JP2001510191A - アルコキシフラノンアミン誘導体の製造方法、この方法で得られた化合物及びこれらの化合物の用途 - Google Patents
アルコキシフラノンアミン誘導体の製造方法、この方法で得られた化合物及びこれらの化合物の用途Info
- Publication number
- JP2001510191A JP2001510191A JP2000503076A JP2000503076A JP2001510191A JP 2001510191 A JP2001510191 A JP 2001510191A JP 2000503076 A JP2000503076 A JP 2000503076A JP 2000503076 A JP2000503076 A JP 2000503076A JP 2001510191 A JP2001510191 A JP 2001510191A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- acid
- ivd
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、次式(IV)又は（Ｉ）：
【化１】
の化合物を次式（II）：
【化２】
（ここで、Ｒ１及びＲ２は明細書に定義した通りである）のラセミ形アルコキシフラノンから製造するための新規な方法、式（IV）の新規な化合物及びこの方法の中間体化合物、並びにインターロイキン−１β転換酵素を阻害する化合物の合成に式（IV）又は（Ｉ）の化合物を使用することに関する。
Description
【０００１】 本発明は、アルコキシフラノンアミン誘導体の新規な製造方法、この方法で得
られた化合物及びこれらの化合物のインターロイキン−１β転換酵素の阻害剤の
合成への使用に関する。
られた化合物及びこれらの化合物のインターロイキン−１β転換酵素の阻害剤の
合成への使用に関する。
【０００２】 特許出願ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９７／２２６１
８、ＥＰ５１９７４８及びＷＯ９６／３３２０９には、インターロイキン−１β
転換酵素を阻害する化合物が記載されている。
８、ＥＰ５１９７４８及びＷＯ９６／３３２０９には、インターロイキン−１β
転換酵素を阻害する化合物が記載されている。
【０００３】 上記の特許出願に記載された化合物のいくつかを製造するための方法は、次式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化１２】 （ここで、Ｒ１はアルキル基を表わし、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２を表わす） の化合物を使用する。 式（Ｉ）の化合物は、保護されたＬ−アスパラギン酸から製造され、四つの合
成工程：１）アシル化、２）還元、３）酸化及び４）環化を要求する（チャップ
マンＫ．Ｔ他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２（６），６１３
−８（１９９２））。 この方法は、特に式（Ｉ）のキラルな化合物を得ようと望むときに主たる欠点
を有する。さらに詳しくは、高価でキラルな出発反応剤であるＬ−アスパラギン
酸β−ｔ−ブチルを使用しなけれればならず、その上に種々のジアステレオマー
を単離し及び（又は）精製するのにクロマトグラフィー法を使用しなければなら
ない。
成工程：１）アシル化、２）還元、３）酸化及び４）環化を要求する（チャップ
マンＫ．Ｔ他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２（６），６１３
−８（１９９２））。 この方法は、特に式（Ｉ）のキラルな化合物を得ようと望むときに主たる欠点
を有する。さらに詳しくは、高価でキラルな出発反応剤であるＬ−アスパラギン
酸β−ｔ−ブチルを使用しなけれればならず、その上に種々のジアステレオマー
を単離し及び（又は）精製するのにクロマトグラフィー法を使用しなければなら
ない。
【０００４】 従って、本発明の目的の一つは、この出発物質の使用を回避させ且つクロマト
グラフィー分離を要求しない式（Ｉ）の化合物の合成のための別の経路を見出す
ことである。
グラフィー分離を要求しない式（Ｉ）の化合物の合成のための別の経路を見出す
ことである。
【０００５】 しかして、本出願人は、特に、式（Ｉ）の化合物を得るために、以下に説明す
るように、ラセミ形の式（II）のアルコキシフラノンから出発して、塩形成され
た又はされていない形の、以下に定義する式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は
（IVｄ）の新規な化合物（これは必要ならば次いで保護される）を与える新規な
合成経路を提案する。
るように、ラセミ形の式（II）のアルコキシフラノンから出発して、塩形成され
た又はされていない形の、以下に定義する式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は
（IVｄ）の新規な化合物（これは必要ならば次いで保護される）を与える新規な
合成経路を提案する。
【０００６】 この方法は、式（II）の容易に入手でき且つ安価である化合物から出発して大
規模で実施でき、しかも分離及び（又は）精製工程がクロマトグラフィーよりも
むしろ結晶化によって実施できるという利点を有する。しかして、式（III ）、
（IV）又は（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマーは単離することができる。
規模で実施でき、しかも分離及び（又は）精製工程がクロマトグラフィーよりも
むしろ結晶化によって実施できるという利点を有する。しかして、式（III ）、
（IV）又は（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマーは単離することができる。
【０００７】発明の概要 従って、本発明は、一方では、次の式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IV
ｄ）：
ｄ）：
【化１３】 （ここで、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜１１個の炭
素原子を含有するフェニルアルキル基である） の化合物並びにそれらの酸との付加塩に関する。
素原子を含有するフェニルアルキル基である） の化合物並びにそれらの酸との付加塩に関する。
【０００８】発明の具体的な説明 当然ながら、本発明は、式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）の化合
物の塩類、例えば、無機酸又は有機酸によりアミン上で形成された塩類まで及ぶ
。しかして、酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、ぎ酸、プロピ
オン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅ
う酸、グリオキシル酸又はアスパラギン酸、アルカンスルホン酸、例えばメタン
スルホン酸又はエタンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホ
ン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、アリールカルボン酸であってよい。 また、それらはクロル酢酸又はトリクロル酢酸であってもよい。さらに詳しく
は、それらは塩酸により形成された塩であってよい。
物の塩類、例えば、無機酸又は有機酸によりアミン上で形成された塩類まで及ぶ
。しかして、酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、ぎ酸、プロピ
オン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅ
う酸、グリオキシル酸又はアスパラギン酸、アルカンスルホン酸、例えばメタン
スルホン酸又はエタンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホ
ン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、アリールカルボン酸であってよい。 また、それらはクロル酢酸又はトリクロル酢酸であってもよい。さらに詳しく
は、それらは塩酸により形成された塩であってよい。
【０００９】 Ｒ１が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基であるときは、それは特にメ
チル、エチル、ブチル又はプロピル、特にエチルであることができる。 用語“フェニルアルキル”は、好ましくはベンジル基をいう。
チル、エチル、ブチル又はプロピル、特にエチルであることができる。 用語“フェニルアルキル”は、好ましくはベンジル基をいう。
【００１０】 本発明は、特に、前記のような式（IVｄ）の化合物並びにその酸との付加塩に
関する。 また、本発明は、特にＲ１がエチル基である式（IVｄ）の化合物並びにその酸
との付加塩に関する。
関する。 また、本発明は、特にＲ１がエチル基である式（IVｄ）の化合物並びにその酸
との付加塩に関する。
【００１１】 さらに、本発明は、前記した式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）の
化合物を製造するにあたり、以下の工程： ａ）次式（II）
化合物を製造するにあたり、以下の工程： ａ）次式（II）
【化１４】 （ここで、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜１１個の炭
素原子を含有するフェニルアルキル基である） のラセミ形アルコキシフラノンに式：Ｒ３Ｒ４ＣＨＮＨ２（ここで、Ｒ３は水素
原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｒ４は置換されてい
てよいアリール基である）のアリールアミンを作用させ、それぞれ次式(IIIａ) 及び(IIIｂ) ：
素原子を含有するフェニルアルキル基である） のラセミ形アルコキシフラノンに式：Ｒ３Ｒ４ＣＨＮＨ２（ここで、Ｒ３は水素
原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｒ４は置換されてい
てよいアリール基である）のアリールアミンを作用させ、それぞれ次式(IIIａ) 及び(IIIｂ) ：
【化１５】 のｔｒａｎｓ−異性体化合物（４Ｒ，５Ｒ）及び（４Ｓ，５Ｓ）を生成させ、次
いで、 ・これらを結晶化により分離し、必要ならば１回以上の塩形成反応を行なうか、
又は ・Ｒ３が水素原子であるときは、光学活性の酸を作用させることにより分割する
こと、 ｂ）所望ならば、塩形成された又はされていない形の式(IIIａ)又は(IIIｂ)の化
合物に酸の存在下にエピ化反応を行なって次式(IIIｃ)又は(IIIｄ) ：
いで、 ・これらを結晶化により分離し、必要ならば１回以上の塩形成反応を行なうか、
又は ・Ｒ３が水素原子であるときは、光学活性の酸を作用させることにより分割する
こと、 ｂ）所望ならば、塩形成された又はされていない形の式(IIIａ)又は(IIIｂ)の化
合物に酸の存在下にエピ化反応を行なって次式(IIIｃ)又は(IIIｄ) ：
【化１６】 のｃｉｓ−異性体化合物（４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，４Ｒ）を得、必要ならばこ
れらを塩形成すること、 ｃ）水添分解反応を、 ・塩形成された又はされていない形の式(IIIａ)又は(IIIｂ)のｔｒａｎｓ−異性
体（４Ｒ，５Ｒ）又は（４Ｓ，５Ｓ）に行なって式（IVａ）又は（IVｂ）の化合
物を上記のｔｒａｎｓ−異性体（４Ｒ，５Ｒ）又は（４Ｓ，５Ｓ）の形で得、必
要ならばこれを塩形成し及び（又は）保護するか、或いは ・塩形成された又はされていない形の式(IIIｃ) 又は(IIIｄ)のｃｉｓ−異性体 （４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，５Ｒ）に行なって式（IVｃ）又は（IVｄ）の化合物
を上記のｃｉｓ−異性体（４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，５Ｒ）の形で得、必要なら
ばこれを塩形成し及び（又は）保護すること の少なくとも一つをを含むことを特徴とする、式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）
又は（IVｄ）の化合物の製造方法に関する。
れらを塩形成すること、 ｃ）水添分解反応を、 ・塩形成された又はされていない形の式(IIIａ)又は(IIIｂ)のｔｒａｎｓ−異性
体（４Ｒ，５Ｒ）又は（４Ｓ，５Ｓ）に行なって式（IVａ）又は（IVｂ）の化合
物を上記のｔｒａｎｓ−異性体（４Ｒ，５Ｒ）又は（４Ｓ，５Ｓ）の形で得、必
要ならばこれを塩形成し及び（又は）保護するか、或いは ・塩形成された又はされていない形の式(IIIｃ) 又は(IIIｄ)のｃｉｓ−異性体 （４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，５Ｒ）に行なって式（IVｃ）又は（IVｄ）の化合物
を上記のｃｉｓ−異性体（４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，５Ｒ）の形で得、必要なら
ばこれを塩形成し及び（又は）保護すること の少なくとも一つをを含むことを特徴とする、式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）
又は（IVｄ）の化合物の製造方法に関する。
【００１２】 特に、塩形成された又はされていない形の式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又
は（IVｄ）のアミンを保護するための反応は、式：Ｃｌ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ ２ （ここで、Ｒ２はｔ−ブチル、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）
−アルキニル又はフェニル基（置換されていても又は非置換であってもよい）を
表わす）のクロルぎ酸エステルを作用させることによって行われ、それぞれ次式
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）：
は（IVｄ）のアミンを保護するための反応は、式：Ｃｌ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ ２ （ここで、Ｒ２はｔ−ブチル、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）
−アルキニル又はフェニル基（置換されていても又は非置換であってもよい）を
表わす）のクロルぎ酸エステルを作用させることによって行われ、それぞれ次式
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）：
【化１７】 の化合物がｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｒ，５Ｒ）及び（４Ｓ，５Ｓ）又
はｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｒ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５Ｒ）の形で得られ、
必要ならばこれらは塩形成される。
はｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｒ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５Ｒ）の形で得られ、
必要ならばこれらは塩形成される。
【００１３】 式（II）のラセミ形アルコキシフラノンに対するアリールアミンＲ３Ｒ４ＣＨ
ＮＨ２の作用は、ミハエル反応に要求される標準的な方法、即ち特に双極性の非
プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で室温で実施される。また、本法
は、Ｒ又はＳフェニルエチルアミンにより又は含水イソプロパノール中で達成す
ることができる。
ＮＨ２の作用は、ミハエル反応に要求される標準的な方法、即ち特に双極性の非
プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で室温で実施される。また、本法
は、Ｒ又はＳフェニルエチルアミンにより又は含水イソプロパノール中で達成す
ることができる。
【００１４】 ２種のｔｒａｎｓ−異性体（４Ｒ，５Ｒ）及び（４Ｓ，５Ｓ）、即ち、それぞ
れ式（IIIａ）式（IIIｂ）の化合物の結晶化による分離は、異性体の分離に関す
る当業者に知られた方法に従って実施される。好ましい例として、分離は、ｔ−
ブチルメチルエーテル又は含水イソプロパノールのような溶媒中でトリクロル酢
酸の作用によって実施される。ｔｒａｎｓ−異性体（４Ｒ，５Ｒ）（IIIａ）は トリクロル酢酸塩の形で結晶化されるが、ｔｒａｎｓ−異性体（４Ｓ，５Ｓ）（
IIIｂ）は母液をモノクロル酢酸の存在下に処理することによってモノクロル酢 酸塩の形で回収される。
れ式（IIIａ）式（IIIｂ）の化合物の結晶化による分離は、異性体の分離に関す
る当業者に知られた方法に従って実施される。好ましい例として、分離は、ｔ−
ブチルメチルエーテル又は含水イソプロパノールのような溶媒中でトリクロル酢
酸の作用によって実施される。ｔｒａｎｓ−異性体（４Ｒ，５Ｒ）（IIIａ）は トリクロル酢酸塩の形で結晶化されるが、ｔｒａｎｓ−異性体（４Ｓ，５Ｓ）（
IIIｂ）は母液をモノクロル酢酸の存在下に処理することによってモノクロル酢 酸塩の形で回収される。
【００１５】 Ｒ３が水素原子である（アキラルなアミンである）ときは、分離（分割）は、
酒石酸、樟脳スルホン酸、サリチル酸、ジベンゾイル酒石酸又はＲ＋−２，４−
ヒドロキシフェノキシプロピオン酸のようなキラルな酸によって実施される。
酒石酸、樟脳スルホン酸、サリチル酸、ジベンゾイル酒石酸又はＲ＋−２，４−
ヒドロキシフェノキシプロピオン酸のようなキラルな酸によって実施される。
【００１６】 式（IIIａ）又は（IIIｂ）の異性体（４Ｒ，５Ｒ）又は（４Ｓ，５Ｓ）の一つ
に対するエピ化反応は、ルイス酸、例えば塩化第二鉄又は四塩化チタン（テトラ
ヒドロフランで錯化されていてよい）、三弗化硼素、三弗化硼素エーテラート又
は四塩化錫の存在下に、或いは有機酸、例えばメタンスルホン酸、トリクロル酢
酸又はｐ−トルエンスルホン酸の存在下に実施される。好ましくは、それは、ジ
クロルメタンのような比較的非極性の溶媒の存在下での四塩化錫又はトルエンの
ような溶媒中でのメタンスルホン酸である。
に対するエピ化反応は、ルイス酸、例えば塩化第二鉄又は四塩化チタン（テトラ
ヒドロフランで錯化されていてよい）、三弗化硼素、三弗化硼素エーテラート又
は四塩化錫の存在下に、或いは有機酸、例えばメタンスルホン酸、トリクロル酢
酸又はｐ−トルエンスルホン酸の存在下に実施される。好ましくは、それは、ジ
クロルメタンのような比較的非極性の溶媒の存在下での四塩化錫又はトルエンの
ような溶媒中でのメタンスルホン酸である。
【００１７】 式(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)又は(IIIｄ)のｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ−ジアス
テレオマーに対する水添分解反応は、当業者に知られた標準的な方法に従って、
例えば、テトラヒドロフラン中で１０％パラジウム担持炭の存在下に水素を作用
させることによって実施される。
テレオマーに対する水添分解反応は、当業者に知られた標準的な方法に従って、
例えば、テトラヒドロフラン中で１０％パラジウム担持炭の存在下に水素を作用
させることによって実施される。
【００１８】 クロルぎ酸エステルによるアシル化反応は、好ましくは、ジクロルメタンのよ
うな比較的非極性の溶媒中でピリジンのような塩基の存在下に実施される。
うな比較的非極性の溶媒中でピリジンのような塩基の存在下に実施される。
【００１９】 相当する塩からの塩基の形成、即ち遊離のアミンへの回帰並びに前記のような
酸による塩形成方法は、当業者に知られた方法に従って実施される。
酸による塩形成方法は、当業者に知られた方法に従って実施される。
【００２０】 式（III ）の化合物に関して、Ｒ３が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基であるときは、それは好ましくはメチル又はエチルであり、Ｒ４がアリール基
であるときは、それは好ましくはフェニル又はナフチルである。
基であるときは、それは好ましくはメチル又はエチルであり、Ｒ４がアリール基
であるときは、それは好ましくはフェニル又はナフチルである。
【００２１】 式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ２が（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル又は（Ｃ２〜
Ｃ４）−アルキニル基であるときは、それは好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡
ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３である。
Ｃ４）−アルキニル基であるときは、それは好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡
ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３である。
【００２２】 式（Ｉ）の化合物に対する保護反応は、当業者に知られた方法によいって、特
に、フィリップ Ｊ．コシエンスキーによる刊行物「保護基」（Ｇｅｏｒｇ．Ｔ
ｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ編、スタットガルト ニューヨーク １９９４）を参
照して実施される。
に、フィリップ Ｊ．コシエンスキーによる刊行物「保護基」（Ｇｅｏｒｇ．Ｔ
ｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ編、スタットガルト ニューヨーク １９９４）を参
照して実施される。
【００２３】 さらに詳しくは、本発明は、式(IIIａ)及び(IIIｂ) の化合物の結晶化による 分離が、 ａ）式(IIIａ)又は(IIIｂ)の相当する塩を得るためにトリクロル酢酸を作用させ
ることによって、 ｂ）次いで、式(IIIａ)又は(IIIｂ)の他のジアステレオマーに相当する塩を得る
ために母液にモノクロル酢酸を作用させることによって 行われることを特徴とする、前記の方法に関する。
ることによって、 ｂ）次いで、式(IIIａ)又は(IIIｂ)の他のジアステレオマーに相当する塩を得る
ために母液にモノクロル酢酸を作用させることによって 行われることを特徴とする、前記の方法に関する。
【００２４】 さらに詳しくは、本発明は、前記した式（IVｄ）又は（Ｉｄ）の化合物を製造
するにあたり、以下の工程： ａ）式（II）の化合物にＲ−フェニルエチルアミンを作用させて次式(III'ａ) 及び(III'ｂ）：
するにあたり、以下の工程： ａ）式（II）の化合物にＲ−フェニルエチルアミンを作用させて次式(III'ａ) 及び(III'ｂ）：
【化１８】 の化合物を得ること、 ｂ）式(III'ａ) 及び(III'ｂ）の化合物のｔｒａｎｓ−ステレオマーをトリクロ
ル酢酸の作用によって分離して、ステレオマー(III'ｂ）（４Ｓ，５Ｓ）をトリ クロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸を作用させてステレオマー(III' ａ)（４Ｒ，５Ｒ）をモノクロル酢酸塩の形で得ること、 ｃ）所望ならば、塩基の作用によって遊離のアミンに戻すこと、 ｄ）式(III'ｂ）のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に酸の存在下でエピ化反応を行 なって次式(III'ｄ) ：
ル酢酸の作用によって分離して、ステレオマー(III'ｂ）（４Ｓ，５Ｓ）をトリ クロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸を作用させてステレオマー(III' ａ)（４Ｒ，５Ｒ）をモノクロル酢酸塩の形で得ること、 ｃ）所望ならば、塩基の作用によって遊離のアミンに戻すこと、 ｄ）式(III'ｂ）のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に酸の存在下でエピ化反応を行 なって次式(III'ｄ) ：
【化１９】 のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を得ること、 ｅ）必要ならば、モノクロル酢酸又はジクロル酢酸のような酸の作用によって塩
形成した後に結晶化すること、 ｆ）所望ならば、塩基の作用により遊離のアミンに戻すこと、 ｇ）必要ならば、特に塩酸塩の形で塩形成した後に再結晶すること、 ｈ）式(III'ｄ)のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を水添分解して式（IVｄ
）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）の形で得ること、 ｉ）所望ならば、式（IVｄ）の化合物にクロルぎ酸アリルを作用させて、Ｒ２が
−ＣＨ＝ＣＨ２を表わす式（Ｉｄ）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ
，５Ｒ）の形で得ること の少なくとも一つを含むことを特徴とする、前記の方法に関する。
形成した後に結晶化すること、 ｆ）所望ならば、塩基の作用により遊離のアミンに戻すこと、 ｇ）必要ならば、特に塩酸塩の形で塩形成した後に再結晶すること、 ｈ）式(III'ｄ)のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を水添分解して式（IVｄ
）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）の形で得ること、 ｉ）所望ならば、式（IVｄ）の化合物にクロルぎ酸アリルを作用させて、Ｒ２が
−ＣＨ＝ＣＨ２を表わす式（Ｉｄ）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ
，５Ｒ）の形で得ること の少なくとも一つを含むことを特徴とする、前記の方法に関する。
【００２５】 また、本発明は、前記した式（IVｄ）又は式（Ｉｄ）の化合物を製造するにあ
たり、以下の工程： ａ）式（II）の化合物にＳ−フェニルエチルアミンを作用させて次式(III"ａ) 及び(III"ｂ）：
たり、以下の工程： ａ）式（II）の化合物にＳ−フェニルエチルアミンを作用させて次式(III"ａ) 及び(III"ｂ）：
【化２０】 の化合物を得ること、 ｂ）式(III"ａ) 及び(III"ｂ）の化合物のｔｒａｎｓ−ステレオマーをトリクロ
ル酢酸の作用によって分割して、ステレオマー(III"ａ）（４Ｒ，５Ｒ）をトリ クロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸の作用によってステレオマー(III
"ｂ)（４Ｓ，５Ｓ）をモノクロル酢酸塩の形で得ること、 ｃ）必要ならば、塩基の作用によって遊離のアミンに戻すこと、 ｄ）式(III"ｂ）のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に酸の存在下でエピ化反応を行 なって次式(III"ｄ) ：
ル酢酸の作用によって分割して、ステレオマー(III"ａ）（４Ｒ，５Ｒ）をトリ クロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸の作用によってステレオマー(III
"ｂ)（４Ｓ，５Ｓ）をモノクロル酢酸塩の形で得ること、 ｃ）必要ならば、塩基の作用によって遊離のアミンに戻すこと、 ｄ）式(III"ｂ）のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に酸の存在下でエピ化反応を行 なって次式(III"ｄ) ：
【化２１】 のｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を得ること、 ｅ）必要ならば、モノクロル酢酸又はジクロル酢酸のような酸の作用によって塩
形成した後に結晶化すること、 ｆ）所望ならば、塩基の作用により遊離のアミンに戻すこと、 ｇ）必要ならば、特に塩酸塩の形で塩形成した後に再結晶すること、 ｈ）式(III"ｄ)のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を水添分解して式（IVｄ
）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）の形で得ること、 ｉ）所望ならば、式（IVｄ）の化合物にクロルぎ酸アリルを作用させて、Ｒ２が
−ＣＨ＝ＣＨ２を表わす式（Ｉｄ）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ
，５Ｒ）の形で得ること の少なくとも一つを含むことを特徴とする、前記の方法に関する。
形成した後に結晶化すること、 ｆ）所望ならば、塩基の作用により遊離のアミンに戻すこと、 ｇ）必要ならば、特に塩酸塩の形で塩形成した後に再結晶すること、 ｈ）式(III"ｄ)のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を水添分解して式（IVｄ
）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）の形で得ること、 ｉ）所望ならば、式（IVｄ）の化合物にクロルぎ酸アリルを作用させて、Ｒ２が
−ＣＨ＝ＣＨ２を表わす式（Ｉｄ）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ
，５Ｒ）の形で得ること の少なくとも一つを含むことを特徴とする、前記の方法に関する。
【００２６】 さらに詳しくは、本発明は、式（II）の化合物へのアミンの付加がジメチルホ
ルムアミド又は含水イソプロパノール中で行われることを特徴とする、前記の方
法に関する。 本発明は、特に、エピ化反応が四塩化錫又はメタンスルホン酸によって行なわ
れることを特徴とする、前記の方法に関する。 さらに、本発明は、Ｒ１がエチル基であることを特徴とする、前記の方法に関
する。 また、本発明は、特にトリクロル酢酸によるｔｒａｎｓ−ステレオマーの分離
（工程ｂ）が含水イソプロパノール中で行なわれることを特徴とする、前記の方
法に関する。
ルムアミド又は含水イソプロパノール中で行われることを特徴とする、前記の方
法に関する。 本発明は、特に、エピ化反応が四塩化錫又はメタンスルホン酸によって行なわ
れることを特徴とする、前記の方法に関する。 さらに、本発明は、Ｒ１がエチル基であることを特徴とする、前記の方法に関
する。 また、本発明は、特にトリクロル酢酸によるｔｒａｎｓ−ステレオマーの分離
（工程ｂ）が含水イソプロパノール中で行なわれることを特徴とする、前記の方
法に関する。
【００２７】 さらに、本発明は、式(III"ｂ)のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に対するエピ化
反応（工程ｄ）がトルエン中でメタンスルホン酸の存在下に行なわれることを特
徴とする、前記の方法に関する。 さらに詳しくは、本発明は、結晶化（工程ｅ）がトルエン中でジクロル酢酸の
作用により行なわれることを特徴とする、Ｒ−フェニルエチルアミンを使用する
前記の方法に関する。
反応（工程ｄ）がトルエン中でメタンスルホン酸の存在下に行なわれることを特
徴とする、前記の方法に関する。 さらに詳しくは、本発明は、結晶化（工程ｅ）がトルエン中でジクロル酢酸の
作用により行なわれることを特徴とする、Ｒ−フェニルエチルアミンを使用する
前記の方法に関する。
【００２８】 また、本発明は、式Ａ−ＣＯＯＨの酸から出発して次式（Ｖ）：
【化２２】 （ここで、Ａは任意の有機基を表わす） の化合物を与えるためのアミド化反応に、 ・上で定義した又は前記の方法により得られた式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）
又は（IVｄ）の化合物か、又は ・前記の方法により得られた式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化
合物 のいずれかを使用する方法に関する。
又は（IVｄ）の化合物か、又は ・前記の方法により得られた式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化
合物 のいずれかを使用する方法に関する。
【００２９】 また、本発明は、インターロイキン転換酵素に対して阻害活性を有する式（Ｖ
）の化合物の合成に、 ・上で定義した又は前記の方法により得られた式（IVｂ）又は（IVｄ）の化合物
か、又は ・前記の方法により得られた式（Ｉｂ）又は（Ｉｄ）の化合物 のいずれかを使用する方法に関する。 式（Ｖ）のこれらの化合物は、特に特許出願をＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９
７／２２６１９、ＥＰ０５１９７４８及びＷＯ９６／３３２０９に記載されてい
る。
）の化合物の合成に、 ・上で定義した又は前記の方法により得られた式（IVｂ）又は（IVｄ）の化合物
か、又は ・前記の方法により得られた式（Ｉｂ）又は（Ｉｄ）の化合物 のいずれかを使用する方法に関する。 式（Ｖ）のこれらの化合物は、特に特許出願をＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９
７／２２６１９、ＥＰ０５１９７４８及びＷＯ９６／３３２０９に記載されてい
る。
【００３０】 さらに詳しくは、本発明は、インターロイキン転換酵素に対して阻害活性を有
する式（Ｖ）の化合物の製造に、 ・上で定義した又は前記の方法により得られたＲ１＝エチルである式（IVｄ）の
化合物か、又は ・前記の方法により得られたＲ１＝エチルである式（Ｉｄ）の化合物 のいずれかを使用する方法に関する。
する式（Ｖ）の化合物の製造に、 ・上で定義した又は前記の方法により得られたＲ１＝エチルである式（IVｄ）の
化合物か、又は ・前記の方法により得られたＲ１＝エチルである式（Ｉｄ）の化合物 のいずれかを使用する方法に関する。
【００３１】 本発明の主題は、特に、次の構造式：
【化２３】 を有する式（Ｖ）の化合物の製造に、 ・上で定義した又は前記の方法により得られたＲ１＝エチルである式（IVｄ）の
化合物か、又は ・前記の方法により得られたＲ１＝エチルである式（Ｉｄ）の化合物 のいずれかを使用する方法に関する。 この化合物は特許出願ＷＯ９７／２２６１９（Ｐｄｔ ４１２ｅ）に記載され
ている。
化合物か、又は ・前記の方法により得られたＲ１＝エチルである式（Ｉｄ）の化合物 のいずれかを使用する方法に関する。 この化合物は特許出願ＷＯ９７／２２６１９（Ｐｄｔ ４１２ｅ）に記載され
ている。
【００３２】 また、本発明は、新規な中間体化合物としての式(IIIａ) 、(IIIｂ) 、(IIIｃ
) 及び(IIIｄ) の化合物並びにそれらの酸との付加塩（ただし、Ｒ１がメチルで
ある式(III"ａ)及び式(III"ｂ)の化合物を除く ）に関する。
) 及び(IIIｄ) の化合物並びにそれらの酸との付加塩（ただし、Ｒ１がメチルで
ある式(III"ａ)及び式(III"ｂ)の化合物を除く ）に関する。
【００３３】 式（II）の化合物は、既知であるか又はメトキシフラノンからこれに水の存在
下にＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）を作用させ、次いで酸触媒の存在下に
式：（Ｒ１Ｏ）３ＣＨの反応剤を作用させることによって容易に得ることができ
る。
下にＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）を作用させ、次いで酸触媒の存在下に
式：（Ｒ１Ｏ）３ＣＨの反応剤を作用させることによって容易に得ることができ
る。
【００３４】 以下の実施例は、本発明を例示するためのもので、それを何ら制限するもので
はない。
はない。
【００３５】例１ ：（２Ｒ−ｃｉｓ）（２−エトキシテトラヒドロ−５−オキソ−３−フラニ
ル）カルバミン酸２−プロペニル
ル）カルバミン酸２−プロペニル
【００３６】工程１ ：ミハエル付加 ４（Ｒ＊）ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−
２（３Ｈ）−フラノン １５ｇのラセミ形エトキシフラノンを７５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解
してなる溶液にＲ−（＋）−フェニルエチルアミンを不活性雰囲気下に２３〜２
５℃で３０分間にわたり添加し、得られた溶液を２４時間攪拌し、次いで水／氷
混合物中に注ぐ。イソプロピルエーテルを添加し、この混合物を抽出し、洗浄し
、乾燥し、減圧下に蒸発させて２７ｇの油状物（所期のｔｒａｎｓ−異性体の５
０／５０混合物に相当する）を与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.12； 1.22(t) CH2CH 3 1.37 (dd) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.13 (dd,J=3.5及び17.5） 2.35 (dd,J=3及び17.5） フラノンの3位のCH 2 2.70 (dd,J=7.5及び17.5） 2.80 (dd,J=7及び17.5） 3.26 (m) フラノンの4位のCH 3.30〜3.90(m) CH 2CH3 3.82 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph)) 5.00(d,J=1.5)及び5.32(d,J=1.5) フラノンの5位のCH 7.2〜7.4 (m) 5H芳香族
２（３Ｈ）−フラノン １５ｇのラセミ形エトキシフラノンを７５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解
してなる溶液にＲ−（＋）−フェニルエチルアミンを不活性雰囲気下に２３〜２
５℃で３０分間にわたり添加し、得られた溶液を２４時間攪拌し、次いで水／氷
混合物中に注ぐ。イソプロピルエーテルを添加し、この混合物を抽出し、洗浄し
、乾燥し、減圧下に蒸発させて２７ｇの油状物（所期のｔｒａｎｓ−異性体の５
０／５０混合物に相当する）を与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.12； 1.22(t) CH2CH 3 1.37 (dd) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.13 (dd,J=3.5及び17.5） 2.35 (dd,J=3及び17.5） フラノンの3位のCH 2 2.70 (dd,J=7.5及び17.5） 2.80 (dd,J=7及び17.5） 3.26 (m) フラノンの4位のCH 3.30〜3.90(m) CH 2CH3 3.82 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph)) 5.00(d,J=1.5)及び5.32(d,J=1.5) フラノンの5位のCH 7.2〜7.4 (m) 5H芳香族
【００３７】工程２ ：２個のｔｒａｎｓ−ジアステレオマーの分割 ａ）ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）の生成 ４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノントリクロル酢酸塩 上記の工程で得た２７ｇのジアステレオマーの混合物を１６４ｍｌのｔ−ブチ
ルメチルエーテルに溶解してなる溶液に、１０．６ｇのトリクロル酢酸（９９．
５％）を５０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルに溶解してなる溶液を２０分間で
添加する。得られた溶液を２０〜２５℃で２時間、次いで０〜５℃で２時間攪拌
する。１２ｇの（４Ｓ，５Ｓ）異性体をトリクロル酢酸塩の形で得た。 ［α］Ｄ＝＋７１°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.15 (t) CH2CH 3 1.75 (d,J=7) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.78 (dd,J=8.5及び18.5） 3.05 (dd,J=4及び18.5） フラノンの3位のCH 2 3.43 (ddd,J=2-4及び8.5） フラノンの4位のCH 3.59 (dq,1H) 3.79(dq 1H) CH 2CH3 4.29 (q,J=7) (-NH-CH(CH3)(Ph)) 5.77 (d,J=1.5) フラノンの5位のCH 7.42〜7.57 5H芳香族 9.80 （広い） H易動性 ｂ）ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｒ，５Ｒ）の生成 ４（Ｒ）［４α（Ｒ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンクロル酢酸塩 上記の工程からの母液を重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、次いで水洗
し、その後これをイソプロピルエーテルにより一度再抽出する。乾燥した後、溶
液を減圧下に蒸発させて１５．４５ｇの所期の生成物を油状物として与えた。こ
の１５．４５ｇの生成物を１３０ｍｌのイソプロパノールに溶解してなる溶液に
５ｇのモノクロル酢酸を添加し、この混合物を４０℃に加熱する。溶解、次いで
結晶化が観察されるが、その後この混合物を室温で１時間、次いで０〜５℃で２
時間攪拌する。１１．９８ｇの所期の（４Ｒ，５Ｒ）異性体をモノクロル酢酸塩
の形で得た。
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノントリクロル酢酸塩 上記の工程で得た２７ｇのジアステレオマーの混合物を１６４ｍｌのｔ−ブチ
ルメチルエーテルに溶解してなる溶液に、１０．６ｇのトリクロル酢酸（９９．
５％）を５０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルに溶解してなる溶液を２０分間で
添加する。得られた溶液を２０〜２５℃で２時間、次いで０〜５℃で２時間攪拌
する。１２ｇの（４Ｓ，５Ｓ）異性体をトリクロル酢酸塩の形で得た。 ［α］Ｄ＝＋７１°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.15 (t) CH2CH 3 1.75 (d,J=7) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.78 (dd,J=8.5及び18.5） 3.05 (dd,J=4及び18.5） フラノンの3位のCH 2 3.43 (ddd,J=2-4及び8.5） フラノンの4位のCH 3.59 (dq,1H) 3.79(dq 1H) CH 2CH3 4.29 (q,J=7) (-NH-CH(CH3)(Ph)) 5.77 (d,J=1.5) フラノンの5位のCH 7.42〜7.57 5H芳香族 9.80 （広い） H易動性 ｂ）ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｒ，５Ｒ）の生成 ４（Ｒ）［４α（Ｒ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンクロル酢酸塩 上記の工程からの母液を重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、次いで水洗
し、その後これをイソプロピルエーテルにより一度再抽出する。乾燥した後、溶
液を減圧下に蒸発させて１５．４５ｇの所期の生成物を油状物として与えた。こ
の１５．４５ｇの生成物を１３０ｍｌのイソプロパノールに溶解してなる溶液に
５ｇのモノクロル酢酸を添加し、この混合物を４０℃に加熱する。溶解、次いで
結晶化が観察されるが、その後この混合物を室温で１時間、次いで０〜５℃で２
時間攪拌する。１１．９８ｇの所期の（４Ｒ，５Ｒ）異性体をモノクロル酢酸塩
の形で得た。
【００３８】工程３ ：脱塩形成した（４Ｓ，５Ｓ）化合物の生成 ４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 工程２ａで得た１１．８ｇの塩と１２０ｍｌのジクロルメタンを室温で一緒に
混合し、次いで１００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加する。１０分間攪
拌した後、混合物を抽出し、洗浄し、減圧下に乾燥して７．１ｇの脱塩形成した
生成物を与えた。 ［α］Ｄ＝＋１１４°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 工程２ａで得た１１．８ｇの塩と１２０ｍｌのジクロルメタンを室温で一緒に
混合し、次いで１００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加する。１０分間攪
拌した後、混合物を抽出し、洗浄し、減圧下に乾燥して７．１ｇの脱塩形成した
生成物を与えた。 ［α］Ｄ＝＋１１４°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）
【００３９】工程４ ：エピ化：（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーの生成 ４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 工程３で得た６．８ｇの脱塩形成した（４Ｓ，５Ｓ）化合物を１３５ｍｌのジ
クロルメタンに溶解してなる溶液に２８．６ｍｌの１Ｍ四塩化錫のジクロルメタ
ン溶液を不活性雰囲気下に４±１℃で１時間にわたり添加し、混合物をこの温度
で４０分間攪拌する。次いで、１１ｍｌの酢酸を添加し、混合物を５℃で３０分
間攪拌し、水／氷混合物中に注ぎ、洗浄し、シクロヘキサンを添加し、この混合
物を重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ７〜８にもたらし、次いでシクロヘキサ
ンで抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて４．３９ｇの所期の生成物を油状物（
９０／１０のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比に相当する）を与えた。 ［α］Ｄ＝−１．５°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.23 (t) CH2CH 3 1.40 (d,J=6.5) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.39 (dd,J=11及び17） 2.61 (dd,J=8及び17） フラノンの3位のCH 2 3.32 (m） フラノンの4位のCH 3.77 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph)) 4.96 (d,J=5) フラノンの5位のCH 7.20〜7.40(m) 5H芳香族
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 工程３で得た６．８ｇの脱塩形成した（４Ｓ，５Ｓ）化合物を１３５ｍｌのジ
クロルメタンに溶解してなる溶液に２８．６ｍｌの１Ｍ四塩化錫のジクロルメタ
ン溶液を不活性雰囲気下に４±１℃で１時間にわたり添加し、混合物をこの温度
で４０分間攪拌する。次いで、１１ｍｌの酢酸を添加し、混合物を５℃で３０分
間攪拌し、水／氷混合物中に注ぎ、洗浄し、シクロヘキサンを添加し、この混合
物を重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ７〜８にもたらし、次いでシクロヘキサ
ンで抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて４．３９ｇの所期の生成物を油状物（
９０／１０のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比に相当する）を与えた。 ［α］Ｄ＝−１．５°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.23 (t) CH2CH 3 1.40 (d,J=6.5) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.39 (dd,J=11及び17） 2.61 (dd,J=8及び17） フラノンの3位のCH 2 3.32 (m） フラノンの4位のCH 3.77 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph)) 4.96 (d,J=5) フラノンの5位のCH 7.20〜7.40(m) 5H芳香族
【００４０】工程５ ：ｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）のモノクロル酢酸塩の形成 ４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンクロル酢酸塩 上記の工程で得た５ｇのｃｉｓ−ジアステレオマーを５０ｍｌのｔ−ブチルメ
チルエーテルに溶解してなる溶液に１．８２ｇのモノクロル酢酸（９６％）を不
活性雰囲気下に２０〜２５℃で添加する。得られた溶液は素早く結晶化するが、
＋５℃で１時間３０分放置する。５．７５ｇの所期の生成物を得た。 Ｍｐ＝１０６〜１０８℃。 ［α］Ｄ＝−１１．５°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンクロル酢酸塩 上記の工程で得た５ｇのｃｉｓ−ジアステレオマーを５０ｍｌのｔ−ブチルメ
チルエーテルに溶解してなる溶液に１．８２ｇのモノクロル酢酸（９６％）を不
活性雰囲気下に２０〜２５℃で添加する。得られた溶液は素早く結晶化するが、
＋５℃で１時間３０分放置する。５．７５ｇの所期の生成物を得た。 Ｍｐ＝１０６〜１０８℃。 ［α］Ｄ＝−１１．５°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）
【００４１】工程６ ：水添分解 ａ）脱塩形成（遊離のアミンへの回帰） ４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 上記の工程で得た５．５５ｇのモノクロル酢酸塩、６０ｍｌのジクロルメタン
及び５５ｍｌの重炭酸ナトリウムを不活性雰囲気下に０〜５℃で一緒に混合し、
この混合物を１０分間攪拌し、洗浄し、抽出し、減圧下に蒸発させて３．９５ｇ
の脱塩形成した生成物を油状物の形で与えた。 ｂ）塩酸塩の形勢形成 ４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン塩酸塩 上で得た３．３６ｇの生成物を６６ｍｌのイソプロピルエーテルに溶解してな
る溶液に６．６ｍｌの２Ｎ塩酸のイソプロピルエーテル溶液を０〜５℃で滴下し
、生じた溶液をこの温度に１時間保持する。結晶化が観察される。３．７７ｇの
所期の塩酸塩を得た。 ｃ）水添分解 （４（Ｓ）−ｃｉｓ）−４−アミノ−５−エトキシジヒドロ−２（３Ｈ）−フラ
ノン塩酸塩 上で得た４ｇの塩酸塩を６０ｍｌのテトラヒドロフランに加えてなる懸濁液に
１．８ｍｌの水を添加して溶液となし、次いで４００ｍｇの１０％パラジウム担
持炭を添加する。この混合物を１．５バールの水素圧下に２７〜２８℃で１８時
間攪拌する。ろ過し、テトラヒドロフラン／水混合物によりすすいだ後、混合物
を減圧下に蒸発させる。２．５４ｇの所期の生成物を得た。 ［α］Ｄ＝−９６°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.23 (t) CH2CH 3 2.58 (dd,J=8及び17.5） 2.70 (dd,J=8及び17.5） フラノンの3位のCH 2 4.14 (dd,J=5.5及び8） フラノンの4位のCH 3.61;3.90 (m) CH 2CH3 5.71 (d,J=5.5) フラノンの5位のCH 8.69 (bs) 3H易動性
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 上記の工程で得た５．５５ｇのモノクロル酢酸塩、６０ｍｌのジクロルメタン
及び５５ｍｌの重炭酸ナトリウムを不活性雰囲気下に０〜５℃で一緒に混合し、
この混合物を１０分間攪拌し、洗浄し、抽出し、減圧下に蒸発させて３．９５ｇ
の脱塩形成した生成物を油状物の形で与えた。 ｂ）塩酸塩の形勢形成 ４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン塩酸塩 上で得た３．３６ｇの生成物を６６ｍｌのイソプロピルエーテルに溶解してな
る溶液に６．６ｍｌの２Ｎ塩酸のイソプロピルエーテル溶液を０〜５℃で滴下し
、生じた溶液をこの温度に１時間保持する。結晶化が観察される。３．７７ｇの
所期の塩酸塩を得た。 ｃ）水添分解 （４（Ｓ）−ｃｉｓ）−４−アミノ−５−エトキシジヒドロ−２（３Ｈ）−フラ
ノン塩酸塩 上で得た４ｇの塩酸塩を６０ｍｌのテトラヒドロフランに加えてなる懸濁液に
１．８ｍｌの水を添加して溶液となし、次いで４００ｍｇの１０％パラジウム担
持炭を添加する。この混合物を１．５バールの水素圧下に２７〜２８℃で１８時
間攪拌する。ろ過し、テトラヒドロフラン／水混合物によりすすいだ後、混合物
を減圧下に蒸発させる。２．５４ｇの所期の生成物を得た。 ［α］Ｄ＝−９６°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.23 (t) CH2CH 3 2.58 (dd,J=8及び17.5） 2.70 (dd,J=8及び17.5） フラノンの3位のCH 2 4.14 (dd,J=5.5及び8） フラノンの4位のCH 3.61;3.90 (m) CH 2CH3 5.71 (d,J=5.5) フラノンの5位のCH 8.69 (bs) 3H易動性
【００４２】工程７ ：カルバミン酸アリルの形成 （２Ｒ−ｃｉｓ）（２−エトキシテトラヒドロ−５−オキソ−３−フラニル）カ
ルバミン酸２−プロペニル 上記の工程で得た２．４ｇの生成物、５０ｍｌのジクロルメタン及び１．５５
ｍｌのクロルぎ酸アリルを含有する混合物に３ｍｌのピリジンを不活性雰囲気下
に＋５℃で添加し、生じた混合物をこの温度で１時間攪拌し、０．５６ｍｌのク
ロルぎ酸アリルと１ｍｌのピリジンを添加する。この混合物を室温で６時間攪拌
し、水中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させ
て２．６６ｇの粗生成物を与えた。この生成物をイソプロピルエーテルから再結
晶する。１．９５ｇの純粋な所期の化合物を得た。 ［α］Ｄ＝−５６°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.26 (t) CH2CH 3 2.47 (dd,J=10及びJ=17.5 2.84 (dd,J=8.5及び17.5） フラノンの3位のCH 2 3.67 (dq)及び3.92(dq) CH 2CH3 4.55 (m） フラノンの4位のCH 4.59 (bd) CH 2-CH=CH2 5.45 (d,J=5.5) フラノンの5位のCH 5.25 (dq)及び5.33(dq) CH2-CH=CH 2 5.30 遮蔽された N-H 5.93 (m) CH2-CH=CH2
ルバミン酸２−プロペニル 上記の工程で得た２．４ｇの生成物、５０ｍｌのジクロルメタン及び１．５５
ｍｌのクロルぎ酸アリルを含有する混合物に３ｍｌのピリジンを不活性雰囲気下
に＋５℃で添加し、生じた混合物をこの温度で１時間攪拌し、０．５６ｍｌのク
ロルぎ酸アリルと１ｍｌのピリジンを添加する。この混合物を室温で６時間攪拌
し、水中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させ
て２．６６ｇの粗生成物を与えた。この生成物をイソプロピルエーテルから再結
晶する。１．９５ｇの純粋な所期の化合物を得た。 ［α］Ｄ＝−５６°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.26 (t) CH2CH 3 2.47 (dd,J=10及びJ=17.5 2.84 (dd,J=8.5及び17.5） フラノンの3位のCH 2 3.67 (dq)及び3.92(dq) CH 2CH3 4.55 (m） フラノンの4位のCH 4.59 (bd) CH 2-CH=CH2 5.45 (d,J=5.5) フラノンの5位のCH 5.25 (dq)及び5.33(dq) CH2-CH=CH 2 5.30 遮蔽された N-H 5.93 (m) CH2-CH=CH2
【００４３】例２ ：（２Ｒ−ｃｉｓ）（２−エトキシテトラヒドロ−５−オキソ−３−フラニ
ル）カルバミン酸２−プロペニル
ル）カルバミン酸２−プロペニル
【００４４】工程１ ：ミハエル付加 ４（Ｓ＊）ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−
２（３Ｈ）−フラノン １５ｇのラセミ形エトキシフラノンを７５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解
してなる溶液に１５ｍｌの９８％Ｓ−（−）−フェニルエチルアミンを不活性雰
囲気下に２３〜２５℃で３０分間にわたり添加し、得られた混合物を２４時間攪
拌し、次いで水／氷混合物中に注ぐ。シクロヘキサンで抽出し、洗浄し、乾燥し
た後、溶液を減圧下に蒸発させて２６．６ｇの油状物（所期のｔｒａｎｓ−異性
体の４５／５５混合物に相当する）を与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.12(t)；1.22(t) CH2CH 3 1.37 (dd) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.13 (dd,J=3.5及び17.5） 2.35 (dd,J=3及び17.5） フラノンの3位のCH 2 2.70 (dd,J=7.5及び17.5） 2.80 (dd,J=7及び17.5） 3.26 (m) フラノンの4位のCH 3.30〜3.90(m) CH 2CH3 3.82 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph)) 5.00(d,J=1.5)及び 5.32(d,J=1.5) フラノンの5位のCH 7.2〜7.4 (m) 5H芳香族
２（３Ｈ）−フラノン １５ｇのラセミ形エトキシフラノンを７５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解
してなる溶液に１５ｍｌの９８％Ｓ−（−）−フェニルエチルアミンを不活性雰
囲気下に２３〜２５℃で３０分間にわたり添加し、得られた混合物を２４時間攪
拌し、次いで水／氷混合物中に注ぐ。シクロヘキサンで抽出し、洗浄し、乾燥し
た後、溶液を減圧下に蒸発させて２６．６ｇの油状物（所期のｔｒａｎｓ−異性
体の４５／５５混合物に相当する）を与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.12(t)；1.22(t) CH2CH 3 1.37 (dd) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.13 (dd,J=3.5及び17.5） 2.35 (dd,J=3及び17.5） フラノンの3位のCH 2 2.70 (dd,J=7.5及び17.5） 2.80 (dd,J=7及び17.5） 3.26 (m) フラノンの4位のCH 3.30〜3.90(m) CH 2CH3 3.82 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph)) 5.00(d,J=1.5)及び 5.32(d,J=1.5) フラノンの5位のCH 7.2〜7.4 (m) 5H芳香族
【００４５】工程２ ：２個のｔｒａｎｓ−ジアステレオマーの分割 ａ）ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｒ，５Ｒ）の生成 ４（Ｒ）［４α（Ｓ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノントリクロル酢酸塩 上記の工程で得た２６ｇの混合物を１５５ｍｌのｔ−ブチルエーテルに溶解し
てなる溶液に、１０．２４ｇのトリクロル酢酸（９９．５％）を５０ｍｌのｔ−
ブチルエーテルに溶解してなる溶液を３０分間で添加する。得られた溶液を２０
〜２５℃で２時間、次いで０〜５℃で２時間攪拌する。１２．６３ｇの（４Ｒ，
５Ｒ）異性体をトリクロル酢酸塩の形で得た。 ［α］Ｄ＝−７２．５°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.15 (t) CH2CH 3 1.75 (d,J=7) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.78 (dd,J=8.5及び18.5） 3.05 (dd,J=4及び18.5） フラノンの3位のCH 2 3.43 (ddd,J=2-4及び8.5） フラノンの4位のCH 3.59 (dq,1H) 3.79(dq 1H) CH 2CH3 4.29 (q,J=7) (-NH-CH(CH3)(Ph)) 5.77 (d,J=1.5) フラノンの5位のCH 7.42〜7.57 5H芳香族 9.80 （広いｍ） H易動性 ｂ）ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）の生成 ４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンクロル酢酸塩 上記の工程からの母液を重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、次いでｔ−
ブチルエーテルにより再抽出する。乾燥した後、溶液を減圧下に蒸発させて１７
．４ｇの所期の生成物を油状物として与えた。１３０ｍｌのイソプロパノールを
添加し、次いで５ｇのモノクロル酢酸を添加し、この混合物を４０℃に加熱する
。溶解、次いで結晶化が観察されるが、その後この混合物を室温で１時間、次い
で０〜５℃で２時間攪拌する。１２．４８ｇの所期の（４Ｓ，５Ｓ）異性体をモ
ノクロル酢酸塩の形で得た。 ［α］Ｄ＝＋１°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.12 (t,J=7.5) CH2CH 3 1.26 (d,J=6.5) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.18 (dd,J=2.5及び17.5） 2.66 (dd,J=7.5及び17.5） フラノンの3位のCH 2 2.95 (ddd,J=1-2.5及び7.5）フラノンの4位のCH 3.66 (m) CH 2CH3 3.87 (q,J=6.5) CH (-NH-CH(CH3)(Ph)) 5.42 (d,J=1) フラノンの5位のCH 7.24 (m)1H 7.33(m)4H H芳香族 4.26 (s) X-CH2
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノントリクロル酢酸塩 上記の工程で得た２６ｇの混合物を１５５ｍｌのｔ−ブチルエーテルに溶解し
てなる溶液に、１０．２４ｇのトリクロル酢酸（９９．５％）を５０ｍｌのｔ−
ブチルエーテルに溶解してなる溶液を３０分間で添加する。得られた溶液を２０
〜２５℃で２時間、次いで０〜５℃で２時間攪拌する。１２．６３ｇの（４Ｒ，
５Ｒ）異性体をトリクロル酢酸塩の形で得た。 ［α］Ｄ＝−７２．５°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.15 (t) CH2CH 3 1.75 (d,J=7) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.78 (dd,J=8.5及び18.5） 3.05 (dd,J=4及び18.5） フラノンの3位のCH 2 3.43 (ddd,J=2-4及び8.5） フラノンの4位のCH 3.59 (dq,1H) 3.79(dq 1H) CH 2CH3 4.29 (q,J=7) (-NH-CH(CH3)(Ph)) 5.77 (d,J=1.5) フラノンの5位のCH 7.42〜7.57 5H芳香族 9.80 （広いｍ） H易動性 ｂ）ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）の生成 ４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンクロル酢酸塩 上記の工程からの母液を重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、次いでｔ−
ブチルエーテルにより再抽出する。乾燥した後、溶液を減圧下に蒸発させて１７
．４ｇの所期の生成物を油状物として与えた。１３０ｍｌのイソプロパノールを
添加し、次いで５ｇのモノクロル酢酸を添加し、この混合物を４０℃に加熱する
。溶解、次いで結晶化が観察されるが、その後この混合物を室温で１時間、次い
で０〜５℃で２時間攪拌する。１２．４８ｇの所期の（４Ｓ，５Ｓ）異性体をモ
ノクロル酢酸塩の形で得た。 ［α］Ｄ＝＋１°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.12 (t,J=7.5) CH2CH 3 1.26 (d,J=6.5) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.18 (dd,J=2.5及び17.5） 2.66 (dd,J=7.5及び17.5） フラノンの3位のCH 2 2.95 (ddd,J=1-2.5及び7.5）フラノンの4位のCH 3.66 (m) CH 2CH3 3.87 (q,J=6.5) CH (-NH-CH(CH3)(Ph)) 5.42 (d,J=1) フラノンの5位のCH 7.24 (m)1H 7.33(m)4H H芳香族 4.26 (s) X-CH2
【００４６】工程３ ：脱塩形成した（４Ｓ，５Ｓ）化合物の生成 ４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 工程２ｂで得た１２．３５ｇの塩と１３０ｍｌのジクロルメタンを０〜５℃で
一緒に混合し、次いで１００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加する。１０
分間攪拌した後、混合物を抽出し、洗浄し、減圧下に蒸発させて８．９ｇの脱塩
形成した生成物を与えた。 ［α］Ｄ＝−６．６°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 工程２ｂで得た１２．３５ｇの塩と１３０ｍｌのジクロルメタンを０〜５℃で
一緒に混合し、次いで１００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加する。１０
分間攪拌した後、混合物を抽出し、洗浄し、減圧下に蒸発させて８．９ｇの脱塩
形成した生成物を与えた。 ［α］Ｄ＝−６．６°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ）
【００４７】工程４ ：エピ化：（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーの生成 ４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 工程３で得た８．８ｇの脱塩形成した（４Ｓ，５Ｓ）化合物を１７５ｍｌのジ
クロルメタンに溶解してなる溶液に３７ｍｌの１Ｍ四塩化錫のジクロルメタン溶
液を不活性雰囲気下に０〜５℃で４５分間にわたり添加し、生じた混合物をこの
温度で１時間攪拌する。次いで、１４．１ｍｌの酢酸を添加し、混合物を０〜５
℃で１時間攪拌し、水／氷混合物中に注ぎ、洗浄し、シクロヘキサンを添加し、
この混合物を重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ７〜８にもたらし、次いでシク
ロヘキサンで抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて３．９６ｇの所期の生成物を
油状物（９０／１０のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比に相当する）を与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.29 (t) CH2CH 3 1.35 (d) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.28 (dd,J=11.5及び17） 2.43 (dd,J=8及び17） フラノンの3位のCH 2 3.36 (ddd,J=4.5/8/1.5） フラノンの4位のCH 3.67 (dq);3.92(dq) CH 2CH3 3.81 (g) CH(-NH-CH(CH3)(Ph)) 5.79 (d,J=4.5) フラノンの5位のCH 7.20〜7.40(m) 5H芳香族
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 工程３で得た８．８ｇの脱塩形成した（４Ｓ，５Ｓ）化合物を１７５ｍｌのジ
クロルメタンに溶解してなる溶液に３７ｍｌの１Ｍ四塩化錫のジクロルメタン溶
液を不活性雰囲気下に０〜５℃で４５分間にわたり添加し、生じた混合物をこの
温度で１時間攪拌する。次いで、１４．１ｍｌの酢酸を添加し、混合物を０〜５
℃で１時間攪拌し、水／氷混合物中に注ぎ、洗浄し、シクロヘキサンを添加し、
この混合物を重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ７〜８にもたらし、次いでシク
ロヘキサンで抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて３．９６ｇの所期の生成物を
油状物（９０／１０のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比に相当する）を与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；２５０ＭＨｚ） 1.29 (t) CH2CH 3 1.35 (d) CH 3(-NH-CH(CH 3)(Ph)) 2.28 (dd,J=11.5及び17） 2.43 (dd,J=8及び17） フラノンの3位のCH 2 3.36 (ddd,J=4.5/8/1.5） フラノンの4位のCH 3.67 (dq);3.92(dq) CH 2CH3 3.81 (g) CH(-NH-CH(CH3)(Ph)) 5.79 (d,J=4.5) フラノンの5位のCH 7.20〜7.40(m) 5H芳香族
【００４８】工程５ ：ｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）のトリクロル酢酸塩の形成 ４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノントリクロル酢酸塩 上記の工程で得た３．８ｇのｃｉｓ−ジアステレオマーを４０ｍｌのｔ−ブチ
ルメチルエーテルに溶解してなる溶液に２．３４ｇのトリクロル酢酸（９９％）
を不活性雰囲気下に２０〜２５℃で添加する。この混合物を０〜５℃で１時間放
置して５．５８ｇの所期の生成物を得た。 ［α］Ｄ＝−４９°（ｃ＝０．９％ ＣＨ３ＯＨ）
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノントリクロル酢酸塩 上記の工程で得た３．８ｇのｃｉｓ−ジアステレオマーを４０ｍｌのｔ−ブチ
ルメチルエーテルに溶解してなる溶液に２．３４ｇのトリクロル酢酸（９９％）
を不活性雰囲気下に２０〜２５℃で添加する。この混合物を０〜５℃で１時間放
置して５．５８ｇの所期の生成物を得た。 ［α］Ｄ＝−４９°（ｃ＝０．９％ ＣＨ３ＯＨ）
【００４９】工程６ ：水添分解 ａ）脱塩形成（遊離のアミンへの回帰） ４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 上記の工程で得た５．４１ｇのトリクロル酢酸塩、５０ｍｌのシクロヘキサン
及び５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を不活性雰囲気下に０〜５℃で一緒に
混合し、この混合物を溶解するまで攪拌し、洗浄し、抽出し、減圧下に蒸発させ
て３．１８ｇの脱塩形成した生成物を油状物の形で与えた。 ［α］Ｄ＝−９３°（ｃ＝０．６２％ ＣＨ３ＯＨ） この生成物の２．８５ｇを３０ｍｌのシクロヘキサン及び２．８ｇのシリカと
１０分間混合することによってこれを再精製する。処理の後、２．３ｇの無色の
油状物を集めた。 ｂ）塩酸塩の生成 ４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン塩酸塩 上で得た２ｇの生成物を４０ｍｌのイソプロピルエーテルに溶解してなる溶液
に４ｍｌの２Ｎ塩酸のイソプロピルエーテル溶液を０〜５℃で滴下し、この混合
物をこの温度に１５分間保持する。混合物を減圧下に蒸発させて２．２９ｇの所
期の塩酸塩を得た。 ｃ）水添分解 （４（Ｓ）−ｃｉｓ）−４−アミノ−５−エトキシジヒドロ−２（３Ｈ）−フラ
ノン塩酸塩 上で得た２．２９ｇの塩酸塩を４０ｍｌのテトラヒドロフランに加えてなる懸
濁液に１ｍｌの水を、次いで３００ｍｇの１０％パラジウム担持炭を添加する。
この混合物を１．５バールの水素圧下に５時間攪拌する。ろ過し、テトラヒドロ
フラン／水混合物によりすすいだ後、生じた混合物を４５℃で減圧下に蒸発させ
る。１．４０ｇの所期の生成物を得た。 ［α］Ｄ＝−８７．４°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ） 1.22 (t) CH2CH 3 2.58 (dd,J=8及び1.5） 2.70 (dd,J=8及び17.5） フラノンの3位のCH 2 4.14 (dd,J=5.5及び8） フラノンの4位のCH 3.61〜3.90 (m) CH 2CH3 5.71 (d,J=5.5) フラノンの5位のCH 8.69 (bs) 3H易動性
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 上記の工程で得た５．４１ｇのトリクロル酢酸塩、５０ｍｌのシクロヘキサン
及び５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を不活性雰囲気下に０〜５℃で一緒に
混合し、この混合物を溶解するまで攪拌し、洗浄し、抽出し、減圧下に蒸発させ
て３．１８ｇの脱塩形成した生成物を油状物の形で与えた。 ［α］Ｄ＝−９３°（ｃ＝０．６２％ ＣＨ３ＯＨ） この生成物の２．８５ｇを３０ｍｌのシクロヘキサン及び２．８ｇのシリカと
１０分間混合することによってこれを再精製する。処理の後、２．３ｇの無色の
油状物を集めた。 ｂ）塩酸塩の生成 ４（Ｓ）［４α（Ｒ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン塩酸塩 上で得た２ｇの生成物を４０ｍｌのイソプロピルエーテルに溶解してなる溶液
に４ｍｌの２Ｎ塩酸のイソプロピルエーテル溶液を０〜５℃で滴下し、この混合
物をこの温度に１５分間保持する。混合物を減圧下に蒸発させて２．２９ｇの所
期の塩酸塩を得た。 ｃ）水添分解 （４（Ｓ）−ｃｉｓ）−４−アミノ−５−エトキシジヒドロ−２（３Ｈ）−フラ
ノン塩酸塩 上で得た２．２９ｇの塩酸塩を４０ｍｌのテトラヒドロフランに加えてなる懸
濁液に１ｍｌの水を、次いで３００ｍｇの１０％パラジウム担持炭を添加する。
この混合物を１．５バールの水素圧下に５時間攪拌する。ろ過し、テトラヒドロ
フラン／水混合物によりすすいだ後、生じた混合物を４５℃で減圧下に蒸発させ
る。１．４０ｇの所期の生成物を得た。 ［α］Ｄ＝−８７．４°（ｃ＝１％ ＣＨ３ＯＨ） 1.22 (t) CH2CH 3 2.58 (dd,J=8及び1.5） 2.70 (dd,J=8及び17.5） フラノンの3位のCH 2 4.14 (dd,J=5.5及び8） フラノンの4位のCH 3.61〜3.90 (m) CH 2CH3 5.71 (d,J=5.5) フラノンの5位のCH 8.69 (bs) 3H易動性
【００５０】工程７ ：カルバミン酸アリルの形成 （２Ｒ−ｃｉｓ）（２−エトキシテトラヒドロ−５−オキソ−３−フラニル）カ
ルバミン酸２−プロペニル 上記の工程で得た１．３ｇの生成物を５０ｍｌのジクロルメタンに溶解してな
る溶液に１ｍｌの９９％クロルぎ酸アリル、次いで２ｍｌのピリジンを不活性雰
囲気下に＋５℃で添加し、混合物をこの温度で１時間４０分攪拌し、０．３ｍｌ
のクロルぎ酸アリルと０．６ｍｌのピリジンを添加する。この混合物を室温で１
６時間攪拌し、水中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下
に蒸発させて１．６２ｇの粗生成物を与え、この生成物をイソプロピルエーテル
から再結晶する。１．３４ｇの純粋な所期の化合物を得た。 ［α］Ｄ＝−５２．４°（ｃ＝１％ ＣＨ３Ｃｌ２） 1.26 (t) CH2CH 3 2.47 (dd,J=10及びJ=17.5) 2.84 (dd,J=8.5及び17.5） フラノンの3位のCH 2 3.67 (dq)及び3.92(dq) CH 2CH3 4.55 (m） フラノンの4位のCH 4.59 (bd) CH 2-CH=CH2 5.45 (d,J=5.5) フラノンの5位のCH 5.25 (dq)及び5.33(dq) CH2-CH=CH 2 5.30 遮蔽された N-H 5.93 (m) CH2-CH=CH2
ルバミン酸２−プロペニル 上記の工程で得た１．３ｇの生成物を５０ｍｌのジクロルメタンに溶解してな
る溶液に１ｍｌの９９％クロルぎ酸アリル、次いで２ｍｌのピリジンを不活性雰
囲気下に＋５℃で添加し、混合物をこの温度で１時間４０分攪拌し、０．３ｍｌ
のクロルぎ酸アリルと０．６ｍｌのピリジンを添加する。この混合物を室温で１
６時間攪拌し、水中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下
に蒸発させて１．６２ｇの粗生成物を与え、この生成物をイソプロピルエーテル
から再結晶する。１．３４ｇの純粋な所期の化合物を得た。 ［α］Ｄ＝−５２．４°（ｃ＝１％ ＣＨ３Ｃｌ２） 1.26 (t) CH2CH 3 2.47 (dd,J=10及びJ=17.5) 2.84 (dd,J=8.5及び17.5） フラノンの3位のCH 2 3.67 (dq)及び3.92(dq) CH 2CH3 4.55 (m） フラノンの4位のCH 4.59 (bd) CH 2-CH=CH2 5.45 (d,J=5.5) フラノンの5位のCH 5.25 (dq)及び5.33(dq) CH2-CH=CH 2 5.30 遮蔽された N-H 5.93 (m) CH2-CH=CH2
【００５１】例３ ：４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１
−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンジクロル酢酸塩
−フェニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンジクロル酢酸塩
【００５２】工程１ ：ミハエル付加 ４（Ｒ＊）ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−
２（３Ｈ）−フラノン ２０ｇのラセミ形エトキシフラノンを１５６．８ｍｌのイソプロパノールと３
．２ｍｌの水に溶解してなる溶液にＲ−（＋）−１−フェニルエチルアミン（１
９．６ｇ）を窒素雰囲気下に攪拌すると共に温度を０±２℃に保持しながら、約
１時間３０分にわたり添加し、得られた溶液をこの温度で２４時間攪拌する。
２（３Ｈ）−フラノン ２０ｇのラセミ形エトキシフラノンを１５６．８ｍｌのイソプロパノールと３
．２ｍｌの水に溶解してなる溶液にＲ−（＋）−１−フェニルエチルアミン（１
９．６ｇ）を窒素雰囲気下に攪拌すると共に温度を０±２℃に保持しながら、約
１時間３０分にわたり添加し、得られた溶液をこの温度で２４時間攪拌する。
【００５３】工程２ ：２個のｔｒａｎｓ−ジアステレオマーの分割：ｔｒａｎｓ−ジアステレ
オマー（４Ｓ，５Ｓ）の生成 ４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノントリクロル酢酸塩 上記の溶液（生成物を単離してない）に、２５．５５ｇのトリクロル酢酸を３
９．２ｍｌのイソプロパノールと０．８ｍｌの脱塩水に溶解してなる溶液を添加
し、温度を２０〜２２℃に上昇させ、その導入終了後に塩の結晶化が観察される
。この懸濁液を２０±２℃で２４時間保持し、次いで生成物をスピン乾燥し、２
％の水を含有するイソプロパノールで洗浄する。１８ｇの所期の生成物を得た。 1.15 (t) -O-CH2-CH 3 1.75 (d,J=7) Ph-CH(CH 3)-N 2.78 (dd,J=8.5及び18.5） 3位のCH 2 3.05 (dd,J=4及び18.5） 3.43 (ddd,J=2.4及び8.5） H4 3.59 (dq)1H; 3.79(dq)1H O-CH 2-CH3 4.29 (q,J=7) Ph-CH(CH3)-N 5.77 (d,J=1.5) H5 7.42〜7.57(5H) 5H芳香族 9.80 （広い） H易動性
オマー（４Ｓ，５Ｓ）の生成 ４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５β］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノントリクロル酢酸塩 上記の溶液（生成物を単離してない）に、２５．５５ｇのトリクロル酢酸を３
９．２ｍｌのイソプロパノールと０．８ｍｌの脱塩水に溶解してなる溶液を添加
し、温度を２０〜２２℃に上昇させ、その導入終了後に塩の結晶化が観察される
。この懸濁液を２０±２℃で２４時間保持し、次いで生成物をスピン乾燥し、２
％の水を含有するイソプロパノールで洗浄する。１８ｇの所期の生成物を得た。 1.15 (t) -O-CH2-CH 3 1.75 (d,J=7) Ph-CH(CH 3)-N 2.78 (dd,J=8.5及び18.5） 3位のCH 2 3.05 (dd,J=4及び18.5） 3.43 (ddd,J=2.4及び8.5） H4 3.59 (dq)1H; 3.79(dq)1H O-CH 2-CH3 4.29 (q,J=7) Ph-CH(CH3)-N 5.77 (d,J=1.5) H5 7.42〜7.57(5H) 5H芳香族 9.80 （広い） H易動性
【００５４】工程３ ：エピ化：（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーの生成 ４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 上記の工程で得た５０ｇの（４Ｓ，５Ｓ）トリクロル酢酸塩を１５０ｍｌのト
ルエンに加えてなる懸濁液に４５ｍｌのメタンスルホン酸を窒素雰囲気下に温度
を２０±２℃に保持しながら添加し、混合物を２０±２℃に２時間保持し、温度
を０±５℃に低下させた後、ｌｌ１ｍｌのトリエチルアミンを１時間３０分で添
加する。洗浄、抽出及び乾燥の一連の操作を行った後、８５／１５のｃｉｓ／ｔ
ｒａｎｓ異性体の混合物を含有する４００ｍｌの溶液を得た。
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノン 上記の工程で得た５０ｇの（４Ｓ，５Ｓ）トリクロル酢酸塩を１５０ｍｌのト
ルエンに加えてなる懸濁液に４５ｍｌのメタンスルホン酸を窒素雰囲気下に温度
を２０±２℃に保持しながら添加し、混合物を２０±２℃に２時間保持し、温度
を０±５℃に低下させた後、ｌｌ１ｍｌのトリエチルアミンを１時間３０分で添
加する。洗浄、抽出及び乾燥の一連の操作を行った後、８５／１５のｃｉｓ／ｔ
ｒａｎｓ異性体の混合物を含有する４００ｍｌの溶液を得た。
【００５５】工程４ ：ｃｉｓ−（４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーのジクロル酢酸塩の形成 ４（Ｓ）［４α（Ｓ＊），５α］−ジヒドロ−５−エトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンジクロル酢酸塩 ４００ｍｌの上記の溶液に１０ｍｌのジクロル酢酸を添加し、この混合物を６
容まで濃縮すると、結晶化が観察される。窒素雰囲気下に２０±２℃で２時間攪
拌し続ける。トルエンで洗浄した後、３２．８ｇの所期の生成物を得た。 1.21 (t) -O-CH2-CH 3 1.72 (d,J=6.5) Ph-CH(CH 3)-N 2.77 (dd,J=8.5及び17） 3位のCH 2 2.97 (dd,J=11及び17） 3.76 (m） H4 3.34 (dq); 3.66(dq) O-CH 2-CH3 4.27 (q,J=6.5) Ph-CH(CH3)-N 4.88 (d,J=5) H5 5.95 (s) CHCl2 7.42 (m)3H;7.51(m)5H H芳香族 9.79 （bs） 2H易動性
ニルエチル）アミノ］−２（３Ｈ）−フラノンジクロル酢酸塩 ４００ｍｌの上記の溶液に１０ｍｌのジクロル酢酸を添加し、この混合物を６
容まで濃縮すると、結晶化が観察される。窒素雰囲気下に２０±２℃で２時間攪
拌し続ける。トルエンで洗浄した後、３２．８ｇの所期の生成物を得た。 1.21 (t) -O-CH2-CH 3 1.72 (d,J=6.5) Ph-CH(CH 3)-N 2.77 (dd,J=8.5及び17） 3位のCH 2 2.97 (dd,J=11及び17） 3.76 (m） H4 3.34 (dq); 3.66(dq) O-CH 2-CH3 4.27 (q,J=6.5) Ph-CH(CH3)-N 4.88 (d,J=5) H5 5.95 (s) CHCl2 7.42 (m)3H;7.51(m)5H H芳香族 9.79 （bs） 2H易動性
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ジャック ラグアルダ フランス国 エフ93160 ノワジルグラン、 クロ デ カスカード、21 Ｆターム(参考） 4C037 FA10 4H045 AA20 BA11
Claims (19)
- 【請求項１】 次式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）： 【化１】 （ここで、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜１１個の炭
素原子を含有するフェニルアルキル基である） の化合物並びにそれらの酸との付加塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載の式（IVｄ）の化合物並びにその酸との付加
塩。 - 【請求項３】 Ｒ１がエチル基である請求項２に記載の式（IVｄ）の化合物
並びにその酸との付加塩。 - 【請求項４】 請求項１に記載の式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）又は（IV
ｄ）の化合物を製造するにあたり、以下の工程： ａ）次式（II）： 【化２】 （ここで、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜１１個の炭
素原子を含有するフェニルアルキル基である） のラセミ形アルコキシフラノンに式：Ｒ３Ｒ４ＣＨＮＨ２（ここで、Ｒ３は水素
原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｒ４は置換されてい
てよいアリール基である）のアリールアミンを作用させ、それぞれ次式(IIIａ) 及び(IIIｂ) ： 【化３】 のｔｒａｎｓ−異性体化合物（４Ｒ，５Ｒ）及び（４Ｓ，５Ｓ）を生成させ、次
いで、 ・これらを結晶化により分離し、必要ならば１回以上の塩形成反応を行なうか、
又は ・Ｒ３が水素原子であるときは、光学活性の酸を作用させることにより分割する
こと、 ｂ）所望ならば、塩形成された又はされていない形の式(IIIａ)又は(IIIｂ)の化
合物に酸の存在下にエピ化反応を行なって次式(IIIｃ)又は(IIIｄ) ： 【化４】 のｃｉｓ−異性体化合物（４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，４Ｒ）を得、必要ならばこ
れらを塩形成すること、 ｃ）水添分解反応を、 ・塩形成された又はされていない形の式(IIIａ)又は(IIIｂ)のｔｒａｎｓ−異性
体（４Ｒ，５Ｒ）又は（４Ｓ，５Ｓ）に行なって式（IVａ）又は（IVｂ）の化合
物を上記のｔｒａｎｓ−異性体（４Ｒ，５Ｒ）又は（４Ｓ，５Ｓ）の形で得、必
要ならばこれを塩形成し及び（又は）保護するか、或いは ・塩形成された又はされていない形の式(IIIｃ) 又は(IIIｄ)のｃｉｓ−異性体 （４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，５Ｒ）に行なって式（IVｃ）又は（IVｄ）の化合物
を上記のｃｉｓ−異性体（４Ｒ，５Ｓ）又は（４Ｓ，５Ｒ）の形で得、必要なら
ばこれを塩形成し及び（又は）保護すること の少なくとも一つをを含むことを特徴とする、式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）
又は（IVｄ）の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 塩形成された又はされていない形の式（IVａ）、（IVｂ）、
（IVｃ）又は（IVｄ）のアミンに対する保護反応を式：Ｃｌ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２ −Ｒ２（ここで、Ｒ２はｔ−ブチル、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ ４ ）−アルキニル又はフェニル基（置換されていても又は非置換であってもよい
）を表わす）のクロルぎ酸エステルを作用させることにより行ってそれぞれ次式
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）： 【化５】 の化合物をｔｒａｎｓ−ジアステレオマー（４Ｒ，５Ｒ）及び（４Ｓ，５Ｓ）又
はｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｒ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５Ｒ）の形で得、必要
ならばこれらを塩形成することを特徴とする、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 請求項４に記載の式(IIIａ)及び(IIIｂ) の化合物の結晶化 による分離が、 ａ）式(IIIａ)又は(IIIｂ)の相当する塩を得るためにトリクロル酢酸を作用させ
ることにより、 ｂ）次いで、式(IIIａ)又は(IIIｂ)の他のジアステレオマーに相当する塩を得る
ために母液にモノクロル酢酸を作用させることにより 行われることを特徴とする、請求項４に記載の方法。 - 【請求項７】 請求項２に記載の式（IVｄ）の化合物又は請求項５に記載の
式（Ｉｄ）の化合物を製造するにあたり、以下の工程： ａ）式（II）の化合物にＲ−フェニルエチルアミンを作用させて次式(III'ａ) 及び(III'ｂ）： 【化６】 の化合物を得ること、 ｂ）式(III'ａ) 及び(III'ｂ）の化合物のｔｒａｎｓ−ステレオマーをトリクロ
ル酢酸の作用によって分割して、ステレオマー(III'ｂ）（４Ｓ，５Ｓ）をトリ クロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸を作用させてステレオマー(III' ａ)（４Ｒ，５Ｒ）をモノクロル酢酸塩の形で得ること、 ｃ）所望ならば、塩基の作用によって遊離のアミンに戻すこと、 ｄ）式(III'ｂ）のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に酸の存在下でエピ化反応を行 なって次式(III'ｄ) ： 【化７】 のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を得ること、 ｅ）必要ならば、モノクロル酢酸又はジクロル酢酸の作用によって塩形成した後
に結晶化すること、 ｆ）所望ならば、塩基の作用により遊離のアミンに戻すこと、 ｇ）必要ならば、特に塩酸塩の形で塩形成した後に再結晶すること、 ｈ）式(III'ｄ)のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を水添分解して式（IVｄ
）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）の形で得ること、 ｉ）所望ならば、式（IVｄ）の化合物にクロルぎ酸アリルを作用させて、Ｒ２が
−ＣＨ＝ＣＨ２を表わす式（Ｉｄ）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ
，５Ｒ）の形で得ること の少なくとも一つを含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。 - 【請求項８】 請求項２に記載の式（IVｄ）の化合物又は請求項５に記載の
式（Ｉｄ）の化合物を製造するにあたり、以下の工程： ａ）式（II）の化合物にＳ−フェニルエチルアミンを作用させて次式(III"ａ) 及び(III"ｂ）： 【化８】 の化合物を得ること、 ｂ）式(III"ａ) 及び(III"ｂ）の化合物のｔｒａｎｓ−ステレオマーをトリクロ
ル酢酸の作用によって分割して、ステレオマー(III"ａ）（４Ｒ，５Ｒ）をトリ クロル酢酸塩の形で得、次いでモノクロル酢酸の作用によってステレオマー(III
"ｂ)（４Ｓ，５Ｓ）をモノクロル酢酸塩の形で得ること、 ｃ）必要ならば、塩基の作用によって脱塩形成すること、 ｄ）式(III"ｂ）のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に酸の存在下でエピ化反応を行 なって次式(III"ｄ) ： 【化９】 のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を得ること、 ｅ）必要ならば、モノクロル酢酸又はジクロル酢酸のような酸の作用によって塩
形成した後に結晶化すること、 ｆ）所望ならば、塩基の作用により遊離のアミンに戻すこと、 ｇ）必要ならば、特に塩酸塩の形で塩形成した後に再結晶すること、 ｈ）式(III"ｄ)のｃｉｓ−ステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）を水添分解して式（IVｄ
）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ，５Ｒ）の形で得ること、 ｉ）所望ならば、式（IVｄ）の化合物にクロルぎ酸アリルを作用させて、Ｒ２が
−ＣＨ＝ＣＨ２を表わす式（Ｉｄ）の化合物をｃｉｓ−ジアステレオマー（４Ｓ
，５Ｒ）の形で得ること の少なくとも一つを含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。 - 【請求項９】 請求項４に記載の式（II）の化合物へのアミンの付加がジメ
チルホルムアミド又は含水イソプロパノール中で行われることを特徴とする、請
求項４〜８のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】 エピ化反応が四塩化錫又はメタンスルホン酸によって行な
われることを特徴とする、請求項４〜８のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】 Ｒ１がエチル基であることを特徴とする、請求項４〜８の
いずれかに記載の方法。 - 【請求項１２】 トリクロル酢酸によるｔｒａｎｓ−ステレオマーの分割（
工程ｂ）が含水イソプロパノール中で行なわれることを特徴とする、請求項８〜
１１のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１３】 式(III"ｂ)のステレオマー（４Ｓ，５Ｓ）に対するエピ化
反応（工程ｄ）がトルエン中でメタンスルホン酸の存在下に行なわれることを特
徴とする、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１４】 結晶化（工程ｅ）がトルエン中でジクロル酢酸の作用によ
り行なわれることを特徴とする、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１５】 式Ａ−ＣＯＯＨの酸から出発して次式（Ｖ）： 【化１０】 （ここで、Ａは任意の有機基を表わす） の化合物を与えるためのアミド化反応に、 ・請求項１に記載された又は請求項４に記載の方法により得られた式（IVａ）、
（IVｂ）、（IVｃ）又は（IVｄ）の化合物か、又は ・請求項５に記載の方法により得られた式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（
Ｉｄ）の化合物 のいずれかを使用する方法。 - 【請求項１６】 インターロイキン転換酵素に対して阻害活性を有する式（
Ｖ）の化合物の合成に、 ・請求項１に記載された又は請求項４に記載の方法により得られた式（IVｂ）又
は（IVｄ）の化合物か、又は ・請求項５に記載の方法により得られた式（Ｉｂ）又は（Ｉｄ）の化合物 のいずれかを使用する方法。 - 【請求項１７】 インターロイキン転換酵素に対して阻害活性を有する式（
Ｖ）の化合物の製造に、 ・請求項３に記載された又は請求項７若しくは８に記載の方法により得られたＲ １ ＝エチルである式（IVｄ）の化合物か、又は ・請求項５に記載の方法により得られたＲ１＝エチルである式（Ｉｄ）の化合物
のいずれかを使用する方法。 - 【請求項１８】 次の構造式： 【化１１】 を有する式（Ｖ）の化合物の製造に請求項１７に記載の式（IVｄ）又は式（Ｉｄ
）の化合物を使用する請求項１７に記載の方法。 - 【請求項１９】 新規な中間体化合物としての式(IIIａ) 、(IIIｂ) 、(III
ｃ) 及び(IIIｄ) の化合物並びにそれらの酸との付加塩（ただし、Ｒ１がメチル
である請求項８に記載の式(III"ａ)及び式(III"ｂ)の化合物を除く ）。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9708932A FR2766188B1 (fr) | 1997-07-15 | 1997-07-15 | Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes |
| FR97/08932 | 1997-07-15 | ||
| PCT/FR1998/001480 WO1999003852A1 (fr) | 1997-07-15 | 1998-07-09 | Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001510191A true JP2001510191A (ja) | 2001-07-31 |
| JP4450987B2 JP4450987B2 (ja) | 2010-04-14 |
Family
ID=9509210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000503076A Expired - Lifetime JP4450987B2 (ja) | 1997-07-15 | 1998-07-09 | アルコキシフラノンアミン誘導体の製造方法、この方法で得られた化合物及びこれらの化合物の用途 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6235899B1 (ja) |
| EP (1) | EP0998470B1 (ja) |
| JP (1) | JP4450987B2 (ja) |
| KR (1) | KR100519691B1 (ja) |
| CN (1) | CN100363355C (ja) |
| AP (1) | AP1071A (ja) |
| AR (1) | AR015924A1 (ja) |
| AT (1) | ATE239713T1 (ja) |
| AU (1) | AU744272B2 (ja) |
| BG (1) | BG64050B1 (ja) |
| BR (1) | BR9810896A (ja) |
| CA (1) | CA2296742C (ja) |
| CZ (1) | CZ295312B6 (ja) |
| DE (1) | DE69814395T2 (ja) |
| DK (1) | DK0998470T3 (ja) |
| EA (1) | EA002883B1 (ja) |
| EE (1) | EE03873B1 (ja) |
| ES (1) | ES2197489T3 (ja) |
| FR (1) | FR2766188B1 (ja) |
| HR (1) | HRP20000027B1 (ja) |
| HU (1) | HU230148B1 (ja) |
| ID (1) | ID23784A (ja) |
| IL (1) | IL134031A (ja) |
| ME (1) | ME01708B (ja) |
| NO (1) | NO324508B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ502338A (ja) |
| PL (1) | PL200820B1 (ja) |
| PT (1) | PT998470E (ja) |
| RS (1) | RS49832B (ja) |
| SK (1) | SK284168B6 (ja) |
| TR (1) | TR200000117T2 (ja) |
| UA (1) | UA66364C2 (ja) |
| WO (1) | WO1999003852A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA986203B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7053056B2 (en) * | 1998-07-02 | 2006-05-30 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| ATE472539T1 (de) * | 2000-04-24 | 2010-07-15 | Vertex Pharma | Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von substituierten asparaginsäure-acetalen |
| PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
| JP2003327568A (ja) * | 2000-09-20 | 2003-11-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法 |
| JPWO2002055478A1 (ja) * | 2001-01-16 | 2004-05-13 | 鐘淵化学工業株式会社 | 光学活性アミノラクトン誘導体の製造法およびその中間体 |
| US7652153B2 (en) | 2004-02-27 | 2010-01-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Caspase inhibitors and uses thereof |
| SG150546A1 (en) * | 2004-03-12 | 2009-03-30 | Vertex Pharma | Processes and intermediates |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
-
1997
- 1997-07-15 FR FR9708932A patent/FR2766188B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-09 HU HU0003857A patent/HU230148B1/hu unknown
- 1998-07-09 WO PCT/FR1998/001480 patent/WO1999003852A1/fr active IP Right Grant
- 1998-07-09 ID IDW20000067A patent/ID23784A/id unknown
- 1998-07-09 EA EA200000127A patent/EA002883B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 JP JP2000503076A patent/JP4450987B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 EE EEP200000024A patent/EE03873B1/xx unknown
- 1998-07-09 PL PL338035A patent/PL200820B1/pl unknown
- 1998-07-09 SK SK30-2000A patent/SK284168B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 EP EP98937591A patent/EP0998470B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 TR TR2000/00117T patent/TR200000117T2/xx unknown
- 1998-07-09 CN CNB98808967XA patent/CN100363355C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 CA CA002296742A patent/CA2296742C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 PT PT98937591T patent/PT998470E/pt unknown
- 1998-07-09 ME MEP-2000-15A patent/ME01708B/me unknown
- 1998-07-09 KR KR10-2000-7000398A patent/KR100519691B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 CZ CZ200065A patent/CZ295312B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 NZ NZ502338A patent/NZ502338A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 AU AU86333/98A patent/AU744272B2/en not_active Expired
- 1998-07-09 AP APAP/P/2000/001732A patent/AP1071A/en active
- 1998-07-09 AT AT98937591T patent/ATE239713T1/de active
- 1998-07-09 RS YUP-15/00A patent/RS49832B/sr unknown
- 1998-07-09 ES ES98937591T patent/ES2197489T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 DE DE69814395T patent/DE69814395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 BR BR9810896-4A patent/BR9810896A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-09 US US09/463,014 patent/US6235899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 DK DK98937591T patent/DK0998470T3/da active
- 1998-07-09 IL IL13403198A patent/IL134031A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 ZA ZA9806203A patent/ZA986203B/xx unknown
- 1998-07-15 AR ARP980103455A patent/AR015924A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-07 UA UA2000020800A patent/UA66364C2/uk unknown
-
2000
- 2000-01-12 BG BG104073A patent/BG64050B1/bg unknown
- 2000-01-14 NO NO20000182A patent/NO324508B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 HR HR20000027A patent/HRP20000027B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5064436B2 (ja) | Ｒ−及びｓ−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びｓ−もしくはｒ−シタロプラムを製造する方法 | |
| FR2676054A1 (fr) | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JPH10507748A (ja) | レボブピバカインとその類似体の製造法 | |
| JPH0567136B2 (ja) | ||
| US5034541A (en) | Method of preparing 1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-phthalimidomethyl-cyclopropane-z | |
| JP2001510191A (ja) | アルコキシフラノンアミン誘導体の製造方法、この方法で得られた化合物及びこれらの化合物の用途 | |
| JP2004508375A (ja) | ４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドおよび中間体を得る方法 | |
| JP4594938B2 (ja) | ガバペンチンの調製方法 | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| JPH02172956A (ja) | エリスロ―３―（３，４―ジヒドロキシフェニル）セリン誘導体の新規製造法 | |
| JPH06508136A (ja) | Ｌ−アスパラギン酸からの光学活性ラクトンの合成法及び光学活性ラクトンの中間体 | |
| JP2002535302A (ja) | 化学式１の化合物およびその誘導体の合成方法 | |
| FR2625201A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant | |
| JP3832919B2 (ja) | 光学活性シアンヒドリンの製造法 | |
| JPH09124630A (ja) | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 | |
| JPH0625208A (ja) | ラセミ体分割の為の試薬、その製造方法およびその用途 | |
| MXPA00000506A (en) | Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds | |
| JPH0971574A (ja) | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 | |
| JPH07285921A (ja) | ２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）アセトアミド誘導体の製造方法 | |
| WO2002044136A1 (fr) | Procede de preparation de beta-amino alcools n-protege et de beta-amino epoxydes n-protege- | |
| JPH0971572A (ja) | スルホン酸エステル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050615 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090303 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090526 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090526 |
|
| RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20090526 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090526 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100105 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100127 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130205 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130205 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140205 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |