HU228422B1 - Crystalline salts of 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid - Google Patents

Description

A találmány pirimldin-szármezékokra, közelebbről az (I) képletö (E)-744-(4-fíuor-fenli)-6-izopropiÍ-2“(metÍI-/metiíszulfonilAamíno)-pírimidin-5-llj-(3R_s5S)~3₎5~dihidroxÍ-hept~6-én~karbonsav új kristályos sóira vonatkozik. Ezek a vegyületek a 3-hidroxi-3-mefll-glufaril-koenzim A reduktáz enzim (HMG CoA reduktáz enzim) inhibitoraiként, továbbá egyéb értékes vegyületek, köztük a nemkristáiyos (II) képletö (E)-7-(4-(4-fluor«4enii)-6“izopropil~2-(mefll-/mefíiszulfönílAamino)-pirtrnidin~5-ilj-(3R_!őS)’3_tS-dihidroxi~ -hepl-ö-én-karfeonsav-kaiciumső előállításában közbenső termékekként használhatok.

A kristályos sók előátlitására szolgáló eljárások, továbbá a kristályos sókat tartalmazó gyógyászati készítmények is a találmány tárgyát képezik. A találmány tárgya továbbá eljárás a HMG CoA reduktáz hatásaira visszavezethető betegségek és állapofok, például hiperlipidémla, hlperkoleszterolémia és érelmeszesedés kezelésére a kristályos sók felhasználásával. A találmány tárgyát képezi a kristályos sok felhasználása gyógyszerkészítmények gyártásában. A találmány tárgyát képezi továbbá a kristályos sók felhasználása a nemkristáiyos (E)-7~(4-(4-fiuor~fenil)-6-izopropil-2-(metll· -/mefUszulfonil/“amino)-“pihmidin<-5-il}”(3R,5S)-3,5'-dihidroxi~hept-6~énkarbonsaV“kaicí“ omsö gyártásához.

AzS21 471 sz. európai közzétételi irat az (E)~7-(4~(4~fluor-fenil)-3-izopropil-2-(metli-,fmefilszalfonílAamino)-pinmidin-5~il)-(3R,5S)-3,ő-dlbidroxi~f)ept~6-ér?-karbonsav amorf (poralakű) katciumsójál ismerteti; az ott ismertetett műveletek során a nátriumsót porszerü kristályok” formájában kapták. Ezek a sók HMG CoA reduktáz inhibitor hatással rendelkeznek; a kalciumsó klinikai vizsgálata folyamatban van.

A gyógyászati felhasználásra szánt vegyületek esetén az adott vegyület amorf vagy porszerü formája gyártási nehézségekhez vezethet; szükség van tehát az (E)-7~j4-(4~fluor-fenll)-6-Ízopropil>2-(meíil-/metilszulfonil/»am!no)“pirimidin-5-iíl-(3R_!óS)-S’S-díhidroxI-bept-ö-én-karhönsav más kristályos sóira. Á kristályos sók rendszerint az amorf formánál könnyebben tisztíthatok, es egy sor más kedvező sajátsággal is νφ Φ* ΦΧ

V Φ * * Φ * r φ «X Φ Φ Φ **Φ

Φ 9 9 Φ Φ Φ Φ *

C ΧΦΦ ** ΦΦ «X rendelkehzetnek. Kedvező lehet például az adott vegyütet sajátos kristályformája és/vagy oldhatósági jellemzői és/vagy a hígroszkopieitás hiánya és/vagy stabilitási jellemzői, a termikus stabilitási jellemzőket és/vagy az oxidatív lebomlásra való hajlam mértékét is beleértve. Az 521 471 sz, európai közzétételi iratban ismertetett megoldást alkalmazva nehézségek merültek fel a tiszta amorf kaleiumső előállítása során, amelyek arra vezethetők vissza, hogy a prekurzor nátriumso - fizikai formájából adódóan - nehezen tisztítható. A kristályos sók további kedvező jellemzője, hogy előnyösen alkalmazhatók közbenső termékekként a nemkristályos kaiciumsó gyárfásához, és lehetővé teszik a gyógyászati követelményeknek megfelelő tisztaságú és egyenletes minőségű nemkristályos kaiciumsó előállítását.

Munkánk során az (E)-7-j4~(4-fíuor~fénii)-8-izopropil-2-(metli-/metílszulfonit/~amino}-piumidin~5~lij-(3R,5S)~3,5~őihidröxi-hept-8~én-karbonsav új kristályos sóit ismertük fel. Ez a felismerés képezi a találmány alapját.

A találmány tehát az (£>7-(4-(4-floor-fenií)-6-ízopropíi-2“(metif-/mefhszulfonil/“aminöj-pirimidin-ődlKSR^Sj^S-dlhidröxhhepi-e-én-karbonsav kristályos sóira, éspedig a megfelelő ammóniumsóra (NHf), metil-ammóniunv-sőra (CH3.NH3*), etil-ammóniüm-sóra (CH₃CH2NH₃ ⁺), díetanol-ammóníum-sóra [(HOCHjCH^NH/), trisz(hidroxí-metil)-metil-ammónium-sőra{(HOCR2í3CNH3’^f'); benzil-ammónium-sóra (ΟθΗΓ,ΟΗ^ΝΗ;/), 4~metox'hbenzíl-ammónium-sóra (é-ChhO-C^H.íCHjNHo/), lítlumsóra (LC) és magnéziumsóra (Mg²*) vonatkozik.

A találmány szerinti kristályos sókat a példákban részletesebben ismertetjük. A találmány tárgyát képezik egymástól függetlenül a következő kristályos sók:

(1) az (E)~7-[4-(4~fÍuor-fenii)-6~ízopropil-2-(metll-/mefílszulfoníl/-an?ino)-pínmidín“5-ilj-(3R,5S)-3,5-dfhidroxi-hepf-8-én-karbonsav kristályos ammóniumaőja, amelynek röntgen-pordíffrakoiös spektrumában 20 ~ 12,9,15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 és 27,2°-nál észlelhető jellemző csúcs;

ΦΚΦΦ ΦΦΦΧ XX * * « * χ φ φ φ « φ φ < φ »·♦ φφ* *Φ *Χ X» (2) az (E)-7~[4~(4“fluor-fenil)-6-izopropll-2-(metil-/mefilszuifonii;'-amino}-pirimi~ din-5~Íij-(3R,5S)-3,5~dihidroxi~bept~8-én-karbonsav kristályos metil-ammőnlum-sója, amelynek rőntgen-pordibrakciós spektrumában 29 = 8,2, 12:,3,15,7, 16,5, 17,5, 18,7,

19,9, 21,0, 24,3 és 25,9^w~nál észlelhető jellemző csúcs;

(3) az (E)~7-[4-(4~t1uor~fenil)~6-izopropil~2-(metii-/metilszulfonil/~amino)~pirimldin“5“iQ-(3K_!5S)-3₍5“dibidrQXí-hept»6-énⁱ-karbonsay kristályos etli-ammóníum-sója, amelynek rőntgen-pordibrakclős spektrumában 2Θ = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,8, 23,8 és 25,85-nál észlelhető jellemző csúcs;

(4) ez (E)~7-[4-{44iuor-fenii)-64zcpropik2-(metib/metilszuifonil/~aminQ)~pirimldin~5-ilH3R,5S>-3_t5-dihidfoxi-hept-8~émkarbönsa¥ kristályos dietanol-ammónium-sója, sn;s s vében 29 = 9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 és 25,Ö°~náf észlelhető jellemző csúcs;

(5) az{E)-7-[4~(4~fiuor-fenil)-8-izopropll-2“(mefli~/metilszuitonil/-amino)-pirimidin~5-iÍj~{3R,53}~3,5“dihldroxi-bept~8~én~karhonsay kristályos trisz(hidroxi~metll)~metli-ammónium-sója, amelynek rőntgen-pordiftrakciős spektrumában 20 = 7,9, 8,5, 10,2,

18,7,18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 és 24,S°-nál észlelhető jellemző csúcs;

(8) az (E)~7~:[4-(4-fluor“íenil)-6~izopropi:l-2~(metil-/metilszulfoniiA-amino)-pirimi~ din’5“il]”(3R,5S)-3,5»dlb5droxi“hept”8~én-karbonsav kristályos benzil-ammőnium-sója, amelynek röntgen-pordittrakciós spektrumában 2Θ = 6,1, 6,7,16,8, 17,6, 18.1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 és 26,8°-nái észlelhető jellemző csúcs;

(7) az (E}7“j4“(4«t]uor~fenil)5-izopropil~2’(metii~ímetiiszulfonil/-amino)-pinmldin“5“iiH3R,5S)~3,5~dibidröxl~hept~8~én~karbonsav kristályos 4-metoxÍ-benzil-ammónlum-sója, amelynek rőntgen-pordiffrakciős spektrumában 29 = 14,2, 15,1,. 17,5, 13,3, 19,7, 20,1. 20,7, 21,5, 23,7 és 24_s5°-nál észlelhető jellemző csúcs;

(8) az {E)-7-[4-(4-t1uör~fenílj~6-i2oprcpil-2-(metil-/metiiszultónil/-amlno)-plrlmi~ din-5-iij-(3R,SS>3,5-dibidröxi-heph6~én~karbonsav kristályos lítium-sója, amelynek φ « «φ*

Jf φ * * « φ »Χ > X φ « « X * * β

J6 ΦΦΦ φ φ i φ V*

Φ « χ * * Φ χ * Φ

Φ# *»« »χ ΦΦ ΦΦ röntgen-pordiffrakclós spektrumában 29 ~ 10,2, 11,0, 16,4,. 17,0, 19,3, 19,8, 20,4,

20,9, 21,5 és 28,0%nál észlelhető jellemző csúcs; és (9) az (E)-74^(4~iiuor~fenii>-64zopropít-2*(fnetiWiTieW^:szulfoníl/'a'rn1no)>píríml·dln“5-ilj-(3R_!5S)-3,S-dihÍdncxÍ-hepf~6-én~karbonsav kristályos magnéziumsőja, amelynek röntgen-pordiffrakciós spektrumában 29 - 11,5, 14,5,16,3, 16,8, 13,0, 19,1, 19,8, 21,8, 22,6 és 23,ö°-nál észlelhető jellemző csúcs;

A.fent felsorolt kristályos sok közöl különösen előnyösnek bizonyult a kristályos frlsz(hidroxí-mefil)-metil~ammőnium~ső, ami különösen kedvező fizikai sajátságokkal rendelkezik; igy például nem higroszkópos, termikus sajátságai kedvezőek, és oldhatósági profilja kedvező.

Ά rőntgen-pordlífrakdős spektrumokat a következőképpen vettük fel: A kristályos só mintáját Sienens szilícium egykristály (SSC) lapka tárgylemezre helyeztük, és mikroszkóp-tolóka segítségével vékony rétegben szétterítettük a tárgylemezen. A számlálási statisztika javítása céljából a mintát 30 forduiaVperc sebességgel forgattuk, és 40 kV feszültséggel és 40 mA áramerősséggel működtetett hosszú-finom fókuszáló rézcsővel keltett 1,5408 Angsfröm hullámhosszú röntgensugarakkal sugároztuk be, A koliimált röntgensugarakat automatikusan változtatható divergencia fényréssorozaton (V2Ö) bocsátottuk át, és a visszavert sugárzást egy 2 mm-es szőrásgátlo fényrésen és egy 0,2 mm-es detektor fényrésen vezettük keresztül. A mintát 28 ~ ö,ö2°-onként 4-4 másodpercre sugároztuk be a 2Θ - 2° - 40° tartományban 8-0 módban, folyamatos pásztázást alkalmazva. A mérésidő. 2 óra 8 perc 40 másodperc volt. A berendezéshez detektorként szcinföláciős számláló csatlakozott. A kontrollt és az adatfelvételt Diffract-r szám ítógépes programmal üzemeltetett Dell Opíiplex 688 NT4.Ö Workstation műszerrel végeztük.

Az (1) - (9) pontban felsorolt sok jellemző mintáinak röntgen-pordiffrakciós spektrumát az 1-9. ábrán mutatjuk be. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a röntgen-pordiffraktogram egyes csúcsaihoz rendelhető 28 értékek készülékről készülékre «Α'«* ** * * X » φ Λ

Λ ΑΑΑ « ♦ .» «XX

A A XV A * X A Α ~ {·, ΑΑ ΑΧΑ «V ** ΑΑ és mintáról mintára kismértékben változhatnak: így a megadott 28 értékek nem minősülnek abszolút adatoknak.

A kristályos sók előállítására szolgáló eljárások Is a találmány tárgyát képezik. A kristályos sók kialakításának pontos körülményei empirikusan határozhatók meg. A sókat szabályozott körülmények között végzett kristályosítással alakíthatjuk ki. A kristályos sók előállítására alkalmasnak bizonyult egyes eljárásokat a példákban Ismertetjük részletesebben; az egyedi sók előállítására szolgáló valamennyi eljárás egymástól függetlenül a találmány tárgyát képezi. Így például a fenti (2) pontban meghatározott metil-ammőnium-sót úgy állíthatjuk elő, hogy az (Eh?-[4-{4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metil-/mefiiszuifoníl/-amino)-pírimidín~5-ilj-(3R,5S}-3,5-dibidroxi~bept-8~én-karbonsav alkalmas oldószerrel (például acetonltriit tartalmazó oldószerrel) készített (előnyösen frissen készített) hideg oldatához alkalmas oldószerben, például vízben vagy metanolban oldott metil-amint adunk. Más kristályos sók előállításához a népténkarbonsav alkalmas oldószerrel (például acetonííriit vagy etíl-acetátot tartalmazó oldószerrel) célszerűen frissen készített hideg oldatát használhatjuk, amihez - az adott amin vagy bázis jellegétől függően - oldószerrel elegyítve vagy oldószer nélkül adjuk hozzá a sóképző amint vagy bázist. Általában úgy járunk el, hogy az amin vagy a bázis hozzáadása után az elegyet szobahőmérséklet és körülbelül 30°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd a kristályos terméket (szükség esetén befő meny kés és/vagy hűtés után) kiszűrjük. A kiindulási hepténkarhonsav oldatát a példákban ismertetendő módon állíthatjuk elő. A találmány tárgyát képezik továbbá az (E)-7-(4-(4~ -fluor-fenih-6-ízopropih2-(metii-/metiÍszulfonil/-amino~p!rimÍdim5-il]-(3R_}5S)-3₁ő-dihidröxi-hepl-S-én-karbönsavnak az 1., 2., 3„ 4., 6., 6., 7., 8. és S. példában ismertetett eljárásokkal előállítható kristályos sói,

A találmány szerinti sók HMG CoA reduktázt gátló hatását szokásos farmakológiái és klinikai vizsgálatokkal (például az 521 471 sz. európai közzétételi iratban felsorolt módszerekkel) értékelhetjük. A találmány szerinti kristályos sók patkánymáj *'*' * φ * » φ * * φφ* φ * φ «φφ φ φ * * φ φ * φ φ «» «Γφ* »φ φ* *« mikroszómákon kifejtett HMG CoA redukiáz-gátló aktivitáséra jellemző iC_5irérték jellemzően 9-16 nanomól.

A találmány tárgya továbbá eljárás a HMG CoA redoktáz enzim gátlásával kedvezően befolyásolható betegségek kezelésére oly módon, hogy a kezelést igénylő melegvérű emlősnek valamely fent meghatározott kristályos sót adunk be hatásos mennyiségben. A találmány tárgyát képezi továbbá a kristályos sók felhasználása gyógyszerkészítmények gyártásához.

A találmány szerinti vegyületeket szokásos gyógyszerkészítmények formájában adhatjuk be a HMG CoA redoktáz enzim hatásaira visszavezethető betegségekben szenvedő melegvérű emlősöknek, elsősorban embereknek, A fent meghatározott kristályos sókat gyógyászatllag alkalmazható hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt tartalmazó gyógyászati készítmények is a találmány tárgyát képezik.

Ezeket a készítményeket szokásos módon (például orálisan, helyileg, parenterálísan, bukkálisan, nazálisán, vaginálísan, rektálisan vagy Inhalálással) juttathatjuk a kezelést igénylő szervezetbe. Erre a célra a kristályos sókból szokásos módszerekkel például tablettákat, kapszulákat, vizes vagy olajos oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, kjrémekef, kenőcsöket, géleket, orr-permeteket, kúpokat, inhalálásra alkalmas finom eloszlású porokat vagy aeroszolokat, továbbá parenterállsan (köztük intravénásán, inframuszkulánsan vagy infúzió formájában) adagolható steril: vizes vagy olajos oldatokat vagy szuszpenziókai vagy steril emulziókat képezhetünk. Különösen előnyösek az orálisan adagolható gyógyszertermék, A humán gyógyászatban a kristályos sókat például az 521 471 sz. európai közzétételi iratban megadott napi dózisokban használhatjuk fel. Szükség esetén a napi dózist több részletre elosztva adhatjuk be a betegeknek. A kezeléshez szükséges dózis pontos értéke és a legcélszerűbb adagolási mód a beteg testtömegétől, korától és nemétől, valamint a kezelendő betegségtől függően változik az orvosi gyakorlatból jól ismert elvek szerint.

* »

ΦΧΦΦ «ΦΦΚ »»»« Φ* φ > Φ Φ χ · φ φ ♦«» * φ φ φ«φ ί * φ * * » φ φ φ

X» φφφ *Φ · » χχ

A találmány tárgya továbbá eljárás a fentiekben meghatározott kristályos sókat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy kristályos sót egy vagy több gyögyászatilag alkalmazható hordozó-, hígítóés/vagy más segédanyaggal egyesítünk,

A találmány tárgyát képezi továbbá a fentiekben megbatározott kristályos sók felhasználása amorf (E)-7-(4-(4-fluor-fenííj-8-Izopropíl-2-(metil-/metilszuifon5l/-amlno)“ -pinmldin-ö-ilj-fSR.SSj-S.S-dihidroxi-hept-e-én-karbonsav-kalciumsó előállítására..

Erre a célra különösen jól használható a kristályos metil-ammönlum-só. A találmány tárgya továbbá eljárás amorf (E)-7-(4”(4~fiuor-fenll)-6-izopropii-2~(metíl-/metiiszulfonil/~amino)-pinmÍdin-5-iÍj-(3R,5S)-3,5-dihidroxi-hept-6-én-karbonsav-kalcÍumsó előállítására oly módon, hogy a kristályos metíhammcnlnm-sól vizes körülmények között egymást követően nátnum-hidroxlddal, majd egy vizoldható kalciumsóval (például kalcium-kloriddal) reagáltatjuk.

A találmány további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül a kővetkező példákkal szemléltetjük.

A későbbiekben közlendők szerint előállított (E)-7~{4-(4~fluor-fenil)-ö-izopropil-2~(metii-/metilszulfonil/-amino)~pinmidin~5-ilj~(3R,5S)~3,5~dihidroxi-hept-6“én-karbon~ sav oldathoz -5°C-on_t keverés közben 1,4 ml 40 %-os meíanolos mefil-amin oldatot adtunk. Az eiegyet 9G percig: 3ö°C~on kevertük, majd S^C-ra hütöttük. A kristályos terméket kiszűrtük, aoetonitnliel mostuk, és csökkentett nyomáson 4G°C-on szárítottuk. Fehér kjrisfályok formájában 3,85 g (87,9 %) (£)-7»{4~(4~8uor-fenil)~8-izopropil-2-(metil-/metiisznlfonil/“amínoj-pinmldln-S-iij“(3R,5S)-3,5~dihidroxí-hept~8-én-karbonsav-me·til-ammonlum-sot kaptunk. [Ugyanezt a kristályos sót kaptuk akkor is, amikor a sóképzéshez 1,1 ml 48 %-os vizes metil-amln oldatot használtunk.] A kristályos metíl-ammónium-só egy jellemző mintájának rőntgen-pordiffrakciós spektrumát a 2, ábra

A * szemlélteti. A tíz legélesebb csúcs kb. 20 - 8,2,. 12,3,15,7,16.5, 17,6, 18,7,19,9, 21,0, 24,3 és 25.9°-nál észlelhető.

Az 1. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált acetonitrlles (£)-7~(4-(4“fluor-fenil)-8-izopropii-2-(metil-/metílszulfonil/~amino)“plrimidln-5«ilj~(3R,5S)-3_;5-díhidroxí-tiept~8-én~karfeonsav oldatot a következőképpen állítottuk elő:

(1) 19,0 g 2-amino~4-(4“fluor~fenil)-8-izopropil~pirimídin-5-karbonsav-‘mefil-észtér (a 08-256318 sz. japán szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyölet), 22.95 g nátrium-terc-pentoxíd és ISO ml dimetoxi-etán elegyet 30 percig 25°C-on kevertük. Az. elegyet keverés közben ~1Ö^oC~ra hőtőttűk, és az elegybe - a hőmérsékletet -δ°€~οη tartva - 8,4 ml metánszulfonií-kiorldof csepegtettünk. 20 perc elteltével az eiegyhez

8,1 mi dimetli-szulfatot adtunk, és az elegyet 2S°C~ra hagytuk melegedni, -Az elegyet órán át 2S°€~on kevertük, majd 1,91 g nátrium-tem-pentoxld 10 mi dimefoxí-etánnal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 1 érán át 25°C-on kevertük, ezután 13,3 g náthum-klödd 133 mi vízzel készített oldatát adtuk hozzá, és még 10 percig kevertük 25°C-on. Az elegyet 15 percig ülepedni hagytuk, majd az alsó vizes fázist elválasztottuk és elöntöttük. A kapott eiegyhez 38 ml vizet adtunk, 30 percig 25°C-on kevertük, majd teljes oldódásig melegítettük. Az elegyet 1 óra alatt lassan 25°C-ra hűtéttűk. Az elegye! 0°C-ra tovább hűtéttűk, 1 órán át ezen a hőmérsékleten kevertük, majd a szuszpendált szilárd anyagot kiszűrtük, A szilárd anyagot 20 ml hideg (0°C-os) 50:50 térfogatarányú viz/dimetoxhetán eieggyel mostuk, majd csökkentett nyomáson 60^sC-on szárítottuk. 19,35 g 4~(4-8uoMenir)-6-ízopropil-2~(metíl-Zmefiiszulfonil/~amino}-pinmidín-5-karbonsav-metil-észíert QA vegyölet) kaptunk.

’H HMR spektrum adatai (270 MHz, C0CI₃i: 7,69 (m,2H), 7,14 (m,2H), 3,71, 3,50, 3,51 (3 x s, SH), 3,20 (m,1H), 1,32 (d,6H).

(2) 12,0 g ^!'A^H vegyülel és 55 ml toluol elegyet keverés közben -10°C-ra hütöttük, és az eiegyhez 2 óra alatt, a hőmérsékletet 0°C alatti értéken tartva 50 ml 1,5 mólos toiuolos dl-lzobuh'l-aluminlum-hídríd oldatot adtunk. A beadagolás után az eleJf 0 *»00 0*»» ««00 0» » Λ * 0 ♦ »* 0 * 0 000 0 * 0 0 0*0 0 « «0 0«« #0 «* *« gyet 30 percig ö^cC-on kevertük, majd ugyanezen a hőmérséklete 0,64 ml metanolt adtunk hozzá, .Az így kapott elegyet 2 óra alatt, keverés közben 23,3 ml tömény vizes sósavoldat 40,5 ml víz és 24 ml acetonitrii 4Ö^aC-os elegyébe adagoltuk; az adagolás közben az elegy hőmérsékletét 4ö^sC-on tartottuk. A beadagolás után az elegyet még 30 percig 40°C-on kevertük, majd az izobután maradékainak eltávolításéra nitrogénnel átöblítettük. Az elegyet 2ö°C-ra hűtottük. 20 perces állás után a szerves fázist elválasztottuk, és 0,7 ml tömény vizes sósavoldat és 30 ml víz ©legyével mostuk. A szerves fázishoz 24 ml aeetonitrilt adtunk, és a kapott elegyet 0,038 g nátrium-hidrogén-karbonát 120 ml vízzel készített oldatával mostuk.

A szerves fázist nitrogén bevezetés közben először 4Ö^aC-ra, majd 40^öC~ról SO^C-ra melegítettük. Az elegyet atmoszferikus nyomáson végzett desztíliálással tö~ mányi tettük; 54 ml desztillátumot fogtunk fel. A kapott koncé ntrátum hoz 24 ml acélóráink adtunk, majd keverés közben 1,2 ml foszfontribromidot adtunk hozzá, miközben az elegy hőmérsékletét 2ü°C-on tartottuk. A beadagolás után az elegyet 30 percig 2ö^sC~on kevertük; ezután az elegyet 30 perc alatt, a hőmérsékletet 2Ö^c'C-on tartva, 35 ml vízhez adtuk. Az elegyet 5 percig kevertük, majd a szerves fázist elválasztottuk, A szerves fázist 0,027 g nátríum-hídrogén-karbonát 35 ml vízzel készített oldatával, ezután 38 ml vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson desztilláltuk, 29 ml desztlilátum összegyűjtése után a konoentrátumot 6ö°C-ra hűtottük, és 7,47 ml etlí-difeníl-foszfinitet adtunk hozzá. Az elegyet 3 órán át 8Ö°C-on kevertük, majd: vísszafoíyásig melegítettük fel. Az elegyhez 40 mi toluolt adtunk, és 2 óra alatt 0°C-ra hűtottük. A kivált terméket kiszűrtük, 10 ml hideg toluollal mostuk, és csökkentett nyomáson 50°C-on szárítottuk. 14,65 g difeníl~j4~(4-t1uor-feníl)~8-lzopropil-2-(mefíl-/metilszulfonil/-amino)~ -pí:hmidín~5-íl-metílj-tdszttn-oxidot f'B vegyület) kaptunk.

'H NMR spektrum adatai (270 MHz, CD€í_a): 7,42 [m, 19H, RCsösM (m„ 2H, Ar-Hj, 5,92 (m, 2H, Ar-Hj, 3,92 [d, 2H, CH^Pj, 3,51, 3,46 j2 x s, SH, HCK^ SOvCH,}, 3,43 (hept., 1H, 1,25 [d, SH, CH(CH₃)₂}.

(3) 19,17 g B vegyület és 227 ml tetrahidrofurán elegyet rövid ideig, átlátszó oldat képződéséig 40*€-on tartottuk, majd a lombikot váltakozó evakuálással és nltrogénes feltöltéssel (5 ciklus) inért atmoszféra alá helyeztük, Ezután a lombikot acélon és szárazjég keverékébe merítve az elegyet -75'^JC~ra hüföffük. A reakoióelegybe nyomásklegyenllfő tölcsérből 10 perc alatt 37,4 ml 1,0 mólos fetrahidrofurános nátrium-bisz(trímefíl~szilil}~amid oldatot csepegtettünk, miközben a hőmérsékletet ~74°C alatti értéken tartottuk. Vörös oldat képződött. Az adagoló tölcsért 10 ml tefrabidrofuránnal beöblítettük az elegybe, és az elegyet még 1 órán át -76°C-on kevertük. Vörös szuszpenzió képződött. A szuszpenzióhoz nyomáskiegyenlítő adagoló tölcsérből részletekben, 29 perc alatt 30 ml kb. 13,5 tömeg %-os toluolos terc-butil»2-[(4R_>8S)-6-formil~2,2-dímetil-1,3-díoxan-4~il]-aoefát oldatot (a vegyület a 319 347 sz. európai szabadalmi leírásban közöltek szerint állítható elő) adtunk» miközben az elegy hőmérsékletét ~73°C alatti értéken tartottuk. Az adagoló tölcsért 20 ml toluollal beöblitettük az elegybe, és az elegyet még 15 percig -78°C-on kevertük. Ezután a hűtöfürdöt lejjebb csúsztattuk, és az elegyet 1,5 óra alatt 19°C-ra hagytuk melegedni. Az elegyhez egyetlen részletben 3,21 g jégecet 15 g vízzel készített oldatát adtuk (ekkor az elegy 18^uC~ra melegedett, és az összes szilárd anyag feloldódott), és a kapott elegyet még 5 percig kevertük.

Az elegyet atmoszferikus nyomáson 94°C eléréséig végzett desztiliációval (köpenyhőmérséklet·: 11G°C) tömény itett ü k; 274 ml desztillátumot fogtunk fel. A betörnényitett elegyet 4Ö^üC-ra bűtötlük, 40 ml vizet adtunk hozzá, 5 percig kevertük, majd 15 percig állni hagytuk. Az alsó vizes fázist elöntöttük. A szerves fázishoz 2,99 g nátrium-hidrogén-karbonát 49 ml vízzel készített oldatát adtuk, az elegyet 5 percig kevertük, majd 15 percig állni hagytuk. Az alsó vizes fázist elöntöttük. A szerves fázishoz 30 ml vizet adtunk, az elegyet 5 percig kevertük, majd 15 percig állni hagytuk. Az alsó vizes fázist elöntöttük.

φ *

A szerves fázist 20 mi foluollal együtt desztilláló készülékbe töltöttük, és atmoszferikus nyomáson 116°C eléréséig végzett desztilláiással (kőpenyhőmérséklet', 125~13Ö°C) toményítettük, 85 mi desztíliátumot fogtunk fel. Ezután a nyomást 4ÖÖ-500 mbarra csökkentettük, és a desztillálást 111°C~on folytatva újabb 16,5 ml desztiílátumot fogtunk fel, A nyomást atmoszferikusra növeltük, és a koncentrátornál 80^;;'C-ra hagytuk hűlni. A koncentráfomhoz gyors keverés közben 140 ml meleg (S0^c‘C-os) metanolt adtunk, és az eiegyet 30 perc alatt spontán 20’C-ra hagytuk hűink Ezalatt az elegy bői szilárd anyag vált ki. A szuszpenziót újabb 30 percig: 2°C-on hűtöttük, majd a szilárd anyagot zsugorított üvegszűrön kiszűrtük, és a lehető legszárazabbra szívattuk. A szilárd anyagot 80 ml hideg (2°C-os) metanollal mostuk, Ismét a lehető legszárazabbra szívattuk, majd éjszakán át szárítószekrényben 50°C-on, 200 mbar nyomáson •«Α» vegyületet kaptuk. 5,0 g C vegyület 70 mi acefonitrillel készített oldatát 4Ö°C-ra melegítettük, és az oldathoz 19 ml 0,01 mólos vizes sosavoidatot adtunk. A reakciáelegyet 5 órán át 40^cC-on tartottuk. Az elegyhez 25®C-on 9,5 ml 1,0 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk, és az eiegyet 1 órán át kevertük. Az elegyhez nátnam-klondot adtunk, és -S°C-ra hűtöttük. Az elegy pH-ját 1,0 mólos vizes sósavoldattál 3,4 és 4,0 közötti értékre állítottuk. A vizes fázist elválasztottuk, a szerves fázist 15 ml acetonítnllel hígítottuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. A szárított oldathoz további 20 ml acetonitrílt adtunk. így az (E}-7-(4-(4-flu~ or-fení1)-6-lzopropíí-2-(metíí~/mefilszulfonil/-amino)-pirimídín~5»i1j-(3R,5S)-3_>5-dihídroxi~hept-6-én~karbonsav acefonítriles oldatát kaptuk.

2. példa

125 ml acélomtól és 5 ml víz eiegyéhez 10 g (E)-7~(4-(4~fluor~feníí)~6-izopropH-2-(metíl~/mefitszu:lföniíAaminö)-pírimídín~5~ílH3R,5S)~3,5~dihidröxi~hept-6-én-karbön~ sav-metíl-ammőníum-sót adtunk. Az eiegyet S^öC~ra hűtöttük, és pH-ját 19 ml 1 mólos sásavoldattal (oldószer: telített vizes nátríum-kloríd oldat) 3,7-re állítottuk. A vizes fázist elválasztottuk, és a szemes oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítót« « fok. A szerves oldathoz 2,48 g tnsz(hidroxl-mefih-amino-metánt adtunk, az oldatot szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 2 órán át kevertük, A kristályos terméket szobahőmérsékleten kiszűrtük, és csökkentett nyomáson 30®C~on szárítottuk. Fehér kristályok formájában kristályos (E)-7-í4-(4-Üuor-femí)-64zopröpfS-2-(metií-/metítszuIfo nll/~amino}-plrimidln-5Alj-(3R,5S)~3,5-dihidroxi-hepV6-én~karbonsav-trisz(hidroxi~me~ til}-meíil~ammónium~sőt kaptunk. A kristályos írisz(hidmxl-metii}-mefikammónium»sö egy jellemző mintájának röntgen-pordiffrakclős spektrumát az 5, ábra szemlélted. Á tíz legélesebb csúcs kb. 20 ~ 7,9, 8,5, 10,2, 18,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 és 24,9^;-nál észlelhető.

3. példa

125 ml etíl-acetát és 30 ml víz elegyedsz 10 g 7~(4-(4-fluor~ténll)-S~izopropil~2-(metil-/mefilszulfonil/~aminö)-piumldin“5-llj-(3R,5S)-3,5-dihídroxi-hept~6~én~karbon~ sav-metil-ammóníum-sót adtunk. Az elegyet 5°C~ra hűtőitek, és 2,5 ml 2 mólos vizes sósavoldatot adtunk hozzá, kétfázisú elegy képződött. A vizes fázist elválasztottuk, és a szerves fázist 30 mi vízzel mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. A szárított oldathoz 3,1 ml dietanoí-amin 5 ml etil-acetáttal készített oldatát adtuk, és az oldatot szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. A terméket 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten kiszűrtük, és csökkentett nyomáson 3Ö°C~on szárítottuk. Fehér kristályok tonnájában (E)~7-(4~(4-fiuor~fenil)-6-izopropll-2-(mefil~/metlfezulfonlfo -amíno)-pirimidln~5-ilj-(3R,5S)~3,5~dihidroxl-hept-8-én-karbonsav-dietanol~ammöni~ um-sót kaptunk, A kristályos dietanol-ammönium-só egy jellemző mintájának röntgen -pordiffrakciós spektrumát a 4. ábra szemlélteti. A tíz legélesebb csúcs kb. 2Θ = 9,9,

11,4, 16,1, 18,0, 18,7', 19,9, 20,6, 22,3, 24,3 és 25,0°~nál észlelhető.

4. példa

125 mi etil-acetáthoz 10 g (Ej-744-(4-fíuor-fenii}-8-izopropíl-2~(metii-ZmetiíszulfQniiAamino)”pirimidin~5~il]-(3R,5S)-3,5-dlhidroxi~hepf-6~én-karbonsav~metíl~ammóni~ um-sót adtunk. Az elegyet 5°C-ra hűtötíük, és 29 ml 1 mólos sósavoldatot (oldószer;

14telheti vizes náthum-klorld oldat), majd 30 ml vizet -adtunk hozzá. Kétfázisú elegy képződött. A vizes fázist eitávoiitottuk, és a szerves fázist 30 ml vízzel mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. .A szárított oldathoz 1,7 mi vizes ammóniát, majd 80 ml etil-aoefátot adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson feetöményltettűk.. A koncentrátumot 60 ml etil-acefáttal hígítottuk, az elegyet 90 percig 0°C és 5¾ közötti hőmérsékleten kevertük, majd a terméket kiszűrtük, és csökkentett nyomáson 3ö°C~on szárítottuk. Fehér kristályok formájában (E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-8-lzopropli-2~ -(metíl-.'^ímetílszulfonií/-amino)-pirlmidin-5~ilH3R,6S)~3,5-díhídroxi~hept-8-érí-karbonsav-ammóniumsőt kaptunk. A kristályos ammóniumsó egy jellemző mintájának röntgen-pordiffrakcios spektrumát az 1. ábra szemlélteti. A tíz legélesebb-csúcs kb, 2Θ ~

12,9, 15,2, 18,0, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 és 2?,2⁰-nái észlelhető.

5, példa

125 ml etil-acefát és 30 ml víz ©legyéhez íö g (E)-7~^4-(4~8uor-fenil)-6-izopro~ pil-2~(mefii~Zmetiíszuífonil/-amíno)~pirtmldín~5-ilj~{3R,5S)-3,5-díhidroxi-hept~8-én~kar~ bonsav-metil-ammónium-söt adtunk. Az elegyet 5°C-ra hűtöttük, és 9,5 ml 2 mólos vizes sósavoldatot adtunk hozzá. A kapott kétfázisú oldatból eitávoiitottuk a vizes fázist. A szerves fázist 30 ml vízzel mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. A szárított oldathoz 0,9 g lífium-hídroxid-monohidrátot és 3 ml vizet adtunk.

Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, majd a koncentrátumot 1Ö0 mi etil-acetáttai hígítottuk. A terméket 9°C és 5®C közötti hőmérsékleten kiszűrtük, és csökkentett nyomáson 30^oC~on szárítottuk. Fehér kristályok formájában (E)~7~j4-(4-fíuor~fenil)-6-izopropii-2-(metíl--/metilszulfonil/-emíno)-pírimídin~5-iíj-(3R,5S)-3_f5-dihidroxi~ ~hepi~8-én-karbönsav-4itíumsöi kaptunk. A kristályos lítiumső egy jellemző mintájának röntgen-pordirtrakciós spektrumát a 3. ábra szemlélteti, A tíz legélesebb csúcs kb. 29 = 10,2, 11,0, 16,4, 17,0, 19,3, 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 és 23,0°-nál észlelhető.

♦ ♦ (E)-7-{4-(4~Fluor-feníi)-8~izopropÍÍ-2~(mefil-/metlíszulfonil/-amino)-pirimidin~5~il]-(3R,SS)~3,6-d^drt>hept-6-éh~karbGnaav-nátriumső 1,4 g nátnum-klondot tartalmazó 11 ml vizes acetonltnhel készített oldatát -5^!>C-ra hütöttük, és az óidat pH-ját 1 mólos vizes sosavoldattal 3,4 és 4 közötti értékre állítottuk. A vizes fázist elválasztottuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. A szerves fázishoz 14 mi acetonitrilt és 0,21 ml vizes etíl-amlnt adtunk. Az oldatot 3Ö^f>C~ra melegítettük, és 90 percig ezen a hőmérsékleten tartottuk. A terméket Ö'C-on kiszűrtük, és csökkentett nyomáson 35°C~on szárítottuk. Fehér kristályok formájában (E)-7-(4-(4-fíuor~fenii)-e-izopropii“2-(rnetil-ÁnefílszuifoniiAamino>pirtmídin-5“il]-(3R,5S)~3,5»dihídroxi-hept-8~én-karfeönsav~efil-arnmónium~söf kaptunk, A kristályos etil-ammónium-só egy jellemző mintájának röntgen-pordíffrakciös spektrumát a 3, ábra szemlélteti, A tiz legélesebb csúcs kb. 29 «8,6, 15,9, 16,9, 13,4, 18,7, 19,7, 20,3, 23,3, 23,3 és 25,8°-nél észlelhető.

7. pé (E)~7~f4-{4~Fluor-fenil)-8-izopropil-2-(metií~/metiÍszulfonii;-amíno)~plnmldin~5-iil-(3R,5S)-3,5-dihidroxi-hept-6~én~karbonsav-nátriumsó 40 ml vizes aoetonltrillel készített oldatát -S°C-ra bütöttük, és pH-ját 7,1 g nátrium-kloridot tartalmazó 9,5 ml 1 mólos vizes sosavoldattal 3,8-ra állítottuk. A vizes fázist eltávolitottuk, és a szerves fázishoz 79 ml acetonitrilt, majd 1,4 ml benzil-amint adtunk. Az oldatot 30^öC-ra melegítettük, és 99 percig ezen a hőmérsékleten tartottuk. A terméket ö°C~on kiszűrtük, és csökkentett nyomáson 35°C-on szárítottuk. Fehér kristályok formájában 4,4 g (E)-7-(4-(4-fluor-fenH)-8~lzopropÍi-2~(mefi!~/metllszutfoniiAamino)-plrimidín~5-ilJ-t3R,5S)~3_t5-dihidroxi~ -hept»6-én~karbonsav-benz.il~ammónium-sót kaptunk. A kristályos benzii-ammónlurn-só egy jellemző röntgen-pordiffrakciós spektrumát a 6. ábra szemlélteti, tíz legélesebb csúcs kb. 29 «6,1, 6,7, 18,8,17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,9 és

28.8°-nál észlelhető.

~Ι6~ * ♦

8. példa (E)-7-[4-(4-fluor-fenll)~8-izoproplk2-(metil-/metilszulfonil/-amlno)-pirlmídln-5-ii]-(3R,55)-3,5-dihídroxÍ-hepf~8-én’karbonsav-nátrinmsó 1,4 g nátríum-klondot tartalmazó 11 ml vizes aeetonitriiiel készített oldatét -5°C-m hűtőtíük, és pH-ját 1 mólos vizes sösavoldattal 3,4 és 4 közötti értékre állítottuk, A vizes fázist eltávolítottuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szűrtük át, A szerves fázishoz 14 ml aoetoniiriit majd 0,34 ml é-roeíoxi-benzil-aminf adtunk. Az oldatot 3Ö°C-ra melegítettük, és 60 percig ezen a hőmérsékleten tartottuk. A terméket Ö°C-on kiszűrtük, és csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten szárítottuk. Fehér kristályok formájában (E)~7-[4~(4~fluor-fenii)-8~izopropil-2-(metii~/metllszulfoníi/-amino)-pírimidin~5-iÍJ~

-(3R,55)-3,5-díhldroxi-hept-8-én-karbonsav~4-mefoxi-benz'ikammónium-sőt kaptunk, A kristályos 4~metoxhbenzíi~ammóníum-so egy jellemző mintájának röntge-pordiffrakclős spektrumát a 7. ábra szemlélteti. A tíz legélesebb csúcs kb, 20 ~ 14,2, 15,1,

17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 21,5, 23,7 és 24,5*-náí észlelhető.

A 8., 7, és 8. példában kiindulási anyagként felhasznált (E)-7-f4-(4-fiuor-fenii)-6-ízopmpy-2-<meti-/m@^szulfonií/~amino}-pinmidin'~5-iO~(3R_!5S)~3,5-dihidroxj-hept-6-én-karbonsav-nátriumső oldatot a következőképpen állítottuk elő:

Az 1, példa (3) pontjában leírtak szerint kapott 5,0 g ”C” vegyület és 35 mi aoetonitril elegyet 40°C-ra melegítettük, és 9,5 mi 0,02 mólos vizes sósavoldatot adtunk hozá. Az elegyet 4 órán át 4Ö^öC-on tartottuk. Az elegyhez 25^öC~on 9,5 mi 1,0 mólos vizes nátrium-hldroxid oldatot adtunk, és az elegyet 80 percig kevertük- A nátriumsó vizes aeetonitrillel készített oldatát

9. példa g (E)~7-í4-(4-fluor-fenil)-6-ízoproplk2-imefíi~/mefilszuifonil/-amlno)-plrimidín~5-ilj~(3R,5S)~3,5~dibidroxi-hopt-8-én-karbonsav~metil-ammőnium-só 108 ml vízzel készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 28,3 mt 1,0 mólos vizes nátfium-hidroxíd oldatot adtunk.· Az elegyhez 20 perc alatt 4,3 g magnézium-szulfát ml vízzel készített oldatát adtuk; ekkor szilárd anyag vált ki. A szilárd anyagot kiszűrtük., 20 ml vízzel mostak, és csökkentett nyomáson 40°G-on szántottuk. Az igy kapott 7,7 g szilárd anyag 5,8 g-os részletéhez 50 ml vizet adtunk, az elegyet 38°C~ra melegítettük, és 35 mi vízzel hígítottuk. A kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 66 órán át állni hagytuk. Az elegyet 30 ml vízzel hígítottuk. A szilárd anyagot kiszűrtük, és csökkentett nyomáson 35°€~οη szárítottuk. Fehér kristályok formájában 4,68 g (E)~7-[4-(4~fluor-fenil)-0~izepropil-2~(mefíl-/metilszulfonil/-amíno}~pínmídín-5~ííj-(3R,5S)-3,5-dibidroxi~hept-6~én-karbonsav-magnéziomsót kaptunk. A kristályos magnézíumsó egy jellemző mintájának röntgen-pordlftrakciós spektrumát a 9. ábra szemlélteti; A tíz legélesebb csúcs kb. 26 ” 11,5, 14,5, 18,3, 16,8, 18,(5,

19,1, 19,8, 24,8, 11,8 és 23,ö°~nál észlelhető.

10. példa

0,0 g, az 1, példa szerint előállított mebl-ammónlum~só és 30 ml gázmentesített víz elegyéhez keverés közben, 2Ö°C-on 5,44 ml 8 tömeg %-os vizes nátnum-hidroxid oldatot adtunk, és az elegyet 1 órán át kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szőriéiből csökkentett nyomáson 4ö°G~on 24 ml desztilláfumot pároltunk le. A koncentrálomhoz 30 ml vizet adtunk, és az elegybe 20°€-on 1,03 g kalcíura-kloud-dihídrát 0 mi vízzel készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 45 percig kevertük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrtük, 36 mi vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson 40°C-on szárítottuk. Nemknsfáíyos (E)~7-j4-(4-6uor-fenii}-6-lzopropil-2-(metii-Zmetilszulfonil/-amíno)-píhmídin-S-ílHSR^Sj-S^-dihidroxi-hept-e-én-karbonsav-kaicíumsőt kaptunk.

*ΦΧ* »«♦*

Claims (15)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Az (E)-7-{4-(4-fluor»fenÍl)-6~lzopropli-2-(mefllémefiiszuffonll/-aminö)-plrimidin~5-ilp(3R,5S)-3,5-dihidr'oxi~hepf-6-én-karbönsay kristályos sója, ahol a só ammóniám-, mefií-ammóniurn», etil~arnrnónium~, dletanol-ammőnium-, frisz(hidroxl-mefll)-ammónium-, benzibammónium-, 4-metoxi-benzil-ammőnium-, lítium- vagy magnéziumsó.
2. 2, Az 1, igénypont szerinti kristályos sók körébe tartozó kristályos (£)~7-fluor-fenil)~8-izoprOpíl~2~(metiÍ-Zmefilszolfonil/-amino)-plrimidln-5-Hj-(3R,5S)-3_t5-dihidröxl-hept-6-én-karbonsav-ammóniymső, amelynek röntgen-pordiffrakciós spektrumában 29 ~ 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 és 27,2°-nál észlelhető jellemző csúcs;
3. 3. Az 1. igénypont szerinti kristályos sók körébe tartozó kristályos (£)-7-(4-(4-fluor~fenÍl)-8~izopropíl-2-(metil-ZmetibzulfonilZ-amino)~pirimidin-5-ilj-(3R,5S)-3,5-dihidroxi-hept-S-én-karfeönsav-metil-emmóniütn-só, amelynek röntgen-pcrdiffrakclos spektrumában 2G - 8,2, 12.3, 15,7, 18,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 és 25,9^ö-nái észlelhető jellemző csúcs;
4. 4. Az 1. igénypont szerinti kristályos sók körébe tartozó kristályos (£)-7-(4-(4-fluor-fenil)~6-izopropii-2~(metli-/metilszyifonllAamino)“pinmídln~5-ilj-(3R_<5S)-3_!5-dé hidroxi-hept-6-én-karbonsav-etll-ammónium-ső, amelynek röntgen-pordiffrakciós spektrumában 20 ™ 8,6, 15,9, 16,9,18,4,18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 és 25,8^fí~nál észlelhető jellemző csúcs;
5. 5. Az 1, igénypont szerinti kristályos sók körébe tartozó kristályos (£)-7-(4-(4”8uor-fenÍi)-8-izopropil~2-(metil-/metilszu}fonil/“amino)-pÍrimidin~5-llj-(3R,5S)-3,5-di~ hldmxi-hept-8~én~karhonsav~dietanol~ammőnium~só, amelynek röntgen-pordiffrakciós spektrumában 20 ~ 9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,
6. 6, 22,9, 24,3 és25,0^o-nál észlelhető jellemző csúcs;

   ♦ #*

   δ. Αζ 1. igénypont szerinti kristályos sók körébe tartozó kristályos (£)-7-(4-(4-Huor-fenii)-8~izopropil~2-(metii-ZmefilszulfonilAamÍno)-pirimidin-5-ilj“(3R,5S)-3,5-di~ hidroxi-hepf~8~én~karbonsav-frisz(bidroxi-metil)-mefil~ammónium-só, amelynek rönfgen-pordiffrakciös spektrumában 29 ~ 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3,19,8, 20,2, 21,5 és 24,9^ö-nál észlelhető jellemző csúcs:
7. 7, Az 1. igénypont szerinti kristályos sók körébe tartozó kristályos (E)-7-{4-(4-fluor-fenil)-8-izopropil-2-(meti!-Zmefilszuifönil/-amino)-pirimidin-5-il}”(3R,5S)-3,5-dlhidroxi-hept-6-én-karbonsav~benzii~ammonÍom~só, amelynek röntgen-pordiffrakciós spektrumában 28 ~ 6,1, 8,7, 16,8, 17,8, 18,1,19,3, 21,1, 21,9, 23,0 és 2S,S°-nál észlelhető jellemző csúcs;
8. 8, Az 1. igénypont szerinti kristályos sók körébe tartozó kristályos (E)-7~(4-(4-fluor“fenil)-6izopropil-2~(mefii-Zmefiiszuifönil/-amÍno)-pirimidln-5-il]-(3R,5S)-3,5-dildroxi~hept-6-én-karbonsav“4“mefoxi-benzii-ammó~nium-só, amelynek rontgen-pordiffrakciós spektrumában 29 ~ 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1,20,7, 21,5, 23,7 és 24,5⁰mál észlelhető jellemző csöos:
9. 9. Az 1. igénypont szerinti kristályos sók körébe tartozó kristályos (£)-7-(4-(4~flucr-fenil)~8-izopropiÍ-2-(metiÍ-/mefiiszulfonil/~amlno)~pirimi-din~5-ilj-(3R,5S)-3,5-dlhidroxi-bepf-e-én-karbonsav-litiumsó, amelynek röntgen-pordiffrakciós spektrumában 29 « 10,2, 11,0, 18,4, 17,0, 19,3, 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 és 28,Ö^ö~nál -észlelhető jellemző csúcs; és
10. 10. Az 1, igénypont szerinti kristályos sók körébe tartozó kristályos (£)-7-(4-(4-fluor-fenilj-ö-izopropil-S-fmefilRmetilszulfonilAaminoj-plrimidin-S-ilj-CŐR.oSI-Ofe-dihidroxi-hepf-6-én-karbonsav-magnéziumsó, amelynek rönfgen-pordiffrakciós spektrumában 29 = 11,5, 14,5, 18,3,18,8, 18,0, 13,1, 19,8, 21,8, 22,8 és 23,0°-nál észlelhető jellemző csúcs;

    * ♦ * *

    -20- ♦’ — ” °
11. 11. Gyógyászati készítmény, amely az 1-10, igénypontok bármelyike szerinti kristályos sót tartalmaz, gyógyászatílag alkalmazható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal egyesítve.
12. 12. Eljárás a 2-9. igénypontok bármelyike szerinti kristályos sók előállítására, azzal/e/femezve, hogy (E)-7~H~{^-^^or-fenil)~9“izopr'öpíl~2-(metil-/metiiszulfoníl/-amino)-pihmidim5dip(3R,5S)~3,5~dfhidroxl~hept-8-én-karbonsav acetonltrillel vagy etil-acetáttal készített oldatához a megfelelő amint vagy bázist adjuk.
13. 13. Az 1-1Ő. igénypontok bármelyike szerinti kristályos sók felhasználása amorf (E)-7”[4-(4-fluor~fenii)~6-ízopropíl-2-{mefíl-/metílszulfonlb-amino)-piumídín-5“ílj-(3R,5S)~3,5~dihldroxl-pent-6~én-karbonsav~kalciumsó előállításához.
14. 14. A 13. Igénypont szerinti felhasználás, ahol kristályos sóként a 3. igénypont szerinti metil-ammonium-sot használjuk.
15. 15. Az 1 -lö. Igénypontok bármelyike szerinti kristályos sók felhasználása gyógyszerkészítmény gyártásához.