PL206729B1

PL206729B1 - Krystaliczne sole kwasu 7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylo-sulfonylo)amino]-pirymidyn-5-ylo]-(3R, 5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL206729B1
Application number: PL356472A
Authority: PL
Inventors: Nigel Philip Taylor; Tetsuo Okada
Original assignee: Astrazeneca Ab; Shionogi & Co
Priority date: 2000-02-15
Filing date: 2001-02-12
Publication date: 2010-09-30
Also published as: NO323770B1; CZ302136B6; JP4099333B2; BG65562B1; HUP0204051A3; HK1055958A1; CO5280213A1; EE200200445A; ES2298214T3; AU775569B2; CY1107225T1; ES2335542T3; CY1109756T1; CZ20022754A3; EP1873148A1; RU2002124621A; EP1263739A1; IS6494A; US20060014766A1; GB0003305D0

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe krystaliczne sole kwasu (E)-7-[4-{4-fluorofenylo)6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego o wzorze:

które są użyteczne jako inhibitory enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (reduktaza HMG CoA).

Ponadto przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, zawierające te krystaliczne sole, jak również sposoby wytwarzania tych krystalicznych soli. Dalej, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie soli krystalicznych do wytwarzania leku do leczenia hiperlipidemii, hipercholesterolemii i miażdżycy tę tnic.

Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja nr EP-A-0521471 (dalej określane jako EP-A-0521471), ujawnia bezpostaciową (proszek) postać soli wapniowej kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego, a sól sodowa otrzymana została w nim w postaci proszkowych kryształów. Sole te są inhibitorami reduktazy HMG CoA, a sól wapniowa przechodzi testy kliniczne.

Proszkowa lub bezpostaciowa postać związku przeznaczona do zastosowań farmaceutycznych może przyczyniać się do problemów produkcyjnych, a więc konieczne jest rozpoznanie alternatywnych soli kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego, które są krystaliczne. Takie krystaliczne sole na ogół mogą być oczyszczone w łatwiejszy sposób niż postać bezpostaciowa i mogą posiadać inne korzystne właściwości, na przykład, związane z ich konkretną postacią krystaliczną i/lub rozpuszczalnością, i/lub brakiem higroskopijności, i/lub trwałością z trwałością termiczną włącznie, i/lub zdolnością do ulegania degradacji utleniającej. Problemy sprawia również otrzymywanie czystej bezpostaciowej soli wapniowej sposobem ujawnionym w EP-A-0521471, z powodu trudności w oczyszczaniu prekursorowej soli sodowej, wynikających z jej postaci fizycznej. Kolejną cechą soli krystalicznych jest fakt, że mogą być one również stosowane korzystnie jako związki przejściowe do wytwarzania niekrystalicznej soli wapniowej, umożliwiające wydzielenie niekrystalicznej soli wapniowej z czystością i jednorodnością odpowiednią do wytwarzania preparatów spełniających wymagane farmaceutycznie kryteria i specyfikacje.

Obecnie odkryliśmy nowe krystaliczne sole kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego, co jest podstawą niniejszego wynalazku.

Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku jest krystaliczna sól związku, kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego, która jest solą amoniową (NH4⁺), metyloamoniową (CH3NH3⁺), etyloamoniową (CH3CH2NH3⁺), dietanoloamoniową [(HOCH2CH2)2NH2⁺], tris(hydroksymetylo)metyloamoniową [(HOCH2)3CNH3⁺], benzyloamoniową (C6H5CH2NH3⁺), albo 4-metoksybenzyloamoniową (4-CH3-O-C6H5CH2NH3⁺).

Krystaliczne sole według wynalazku opisane są później w przykładach. Niezależne aspekty wynalazku obejmują:

PL 206 729 B1 (1) krystaliczną sól amoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 i 27,2°;

(2) krystaliczną sól metyloamoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymdyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 i 25,9°;

(3) krystaliczną sól etyloamoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 i 25,8°;

(4) krystaliczną sól dietanoloamoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino] pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta - 9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 i 25,0°;

(5) krystaliczną sól tris(hydroksy)metyloamoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]-pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfrakto gram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2,

21,5, i 24,9°;

(6) krystaliczną sól benzyloamoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 0 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0, i 26,8°; i (7) krystaliczną sól 4-metoksybenzyloamoniową kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7,

21,5, 23,7 i 24,5°.

Opisana wyżej krystaliczna sól tris(hydroksymetylo)metyloamoniowa jest szczególnie korzystną solą krystaliczną, o szczególnie korzystnych właściwościach fizycznych, na przykład ma korzystne właściwości cieplne, jest niehigroskopijna i wykazuje dogodną rozpuszczalność.

Dyfraktogramy proszkowe oznaczano przez zamocowanie próbki soli krystalicznej na płytce podstawowej z monokryształu krzemu Siemens (SSC) i rozprowadzenie tej próbki do postaci cienkiej warstwy za pomocą szkiełka przedmiotowego mikroskopu. Próbkę wiruje się z szybkością 30 obrotów na minutę (co poprawia statystykę zliczeń) i napromieniowuje się ją promieniami rentgenowskimi wytwarzanymi przez miedziową długoogniskową lampę rentgenowską pracującą przy 40 kV i 40 mA z długością fali 1,5406 angstremów. Skolimowane ź ródło promieniowania rentgenowskiego przepuszcza się przez automatyczny zestaw szczelin o zmiennej dywergencji ustawionej na V20, a odbite promieniowanie kieruje się przez 2 mm szczelinę przeciwrozrzutową i 0,2 mm szczelinę detektora. Próbkę wystawia się na promieniowanie przez 4 sekundy z przyrostem 0,02 stopnia kąta 2-teta (ciągły tryb skanowania) w zakresie od 2 do 40 stopni kąta 2-teta w trybie teta-teta. Czas pomiaru wynosił 2 godziny 6 minut i 40 sekund. Aparat zaopatrzono w licznik scyntylacyjny jako detektor. Sterowanie zbieranie danych prowadzono przy pomocy stacji roboczej Dell Optiplex 686 NT 4.0, wykorzystującej oprogramowanie Diffract+.

Dyfraktogramy proszkowe typowych próbek soli (1) do (7) przedstawiają załączone Figury. Należy rozumieć, że wartości 2-teta dyfraktogramu proszkowego uzyskane na jednym aparacie albo dla jednej próbki mogą się nieco różnić od uzyskanych na innym aparacie lub dla innej próbki, a zatem podane wartości nie powinny być traktowane jako bezwzględne.

W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku są sposoby wytwarzania krystalicznych soli. Dokładne warunki, w których otrzymuje się krystaliczne sole, mogą być określone doświadczalnie. Sole można otrzymać przez krystalizację w regulowanych warunkach. Sposoby, które uznano za odpowiednie, ujawnione są w poniższych przykładach, i stanowią dalsze niezależne aspekty wynalazku. Na przykład, sposób wytwarzania powyżej soli metyloamoniowej (2) obejmuje dodanie metyloaminy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda albo metanol do zimnego, korzystnie ś wież o przygotowanego, roztworu kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izo-propylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl. W przypadku innych krystalicznych soli, do zimnego, korzystnie świeżo przygotowanego roztworu kwasu heptenowego w rozpuszczalniku takim jak, na przykład, acetonitryl albo octan etylu, dodaje się odpowiednią aminę albo zasadę i w obecności lub bez obecności rozpuszczalnika, w za4

PL 206 729 B1 leżności od charakteru konkretnej aminy albo zasady. Zwykle po dodaniu aminy albo zasady mieszaninę miesza się w temperaturze między temperaturą otoczenia a 30°C, krystaliczny produkt odsącza się (po, jeżeli to konieczne, zatężeniu i/lub schłodzeniu). Roztwór wyjściowego kwasu heptenowego w odpowiednim rozpuszczalniku przygotować moż na jak opisano w poniż szych przykł adach.

Użyteczność soli według wynalazku jako inhibitorów reduktazy HMG CoA przedstawić można w standardowych testach i badaniach klinicznych, obejmujących opisane w EP-A-0521471. Typowo, sole krystaliczne według wynalazku mają wartość IC50 dla inhibicji aktywności reduktazy HMG CoA w mikrosomach wą trobowych szczurów wynoszą c ą 9 do 16 nM.

Związek według wynalazku może być podawany zwierzęciu stałocieplnemu, zwłaszcza człowiekowi, wymagającemu leczenia choroby, związanej z reduktazą HMG CoA, w postaci zwykłej kompozycji farmaceutycznej. Zatem, kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca sól krystaliczną, jak opisano powyżej, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem albo nośnikiem.

Takie kompozycje podawać można w zwykły sposób, w przypadku choroby wymagającej takiego leczenia, na przykład, doustnie, miejscowo, pozajelitowo, podpoliczkowo, donosowo, dopochwowo albo doodbytniczo, albo wziewnie. W tym celu sól krystaliczną można zawrzeć, w znany w tej dziedzinie sposób, w preparacie w postaci, na przykład, tabletek, kapsułek, wodnych albo olejowych roztworów, zawiesin, emulsji, kremów, maści, żelów, rozpylaczy do nosa, czopków, dokładnie rozdrobnionych proszków albo aerozoli do wziewania, a do stosowania pozajelitowego (obejmującego podawanie dożylne, domięśniowe i wlew) w postaci sterylnych wodnych albo olejowych roztworów albo zawiesin, albo sterylnych emulsji. Korzystnym trybem podawania jest tryb doustny. Sól krystaliczną podaje się ludziom w dziennej dawce, na przykład, w granicach podanych w EP-A-0521471. Dzienne dawki mogą być podawane, jeśli to konieczne, w dawkach podzielonych, przy czym dokładna ilość otrzymywanej soli krystalicznej oraz tryb podawania zależą od wagi, wieku i płci leczonego pacjenta oraz od konkretnej leczonej choroby, w sposób zgodny z zasadami znanymi w tej dziedzinie.

P r z y k ł a d 1

Roztwór metyloaminy w metanolu (1,4 ml 40% roztworu) dodano mieszając do roztworu kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego (otrzymanego jak opisano poniżej) w temperaturze -5°C. Mieszaninę mieszano w 30°C przez 90 minut, po czym ochłodzono do 3°C. Krystaliczny produkt odsączono, przemyto acetonitrylem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, w wyniku czego otrzymano (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian metyloamoniowy (3,85 g, wydajność 87,9%) w postaci białych kryształów (tę samą krystaliczną sól otrzymano stosując 40% roztwór metyloaminy w wodzie (1,1 ml)). Dyfraktogram proszkowy (XRD) dla typowej próbki krystalicznej soli metyloamoniowej przedstawiony jest na Fig. 2. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 i 25,9°.

Roztwór kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izo-propylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego w acetonitrylu, stosowany w przykładzie 1, otrzymano w nastę pują cy sposób:

(1) mieszaninę 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyno-5-karboksylanu metylu (19,0 g) (opisanego w japońskim zgłoszeniu patentowym nr 06-256318), tert-pentanolanu sodu (22,95 g) i dimetoksyetanu (190 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze 25°C. Mieszaną mieszaninę ochłodzono do -10°C i dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (8,4 ml), utrzymując mieszaninę w temperaturze -5°C. Po 20 minutach dodano siarczan dimetylu (8,1 ml) i mieszaninę ogrzano do 25°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 25°C i dodano roztwór tert-pentanolanu sodu (1,91 g) w dimetoksyetanie (10 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 25°C. Dodano roztwór chlorku sodu (13,3 g) w wodzie (133 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut w 25°C. Mieszaninę pozostawiono na 15 minut w celu rozdzielenia faz, po czym oddzielono i odrzucono dolną, wodną warstwę. Do pozostałości dodano wodę (38 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w 25°C. Następnie mieszaninę ogrzano w celu otrzymania roztworu zupełnego. Mieszaninę ochładzano powoli do 25°C przez jedną godzinę. Mieszaninę ochłodzono do 0°C, mieszano przez 1 godzinę, po czym zawiesinę osadu odsączono. Osad przemyto zimnym (0°C) roztworem woda/dimetoksyetan w stosunku 50:50 (20 ml). Osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C i otrzymano 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyno-5-karboksylan metylu (związek A; 19,35 g);

PL 206 729 B1 ¹H NMR (270 MHz, CDCI3): 7,69 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 3,71, 3,60, 3,51 (3xs, 9H), 3,20 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).

(2) mieszaną mieszaninę związku A (12,0 g) w toluenie (55 ml) ochłodzono do -10°C i przez dwie godziny dodawano glinowodorek diizobutylu (50 ml 1,5M roztworu w toluenie), utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 minut. Do mieszaniny dodano metanol (0,64 ml), utrzymując temperaturę 0°C. Następnie mieszaninę dodawano w temperaturze 40°C przez dwie godziny do mieszanej mieszaniny stężonego kwasu solnego (23,3 ml), wody (40,5 ml) i acetonitrylu (24 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny 40°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w 40°C przez kolejne 30 minut, po czym przepuszczano przez nią azot (w celu usunięcia izobutanu). Mieszaninę ochłodzono do 20°C, po czym pozostawiono na 20 minut. Oddzielono fazę organiczną i przemyto ją mieszaniną stężonego kwasu solnego (0,7 ml) i wody (30 ml). Następnie do fazy organicznej dodano acetonitryl (24 ml) i mieszaninę przemyto roztworem wodorowęglanu sodu (0,038 g) w wodzie (120 ml).

Fazę organiczną ogrzewano do 40°C, a następnie od 40°C do 80°C, przepuszczając azot. Mieszaninę zatężono przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym, zbierając 54 ml destylatu. Do zatężonego roztworu dodano acetonitryl (24 ml), po czym mieszając dodano tribromek fosforu (1,2 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny w 20°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w 20°C przez 30 minut. Mieszaninę dodawano przez 30 minut do wody (36 ml), utrzymując temperaturę 20°C. Mieszaninę mieszano przez 5 minut i oddzielono fazę organiczną. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu (0,027 g) w wodzie (36 ml), a następnie wodą (36 ml). Fazę organiczną destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem aż do zebrania 29 ml destylatu. Mieszaninę ochłodzono do 60°C i dodano difenylofosfinian etylu (7,47 ml). Mieszaninę mieszano w 60°C przez 3 godziny, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia. Dodano toluen (40 ml) i mieszaninę ochłodzono przez 2 godziny do temperatury 0°C. Produkt odsączono, przemyto zimnym toluenem (10 ml) i suszono pod zmniejszonym ciś nieniem w 50°C, po czym otrzymano tlenek difenylo-[4-(4fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyno-5-ylometylo]fosfiny (związek B;

14,66 g); ¹H NMR (CDCI₃; 270 MHz): 7,42 [m, 10H, P(C₆H₅)₂], 7,12 [m, 2H, Ar-H], 6,92 [m, 2H, Ar-H], 3,92 [d, 2H, CH₂P], 3,51, 3,46 (2xs, 6H, NCH₃, SO₂CH₃], 3,43 [hept., 1H, CH(CH₃)₂], 1,25 [d, 6H, CH(CH₃)₂].

(3) mieszaninę związku B (19,17 g) i THF (227 ml) ogrzewano szybko do 40°C, aż do uzyskania klarownego roztworu, po czym zobojętniono przez kolejne podłączanie pompy próżniowej i azotu (5 cykli). Następnie mieszaninę zanurzono w łaźni aceton/CO2, ochładzając zawartość do -75°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano z wkraplacza z wyrównaniem ciśnień przez 10 minut bis(trimetylosililo)amidek sodu (37,4 ml 1,0M roztworu w THF), utrzymując temperaturę poniżej -74°C i uzyskując czerwony roztwór anionu. Wkraplacz spłukano THF (10 ml), dodając go do mieszaniny i mieszaninę miesza się przez kolejną 1 godzinę w -76°C, uzyskując czerwoną zawiesinę. Do zawiesiny dodawano porcjami przez 20 minut z wkraplacza z wyrównywaniem ciśnień 2-[(4R,6S)-6-formylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-4-ylo]octan tert-butylu (który można otrzymać jak opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-0319847) (80 ml ~13,5% wag. roztworu w toluenie), utrzymując temperaturę poniżej -73°C. Wkraplacz przepłukano toluenem (20 ml), dodając go do mieszaniny i mieszaninę mieszano przez dalsze 15 minut w -76°C. Następnie odstawiono łaźnię chłodzącą i zawiesinę ogrzano do 10°C przez 1,5 godziny. Następnie dodano w jednej porcji lodowaty kwas octowy (3,21 g) w wodzie (15 g), przez co temperatura podniosła się do 18°C i rozpuścił się cały osad, po czym mieszaninę mieszano przez dalsze 5 minut.

Mieszaninę zatężono przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym (płaszcz 110°C) do temperatury 94°C, zbierając w sumie 274 ml destylatu. Zatężoną mieszaninę ochłodzono do 40°C, dodano wodę (40 ml) i mieszano przez 5 minut, po czym pozostawiono na 15 minut. Dolną fazę wodną odrzucono. Dodano wodorowęglan sodu (2,99 g) w wodzie (40 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym pozostawiono na 15 minut. Dolną wodną fazę odrzucono. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym pozostawiono na 15 minut. Wodną fazę dolną odrzucono.

Fazę organiczną przeniesiono do zestawu do destylacji z toluenem (20 ml) i zatężono, destylując pod ciśnieniem atmosferycznym (płaszcz 125-130°C) do temperatury 116°C, zbierając 85 ml destylatu. Następnie podłączono pompę (400-500 mbar) i do temperatury 111°C oddestylowano kolejne 16,5 ml destylatu. Następnie odcięto pompę i zatężoną mieszaninę ochłodzono do 80°C. Dodano mieszając energicznie ciepły MeOH (140 ml, 50°C) i całość pozostawiono do schłodzenia do 20°C przez 30 minut, w którym to czasie wypadł osad. Następnie zawiesinę chłodzono dalej do 2°C przez

PL 206 729 B1 minut, po czym odsączono na spieku osad i odessano, ile się dało. Osad przemyto zimnym MeOH (60 ml, 2°C) i ponownie odessano, po czym przeniesiono do suszarki próżniowej, gdzie suszono przez noc (50°C, 200 mbar) i otrzymano związek C. Związek C (5,0 g) w acetonitrylu (70°C) ogrzewano w 40°C i dodano 0,01M kwas solny (19 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 40°C przez 5 godzin. Dodano w 25°C 1,0M wodorotlenek sodu (9,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano chlorek sodu i mieszaninę ochłodzono do -5°C. Dodano 1,0M kwas solny, tak aby pH mieszaniny wynosiło 3,4-4,0. Fazę wodną oddzielono, a fazę organiczną rozcieńczono acetonitrylem (15 ml), po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie dodano acetonitryl (20 ml), otrzymując roztwór kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego w acetonitrylu.

P r z y k ł a d 2 (E)-7-[4-(4-Fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian metyloamoniowy (10 g) dodano do acetonitrylu (125 ml) i wody (5 ml). Mieszaninę ochłodzono i pH doprowadzono do wartości 3,7 za pomocą 1M kwasu solnego w nasyconej solance (19 ml). Oddzielono fazę wodną, a otrzymany roztwór suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Dodano tris(hydroksymetylo)aminometan (2,48 g) i roztwór ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 2 godziny. Krystaliczny produkt odsącza się w temperaturze pokojowej i suszy w 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując krystaliczny (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-enian tris-(hydroksymetylo)metyloamoniowy w postaci białych kryształów. Dyfraktogram proszkowy dla typowej próbki krystalicznej soli tris(hydroksymetylo)metyloamoniowej przedstawiony jest na Fig. 5. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5, i 24,9°.

P r z y k ł a d 3 (E)-7-[4-(4-Fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian metyloamoniowy (10 g) dodano do octanu etylu (125 ml) i wody (30 ml). Mieszaninę ochłodzono do 5°C i dodano 2M kwas solny (9,5 ml) uzyskując roztwór dwufazowy. Fazę wodną oddzielono, a fazę organiczną przemyto wodą (30 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Dodano roztwór dietanoloaminy (3,1 ml) w octanie etylu (5 ml) i roztwór ogrzano do temperatury otoczenia. Produkt odsączono w temperaturze 0°C do 5°C i suszono w 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem, przez co otrzymano (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian dietanoloamoniowy (8,0 g) w postaci białych kryształów. Dyfraktogram proszkowy dla typowej próbki krystalicznej soli dietanoloamoniowej przedstawiony jest na Fig. 4. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 i 25,0°.

P r z y k ł a d 4 (E)-7-[4-(4-Fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian metyloamoniowy (10 g) dodano do octanu etylu (125 ml). Mieszaninę ochłodzono do 5°C i dodano 1M kwas solny w nasyconej solance (20 ml), a następnie wodę (30 ml) uzyskując roztwór dwufazowy. Fazę wodną oddzielono, a fazę organiczną przemyto wodą (30 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Dodano wodny roztwór amoniaku (1,7 ml), następnie octan etylu (80 ml) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono octanem etylu (60 ml). Mieszaninę mieszano w 0°C do 5°C przez 90 minut, odsączono produkt, który suszono w 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian amoniowy (6,33 g) w postaci białych kryształów. Dyfraktogram proszkowy dla typowej próbki krystalicznej soli amoniowej przedstawiony jest na Fig. 1. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 i 27,2°.

P r z y k ł a d 6

Roztwór (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enianu sodowego w wodnym acetonitrylu (11 ml) zawierającym chlorek sodu (1,4 g) ochłodzono do -5°C i doprowadzono pH do wartości 3,4 do 4 za pomocą 1M kwasu solnego. Fazę wodną oddzielono, a fazę organiczną przesączono przez bezwodny siarczan magnezu. Do fazy organicznej dodano acetonitryl (14 ml) i wodną etyloaminę (0,21 ml). Roztwór ogrzewano w 30°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 90 minut. Produkt odsączono w 0°C i suszono w 35°C pod zmniejszonym ciś nieniem, otrzymują c (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2PL 206 729 B1

-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian etyloamoniowy (0,7 g) w postaci biał ych kryształ ów. Dyfraktogram proszkowy dla typowej próbki krystalicznej soli etyloamoniowej przedstawiony jest na Fig. 3. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 i 25,8°.

P r z y k ł a d 7

Roztwór (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enianu sodowego w wodnym acetonitrylu (4 0 ml) chłodzono do -5°C i doprowadzono pH do wartości 3,8 za pomocą 1M kwasu solnego (9,5 ml) zawierającego chlorek sodu (7,1 g). Fazę wodną oddzielono, a do fazy organicznej dodano acetonitryl (70 ml). Dodano benzyloaminę (1,4 ml) i roztwór ogrzewano w 30°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 90 minut. Produkt odsączono w 0°C i suszono w 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enian benzyloamoniowy (4,4 g) w postaci białych kryształów. Dyfraktogram proszkowy dla typowej próbki krystalicznej soli benzyloamoniowej przedstawiony jest na Fig. 6. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0, i 26,8°.

P r z y k ł a d 8

Roztwór (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]-pirymidyn-5ylo]-(3R,5S)-3,5-dihyd-roksyhept-6-enianu sodowego w wodnym acetonitrylu (11 ml) zawierającym chlorek sodu (1,4 g) ochłodzono do -5°C i doprowadzono pH do wartości 3,4 do 4 za pomocą 1M kwasu solnego. Fazę wodną oddzielono, a fazę organiczną przesączono przez bezwodny siarczan magnezu. Do fazy organicznej dodano acetonitryl (14 ml) i 4-metoksybenzyloaminę (0,34 ml). Roztwór ogrzewano w 30°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 60 minut. Produkt odsączono w 0°C i suszono w temperaturze otoczenia pod zmniejszonym ciś nieniem, otrzymują c (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept6-enian 4-metoksybenzyloamoniowy (0,65 g) w postaci białych kryształów. Dyfraktogram proszkowy dla typowej próbki krystalicznej soli 4-metoksybenzyloamoniowej przedstawiony jest na Fig. 7. Dziesięć najwyraźniejszych pików w widmie XRD występuje przy 2-teta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 i 24,5°.

Wodno-acetonitrylowy roztwór (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enianu sodowego, stosowany w przykładach 6, 7 i 8, otrzymano w nastę pują cy sposób:

Związek C (otrzymany w przykładzie 1, część (3)) (5,0 g) w acetonitrylu (35 ml) ogrzewano w 40°C i dodano 0,02 M kwas solny (9,5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 40°C przez 4 godziny. W temperaturze 25°C dodano 1,0M wodorotlenek sodu (9,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 60 minut, otrzymując roztwór soli sodowej w wodnym acetonitrylu.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Krystaliczna sól amoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 i 27,2°.
2. Krystaliczna sól metyloamoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 i 25,9°.
3. Krystaliczna sól etyloamoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 i 25,8°.
4. Krystaliczna sól dietanoloamoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2 teta = 9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 i 25,0°.
5. Krystaliczna sól tris(hydroksy)metyloamoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izo-propylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2,

21,5, i 24,9°.

PL 206 729 B1
6. Krystaliczna sól benzyloamoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0, i 26,8°.
7. Krystaliczna sól 4-metoksybenzyloamoniowa kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego mającą dyfraktogram proszkowy ze specyficznymi pikami przy 2-teta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7,

21,5, 23,7 i 24,5°.
8. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera krystaliczną sól jak określono w zastrz. 1 do 7, zmieszaną z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem albo nośnikiem.
9. Sposób wytwarzania krystalicznej soli jak określono w zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że obejmuje dodanie odpowiedniej aminy albo zasady do roztworu kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izo-propylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego w acetonitrylu albo octanie etylu.
10. Zastosowanie soli krystalicznej, jak określono w zastrz. 1 do 7, do wytwarzania leku do leczenia hiperlipidemii, hipercholesterolemii lub miażdżycy tętnic.