PT2057984E - Comprimidos retard com hidromorfona - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPRIMIDOS RETARD COM HIDROMORFONA" A presente invenção refere-se a comprimidos com um núcleo de comprimido compreendendo vários grânulos da substância activa, denominados comprimidos "MUPS", bem como granulado especialmente adequado para a preparação deste género de comprimidos MUPS. O medicamento de acordo com a presente invenção contém como substância activa hidromorfona e caracteriza-se especialmente por o granulado ser um granulado retard, em que o retardamento é efectuado por meio de uma camada aplicada sobre a camada de substância activa, aplicando-se ainda sobre esta camada retard um revestimento com substância activa de libertação rápida.

Os medicamentos com a substância activa hidromorfona são conhecidos desde há muito. É igualmente conhecida a administração de hidromorfona em formulações retard, nas quais a substância activa pode ser libertada durante um espaço de tempo prolongado, com um perfil de libertação determinado. Este tipo de medicamento é descrito por exemplo na EP-A 271 193. Esta publicação divulga como exemplo comprimidos em que o cloridrato de hidromorfona é formulado numa matriz retard. Esta publicação divulga, em geral, que o medicamento pode igualmente encontrar-se como esferóide, com um revestimento de película controlador da libertação. 0 revestimento de película é escolhido de forma a conseguir-se um perfil de libertação in vitro específico. Em contrapartida, não se encontra nesta publicação menção da possibilidade de prensar o granulado com os adjuvantes convencionais em comprimidos MUPS. 2 A EP-A 548 448 divulga que, no caso de formulações retard, em que a substância activa se encontra como um revestimento sobre um núcleo inerte, levanta frequentemente problemas de estabilidade quando o revestimento deriva de um sistema aquoso. Como exemplos deste tipo de formulações retard, são também indicadas formulações com a substância activa hidromorfona, em especial, a maioria dos exemplos da publicação refere—se à hidromorfona. A publicação propõe a solução destes problemas de estabilidade, submetendo 0 granulado a uma reacção de endurecimento especial. Os problemas que podem ocorrer durante a preparação dos comprimidos MUPS não estão descritos na EP-A 548 448. É conhecido, no caso de formulações retard, disponibilizar uma parte de libertação rápida a fim de atingir uma rápida distribuição da substância activa. Se a formulação retard se encontrar sob a forma de granulado, este objectivo pode ser atingido mediante formulação de granulado de libertação rápida da substância activa junto com o granulado retard. É conhecido, conceber um revestimento com a substância activa de libertação rápida, por exemplo através de uma matriz retard, a fim de proporcionar uma distribuição rápida da substância activa. Neste contexto faz-se referência a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2000, página 904 e Robinson, Drugs and the pharmaceutical Sciences, Volume 6: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, 1978, página 139.

No caso da substância activa hidromorfona não são, até hoje, conhecidas formulações em que esteja prevista uma fracção de libertação rápida a par de uma formulação retard. Evidentemente, para atingir o perfil de libertação desejado segundo o estado da técnica, como descrito, por 3 exemplo, na EP-A 271 193, não é necessário e/ou desejado um componente de libertação rápida deste género.

Ao tentar formular granulado com a substância activa hidromorfona, em que a camada de substância activa é aplicada sobre um núcleo inerte e o retardamento por meio de uma camada retard sobre a camada de substância activa, em comprimidos MUPS, portanto em conjunto com os adjuvantes e aditivos habituais, prensados em comprimidos, ocorrem problemas. Tal como descrito em muitas patentes do estado da técnica, no caso deste processo existe o perigo de o revestimento funcional do granulado, isto é no presente caso o revestimento retard, fique danificado, o que conduziria a uma alteração não controlada e não reproduzível do perfil de libertação e acarreta consideráveis riscos para o paciente. A presente invenção tem por objectivo proporcionar granulado e comprimidos MUPS constituídos por este que não apresentam os problemas mencionados e ainda apresentam um comportamento de libertação vantajoso e uma boa estabilidade.

Este objectivo é atingido de acordo com a presente invenção por meio de um comprimido MUPS com um núcleo de comprimido compreendendo um granulado contendo a substância activa e um ou mais do que um adjuvante farmaceuticamente compatível e pelo menos um revestimento aplicado sobre o núcleo do comprimido, apresentando o granulado que contém a substância activa hidromorfona como substância activa e a seguinte estrutura: a) um núcleo inerte, 4 b) uma camada de substância activa aplicada sobre o núcleo inerte, c) uma camada aplicada sobre a camada de substância activa que retarda a libertação da substância activa e d) sobre a camada retardadora da libertação da substância activa uma outra camada de substância activa. A presente invenção apresenta igualmente o granulado contendo a substância activa correspondente, isto é o granulado contendo substância activa com a substância activa hidromorfona, apresentando a seguinte estrutura: a) um núcleo inerte, b) uma camada de substância activa aplicada sobre o núcleo inerte, c) uma camada aplicada sobre a camada de substância activa que retarda a libertação da substância activa e d) sobre a camada retardadora da libertação da substância activa uma outra camada de substância activa. 0 granulado de acordo com a presente invenção e também os comprimidos de acordo com a presente invenção contêm como substância activa hidromorfona. De preferência, a hidromorfona é a única substância activa disponível no granulado de acordo com a presente invenção e nos comprimidos de acordo com a presente invenção. A substância activa encontra-se nos comprimidos, de preferência numa concentração entre 0,5% em peso e 25% em peso, especialmente entre 0,5% em peso e 15% em peso, relativamente ao peso total do comprimido. De preferência, um comprimido de acordo com a presente invenção contém hidromorfona entre 1 e 100 mg, especialmente entre 2 e 50 5 mg, mais preferencialmente entre 2 e 40 mg, por exemplo entre 4 mg e 30 mg, o mais preferido é entre 4 mg e 24 mg. A substância activa encontra-se de preferência como cloridrato, mas pode também ser uma base livre, um outro sal ou solvato ou como solvato de um sal. No âmbito do presente pedido de patente, quando se menciona o teor de substância activa, refere-se sempre ao peso do sal ou do solvato, caso for utilizado um sal ou solvato. Pressupõe-se que um solvato da substância activa inclui um solvato do sal da substância activa. O granulado de acordo com a presente invenção apresenta um núcleo inerte. Este tipo de núcleo inerte é conhecido do estado da técnica e é comercializado, por exemplo, como Non-Pareil em diferentes tamanhos. Pode-se citar como exemplo o produto Non-Pareil 18-20 (mesh). Em geral, este tipo de núcleos inertes apresentam um diâmetro entre 0,2 mm e 2,5 mm, em especial entre 0,2 mm e 1,5 mm. São também conhecidos por "núcleo neutro". Frequentemente são empregues núcleos de açúcar ou de celulose microcristalina como núcleos neutros, mas são conhecidos na técnica outros núcleos neutros.

De acordo com a presente invenção, encontra-se sobre os núcleos inertes uma camada de substância activa, em que a substância activa, isto é a hidromorfona, é aplicada com um ou vários aglutinantes como revestimento sobre o núcleo inerte. De preferência, o revestimento não é retard, isto é a hidromorfona liberta-se rapidamente, isto é pelo menos 90% no espaço de 15 minutos, determinado pelo método Paddle da Farmacopeia norte-americana (100 rpm em 900 ml de tampão aquoso, pH entre 1,6 e 7,2 a 37 °C) . Excepto em caso de 6 indicação expressa em contrário, todos estes dados sobre a libertação citados neste pedido de patente referem-se a libertações in vitro, obtidas segundo este processo da farmacopeia norte-americana. A camada de substância activa, que se encontra sobre o núcleo inerte, é designada no âmbito deste pedido de patente como camada de substância activa "interna". A camada de substância activa interna contém normalmente um aglutinante e a substância activa e pode conter ainda, a par do aglutinante e da substância activa, ainda outros adjuvantes e aditivos farmaceuticamente toleráveis. Estas substâncias são conhecidas do perito na especialidade. Aglutinantes adequados são por exemplo polímeros hidrossolúveis de baixo grau de viscosidade, em especial celuloses de hidroxialquilo de baixo peso molecular hidrossolúveis como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilmetilcelulose etc. outros aglutinantes adequados são copolímero de amino-alquil-metacrilato, gelatina, goma arábica, goma de guar, metilcelulose, carboximetilcelulose, etil-hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, goma de traganta, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, álcool de polivinilo bem como géis inorgânicos, mas também dextrina, alginato de sódio, pectina, etc. A camada de substância activa interna pode igualmente conter corantes, plastificantes como citrato de trietilo, polietilenoglicol ou outros adjuvantes.

Na camada de substância activa interna encontra-se a camada que controla a libertação. Este tipo de camadas que 7 controla a libertação da substância activa, são conhecidas do estado da técnica, podendo-se fazer referência, por exemplo à EP-A 271 193 ou à EP-A 553 392. Normalmente, esta camada apresenta uma mistura de um polímero não-hidrossolúvel e um polímero hidrossolúvel. Em princípio, são considerados como polímero hidrossolúvel, todos os polímeros hidrossolúveis que são mencionados no presente documento como aglutinante para a camada de substância activa interna. Utiliza-se com especial preferência como material hidrossolúvel, por exemplo hidroxipropilmetilcelulose ou uma outra celulose hidrossolúvel ou polivinilpirrolidona ou um material semelhante. Como polímero não-hidrossolúvel é possível utilizar, por exemplo, uma cera isoladamente ou misturada com um álcool gordo, celulose não-hidrossolúvel, em especial etilcelulose ou um polimetacrilato, por exemplo um produto da série Eudragit. Este tipo de materiais são conhecidos e, para além das publicações presentemente citadas, são descritos na EP-A 722 730. Também a mistura do polímero não-hidrossolúvel com o polímero hidrossolúvel é efectuada segundo o estado da técnica. A camada retard aplicada sobre a camada de substância activa pode conter, tal como a camada de substância activa interna, outros adjuvantes e aditivos farmaceuticamente compatíveis, como corantes, plastificantes como citrato de trietilo, etc.

Se o granulado não for destinado a ser prensado em comprimidos MUPS, mas sim, por exemplo, colocado em cápsulas, o granulado presentemente descrito com um núcleo inerte, uma camada de substância activa interna e uma camada de revestimento está pronto a ser utilizado, não requer a aplicação de qualquer outro revestimento. Com este 8 granulado já é possível atingir um perfil de libertação vantajoso e uma libertação vantajosa da hidromorfona, caso esta seja colocada em cápsulas, saquetas, etc. e administrada.

No caso de o granulado ser destinado a prensagem em formulações MUPS, verificou-se de acordo com a presente invenção, porém surpreendentemente, ser vantajoso aplicar sobre a camada retard ainda outra camada de substância activa, designada no âmbito do presente pedido de patente como camada de substância activa "externa". A composição da camada de substância activa externa é, em princípio, como a composição da camada de substância activa interna e, de preferência, apresentam tanto a camada de substância activa externa como a interna os mesmos componentes.

Deste modo, apresentando o granulado de acordo com a presente invenção um revestimento com substância activa de libertação rápida sobre a camada retard, podem ser facilmente prensados em comprimidos MUPS, reduzindo-se claramente o perigo de ocorrência de danos do revestimento devido à prensagem, passíveis de alterar de forma descontrolada o perfil de libertação do granulado. Este efeito nunca foi descrito no estado da técnica para uma camada de substância activa de libertação rápida sobre uma camada retard e é surpreendente. 0 teor de hidromorfona na camada de substância activa interna perfaz de preferência 2 mg a 80 mg, mais preferido 2,4 mg a 45 mg, especialmente 2,8 mg a 23,8 mg. De preferência, 50% a 99% da totalidade do conteúdo de substância activa encontra-se na camada de substância activa interna, com maior preferência encontra-se 60% a 90% 9 da totalidade da substância activa na camada de substância activa interna e em especial encontra-se 70% a 99% da totalidade da substância activa na camada de substância activa interna.

Na camada de substância activa externa encontra-se de preferência 0,04 mg a 12 mg de substância activa, mais preferido 0,04 mg a 9,6 mg, especialmente 0,04 mg a 7,2 mg. As percentagens preferidas da substância activa na camada de substância activa externa são resultado da subtracção da percentagem presentemente indicada da substância activa na camada de substância activa interna de 100%. A camada de substância activa interna tem de preferência uma espessura entre 10 pm e 200 pm, mais preferido entre 10 pm e 100 pm. A camada retard tem de preferência uma espessura entre 10 pm e 200 pm, mais preferido entre 10 pm e 100 pm. A camada de substância activa externa tem de preferência uma espessura entre 10 pm e 100 pm, mais preferido entre 10 pm e 80 pm. A totalidade do granulado tem de preferência um diâmetro entre 200 pm e 3000 pm, mais preferido entre 200 pm e 2000 pm.

De acordo com a presente invenção é possível que o granulado apresente mais camadas para além das camadas descritas. Por exemplo, o núcleo inerte e a camada de substância activa interna ou também a camada de substância activa interna e a camada retard, mas também a camada retard e a camada de substância activa externa podem ainda ser separadas por uma camada intermédia. Além disso, podem 10 existir outros revestimentos sobre a camada de substância activa externa. A composição deste género de camadas intermédias ou revestimentos externos é conhecida do perito na especialidade, consiste por exemplo num aglutinante, como especialmente um polímero de celulose hidrossolúvel e eventualmente adjuvantes e aditivos farmaceuticamente inofensivos habituais. É essencial que estas camadas adicionais não afectem negativamente as propriedades de libertação do granulado de acordo com a presente invenção. É preferido de acordo com a presente invenção que o granulado contendo a substância activa não apresente mais camadas e consista no núcleo inerte, a camada de substância activa interna, a camada retard e a camada de substância activa externa. 0 granulado retard de acordo com a presente invenção, com uma camada de substância activa interna e externa pode ser prensado com os adjuvantes farmaceuticamente compatíveis em núcleos de comprimidos. Os adjuvantes para a preparação deste género de comprimidos MUPS são conhecidos do perito na especialidade, assim, pode-se mencionar por exemplo a obra de referência de Ritschel e Bauer-Brandl, "Die Tablette", Edição Cantor Verlag, 2002, incorporada por referência. Normalmente, utilizam-se para a preparação dos comprimidos, agentes de carga, aglutinantes e fragmentadores, eventualmente também lubrificantes, deslizantes e misturas destes. Evidentemente podem também existir aromatizantes, corantes e outros adjuvantes. De preferência, os comprimidos de acordo com a presente invenção, em conjunto com o granulado contendo a substância activa de acordo com a presente invenção, contêm ainda pelo menos um agente de carga, mais preferido pelo menos um 11 agente de carga e pelo menos um fragmentador, ainda mais preferido pelo menos um agente de carga, pelo menos um fragmentador e pelo menos um aglutinante. São igualmente preferidos lubrificantes e deslizantes.

Como aglutinante é possível mencionar os mesmos aglutinantes já citados no contexto da camada contendo substância activa interna.

Agentes de carga adequados são, por exemplo, lactose, podendo-se citar lactose modificada ou lactose anidra (NF), amido, em especial amido modificado (pré-gelatinizado), amido nativo ou misturas de ambos, fosfato de cálcio, em especial fosfato de cálcio dibásico, não moido dibásico e anidro dibásico, derivados de celulose, celulose, em especial celulose microcristalina, manitol, sorbitol, etc.

Evidentemente podem ser utilizadas misturas de diferentes cargas.

Fragmentadores adequados são por exemplo polivinilpirrolidona (PVPP), agar, amido de batata, formaldeido-caseina, carboximetilamilopectina de sódio, bentonite, alginato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, dióxido de silicio altamente disperso ou também pectina seca. Tal como no caso dos aglutinantes e no caso das cargas, evidentemente, também no caso dos fragmentadores é possível utilizar misturas de diferentes fragmentadores.

Reguladores do fluxo adequados são conhecidos de acordo com a presente invenção, entre estes podem-se citar, por exemplo "Gleitol", talco, dióxido de silício coloidal, sílica, estearato de cálcio, estearato de magnésio, ácido esteárico, ácido láurico, álcool estearílico, ácido 12 palmítico, ácido beénico, ácido caprinico, Carbowax ou Aerosil. São também conhecidos do perito na especialidade lubrificantes adequados, podendo-se empregar vários também como lubrificantes compostos adequados como reguladores do fluxo. Lubrificantes adequados são, por exemplo estearato de cálcio, ácido beénico, ácido esteárico, esterato de alumínio, álcool estearílico, óleo de rícino hidrogenado, ácido palmítico, álcool cetílico, talco, estearato de magnésio, ácido mioistico, Lanette 0, ácido láurico, leite em pó desnatado, Gleitol, Talkumin, ácido caprinico, Bolus Alba, amido e polietilenoglicol como Carbowax 6000.

De acordo com a presente invenção, os núcleos dos comprimidos MUPS apresentam de preferência pelo menos 10%, mais preferido pelo menos 20%, ainda mais preferido pelo menos 30%, especialmente preferido pelo menos 40%, por exemplo 50% de adjuvantes habituais, perfazendo o resto o granulado contendo a substância activa. O granulado contendo a substância activa perfaz de acordo com a presente invenção de preferência pelo menos 20%, mais preferido pelo menos 30% do núcleo de comprimido dos comprimidos MUPS.

No quadro seguinte encontram-se adjuvantes preferidos e respectivas quantidades preferidas nos comprimidos MUPS, desde que sejam empregues os adjuvantes nos comprimidos (granulado de substância activa restante). adjuvante preferido Especialmente preferido 0 mais preferido Carga (20 a Lactose, celulose, Lactose, Celulose, 13 90% relativament e ao peso do comprimido película) amido, sais de fosfato, manitol, maltose, maltodextrina, sorbitol, sacarose celulose, amido, sal fosfato lactose Aglutinante (0,5 a 25% relativament e ao peso do comprimido película) Dextrina, Dextrato, Dextrose, Derivados de celulose, Gelatina, Gomas, Polivinilpirrolidon a, amido, sacarose Derivados de celulose, polivinilpirro lidona, amido Polivinilpirro lidona, derivados de celulose Fragmentador (1 a 25% relativament e ao peso do comprimido película) PVPP, Agar, Bentonite, Carboximetilcelulos e, Aglinato de sódio, amido PVPP, Carboximetilce lulose PVPP, Carboximetil- Carboximetilce lulose Deslizante (0,2 a 10% relativament e ao peso do comprimido película) Estearato de magnésio, óleo de rícino hidrogenado, éster glicerílico, polietilenoglicol, estearilfumarato de sódio, ácido esteárico, talco Estearato de magnésio, óleo de rícino hidrogenado, estearilfumara to de sódio Estearato de magnésio, óleo de rícino Regulador do fluxo(0,5 a 15% Dióxido de silício coloidal, sílica, amido, talco, ácido Dióxido de silício coloidal, Dióxido de silício coloidal 14 relativament e ao peso do comprimido película) esteárico, ácidc palmítico, celulose em pó sílica Corante FD&C e D&C azul, FD&C e D&C Diódióxido de (0,01 a 5% verde, azul, verde, titânio E 171 relativament laranja, vermelho, dióxido de e ao peso do violeta, amarelo, E titânio E 171, comprimido película) 100 a 180. E 127 eritrosina, azul patenteado E 131 Outros Trietilcitrato, Irietilcitrato Propilenoglico adjuvantes Dibutilsebacato, r 1 (0,1 a 10% Propilenoglicol, Dibutilsebacat Trietilcitrato relativament Dietilftalato, 3, r e ao peso do Dibutilftalato, monostearato Dibutilsebacat comprimido monostearato de de glicerina, o película) glicerina, Triacetina, ácido esteárico ácido esteárico

Os núcleos de comprimidos com comprimidos MUPS recebem um revestimento superior, tal como conhecido do estado da técnica. Este revestimento não deve afectar de forma alguma a libertação da hidromorfona, por conseguinte é normalmente hidrossolúvel e baseia-se num aglutinante hidrossolúvel, tal como descrito anteriormente, no contexto da camada de substância activa interna e adjuvantes e aditivos 15 habituais. Como aglutinante são uma vez mais preferidos, éter de celulose hidrossolúvel como HPC, HPMC etc. bem como por exemplo PVP. A aplicação deste género de revestimentos é conhecida do perito na especialidade, pode-se uma vez mais remeter para a obra de referência "Die Tablette". 0 granulado de acordo com a presente invenção são de preferência prensados em comprimidos MUPS, mas é evidente que é também possível administrar o granulado de acordo com a presente invenção em cápsulas, saquetas ou outras formas de administração adequada, tal como é conhecido do estado da técnica. A preparação do granulado de acordo com a presente invenção é efectuada de acordo com os métodos habituais do estado da técnica. A preparação do granulado é efectuada em 3 etapas: 1. Carregamento dos núcleos com substância activa.

Os diferentes adjuvantes e a substância activa são dissolvidos/suspensos em solvente/agente de suspensão. A solução/suspensão é pulverizada nos núcleos num aparelho de leito fluidizado. 2. Retardamento do granulado com substância activa

As diferentes substâncias activas são dissolvidas/suspensas em solvente/agente de suspensão. A solução/suspensão é pulverizada sobre o granulado da substância activa num aparelho de leito fluidizado. 3. Revestimento do granulado da substância activa retard com uma camada adicional de substância activa. 16

Os diferentes adjuvantes e a substância activa restante são dissolvidos/suspensos em solvente/agente de suspensão. A solução/suspensão é pulverizada sobre o granulado da substância activa num aparelho de leito fluidizado.

Também a prensagem do granulado de acordo com a presente invenção em comprimidos MUPS é efectuada segundo a técnica conhecida do estado da técnica, por exemplo da seguinte forma. 0 granulado pronto é misturado com os outros adjuvantes numa misturadora adequada até a mistura estar homogénea. 0 tempo de mistura e a distribuição da granulometria dos diferentes adjuvantes, em especial do agente de carga, são ajustados de modo adequado pelo perito na especialidade. A mistura final é depois prensada numa prensa de comprimidos. A velocidade de prensagem e pressão de prensagem dos núcleos de comprimido são ajustados de forma adequada pelo perito na especialidade.

Os núcleos de comprimido são depois revestidos com um verniz não funcional. As diferentes substâncias activas são dissolvidas/suspensas em solvente/agente de suspensão. A solução/suspensão é pulverizada sobre os núcleos de comprimido num aparelho adequado (seja um Air-Coater ou Trommel-Coater). 0 perfil de libertação da hidromorfona do granulado ou comprimidos MUPS de acordo com a presente invenção corresponde ao descrito no estado da técnica para as formulações de hidromorfona conhecidas e, assim, remete-se especialmente para a EP-A 548 448 e a EP-A 271 193, cujo conteúdo é incorporado por referência. 17

Os exemplos que se seguem esclarecem a presente invenção. Exemplo para a preparação de granulado: [0046] 1. Dissolve-se polietilenoglicol com hidroxipropilmetilcelulose e hidromorfona HC1 em água. Suspende-se separadamente talco em água e em seguida adiciona-se à solução de hidromorfona. A suspensão resultante é pulverizada sobre granulado de açúcar a uma temperatura de produto de 39 a 45°C num aparelho de leito fluidizado Glatt. 2. Dissolve-se etilcelulose em conjunto com propilenoglicol e hidroxipropilcelulose em etanol. Adicionalmente, pode-se suspender em separado talco em água ou etanol e adicionar à solução de etilcelulose. A solução/suspensão resultante é pulverizada sobre o granulado de substância activa hidromorfona HC1 a uma temperatura de produto de 39 a 50°C num aparelho de leito fluidizado Glatt. 3. Dissolve-se polietilenoglicol com hidroxipropilmetilcelulose e hidromorfona HC1 em água. Suspende-se separadamente talco em água e em seguida adiciona-se à solução de hidromorfona. A suspensão resultante é pulverizada sobre granulado de acção retardada a uma temperatura de produto de 39 a 45°C num aparelho de leito fluidizado Glatt.

Exemplo para a preparação de comprimidos MUPS: [0047] 1 . O granulado pronto é misturado com celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal tamisado. Em seguida, adiciona-se estearato de magnésio tamisado e homogeneiza-se a mistura. 18 2. Preparam-se comprimidos com a mistura final. Ajusta-se a velocidade de compressão de tal modo que a mistura final se conserve homogénea nos comprimidos. A pressão de com pressão é ajustada de forma apropriada. 3. Prepara-se a suspensão de lacagem do modo seguinte. Dissolve-se hidroxipropilmetilcelulose com polietilenoglicol em água. Suspende-se separadamente talco em água com dióxido de titânio e em seguida adiciona-se à solução de hidroxipropilmetilcelulose. A suspensão resultante é pulverizada sobre os núcleos de comprimidos a uma temperatura de produto de 39 a 45 °C num aparelho de revestimento Glatt. 19

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista dos documentos apresentados pelo requerente destina-se exclusivamente à informação do leitor e não é parte integrante do documento da patente europeia. Embora elaborada com grande cuidado, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente citados na descrição EP 271193 A [0002] [0005] [0016] [0044] · EP 553392 A [0016] • EP 548448 A [0003] [0044] EP 722730 A [0016]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • Remington: The Science and Practice of Pharmacy. · Ritschel ; Bauer-Brandl. Die Tablette. Cantor Ver- 2000, 904 [0004] lag, 2002 [0027] • Robinson. Drugs and the pharmaceutical Sciences. Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, 1978, vol. 6, 139 [0004]

Lisboa, 4/03/2010

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido com um núcleo de comprimido constituído por um granulado que contém várias substâncias activas e um ou vários adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um revestimento depositado sobre o núcleo do comprimido, em que o granulado que contém as substâncias activas compreende como substância activa hidromorfona ou um sal ou um solvato respectivo e apresenta a seguinte estrutura: a) um núcleo inerte, b) uma camada de substância activa depositada sobre o núcleo inerte, c) uma camada depositada sobre a camada de substância activa, que retarda a libertação da substância activa e d) uma camada adicional de substância activa sobre a camada de retardamento da libertação da substância activa.

2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, que contém a substância activa numa concentração entre os limites de 2 e 30% em peso, relativamente ao peso total do comprimido.

3. Comprimido de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que os adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, que são submetidos a compressão com os núcleos de comprimidos, são seleccionados de aglomerantes, agentes de carga, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes e respectivas misturas.

4. Comprimido de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que se deposita um revestimento sobre os núcleos de comprimidos e este revestimento não é uma 2 camada de retardamento da libertação da substância activa.

5. Granulado que contém uma substância activa com a substância activa hidromorfona, que apresenta a sequinte estrutura: a) um núcleo inerte, b) uma camada de substância activa depositada sobre o núcleo inerte, c) uma camada depositada sobre a camada de substância activa, que retarda a libertação da substância activa e d) uma camada adicional de substância activa sobre a camada de retardamento da libertação da substância activa.

6. Granulado que contém uma substância activa de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a camada depositada sobre a camada de substância activa, que retarda a libertação da substância activa, contém etilcelulose como agente de retardamento.

7. Granulado que contém uma substância activa de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado por o conteúdo de hidromorfona na camada de substância activa depositada sobre o núcleo inerte se situar entre os limites de 2 mg e 80 mg.

8. Granulado que contém uma substância activa de acordo com uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado por o conteúdo de hidromorfona na camada de substância activa adicional, que é depositada sobre a camada de retardamento da libertação da substância activa, se situar entre os limites de 0,04 mg e 12 mg.

9. Granulado que contém uma substância activa de acordo com uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado por a camada de substância activa depositada sobre os núcleos 3 inertes apresentar uma espessura entre os limites de 10 pm e 200 pm.

10. Granulado que contém uma substância activa de acordo com uma das reivindicações 5 a 9, caracterizado por a camada adicional de substância activa, que é depositada sobre a camada de retardamento da libertação da substância activa, apresentar uma espessura entre os limites de 10 pm a 200 pm Lisboa, 4/03/2010