HU211949A9 - Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives - Google Patents

Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211949A9
HU211949A9 HU95P/P00618P HU9500618P HU211949A9 HU 211949 A9 HU211949 A9 HU 211949A9 HU 9500618 P HU9500618 P HU 9500618P HU 211949 A9 HU211949 A9 HU 211949A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
bisphosphonic acid
hydroxy
compounds
imidazo
Prior art date
Application number
HU95P/P00618P
Other languages
English (en)
Inventor
Makoto Takeuchi
Yasuo Isomura
Tetsushi Abe
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of HU211949A9 publication Critical patent/HU211949A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány új, heterociklusos biszfoszfonsav-származékokra és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó, csontfelszívódást gátló szerekre vonatkozik.
Számos biszfoszfonsav-származékot szintetizáltak már, amelyek ismertek. Az olyan, heterociklusos csoportot tartalmazó vegyületek azonban, amelyekre a találmány vonatkozik, újak.
Úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik újak, és az állatkísérletek igazolták, hogy csontfelszívódást gátló aktivitással, valamint a csontfelszívódás által okozott hiperkalcémiát gátló aktivitással rendelkeznek.
A találmány tárgya tehát (I) általános képletű heterociklusos biszfoszfonsav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik - ahol Hét jelentése (A) általános képletű csoport, ahol a szaggatott vonal azt jelenti, hogy két egymás melletti szénatom egyszeres vagy kettőskötéssel kapcsolódik egymáshoz, vagy (B) általános képletű csoport, ahol
R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom. rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R2, R3, R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy n értéke 1, ha Hét jelentése (A) általános képletű csoport, és R1 jelentése hidroxilcsoport, ha Hét jelentése (B) általános képletű csoport -. valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó, csontfelszívódást gátló szerek.
Az (I) általános képletnél megadott definíciókban a „rövid szénláncú’' kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos csoportokat értünk, hacsak másképpen nem jelezzük. így a „rövid szénláncú alkilcsoport” jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szekbutilcsoport, íerc-butilcsoport, pentilcsoport (amilcsoport), izopentilcsoport, neopentilcsoport és hasonlók.
Az (A) általános képletű „heterociklusos csoport” lehet (al) képletű imidazo[l,2-a]imidazolil-csoport, (a2) képletű 2,3-dihidroimidazo[ 1,2-a]imidazolil-csoport vagy hasonlók.
A (B) általános képletű „heterociklusos csoport” lehet (bl) képletű imidazo[l,2-a]piridin-3-il-csoport, (b2) képletű 8-hidroxi-2-metil-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il-csoport, (b3) képletű imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il-csoport, <b4) képletű imidazo[ 1,2-a]piridin-8-il-csoport vagy hasonlók.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak az olyan tetraészterek, ahol R2R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, illetve a mono-, di- és triészterek, ahol R2-R5 közül egy-három képvisel rövid szénláncú alkilcsoportot.
A találmány szerinti vegyületek szabad foszfonsav formájában sókat képeznek. Ezért a találmány szerinti vegyületek körébe az (1) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói is beletartoznak. Előnyös sókként megemlíthetjük a szervetlen bázisokkal alkotott sókat, így például az alkálifémsókat, mint pl. nátriumsókat, káliumsókat, az alkáliföldfémsókat, mint pl. kalciumsókat, magnéziumsókat; a szerves bázisokkal alkotott sókat, így például az ammónium-sókat, metil-amin-sókat, etil-amin-sókat, dimetil-aminsókat, trimetil-amin-sókat, trietil-amin-sókat, ciklohexil-amin-sókat és dietanol-amin-sókat; a bázisos aminosavakkal alkotott sókat, így például a lizinsókat vagy az omitinsókat vagy hasonlókat.
A találmány szerinti vegyületek a következő módszerek valamelyikével állíthatók elő, amelyeket a reakcióvázlatokon mutatunk be.
Első módszer:
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Hét jelentése (A) képletű csoport, és R1 jelentése hidrogénatom, azaz az (la) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (ΠΙ) általános képletű etilidénbiszfoszfonsav-származékkal reagáltatunk, az A reakcióvázlaton bemutatott módon.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását egy a reakcióra nézve inaktív oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, xilolban vagy hasonlóban hajtjuk végre, a két vegyületet sztöchiometrikus arányban vagy ahhoz képest a (III) általános képletű vegyületet fölöslegben alkalmazzuk. Az utóbbi esetben a reakció oldószer nélkül is végbemegy.
A reakciót szobahőmérsékleten vagy az elegy visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le. Előnyös, ha a reakciót hevítés vagy vísszafolyató hűtő alatt történő forralás közben végezzük.
A kapott biszfoszfonátok adott esetben hidrolízissel a megfelelő biszfoszfonsavakká alakíthatók. A hidrolízist általában a biszfoszfonát visszafolyató hűtő alatt, koncentrált sósavban végzett hevítésével végezzük. A hidrolízist végezhetjük úgy is, hogy a biszfoszfonátokat erős savval vagy trimetil-szilil-halogeniddel vízmentes oldószerben kezeljük. Ezt a módszert általában egy kereskedelemben kapható vízmentes hidrogénbromid ecetsavval készült oldatában közvetlenül, vagy megfelelően hígított oldatában, vagy trimetil-szilil-jodid egy oldószerrel, például szén-tetrakloriddal, dimetil-formamiddal, kloroformmal, toluollal vagy hasonlóval készült oldata segítségével kivitelezzük. A hidrolízist végezhetjük hevítés vagy hűtés közben. így például, ha az észtert trimetil-szilil-halogeniddel -10 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten hidrolizáljuk, részlegesen hidrolizált terméket kapunk.
Ha a biszfoszfonsavat sóivá alakítjuk, a savat egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal, ammóniával, szerves aminnal vagy hasonlóval kezeljük, szokásos módszerekkel.
Második módszer:
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R* jelentése hidroxilcsoport R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, azaz az (Ib) általános képletű vegyületek a B reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók elő. A reakcióvázlaton R8 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és X jelentése halogénatom.
HU 211 949 A9
A reakcióban egy (IV) általános képletű karbonsavszármazékot egy (V) általános képletű foszfor-trihalogeniddel és egy (VI) általános képletű foszforsavval vagy annak alkil-észterével reagáltatunk. A halogénatom lehet klór-, bróm-, jódatom vagy hasonló.
A (IV) általános képletű karbonsav-származékot és a (VI) általános képletű foszforsavat vagy észterét először 60-120 C-on, előnyösen 80-110 C-on hevítjük néhány perc és néhány óra közötti időtartamig. Ezután (V) általános képletű foszfor-trihalogenidet adunk a reakcióelegyhez, amelyet azután néhány óra hosszat 60-120 °C-on, előnyösen 80-120 C-on hevítünk. A reakció előrehaladtát TLC-vel (vékonyréteg-kromatográfiával, kloroform-metanol kifejlesztő rendszerrel) könnyen nyomon követhetjük.
Az így kapott biszfoszfonátokat kívánt esetben a fenti módon sóikká alakíthatjuk.
A kívánt (I) általános képletű tennék izolálását és tisztítását a szokásos kémiai kezelésekkel, például extrakcióval, kristályosítással, különböző kromatográfiás műveletekkel vagy hasonlókkal végezhetjük.
Hiperkalcémiára gyakorolt gátló hatás:
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik csontfelszívódást gátló aktivitással és a csontfelszívódás által okozott hiperkalcémiát gátló aktivitással is rendelkeznek. Emellett úgy találtuk, hogy kiváló gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatást is mutatnak.
Az alábbiakban ismertetjük a vizsgálati módszereket és a találmány szerinti vegyületek gátló hatását és hiperkalcémiás hatását igazoló eredményeket, a (Cl) és (C2) összehasonlító vegyületekkel kapott eredményekkel együtt.
Paratiroid hormon adagolásával indukált hiperkalcémiás patkányokat alkalmaztunk, és a szérum-kalcium mennyiségének a vizsgált vegyületek adagolása hatására bekövetkezett csökkenését mértük.
Vizsgálati módszer:
0,1% BSA-t (szarvasmarha szérum-albumint) tartalmazó fiziológiás sóoldatban oldott humán 1-34 paratiroid hormont (PTH, Peptide Laboratory gyártmánya) adagoltunk intravénásán 30 pg/kg (5 ml/kg oldat formájában) öthetes hím Wistar patkányoknak, amelyeket 20 óra hosszat éheztettünk. Normál kontrollcsoportnak önmagában 0,1% BSA-t tartalmazó fiziológiás sóoldatot adagoltunk ugyanolyan módon. A PTH injektálása után 45 perccel a patkányokat éterrel elkábítottuk és sérvmetszést végeztünk rajtuk abból a célból, hogy egy vákuum vérvevő csővel vért vegyünk a hasüregből. A levett vért azonnal centrifugáltuk 4 C-on 3000 fordulat/perc sebességgel, a szérum elválasztása céljából. A szérum ionizált kalciumkoncentrációját (Ca++) azonnal megmértük egy Ca^-mérő berendezéssel (Sera 250, Horiba Manufacturing Co. gyártmánya).
Szubkután adagoláshoz a találmány szerinti vegyületeket fiziológiás sóoldatban oldottuk, és a pH-t nátrium-hidroxiddal és sósavval 7,4 értékre állítottuk be. Orális adagoláshoz 7,4 pH-jú 5 ml/kg fiziológiás sóoldatot készítettünk. Az oldatot a PTH injekció előtt 72 órával adagoltuk. A normál kontroll csoportnak és a kontroll csoportnak önmagában fiziológiás sóoldatot adagoltunk, hasonlóképpen.
Az egyes csoportok esetén kapott eredményeket átlag ±S.E. (standard hiba) értékben adtuk meg, és a csoportok között összehasonlítást végeztünk egytényezős variancia-analízissel. Szignifikancia-szintként 5%-ot vettünk.
Eredmények:
A szubkután (se) és orális (po) adagolással kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
7. táblázat
Dózis (mg/kg) Adagolás módja N Szérum Ca** (mmól/1)
Normál kontroll - se 5 l,26±0,04‘*
Kontroll - se 5 l,38±0,02
A 3. példa 0,03 se 5 l,37±O,O2
szerinti ve- 0,1 se 5 l,35±O,O2
gyület 0,3 se 5 l,30±0,01*
Normál kontroll - po 5 l,37±0,02
Kontroll - po 4 1,41±0,02
A 3. példa 100 po 5 l,37±0,02
szerinti vegyület 300 po 5 l,32±0,01*
Normál kontroll - po 5 1,35±0,01
Kontroll - po 5 1,43±0,01
0,001 se 5 1,38±0,02
A 5. példa 0,003 se 5 l,26±0,02**
szerinti ve- 0,01 se 5 l,08±0,02**
gyület 3 po 5 1,35±O,O1
10 po 5 l,26±0,03**
ÁtlagértékiS. E. ·: P<0,005 ·’: P<0,0I
A vizsgálatok eredményéből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek kiválóan csökkentik a szérum kalciumtartalmát. Ez megerősíti azt az állítást, hogy a találmány szerinti vegyületek csontfelszívódást gátló hatással rendelkeznek. A kiterjedt csontfelszívódás által okozott betegségek közül megemlítendő a Paget-betegség, hiperglikémia, áttételes csontkarcinóma és a csontritkulás. Klinikai szempontból az ízületi gyulladás, például reumás ízületi gyulladás esetén fellépő erőteljes csontfelszívódás szintén nagy probléma. A találmány szerinti vegyületek e betegségek esetén gyógyszerként alkalmazhatók a csontfelszívódás gátlására és a csontmennyiség csökkenésének megelőzésére, illetve a szérum kalciumszintjének az erőteljes csontfelszívódás által okozott emelkedése csökkentésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek adagolhatók önmagukban vagy bármilyen gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- vagy hasonló segédanyaggal összekeverve, gyógyszerkészítménnyé, például tablettává, kapszulává, porrá, granulátummá, pilulává vagy hasonló orális adagolásra szánt készítménnyé for3
HU 211 949 A9 mulálva. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek dózisának mennyisége - bár függ az adagolás módjától, a beteg tünetétől stb. - felnőtt esetén orális adagolással általában napi 1 mg és 1 g közötti, míg nem orális adagolással 0,1 mg és 10 mg közötti.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa (J) képletű vegyület előállítása
0,6 g 5,6-dihidro-7H-imidazo[l,2-a]imidazolt és
3,0 g tetraizopropil-etilidén-biszfoszfonátot feloldunk 2 ml tetrahidrofuránban és 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: metanol/kloroform 1/39), így 2,3 g tetraizopropil-2-(2,3-dihidro-1 H-imidazo[ 1,2-a]imidazol-1 -il)-etán-1,1 -biszfoszfonátot kapunk, sárga olaj formájában.
A termék fizikokémiai jellemzői a következők:
(i) Tömegspektrum (m/z): FAB tömeg 466 (M++l) (ii) Magmágneses rezonancia spektrum CDCl3-ban (TMS belső standard):
δ: 2,96 3,94 6,53, 6,68 (1H,-CH2C//-) (4H, (c) képlet) (2H, aromás H)
Az 1. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2. példa (2) képletű vegyület előállítása A kapott tetraizopropil-2-(imidazo[l,2-a]imidazoll-il)-etán-l,l-biszfoszfonát fizikokémiai jellemzői a következők:
(i) Tömegspektrum (m/z): FAB tömeg 464 (M++l) (ii) Magmágneses rezonancia spektrum CDClj-ban (TMS belső standard):
1,20-140 (24H, s, CHr-C-CHö
2,58 (1H. t, t. J = 24 Hz, 8 Hz, CH2CW = P2)
fi 3,54 (2H, d, t, J = 8 Hz, 16 Hz, CH2CH)
460-490 (4H, m. CH3-CH-CH3)
6,80 (1H, s, imidazol-H)
7,0-7,20 (3H, imidazol-H)
3. példa (3) képletű vegyület előállítása
0,9 g tetraizopropil-2-(2,3-dihidro-lH-imidazo[l,2a]imidazol-1 -il )-etán-1,1 -biszfoszfonátot feloldunk 15 ml koncentrált sósavban és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk a sósav eltávolítására. Ezután a maradékhoz 20 ml tisztított vizet adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson újra bepároljuk. A kapott sárga szilárd terméket víz és metanol elegyéből átkristályosítjuk, így 0,5 g 2-(2,3-dihidro-lH-imidazo[l,2-a]imidazol-l-il)-etán-l,l-biszfoszfonsavat kapunk, sárga tűformájú kristályok formájában.
A termék fizikokémiai jellemzői a következők:
(i) Op.: 252-254 ’C (bomlik); (víz és metanol elegyéből átkristályosítva) (ii) Elemanalízis (a CyHjjNjOöPj képlet alapján)
C(%) H (%) N(%) P(%)
Számított 28,30 4,41 14,14 20,85
Talált 28,10 4,28 14,06 20,81
(iii) Tömegspektrum (m/z): FAB tömeg 298 (M++l)
A 3. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületeket.
4. példa
A kapott (4) képletű vegyület fizikokémiai jellemzői a következők:
(i) Tömegspektrum (m/z): FAB tömeg 296 (M++l) (ii) Magmágneses rezonancia spektrum D2O-ban (TMS belső standard):
2,30 (1H, t, t, J = 24 Hz, 8 Hz, CH = P2)
fi. 3.14 (2H, d, t, J = 8 Hz, 16Hz,CH2CH)
o. 6,90 (2H, s, imidazol-H)
7,04 (2H, s, imidazol-H)
5. példa (5) képletű vegyület előállítása
2,4 g 2-(imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-acetát-hidrokloridot és 2,0 g foszforsavat feloldunk 25 ml klórbenzolban, és keverés közben 10 percig 110 °C-on hevítjük. Ezután az elegyhez cseppenként hozzáadunk 5,1 g foszfor-trikloridot. Az elegyet további 8 óra hosszat hevítjük keverés közben, majd a klór-benzolt dekantáljuk. A maradékhoz hozzáadunk 45 ml 6 n sósavat, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után az elegyet aktívszénnel kezeljük, és a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott színtelen szilárd terméket víz és metanol elegyéből átkristályosítjuk, így 1,3 g l-hidroxi-2-(imidazo[l,2-a]piridin-3il)-etán-l,l-biszfoszfonsavat kapunk, színtelen tűformájú kristályok formájában.
A kapott termék fizikokémiai jellemzői a következők:
(i) Op.: 222-224 ’C (bomlik); (víz és metanol elegyéből átkristályosítva) (ii) Elemanalízis (a C9H]2N2O7P2.0,5 H2O képlet alapján)
C(%) H (%) N (%) P(%)
Számított 32,64 3,96 8,46 18,71
Talált 32,45 3,91 8,65 19,05
(iii) Tömegspektrum (m/z): FAB tömeg 323 (M++l)
Az 5. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületeket.
HU 211 949 A9
6. példa
A kapott (6) képletű vegyület fizikokémiai jellemzői a következők:
(i) Op.: 260-264 °C (bomlik): (víz és metanol elegyéből átkristályosítva) (ii) Elemanalízis a (C|0H|4N2O8P2.l H2O képlet alapján)
C(%) H(%) N (%) P(%)
Számított 32,45 4,36 7,57 16,73
Talált 32,60 4,11 7,60 16,44
(iii) Tömegspektrum (m/z): FAB tömeg 353 (M++l)
7. példa (7) képletű vegyület előállítása
2,4 g (imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-karbonsav-hidrokloridot és 2,1 g foszforsavat feloldunk 25 ml klórbenzolban, és keverés közben 15 percig 110 °C-on hevítjük, majd cseppenként hozzáadunk 3,6 ml foszfortrikloridot. Az elegyet további 9 óra hosszat hevítjük keverés közben, majd a klór-benzolos fázist dekantáljuk. A maradékhoz hozzáadunk 30 ml 6 n sósavat, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után az elegyet aktívszénnel kezeljük, és a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml tisztított vízben. Az oldat pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 5 értékre állítjuk. Ezután 30 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, így 0,44 g trihidrogén-l-hidroxi-l-(imidazo[l,2-a]piridin2-il)-metán-1,1 -bi szfoszfonát-nátriumot kapunk.
A termék fizikokémiai jellemzői a következők:
(i) Op.: nagyobb mint 270 °C (bomlik); (víz és metanol elegyéből átkristályosítva) (ii) Elemanalízis (a C8H9N2O7P2Na képlet alapján)
C (%) H (%) N (%)
Számított 29,11 2,75 8,49
Talált 29,38 3,06 8,60
(iii) Tömegspektrum (m/z): FAB tömeg 331 (M++l)
8. példa (8) képletű vegyület előállítása
Az 5. példa szerinti módon 0,2 g l-hidroxi-2-(imidazo[2.2-a]piridin-2-il)-etán-1,1 -biszfoszfonsavat állítunk elő 0,2 g 2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-acetáthidrokloridból.
A termék fizikokémiai jellemzői a következők:
(i) Tömegspektrum (m/z): FAB tömeg 323 (M++l) (ii) Magmágneses rezonancia spektrum:
Recept-példa
Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények receptjeit ismertetjük: a) Tabletta
3. példa szerinti vegyület 5 mg
Laktóz 119 mg
Kukoricakeményítő 67 mg
Hidroxi-propil-cellulóz 4 mg
Karboxi-metil-cellulóz-kalcium 4 mg
Magnézi um- sztearát 1 mg
Összesen 200 mg
Miután egyenletesen összekevertünk 5 g 3. példa szerinti vegyületet, 119 g laktózt és 67 g kukoricakeményítőt, hozzáadunk 40 ml 10 tömeg%-os hidroxipropil-cellulózt, és a keveréket nedvesen granuláljuk. Az így kapott granulátumot összekeverjük 4 g karboximetil-cellulóz-kalciummal és 1 g magnézium-sztearáttal, és a kapott keveréket tablettákká formáljuk, melyeknek tömege 200 mg.
Egy másik fajta tablettá készítünk ugyanilyen módon.
5. példa szerinti vegyület 5 mg
Laktóz 119 mg
Kukoricakeményítő 67 mg
Hidroxi-propil-cellulóz 4 mg
Karboxi-metil-cellulóz-kalcium 4 mg
M agnézi um- sztearát 1 mg
Összesen 200 mg
Ezt a tablettát a fentivel azonos módon készítjük, azzal az eltéréssel, hogy 5 g 5. példa szerinti vegyületet alkalmazunk 5 g 3. példa szerinti vegyület helyett, és így 200 mg tömegű tablettákat kapunk.
b) Kapszula:
3. példa szerinti vegyület 5 mg
Kristályos cellulóz 50 mg
Kristályos laktóz 144 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
Összesen 200 mg
A fenti komponensekből a fent megadott mennyiségek 1 OOO-szeresét összekeverjük és zselatin kapszulákban töltjük, amelyek mindegyike 200 mg keveréket tartalmaz.
Egy másik fajta kapszulát készítünk a fentivel azonos módon.
δ: D2O-ban, TMS belső standard
3,40 (2H,t, J= 12 Hz)
6,94 (1H, t, J = 6 Hz, piridingyűrű-H)
7,20-7.60 2H, piridingyűrű-H)
7,84 1H, S, imidazolgyűrű-H)
8,10-8,20 1H, piridingyűrű-H)
5. példa szerinti vegyület 5 mg
Kristályos cellulóz 50 mg
Kristályos laktóz 144 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
Összesen 200 mg
HU 211 949 A9
Ezt a kapszulát a fentivel azonos módon készítjük, azzal az eltéréssel, hogy 5 g 5. példa szerinti vegyületet alkalmazunk 5 g 3. példa szerinti vegyület helyett, és így 200 mg/kapszula készítményt kapunk.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I-B) általános képletű heterociklusos biszfoszfonsav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol
    Hét jelentése (B) általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport,
    R2, R3, R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti l-hidroxi-2-(imidazo[ 1,2-a]pirimidin-3-il)-etán-1,1-biszfoszfonsav.
  3. 3. Csontfelszívódást gátló szer, azzal jellemezve, hogy legalább egy hatóanyagként egy (I-B) általános képletű heterociklusos biszfoszfonsav-származékot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett, a képletben
    Hét jelentése (B) általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport,
    R2, R3, R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti csontfelszívódást gátló szer, azzal jellemezve, hogy heterociklusos biszfoszfonsav-származékként 1 -hidroxi-2-(imidazo[ 1,2-a]pirimidin-3-il)-etán-l,l-biszfoszfonsavat tartalmaz.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti l-hidroxi-2-(8-hidroxi2-metil-imidazo[ 1,2-a]pirimidin-3-il)-etán-l, 1 -biszfoszfonsav.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti trihidrogén-1 -hidroxi-1(imidazo[ 1,2-a]pirimidin-2-il)-metán-1,1 -biszfoszfonát.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti l-hidroxi-2-(imidazo[l,2-a]pirimidin-2-il)-etán-l, 1-biszfoszfonsav.
HU95P/P00618P 1988-08-12 1995-06-30 Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives HU211949A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20153688 1988-08-12
JP20153588 1988-08-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211949A9 true HU211949A9 (en) 1996-01-29

Family

ID=26512843

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894150A HU205766B (en) 1988-08-12 1989-08-11 Process for producing heterocyclic bisphosphonic acid derivatives and pharmaceutical composiitons comprising same as active ingredient
HU95P/P00618P HU211949A9 (en) 1988-08-12 1995-06-30 Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894150A HU205766B (en) 1988-08-12 1989-08-11 Process for producing heterocyclic bisphosphonic acid derivatives and pharmaceutical composiitons comprising same as active ingredient

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4990503A (hu)
EP (1) EP0354806B1 (hu)
KR (1) KR0156239B1 (hu)
CN (1) CN1027167C (hu)
AT (1) ATE129714T1 (hu)
AU (1) AU624405B2 (hu)
CA (1) CA1332058C (hu)
DE (1) DE68924681T2 (hu)
DK (1) DK170257B1 (hu)
ES (1) ES2082780T3 (hu)
GR (1) GR3018086T3 (hu)
HU (2) HU205766B (hu)
IE (1) IE71185B1 (hu)
PH (1) PH26376A (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
TW222637B (hu) * 1991-12-12 1994-04-21 Hoechst Ag
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
JPH05345791A (ja) * 1992-03-18 1993-12-27 Hoechst Japan Ltd 環状アミノメチレンビスホスホン酸誘導体
DK0647649T3 (da) * 1992-06-23 1999-07-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Ny krystal af heterocyklisk bis(phosphonsyre)monohydratderivat
EP0663919A1 (en) * 1992-10-09 1995-07-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrimidine bisphosphonate esters as anti-inflamatories
JPH06298779A (ja) * 1993-04-15 1994-10-25 Hoechst Japan Ltd ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体
US5728650A (en) * 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US7008645B2 (en) * 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
JP3219402B2 (ja) * 1998-12-25 2001-10-15 山之内製薬株式会社 多発性骨髄腫の骨病変治療用医薬組成物
US20030036537A1 (en) * 2001-07-16 2003-02-20 Marc Lecouvey Bisphosphonate derivatives, their preparations and uses
DE60315514T3 (de) 2002-12-20 2012-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Hochdosierte ibandronat-formulierung
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására
US20060051407A1 (en) * 2003-06-27 2006-03-09 Yoram Richter Method of treating ischemia-reperfusion injury
US10517883B2 (en) * 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
CA2554749A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Astellas Pharma Inc. P2x receptor inhibitor
CN101531681B (zh) * 2008-03-10 2013-06-05 北京德众万全医药科技有限公司 一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法
US8618079B2 (en) * 2008-09-22 2013-12-31 Isis Innovation Limited Imidazo[1,2-a] pyridinyl bisphosphonates
WO2010033980A2 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Isis Innovation Ltd. 4-azaindole bisphosphonates
SG10201406846XA (en) * 2009-10-26 2014-12-30 Warner Chilcott Co Llc Bisphosphonate compounds for treating bone metabolism disorders
CN101973993A (zh) * 2010-11-05 2011-02-16 天津药物研究院 一种制备2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]乙酸的方法
CN102153585B (zh) * 2011-02-24 2013-04-17 北京欧克兰医药技术开发中心 一种米诺膦酸中间体的合成方法及米诺膦酸的合成
CN102268042B (zh) * 2011-06-01 2014-06-25 广东宏远集团药业有限公司 一种米诺膦酸晶型ii及其制备方法
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
CN107033187A (zh) * 2017-04-28 2017-08-11 江苏笃诚医药科技股份有限公司 一种米诺膦酸的制备方法
KR20220115062A (ko) 2021-02-09 2022-08-17 (주)오스티오뉴로젠 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ES2039259T3 (es) * 1986-11-21 1993-09-16 Ciba-Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de acidos azacicloalquil alcandifosfonicos aromaticamente substituidos.
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren

Also Published As

Publication number Publication date
AU624405B2 (en) 1992-06-11
ATE129714T1 (de) 1995-11-15
KR900003186A (ko) 1990-03-26
DE68924681D1 (de) 1995-12-07
DK170257B1 (da) 1995-07-17
IE892601L (en) 1990-02-12
HU205766B (en) 1992-06-29
CN1027167C (zh) 1994-12-28
AU3941989A (en) 1990-02-15
EP0354806B1 (en) 1995-11-02
PH26376A (en) 1992-06-01
CN1040590A (zh) 1990-03-21
CA1332058C (en) 1994-09-20
US4990503A (en) 1991-02-05
DK394789D0 (da) 1989-08-11
KR0156239B1 (ko) 1998-12-01
HUT51637A (en) 1990-05-28
GR3018086T3 (en) 1996-02-29
IE71185B1 (en) 1997-01-29
EP0354806A3 (en) 1991-05-02
EP0354806A2 (en) 1990-02-14
DK394789A (da) 1990-02-13
ES2082780T3 (es) 1996-04-01
DE68924681T2 (de) 1996-04-04
US5039669A (en) 1991-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211949A9 (en) Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
US5041428A (en) (Cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines contaiing the same as an active ingredient
JP3224817B2 (ja) 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体
US6562974B2 (en) Process for making geminal bisphosphonates
US5013725A (en) Pharmaceutical compositions substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives
RU2079504C1 (ru) Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения
EP0282320B1 (en) Bisphosphonic acid derivatives and medicines containing the same
PL169728B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego PL PL
JPH02138288A (ja) ヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体およびその医薬
EP0531253B1 (en) N-substituted aminomethanediphosphonic acids
EP0282309A2 (en) Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives
JPH0248587A (ja) 複素環置換ビスフォスフォン酸誘導体及びその医薬
AU740355B2 (en) Novel Methylenebisphosphonic Acid Derivatives
JPH02184A (ja) アゾールアミノメチレンビスホスホン酸誘導体および医薬