CN102268042B - 一种米诺膦酸晶型ii及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，具体涉及米诺膦酸晶型II及其制备方法。其特征是本发明的米诺膦酸晶型II的X射线粉末衍射图的反射角2θ在接近10.32，11.16，13.14，15.02，15.72，17.44，20.28，20.72，21.46，22.30，23.48，25.64，26.48，28.80，30.14，32.30，34.58，35.50和36.34°处具有特征峰。本发明的米诺膦酸晶型II具有良好溶解度和溶出度。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种米诺膦酸的晶型II及其制备方法。
背景技术
米诺膦酸(Minodronic Acid)，其化学名为：[1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基]双膦酸一水合物，其抗骨吸收活性较帕米膦酸钠高100～1000倍，且能拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用，临床用于治疗骨质疏松症。
目前文献报道的米诺膦酸的结晶方法均采用在水和甲醇体系中进行。发明人根据专利US4990503报道的制备方法，通过采用水和甲醇的重结晶方法得到米诺膦酸的已知晶型I，该晶型的粉末X-射线衍射图2θ在接近9.60，10.40，12.18，13.96，15.84，16.50，17.32，18.42，19.10，20.42，23.20，24.22，24.98，26.62，27.92，29.12，31.06，33.40，36.04，36.62，38.88，42.10，43.78°处具有特征峰。见图1。该晶型I的红外光谱图在3393、3262、2919、2850、1658、1529、1414、1344、1277、1187、1093、1015、989、961、929、893、754、556、511、433cm-1处有特征吸收峰，见图2。
但米诺膦酸晶型I存在溶解度差，生物利用度低等缺点，且在结晶的过程中所用溶剂量大，环保压力大，成本高，不利于工业化生产。因此，寻找一种溶解度好，生物利用度高的米诺膦酸新晶型十分必要。
发明内容
本发明公开了一种稳定性好，具有良好溶解度和溶出度的米诺膦酸新晶型，即米诺膦酸晶型II，以及制备晶型II的方法及其药用组合物。
本发明通过改变重结晶溶剂和方法，意外发现米诺膦酸存在另外一种晶型II，晶型II较晶型I的溶解度大大提高，晶型II的流动性和质量优于晶型I，更重要的是晶型II溶出度较晶型I有明显提高。晶型II制备简单，溶媒使用量少，成本低，在工业化方面具有明显优越性。
本发明的米诺膦酸晶型II的X射线粉末衍射图的反射角2θ在接近10.32，11.16，13.14，15.02，15.72，17.44，20.28，20.72，21.46，22.30，23.48，25.64，26.48，28.80，30.14，32.30，34.58，35.50和36.34°处具有特征峰。其具有如图3的射线衍射图。
其红外谱图在接近3100，1474，1454，1424，1402，1382，1327，1137，1100，1043，969，813，497cm-1处具有特征吸收峰。见图4。
本发明的米诺膦酸晶型II的制备方法如下：将米诺膦酸用盐酸加热溶解后，滴加甲醇，回流，当溶液出现浑浊时，停止滴加甲醇，冷却结晶即得。
其中的盐酸浓度优选6mol/L，盐酸的用量优选为米诺膦酸的2～10重量倍，更优选3倍。加热温度优选40～90℃；更优选60℃。
本发明还公开了一种药物组合物，其含有本发明的的米诺膦酸晶型II和药学上可接受的载体。该药物组合物可以以片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、分散片、速崩片、速溶片、缓释片、控释片等形式存在，米诺膦酸晶型II与适宜的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂(也可加适合的矫味剂)经混合，制粒，压片(必要时可包衣)后制成片剂；加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂经混合、制粒、灌装等制成胶囊、颗粒剂、干糖浆；加入甜味剂、矫味剂、水等经适宜工艺而制成口服液。使用米诺膦酸晶型II制成各种口服制剂因原料的溶出性能好而使吸收明显高于晶型I。
本发明通过用浓盐酸作溶剂进行重结晶，得到的晶型II比用水作溶剂得到的晶型I具有溶出度高、吸湿性小、稳定高等优点，操作简单，溶媒使用量少，成本低，在工业化方面具有明显优越性。
以下通过对比实验说明本发明的优越性：
米诺膦酸晶型I：水作溶剂制得。
本发明的米诺膦酸晶型II：6mol/L盐酸作溶剂制得。
1、米诺膦酸不同晶型的吸湿性测定及对比性实验
表1在湿度75％和92.5％条件下放置24小时，各晶型吸湿性
结论：晶型I略有吸湿性，晶型II吸湿性小。
2、米诺膦酸不同晶型的稳定性对比实验
储存条件1：40℃/相对湿度75％条件下，在密封状态储存3和6个月
储存条件2：40℃/相对湿度75％条件下，在非密封状态储存1和3个月
比较结果如下表：
表2稳定性试验
分别取I、II晶体，每种晶体各分取适量置于编号I1、II1；I2、II2；I3、II3的平皿中分置下述条件下(储存条件1：4500lx±500lx光照，储存条件2：60℃高温，储存条件3：相对湿度92.5％高湿)进行米诺膦酸稳定性试验。测定结果如表3～5所示。
表3强光照射稳定性考察(4500lx±500lx)
表4高温实验稳定性考察(60±2℃)
表5高湿实验稳定性考察(RH90±5％)
结论：经红外光谱和X射线粉末衍射分析证实，晶型I、II的红外光谱和X射线粉末衍射均未发生变化，证明其仍保持原来晶型。晶型II较晶型I稳定性更好，便于储存。
3、米诺膦酸在不同溶媒中的溶解度对比试验
表6溶解度试验
| 溶媒 | I晶型(g/ml) | II晶型(g/ml) |
| 甲醇 | 1∶10000 | 1∶10000 |
| 水 | 1∶8000～10000 | 1∶1000～3000 |
| 1mol/L氢氧化钠 | 1∶30～60 | 1∶10～30 |
结论：晶型II较晶型I溶解性更好，便于制剂使用。
附图说明：
图1是米诺膦酸晶型I的粉末X-射线衍射图；
图2是米诺膦酸晶型I的红外光谱图；
图3是本发明的米诺膦酸晶型II的粉末X-射线衍射图；
图4是本发明的米诺膦酸晶型II的红外光谱图。
具体实施方式
实施例1
米诺膦酸晶型II的制备
将米诺膦酸粗品2g、6mol/L盐酸6ml加入三颈瓶中，升温至60℃，搅拌全溶，缓慢滴加甲醇，并保持回流状态，待有稍许浑浊现象即停止滴加甲醇，降温至0℃搅拌2h，放冷析晶，过滤，于80℃鼓风干燥，得晶型II样品1.72g。其X-射线衍射图见图3，红外谱图见图4。
实施例2
米诺膦酸晶型II片剂
片芯处方：
| 原辅料名称 | 用量 |
| 米诺膦酸晶型II | 1.0g |
| 微晶纤维素 | 36.0g |
| 乳糖 | 66.0g |
| 交联聚维酮 | 6.0g |
| 硬脂酸镁 | 1.0g |
| 水 | 约40ml |
| 制成1000片 |
包衣液处方：
| 原辅料名称 | 用量 |
| 欧巴代81W680000 | 36.0g |
| 水 | 200ml |
片芯制备工艺：
将原辅料分别过80目筛后备用；将主药与交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖按等量递增法混合均匀；用水作为润湿剂将上述混合细粉制软材，经24目筛制粒，60℃干燥约2小时，控制颗粒水份≤3％，24目筛整粒，混匀；取以上颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，测中间体含量，用直径为6.5mm浅凹冲压片，硬度控制在5～10kg/mm2。
包衣工艺：
在搅拌状态下，将处方量的欧巴代81W680000缓慢加入处方量水中，约在5分钟内加完继续搅拌约45min，使混合均匀，即可；将片芯置包衣锅中，调整转速为每分钟30转，鼓风温度在55℃左右的热风，喷入包衣液，直至片重增加约3％后，即可。
实施例3
米诺膦酸晶型II胶囊剂
处方：
| 原辅料名称 | 用量 |
| 米诺膦酸晶型II | 1.0g |
| 淀粉 | 36.0g |
| 乳糖 | 66.0g |
| 硬脂酸镁 | 1.0g |
| 水 | 约40ml |
| 制成1000粒 |
制备工艺：
将原辅料分别过80目筛后备用；将主药与淀粉、乳糖按等量递增法混合均匀；用水作为润湿剂将上述混合细粉制软材，经24目筛制粒，60℃干燥约2小时，控制颗粒水份≤3％，24目筛整粒，混匀；取以上颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，测中间体含量，填充于4号胶囊，即可。
实施例4
米诺膦酸晶型II颗粒剂
处方：
| 原辅料名称 | 用量 |
| 米诺膦酸晶型II | 1.0g |
| 蔗糖 | 180.0g |
| 乳糖 | 328.0g |
| 硬脂酸镁 | 1.0g |
| 水 | 约40ml |
| 制成1000袋 |
制备工艺：
将原辅料分别过80目筛后备用；将主药与淀粉、乳糖按等量递增法混合均匀；用水作为润湿剂将上述混合细粉制软材，经24目筛制粒，60℃干燥约2小时，控制颗粒水份≤3％，24目筛整粒，混匀；取以上颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，测中间体含量，装袋，即可。
实施例5
米诺膦酸晶型II口服液
处方：
| 原辅料名称 | 用量 |
| 米诺膦酸晶型II | 1.0g |
| 阿斯巴坦 | 18.0g |
| 草莓香精 | 2.0g |
| 枸橼酸钠 | 50.0g |
| 注射用水 | 加至5000ml |
| 制成1000瓶 |
制备工艺：
将主药与阿斯巴坦、草莓香精、枸橼酸钠溶于现制注射用水，溶解，过滤，测中间体含量，灌装，即可。
实施例6
米诺膦酸晶型II糖浆剂
处方：
| 原辅料名称 | 用量 |
| 米诺膦酸晶型II | 1.0g |
| 蔗糖 | 700.0g |
| 阿斯巴坦 | 18.0g |
| 草莓香精 | 2.0g |
| 枸橼酸钠 | 50.0g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
| 制成1000瓶 |
制备工艺：
将主药与阿斯巴坦、蔗糖、草莓香精、枸橼酸钠溶于现制注射用水，溶解，过滤，测中间体含量，灌装，即可。
实施例7
溶出度的测定：分别取实施例2、3、4、5、6制成的片剂、胶囊剂和颗粒剂各6片或6粒或6袋，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液，照含量测定项下的方法测定。照另取米诺膦酸对照品适量，精密称定，加pH6.8磷酸盐缓冲液溶解并定量稀释制成每1ml中约含1μg的溶液，同法测定，计算溶出量。按实施例2方法将其中的米诺膦酸晶型II换成晶型I制备片剂作为对比例。试验结果如下
表7片剂、胶囊剂和颗粒剂平均溶出量(％)(N＝6)
表7的溶出度比较试验可以看出，米诺膦酸晶型II制剂的溶出度明显比米诺膦酸晶型I制剂的溶出度高，间接反映人体内的吸收更快。
Claims (8)
1.一种米诺膦酸晶型II，其特征在于：该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在接近10.32，11.16，13.14，15.02，15.72，17.44，20.28，20.72，21.46，22.30，23.48，25.64，26.48，28.80，30.14，32.30，34.58，35.50和36.34°处具有特征峰，且由下列方法制备得到：将米诺膦酸用盐酸加热溶解后，滴加甲醇，回流，当溶液出现浑浊时，停止滴加甲醇，冷却结晶即得。
2.权利要求1的米诺膦酸晶型II，其X﹣射线衍射图如图3。
3.权利要求1的米诺膦酸晶型II，其红外谱图在接近3100，1474，1454，1424，1402，1382，1327，1137，1100，1043，969，813和497cm-1处具有特征吸收峰。
4.权利要求1的米诺膦酸晶型II，其中的盐酸浓度为6mol/L，盐酸的用量为米诺膦酸的2～10重量倍，加热温度为40～90℃。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1的米诺膦酸晶型II和药学上可接受的载体。
6.权利要求5的药物组合物，其中单位剂型中含有米诺膦酸晶型II0.lmg～20mg。
7.权利要求6的药物组合物，其中单位剂型中含有米诺膦酸晶型IIlmg。
8.权利要求1的米诺膦酸晶型II用于制备治疗骨质疏松症的药物的用途。
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