CN101531681B - 一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法 - Google Patents

一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度的1-羟基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸及其制备方法。本发明的目标化合物可用于治疗骨质疏松症和因恶性肿瘤引起的高血钙症，具有更高的安全性和有效性，本发明的方法反应条件温和，后处理简单，可得到高纯度的终产品，更易实现工业化生产。

Description

一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法
技术领域
本发明涉及1-羟基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸(式I化合物)的制备方法，该化合物可以用来治疗骨质疏松症和高血钙症。
背景技术
米诺膦酸(minodronic acid)，是由日本山之内公司开发的新型杂环双膦酸类化合物，目前正在进行III期临床试验，用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症，其抑制骨吸收活性分别是英卡膦酸二钠、阿伦膦酸钠和帕米膦酸二钠的2倍、10倍和100倍。米诺膦酸的合成方法分别在EP0354806(公开日：1990-02-14)中有报道，其化学名为1-羟基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸。结构式如下：
EP0354806(公开日：1990-02-14)公开了一下制备工艺：
Figure S2008101016340D00012
EP0354806公开的方法未给出起始原料的来源，并且收率较低。
中国医药工业杂志35(4)，2004，193-194及文献J Med.Chem.，1969，12(1)：122-126公开的制备工艺路线如下：
Figure S2008101016340D00021
该方法以咪唑并[1，2-a]吡啶为起始原料，经氰化、氰基水解、磷酸化得到式(I)所示化合物。此方法因使用了剧毒物质***，操作危险。同时副反应较多，生成的产品较难纯化。而且反应的步骤较多、操作较为繁琐，对环境污染较大。
鉴于米诺膦酸的药学价值，寻找一种能够安全且容易控制的合成式(I)化合物的有效方法是有益的。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强、成本较低的米诺膦酸(式I化合物)的制备方法。
如前所述，公开报道的米诺膦酸(I)制备方法主要见于EP0354806(公开日：1990-02-14)及文献中国医药工业杂志35(4)，2004，193-194和文献J Med.Chem.，1969，12(1)：122-126中的方法。但是，按照这些方法在合成式I化合物时使用***剧毒腐蚀性物品，操作危险。而且步骤繁多，容易产生副产物，反应操作繁琐。从而加大了制备式(I)化合物的难度，提高了成本。在已公开的关于式(I)制备方法的报道中，没有有效解决上述问题的方法。
本发明在大量实验的基础上提供了一种有效的避免使用***等剧毒化学品的方法。同时也减少了反应步骤，使反应的难度大大降低。反应可控性强，简化了后处理方法，提高了收率，降低了成本。
本发明提供一种制备1-羟基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸(式I化合物)的方法：
Figure S2008101016340D00031
该方法包括：将式(II)
Figure S2008101016340D00032
还原生成化合物(III)
Figure S2008101016340D00033
(III)经溴化处理得到化合物(IV)，
Figure S2008101016340D00034
(IV)与2-氨基吡啶闭环得到化合物(V)，
Figure S2008101016340D00035
(V)在酸性条件下水解得到化合物(VI)
Figure S2008101016340D00036
(VI)在甲苯做溶剂的条件下，磷酸化得到化合物(I)。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(II)还原生成化合物(III)的还原剂为三(叔丁氧基)氢化铝锂。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(III)的合成所用的溶剂DMF、四氢呋喃或二氧六环等非质子型溶剂。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的反应中，与化合物(III)反应的化合物为三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的反应中，与化合物(III)反应的化合物为液溴。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(V)的合成中，与(IV)反应的化合物为2-氨基吡啶。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(VI)的合成重结晶介质为甲醇或乙醇等醇溶剂。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(I)的合成中，反应溶剂体系为甲苯。
详细的反应式如下：
Figure S2008101016340D00041
本发明的特征是，避免了使用***剧毒性物品，使反应安全性大大增加，同时减少了副产物，反应步骤缩短，收率提高。
实施例
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
1、4-醛基丁酸乙酯(III)的制备
N2保护下，将丁二酸单乙酯酰氯(16.5g，0.1mol)溶于干燥过的THF(1L)中，降温至-80℃，滴加入LiAlH(OC4H9-t)(38g，0.15mol)的THF(1L)溶液，滴毕，低温搅拌5h，反应完毕，将反应液倒入大量冰水中，乙酸乙酯(600ml×3)萃取，合并乙酸乙酯，干燥，过滤，浓缩，得黄色液体7.9g，收率61％。
2.3-溴-4-醛基丁酸乙酯(IV)的制备
将化合物(III)(7.9g，0.06mol)与三甲基氯硅烷(7.8g，0.072mol)加入到反应瓶中，降温至0℃，滴加三乙胺(6g，0.06mol)。滴毕，升温至回流，4小时后降至室温，加入200ml氯仿，滴加液溴(9.6g，0.06mol)的氯仿(80ml)溶液。反应三小时后，蒸除溶剂，减压蒸馏，收集100～102℃馏分，得到无色液体7.8g，收率62％。
3.2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸乙酯(V)的制备
将2-氨基吡啶(5.3.g，0.056mol)溶于50ml乙醇中，降温至0℃，滴加三乙胺(4g，0.04mol)，滴毕，加入3-溴-4-醛基丁酸乙酯(IV)(7.8g，0.037mol)，升温至回流，反应过夜，减压蒸除溶剂，残留物用硅胶色谱柱(CHCl3)分离，石油醚-乙酸乙酯(5∶1)重结晶一次，得到白色固体3.8g，不需再提纯，直接投入下一步。收率50％。
4.2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸(VI)的制备
将2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸乙酯(V)(3.8g，0.0185mol)溶于50ml二氯甲烷，室温下通入HCl气体，HPLC监控反应完毕后，加入30％NaOH溶液25ml，冷却后过滤，滤液用乙酸调pH＝6.5～7.5，析出黄色固体，过滤，干燥，固体用甲醇20ml重结晶，得到(VI)1.9g，收率58％。Mp：258～259℃。
5.1-羟基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸(I)的制备
将2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸(VI)(1.9g，0.01mol)与20ml甲苯加入反应瓶中，加入亚磷酸(1.8g，0.02mol)，升温至80℃，滴加三氯化磷(2.5ml，0.025mol)，滴毕，于120℃反应6h，冷却后倾出甲苯，加入40ml 6N盐酸，加热回流4h，冷却后分液除去残余的甲苯，水层减压浓缩，残余物倒入大量甲醇中，析出白色固体，过滤，干燥，得到固体1.8g，收率53％。Mp：242～244℃。
实施例2
1、4-醛基丁酸乙酯(IV)的制备
N2保护下，将丁二酸单乙酯酰氯(16.5g，0.1mol)溶于干燥过的DMF(1L)中，降温至-80℃，滴加入LiAlH(OC4H9-t)(38g，0.15mol)的DMF(1L)溶液，滴毕，低温搅拌5h，反应完毕，将反应液倒入大量冰水中，乙酸乙酯(600ml×3)萃取，合并乙酸乙酯，干燥，过滤，浓缩，得黄色液体7.9g，收率61％。
2.3-溴-4-醛基丁酸乙酯(V)的制备
将化合物(IV)(7.9g，0.06mol)与三甲基溴硅烷(11g，0.072mol)加入到反应瓶中，降温至0℃，滴加三乙胺(6g，0.06mol)。滴毕，升温至回流，4小时后降至室温，加入200ml氯仿，滴加液溴(9.6g，0.06mol)的氯仿(80ml)溶液。反应三小时后，蒸除溶剂，减压蒸馏，收集100～102℃馏分，得到无色液体7.8g，收率62％。
3.2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸乙酯(VI)的制备
将2-氨基吡啶(5.3.g，0.056mol)溶于50ml乙醇中，降温至0℃，滴加三乙胺(4g，0.04mol)，滴毕，加入3-溴-4-醛基丁酸乙酯(V)(7.8g，0.037mol)，升温至回流，反应过夜，减压蒸除溶剂，残留物用硅胶色谱柱(CHCl3)分离，石油醚-乙酸乙酯(5∶1)重结晶一次，得到白色固体3.8g，不需再提纯，直接投入下一步。收率50％。
4.2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸(I)的制备
将2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸乙酯(3.8g，0.0185mol)溶于50ml二氯甲烷，室温下通入HCl气体，HPLC监控反应完毕后，加入30％NaOH溶液25ml，冷却后过滤，滤液用乙酸调pH＝6.5～7.5，析出黄色固体，过滤，干燥，固体用乙醇20ml重结晶，得到(I)1.9g，收率58％。Mp：257～259℃。
5.1-羟基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸(I)的制备
将2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸(VI)(1.9g，0.01mol)与20ml甲苯加入反应瓶中，加入亚磷酸(1.8g，0.02mol)，搅拌升温至80℃，滴加三氯化磷(2.5ml，0.025mol)，滴毕，于120℃反应6h，冷却后倾出甲苯，加入40ml 6N盐酸，加热回流4h，冷却后分液除去残余的甲苯，水层减压浓缩，残余物倒入大量甲醇中，析出白色固体，过滤，干燥，得到固体1.8g，收率53％。Mp：242～244℃。

Claims (1)

1.一种制备1-羟基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸(式I化合物)的方法，路线如下， 
Figure FSB00001025386600011
其特征在于： 
1)4-醛基丁酸乙酯的制备 
N2保护下，将丁二酸单乙酯酰氯16.5g，溶于干燥过的THF1L中，降温至-80℃，滴加入LiAlH(OC4H9-t)38g的THF1L溶液，滴毕，低温搅拌5h，反应完毕，将反应液倒入大量冰水中，乙酸乙酯600ml×3萃取，合并乙酸乙酯，干燥，过滤，浓缩，得黄色4-醛基丁酸乙酯7.9g； 
2)3-溴-4-醛基丁酸乙酯的制备 
将4-醛基丁酸乙酯7.9g，与三甲基氯硅烷7.8g加入到反应瓶中，降温至0℃，滴加三乙胺6g，滴毕，升温至回流，4小时后降至室温，加入200ml氯仿，滴加液溴9.6g的氯仿80ml溶液，反应三小时后，蒸除溶剂，减压蒸馏，收集100～102℃馏分，得到3-溴-4-醛基丁酸乙酯7.8g； 
3)2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸乙酯的制备 
将2-氨基吡啶5.3g，溶于50ml乙醇中，降温至0℃，滴加三乙胺4g，滴毕，加入3-溴-4-醛基丁酸乙酯7.8g，升温至回流，反应过夜，减压蒸除溶剂，残留物用硅胶色谱柱CHCl3分离，石油醚-乙酸乙酯5∶1重结晶一次，得到2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸乙酯3.8g，不需再提纯，直接投入下一步； 
4)2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸的制备 
将2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸乙酯3.8g，相当于0.0185mol，溶于50ml二氯甲烷， 室温下通入HCl气体，HPLC监控反应完毕后，加入30％NaOH溶液25ml，冷却后过滤，滤液用乙酸调pH＝6.5～7.5，析出黄色固体，过滤，干燥，固体用甲醇20ml重结晶，得到2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸1.9g； 
5)1-羟基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸的制备 
将2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}乙酸1.9g，相当于0.01mol，与20ml甲苯加入反应瓶中，加入亚磷酸1.8g，相当于0.02mol，升温至80℃，滴加三氯化磷2.5ml，相当于0.025mol，滴毕，于120℃反应6h，冷却后倾出甲苯，加入40ml6N盐酸，加热回流4h，冷却后分液除去残余的甲苯，水层减压浓缩，残余物倒入大量甲醇中，析出白色固体，过滤，干燥，得到1-羟基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸1.8g。 
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Addressee: Song Xuemei

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