HU202108B - Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol Download PDF

Info

Publication number
HU202108B
HU202108B HU873252D HU325287D HU202108B HU 202108 B HU202108 B HU 202108B HU 873252 D HU873252 D HU 873252D HU 325287 D HU325287 D HU 325287D HU 202108 B HU202108 B HU 202108B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
compound
compounds
social
pharmaceutical compositions
Prior art date
Application number
HU873252D
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45895A (en
Inventor
Karl-Heinz Buchheit
Moise Azria
Keith Arnold Dixon
Guenther Engel
Rudolf Karl Andreas Giger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868618614A external-priority patent/GB8618614D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT45895A publication Critical patent/HUT45895A/hu
Publication of HU202108B publication Critical patent/HU202108B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás szerotonin 5HT3 antagonista hatású vegyületeket, úgy mint
- indol-3-il-karbonsav endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il észtert és/vagy valamely savaddíciós vagy kvatemer ammónium sóját, vagy
1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-lHimidazol-l-il)-metil]-lH-karbazol-4-on-t tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
A fentiekben említett két vegyületnek szerotonin 5HT3 antagonista hatásuk van, amelyet eddig még nem ismertek. Az indol-3-il-karbonsav endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il észter előállítását a 191 053 számú magyar szabadalmi leírás (897 117 számú belga szabadalmi leírás), az 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil]lH-karbazol-4-on előállítását a 2 153 821A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti, és mint szerotonin 5HT3 receptor antagnositákat vagy szerotonin M receptor antagonistákat (szerotonin M receptorokat újabban 5HT3 receptorként jelölik) említik.
E vegyületek ismert módon alkalmasak migrénelleni szerként, anti-arritmiás szerként való alkalmazásra, továbbá szerotonin-indukált gastro-intestinális betegségek, például hányás, például rákelleni szerek által kiváltottt hányás kezelésére.
Felismertük, hogy e vegyületek új értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alapján előnyösen alkalmazhatók a következő új területeken is:
- stressz-szel összefüggő pszichiátriai betegségek,
- éberséggel kapcsolatos, különösen időskorúaknái előforduló betegségek,
- szerotonin indukált nazális betegségek, nátha tüdőembólia és
- szorongásos betegségek kezelésére.
Az a felismerés, hogy a fentiekben említett szerotonin receptor antagonista hatású vegyületeknek szerotonin antagonista hatásuk is van, meglepő és az ismert hatások alapján - az eltérő hatásmechanizmus miatt - előre nem volt várható (lásd pl. Costall és mtársai: „Neuroanatomícal sites of action of 5HT3 receptora agonists and antagonists”, British Journal of Pharmacology, 1989 február, 96/2 kötet, 325-332 oldal és L. Mazzoni és B. Richardson: „ICS 205-930 inhibits cardio-pulmonary reflexes that result from i.v. injection of Dextrán in the rabbit”, Brit. J. Pharmacol. 93,120 P /1988/).
A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott indol-3-il-karbonsav-endo-8-metil-8-azabiciklo[3,2 ,l]okt-3-il-észtert a továbbiakban E vegyületként, és az l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lHimidazol-l-il)-metil-lH-karbazol-4-on-t H vegyületként említjük.
Az ICS 205-930 jelű E vegyület (indol-3-il-karbonsav-endo-8-metü-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3-ilészter) 5HT3 receptorral szembeni antagonista hatását nyúl vagus, nyúl szív és tengeri malac ileuma esetében P. Donatsch és mtársai írták le (Br. J. Pharmacol, 1984,81,384), és 5HT3 antagonistaként való helyi alkalmazása humán egyedek esetében először kerül említésre.
A 897117 számú belga szabadalmi leírásban említik, hogy az ott leírt vegyületeknek (pl. E vegyület) anti-pszihotikus hatásuk van.
Az „ismert módon előállított” kifejezésen a technika állásából megismerhető eljárásokat értjük.
Azt tapasztaltuk, például etológiái és endokrinológiai vizsgálataink alapján, hogy a találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók stresszel összefüggő pszichiátriai betegségek, például stresszel összefüggő szociális fóbiák, szociális visszhúzódás, affektivitásos betegségek, mániákus depresszió kezelésére, és elősegítik a közeledés-orientált tulajdonságokat stresszhatásra megzavart esetekben.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá éberség fokozására is, különösen időskorúaknái.
Vizsgálatokat végeztünk a találmány szerinti vegyületek közelítés-orientált viselkedésre kifejtett hatására vonatkozóan egerek esetében. A vegyületek fokozzák a közelítés-orientált tulajdonságokat stresszhatások esetében, amelyek egyébként a társadalmi kapcsolatteremtést gátolják. Ilyen szituációk közé tartoznak például a szokatlan körülmények, ismeretlen, agresszív egyénnel való találkozás, élelemért való küzdelem, fordított megvilágításra való reagálás, amikor a megfigyeléseket sötétben végeztük. Ilyen körülmények között a rágcsálóknak igen nagy menekülési érzetük, különösen depresszív ambivalencia érzetük van és igen kicsi a szociális, így például közelítési aktivitásuk. Szorongás-ellenes szerek, így például a diazepam csökkenti az ambivalens tulajdonságokat és növeli a szociális tulajdonságokat. Élelemtől megfosztott egér és fehér fénynyel megvilágított egerek esetében például bizonyos antidepressziós szerek, például a bupropin és impramin, valamint a találmány szerinti vegyületek javítják a közelítés-orientált társadalmi magatartást.
A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények hatóanyagainak (E és H vegyület) hím egerek társasági érintkezésére kifejetett hatását etológiái vizsgálatokkal követtük és megállapítottuk, hogy mindkét vegyület jelentős mértékben növelte az ún..Attend” teljesítményt, amely lényegében egy etológikus cselekedet és a fejnek az opponens felé fordítását jelenti. Ezt a viselkedés formát először Grant ésMackintosh (Behaviour, 21,1963, 246-259) írtak le és szerintük egyike a legfontosabb elemeknek, amelyek a rágcsálók közötti társasági találkozásokat (kapcsolatokat) kezdeményezik. Szenzorokkal végzett „hiány”-vizsgálatok (deprivation studies”) azt mutatták, hogy az .Attend” képesség biztosítja a partnertől érkező vizuális és auditív ingerek befogadását, amelyek közül a vizuális ingereknek különösen fontos szerepe van egymáshoz közel levő állatok esetében (Strasser, ST és Dixon, Ad: Physiol. Behav., 36, 1986, 773-778) és meghatározó a társasági válasz irányításában. Az elvégzett „zaklatásos vizsgálatok” alapján megállapítottuk, hogy azok növelik az .Attend” képességet és így velejáróan fokozzák a kezelt állatok közeledés-orientált társasági tulajdonságait, amelyet társasági „tudomásnak” (awareness”) is nevezünk. Az .Attend” képesség növekedése a technika állá-2HU 202108Β sához tartozó ismeretek alapján a két említett vegyület esetében nem volt várható, ilyen vegyületekkel kapcsolatban ilyen hatásokat eddig még nem tapasztaltak és nem írtak le.
Az, Attend” képesség növeli a vizuális információk bef ogadását és így a társasági és fizikai környezet tudomásulvételét. A vizuális környezet megnövekedett érzékelésének formája az éberség (l.pl. Caine, NG. Marra, SL, Anim. Behav., 36, 1988, 897-904) és ilymódon az E és H vegyületek emberi és állatok esetében képesek az éberség fokozására és ilymódon alkalmasak csökkent éberséggel összefüggő pszichiátriai betegségek kezelésére (pl. időskori elmebaj). Továbbá a társasági közeledés fentiek szerint említett, etológiái vizsgálatokkal meghatározott fontos elemének fokozódása alapján az E és H vegyületek az ún. „szociotropikus” (sociotropic”) szerek közé tartoznak és így alkalmasak humán területen a társasági visszahúzódásban szenvedő - szorongásos és más pszichiátriai betegségekben szenvedő - betegek kezelésére azáltal, hogy elősegítik a közeledés-orientált tulajdonságok kialakulását.
Zaklatásos vizsgálat
A) vizsgálat
Idegen hím egereket (zavarók) helyeztünk 6 percre izolált hím ketrecébe (35,5 x 25 x 15 cm) és zavartuk, válaszként a defenzív szökési viselkedést várva, amelyet összefoglaló néven „menekülésnek” ismerünk A menekülés és a kapcsolódó defenzív aktivitás felülkerekedik a zavarási tendencián és ambivalens magatartási tulajdonságok alakulnak ki.
A zavaróknak orálisan benzodiazepineket adagolva, azok kisebb defenzív aktivitást és jobb közelítés-orientált magatartást mutatnak (AJK. Dixon Triangle 1982,21, 95-105; M. Krisak, Br. J. Pharmacol. 1975,55,141-150), például vizsgálódást, agressziót, nemi aktivitást.
A találmány szerinti hatóanyagokat 1 órával a találkozás előtt adagoltuk orálisan 10 mg/kg menynyiségben, 8 párból álló egércsoportnak. Aszociális és nem-szociális tulajdonságok gyakoriságát és időtartamát etológiái módszerekkel rögzítettük.
A találmány szerinti hatóanyagok növelik a szociális orientáltságot.
A vizsgálat során az E vegyület 1 mg/kg dózis esetében növeli a szociális kölcsönhatások gyakoriságát (60-ról 80-ra) és az időtartamát (kb. 90 másodpercről 120 másodpercre).
B) vizsgálat
Az A vizsgálatot ismételtük meg azzal az eltéréssel, hogy nagyobb ketrecet (59 x 38,5 x 20 cm) alkalmaztunk, ami nagyobb mozgásteret biztosított, így a defenzív viselkedés elemei könnyebben megkülönböztethetők a közelítés-orientált szociális aktivitástól. A találmány szerinti hatóanyagokat ip. adagoltuk 0,01-100 μg/kg mennyiségben 45 perccel a találkozás előtt.
A zavaró állatoknak beadagoltuk a hatóanyagot. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti hatóanyagok világosan fokozták a közeletés orientált szociális tulajdonságot, csökkentették a szökési tu4 lajdonságot, különösen a menekülést. A vizsgálat során az E végűiét 1 mikrogram/kg dózisban adagolva 40%-kal fokozta a közelítés-orientált aktivitás 8 elemét, és csökkentette a szökési tulajdonságot is. A H vegyület hasonló dózisban a közleítés-orientált szociális hatásnak 3 elemét fokozta szintén 40%kal, a szökési tulajdonságra kifejtett hatása kisebb volt, ugyanakkor fokozta a ketrec-felderítő tulajdonságot, jelezve a hatóanyag stimuláló hatását is.
A kísérleti állatok testhőmérsékletét ellenőrizve megállapítottuk, hogy a hatóanyagok a találkozások létrehozása előtt a testhőmérsékletet nem befolyásolták, ugyanakkor a találkozási periódus végén a 10 μβ/kg dózissal (E vegyület) kezelt állatok hőmérséklete 37,2 ±0,1 C, az 1 μg/kg dózissal (E vegyület) kezelt állatoké 37,3 ±0,1 ’C, míg a kontroll állatoké (ezek hasonló dózisban fizilógiás sóoldatot kaptak)
36,6 ± 0,3 ’Cvolt.
Ezen hyperthermiás jelenségek is az adagolt E vegyület társasági tulajdonságokat fokozó hatásával magyarázhatók.
A fenti eljárások irodalmi forrásai:
A eljárás: Dixon AJK.: Ethopharmacology Triangle 21,1982,95-105;
B eljárás: Dixon AJK.: Psychopharmacology 77, 1982,246-252.
Küzdelem az élelemért
C) vizsgálat
A vizsgálatban B pár hím OF-1 egeret vontunk be, amelyektől 6 órán át megvontuk az élelmet és 6 percen át hagytuk őket küzdeni egyetlen élelemszemért. Az egerek szoros közelsége miatt az evési szándék összemérhető volt a szociális kapcsolat-teremtés tendenciájával. A párból az egyik állatnak orálisan 0,01-1 mg/kg dózisban hatóanyagot adagoltunk 1 vagy 2 órával a találkozás előtt. Aszociális aktivitás gyakoriságát és időtartamát mindkét állatnál helyzet - és időmérővel mértük (K. Hausamann, AJC Dixon, Physiol. Behav., 1982,28,783-746).
A vizsgálatnál a benzodiazepinek az étkezési tulajdonságot nagyobb mértékben növelték mint a szociális kapcsolat-teremtést. A depresszió-ellenes szerek növelhetik az ilyen szociális aktivitást. A találmány szerinti hatóanyagok a közelítés-orientált szociális tulajdonságot nagyobb mértékben növelik mint az evési hajlamot.
Az E vegyület 0,1 mg/kg dózisban po. adagolva 2 órával a találkozás előtt, a kontrolihoz viszonyítva 54%-kal növelte a szociális tulajdonság gyakoriságát és 321 %-kal annak időtartamát. Ezzel szemben a táplálkodási gyakoriság csak 4%-kal és annak időtartama 55%-kal nőtt.
Feszült testhelyzet (Streched Attended Posutres (SAP), konfliktus nélkül)
Egereket szokatlanul magas helyre tettünk, és ezek az új környezetükben jellegzetes feszült testhelyzetet vettek fel, amelyet SAP ambivalens testhelyzetként specifikálunk. Hatóanyagok, amelyeknek putatív anxiolitikus hatásuk van, például a benzodiazepinek, barbiturátok és bispuronok, csökkentik az SAP bekövetkezését (H.P. Kasermann, Psychopharmacology 1986,31-37).
Az É vegyület orálisan, 2 percen át 0,01 mg/kg 3
-3HU 202108Β mennyiségben adagolva 2 órával a vizsgálat előtt, csökkenti az SAP időtartamát a magas helyre amelyen más egér nincs jelen - helyezett egerek esetében.
Az E vegyületet 0,01 mg/kg mennyiségben ada- 5 golva azonos hatást mutatott mint az összehasonlító clobazam, ennél magasabb dózis esetében azonban a hatás, ületve az időtartam kisebb volt.
Corticosterone szint (endokrinológiai profil) 10
Egerek esetében, amelyeket új környezetbe helyezünk, például tolókocsival egyik helységből a másikba visszük őket, a corticosterone plazma szint növekedése figyelhető meg, ami tipikusan stressz-hatással összefüggő zavar eredménye, amelyet benzo- 15 diazepinek és barbiturátok adagolásával csökkenteni lehet. (Lahte RA., Borsulm C., Rés. Comm.
Chem. Path. Pharm. 11:596-603; G. Le Für et al., J.
Pharm. exp. Ther. 211:305-308).
A találmány szerinti vegyületek adagolása eseté- 20 ben (E vegyület) 1-10 mg/kg orális dózis esetében a corticosterone szint csökkenése volt megállapítható, ennél alacsonyabb dózisok (0,1-0,3 mg/kg) növelik a hormon plazma szintjét. Ez hasonló a diazepamnál megfigyelt hatással. 25
Összefoglalva az előzőeket, megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek elősegítik a közeledés-orientált társasági magatartást stressz-es szituációkban. Ennek alapján e vegyületek alkalmasak stressz által kiváltott idegi megbetegedések eseté- 30 ben, így például társasági visszavonulások, affektív megbetegedések esetében.
Az, hogy a találmány szerinti vegyületek növelik a corticosterone plazma szintet, azt jelenti, hogy előnyösen alkalmazhatók idős korúak éberséggel kap- 35 csolatos megbetegedései esetében.
A találmány szerinti vegyületeket az ismertekhez, például a bupropionhoz hasonlóan adagoljuk.
A találmány szerinti előnyös E vegyület, valamint a bupropion kifejezetten elősegíti a társasági kapcso- 40 latok kialakítását stressz-hatások esetében. így például az E vegyület fokozza a társasági kapcsolatok kialakításának gyakoriságát az előző C) pontban leírt vizsgálat esetében és ennek mértéke a bupropionhoz viszonyítva 54% 0,01 mg/kg dózisban és 179% 45
2,5 mg/kg dózisban adagolva. Ez azt jelenti, hogy az E vegyület előnyösen alkalmazható stressz-hatására fellépő idegrendszeri betegségek kezelésére napi 0,1-50 mg orális adagban.
A hatóanyagok alkalmazott mennyisége függ a 50 készítmény formájától, az alkalmazott vegyülettől, a betegtől, a betegség komolyságától és a kezelés körülményeitől és mennyiségük általában 0,001 mg/kg és 50 mg/kg közötti érték állatok esetében. A humángyógyászat esetében a napi adag 0,1 -50 mg kö- 55 zötti érték, amelyet adott esetben több részletre elosztva is adagolhatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a hatóanyagokat alkalmazhatjuk a szabad vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sa- 60 vaddíciós sóik vagy kvaterner ammónium-sóik formájában is, ezen vegyületeknek, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek azonos nagyságrendű a hatása a szabad vegyületével. 65
A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények adagolása történhet enterálisan, előnyösen orálisan, például tabletták vagy kapszulák formájában vagy parenterálisan, például injekcióz- ' ható oldatok vagy szuszpenziók formájában. }
A találmány szerinti eljárással nyert orális áda- j golású gyógyszerkészítményeknél hordozóanyag- j ként és hígítóanyagként például polietilénglikolt, j poli(vinü-pirrolidont), laktózt, granuláló és dezin- j tegráló szerként például keményítőt vagy algénsa- ( vat, kötőanyagként például sztearinsavat vagy zse- 5 latint, csúsztatóanyagként például magnézium- { sztearátot, sztearinsavat vagy talkumot alkalmazhatunk. A szuszpenziókészítmények tartalmazhat- >
nak konzerválószereket, így például ctü-p-hidroxibcnzoátot, szuszpendálószer t, így például metü-cellulózt, továbbá tenzidcket. A parenterális készítmények előnyösen pufferolt (pH - 4-5) vizes készítmények, oldatok.
A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények továbbá előnyösen alkalmazhatók nátha, valamint a szerotonin-indukált nazális betegségek kezelésében, amelyeknél a hatóanyagok gátolják a nazális szekréciót.
Nátha, valamint a nazális szerotinon-indukált betegségek kezeléséhez szükséges mennyiség természetesen függ a felhasznált hatóanyag-vegyülettől, az adagolás módjától, a betegség típusától cs komolyságától. A hatásos mennyiség általában 0,01 mg/kg - 10 mg/kg naponta állatok esetében.
Embereknél orális adagolás esetében a napi dózis 5300 mg (I) általános képletű vegyület, amelyet például E vegyület esetében négy részletre megbontva is adagolhatunk.
Ha a találmány szerinti hatóanyagokat más hatóanyagokkal együttesen adagoljuk a dózis nagysága függ a két hatóanyagtól, a kezelendő személytől, az adagolás módjától és a betegség természetétől és komolyságától. A hatásos napi mennyiség általában a másik ha tóanyag 1/2-1/10 része és a találmány szerinti hatóanyag mennyisége is általában a fele vagy tizede az egyébként szükséges mennyiségnek.
A találmány szerinti vegyületek adagolása nátha és szerotinon-indukált nazális betegségek kezelése esetében, ha más egyéb hatóanyaggal együtt adagoljuk, történhet bármely ismert módon, így például enterálisan, előnyösen orálisan, például tabletták vagy kapszulák formájában, parenterálisan, például injekciózható oldatok vagy szuszpenziók formájában vagy lokálisan, például orron keresztül.
A találmány szerinti eljárással nyert készítmények antagonizálják a pulmonáris depresszor reflexet.
A fenti hatást a nátrium-pcntobarbiturállal folyamatos infúziós formájában elaltatott nyulak segítségével mutattuk ki. Mindkét vagus intakt maradt, a szisztémás és artériás vérnyomás, a szívverés, alégzés és a vérlemezkeszám egyaránt a normá- * lís értéken maradt.
kísérleti állatnál 1 mg Sephadex G-25 jelű gyöngynek (0,2 ml 6%-os dextránban szuszpendálva) a jobb átriumba való injektálásával pulmonáris embóliát idéztünk elő. Amennyiben 0,1- 1 mg/kg mennyiségű találmány szerinti vegyület intravénás adagolásával előkezeltük ezeket az állatokat, a halá-4HU 202108Β lozás csökkent, javultak a cardiovaszkuláris és légzési paraméterek a tüdőembólia kifejlődésének periódusa alatt.
Ezen indikáció esetében a szükséges dózis mennyisége széles határok között változhat, és értéke függ a betegtől, a betegség komolyságától, az adagolás mód jától, és értéke általában 0,1-5 mg/kg. Nagyobb emlősök vagy emberek esetében a napi dózis
5-50 mg, amelyet adott esetben több részletre bontva is adagolhatunk.
A találmány szerinti hatóanyagokat vagy gyógyszerkészítményeket tüdőembólia esetében előnyösen enterálisan, még előnyösebben orálisan, például tabletták vagy kapszulák formájában vagy parenterálisan, például injekciózható oldatok vagy szuszpenziók formájában vagy nazálisán adagoljuk
Toxicitás és elviselhetőség
A toxicitás és elviselhetőség vizsgálatát ismert eljárások szerint végeztük, a toxicitást patkányok és kutyák esetében például 26 héten keresztül. Az E vegyület esetében ezen idő után a belekre semmiféle mérgező hatást nem állapítottunk meg sem kutyák (5-20 mg/kg po.) sem patkányok (16-46 mg/kg po.) esetében. A találmány szerinti egyéb vegyületek elviselhetősége nagyságrendileg szintén ebbe a tartományba esik. Felnőtt emberek esetében a napi 150 mg-os dózis elviselhető volt észrevehető mellékhatások nélkül.
A következő példákkal a találmány szerinti eljárásokat részletesen illusztráljuk.
1. Példa
Tabletta készítmény
Össztétel:
E vegyület hidroklorid sója 16,9 mg
(megfelel 15 mg szabad vegyületnek)
hidroxi-propil-cellulóz 1,2 mg
kukorica keményítő 12,0 mg
laktóz 92,8 mg
szilícium-dioxid 0,6 mg
magnézium-sztearát 1,5 mg
Összesen: 125,0 mg
A fenti összetevőkből álló tabletta készítményt ismert eljárások szerint állítjuk elő.
2. Példa
Oldat injekció céljára B C
Összetétel: A
E vegyület hidroklorid-sója Ecetsav (99-100%)* Na-acetát 3 .H2O* Na-klorid Víz inj. célra 1.13° 1.2 1,8 8 l,0ml-ig 2,2562)11,2823) 0,6 0,6 3,18 3,18 7,5 6,5
1 mg szabad bázis, ) «2 mgszabad bázis - 3 mg szabad bázis pH érték-4,3; 1/30 mólos puffer
A fenti összetételnek megfelelő injekció készítményeket ismert módon állítjuk elő, és napi 10 mg dózisben adagoljuk.
3. Példa
Kapszula készítmény
Összetétel: Amg Bmg
E vegyület hidroklorid-
-sója 5,641 16,93
Laktóz 200 mesh 84,929 79,29
Laktóz 100 mesh 84,43 79,29
Kukorica-keményítő 120,00 120,00
Szilícium-dioxid 1,5 1,5
Magnézium-sztearát 3,0 3,0
300,00 mg 300,00 mg
A fenti 5 és 15 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat ismert módon állítjuk elő, és az A kapszula esetében naponta 2-4-szer, a B kapszula esetében pedig naponta egyszer adagoljuk
Más összetételű kapszula készítményeket hasonló módon állítunk elő.
1. Referencia példa
-Acetü- ΙΗ-indol-1 -karbonsav-8-metil-8-aza biciklo[3,2,l]okt-3<x-il-észter (147. számú vegyület)
2,84 g lH-indol-3-karbonsav-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3a-il-ézstert 30 ’C hőmérsékleten 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, akapott oldatot 0 'C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadagolunk 15 perc leforgása alatt 5,9 ml butil-lítiumot. Az enyhén exoterm reakció végbemenetele után a keveréket még 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd -10 ’C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadagolunk 4 ml tetrahidrofuránban oldott 0,75 ml acetil-kloridot. A kapott keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 n vizes nátrium-karbonát és metilén-ldorid között megosztjuk, a szerves fázist bepároljuk, amikoris a cím szerinti terméket nyerjük, amelyet metilén-klorid/etanol elegyből átkristályosítunk. Op.: 170-171 ’C.

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás hatóanyagként
- indol-3-ü-karbonsav endo-8-metíl-8-azabiciklo-[3.2.1]ok-3-il észterét, és/vagy valamely savaddíciós vagy kvatemer ammónium sóját vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-lHimidazol-l-il)-metil]-lH-karbazol-4-on-t tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerészeiben szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és
- stressz-szel összefüggő pszichiátriai betegségek,
- éberséggel kapcsolatos, különösen időskorúaknái előforduló betegségek,
- szerotonin indukált nazális betegségek, nátha tüdőembólia cs
-5HU 202108Β
- szorongásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Elsőbbsége: 1987.07.16.
2. Eljárás hatóanyagként
- indol-3-il-karbonsav endo-8-metil-8-azabi- 5 ciklo-[3.2.1]okt-3-il észterét és/vagy valamely savaddíciós vagy kvaterner ammónium sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerészetben szokásos hordozó-, vivő- és\agy egyéb segédanyagokkal összelő keverjük, és
- stressz-szel összefüggő pszichiátriai betegségek,
- éberséggel kapcsolatos, különösen időskorúaknái előforduló betegségek,
- szerotonin indukált nazális betegségek, nátha, tüdőembólia és
- szorongásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé ala-
HU873252D 1986-07-30 1987-07-16 Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol HU202108B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868618614A GB8618614D0 (en) 1986-07-30 1986-07-30 Treatment of psychiatric disorders
DE3626703 1986-08-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45895A HUT45895A (en) 1988-09-28
HU202108B true HU202108B (en) 1991-02-28

Family

ID=25846334

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873252D HU202108B (en) 1986-07-30 1987-07-16 Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
HU895334A HU895334D0 (en) 1986-07-30 1987-07-16 Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895334A HU895334D0 (en) 1986-07-30 1987-07-16 Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5561149A (hu)
JP (1) JP2632858B2 (hu)
KR (1) KR950014445B1 (hu)
AU (2) AU642210B2 (hu)
BE (1) BE1005921A4 (hu)
CA (1) CA1327750C (hu)
CH (1) CH675072A5 (hu)
CY (2) CY1754A (hu)
DE (1) DE3724059A1 (hu)
DK (1) DK392487A (hu)
ES (2) ES2010227A6 (hu)
FI (1) FI873280A (hu)
FR (1) FR2602142B1 (hu)
GB (3) GB2193633B (hu)
GR (1) GR871212B (hu)
HK (3) HK2694A (hu)
HU (2) HU202108B (hu)
IE (1) IE61103B1 (hu)
IL (2) IL83363A (hu)
IT (1) IT1218150B (hu)
LU (1) LU86950A1 (hu)
MY (1) MY101863A (hu)
NL (1) NL8701682A (hu)
NO (1) NO873133L (hu)
NZ (1) NZ221226A (hu)
SE (2) SE504184C2 (hu)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3688296T2 (de) * 1985-03-14 1993-11-04 Beecham Group Plc Arzneimittel zur behandlung von erbrechen.
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP2765845B2 (ja) * 1986-11-21 1998-06-18 グラクソ、グループ、リミテッド 中止症候群の予防の治療薬
GB8627909D0 (en) * 1986-11-21 1986-12-31 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5198447A (en) * 1986-11-21 1993-03-30 Glaxo Group Limited Medicaments
EP0559297B1 (en) * 1986-12-17 1997-05-07 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives for the manufacture of medicaments
US4973594A (en) * 1986-12-17 1990-11-27 Glaxo Group Limited Medicaments
US5244909A (en) * 1986-12-17 1993-09-14 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
PH25025A (en) * 1986-12-17 1991-01-28 Glaxo Group Ltd A method of treating dementia and other cognitive disorders using 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-carbazol-4-one
US5246941A (en) 1986-12-17 1993-09-21 Glaxo Group Limited Method for the treatment of depression
GB8630071D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5200414A (en) * 1986-12-17 1993-04-06 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
US5190954A (en) * 1986-12-17 1993-03-02 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
GB8808433D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
US5229407A (en) * 1988-09-01 1993-07-20 Glaxo Group Limited Medicaments
US5221687A (en) * 1988-09-01 1993-06-22 Glaxo Group Limited Medicaments
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69004924T2 (de) 1989-04-21 1994-05-19 Sandoz Ag Therapeutische verwendung von 5-ht3-rezeptor-antagonisten.
US5530008A (en) * 1989-04-21 1996-06-25 Sandoz Ltd. Use of 5-HT3 receptor antagonists in treating panic disorders or obsessive compulsive disorders
CA2017621A1 (en) * 1989-06-23 1990-12-23 Masayuki Kato Indole derivatives and processes for preparation thereof
GB8917557D0 (en) * 1989-08-01 1989-09-13 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8917556D0 (en) * 1989-08-01 1989-09-13 Glaxo Group Ltd Medicaments
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
US5225407A (en) * 1990-02-22 1993-07-06 Glaxo Group Limited 5-HT3 receptor antagonists for the treatment of autism
US5187166A (en) * 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
GB9020927D0 (en) * 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
EP0492020A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of certain esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one and related compounds for treating cognitive disorders
ES2080482T3 (es) * 1990-12-28 1996-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Derivado de quinoleina.
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
DE4115215A1 (de) * 1991-05-10 1992-11-12 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US5955470A (en) * 1991-06-11 1999-09-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
EP0591434A4 (en) * 1991-06-26 1994-09-14 Sepracor Inc Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron
GB9121170D0 (en) * 1991-10-05 1991-11-20 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5344831A (en) * 1992-01-31 1994-09-06 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diazabicyclo derivatives
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
US5840903A (en) 1992-07-27 1998-11-24 G. D. Searle & Co. 4-aminomethyl-1-azaadamantane derived benzamides
ES2062921B1 (es) * 1992-11-06 1995-06-16 Merck Patent Gmbh 3-(indol-2-carboxiamido)quinuclidinas.
US5330986A (en) * 1992-11-24 1994-07-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Indole-7-carboxamide derivatives
US5354757A (en) * 1992-12-15 1994-10-11 G. D. Searle & Co. Azanoradamantanes
US5530018A (en) * 1994-02-04 1996-06-25 G. D. Searle & Co. Meso-azanoradamantanes
US5399562A (en) * 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
FR2747386B1 (fr) * 1996-04-12 1998-05-15 Synthelabo Derives de 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolein-2-yl)methyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique
US6150420A (en) * 1998-06-01 2000-11-21 Theramax, Inc. Method for enhanced brain delivery of bupropion
WO2000003701A1 (en) * 1998-07-16 2000-01-27 Massachusetts Institute Of Technology Composition for treatment of stress
US6579899B1 (en) 1998-07-16 2003-06-17 Massachusetts Institute Of Technology Composition for treatment of stress
WO2000051582A2 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Sepracor Inc. Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2001282875A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002015662A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
US20030044356A1 (en) * 2001-04-20 2003-03-06 Jin Auh Composition for nasal solution sprays having effective component of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one)
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1419162A1 (en) * 2001-08-24 2004-05-19 Pharmacia &amp; Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
BR0212101A (pt) 2001-08-24 2004-08-24 Pharmacia & Up John Company 7-aza [2.2.1] biciclo-heptanos substituìdos com heteroarila para o tratamento de doenças
DE60218493D1 (de) * 2001-09-12 2007-04-12 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte 7-aza-ä2.2.1übicycloheptane für die behandlung von krankheiten
KR100614900B1 (ko) 2001-10-02 2006-08-25 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 질병의 치료를 위한 아자비시클릭-치환된 융합-헤테로아릴화합물
BR0213760A (pt) * 2001-10-26 2004-10-19 Upjohn Co Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
WO2003040147A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease__________________________________________________________________________________________________________________________
EP1442037A1 (en) 2001-11-09 2004-08-04 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
MXPA04007936A (es) 2002-02-15 2004-11-26 Upjohn Co Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades.
EP1476448A2 (en) * 2002-02-19 2004-11-17 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds for the treatment of disease
AU2003219690A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
JP2005525357A (ja) * 2002-02-20 2005-08-25 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性を伴うアザ二環式化合物
GB0217920D0 (en) * 2002-04-23 2002-09-11 Aventis Pharm Prod Inc Interleukin-4 Gene Expression inhibitors
DE10234424A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
JP2005537297A (ja) * 2002-08-01 2005-12-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー アルファ−７ｎａｃｈｒ活性を有する１ｈ−ピラゾールおよび１ｈ−ピロール−アザビシクロ化合物
DE10241407A1 (de) * 2002-09-06 2004-03-18 Elbion Ag Behandlung nicht allergischer Rhinitis durch selektive Phosphodiesterase 4-Hemmstoffe
EE05516B1 (et) * 2002-09-25 2012-02-15 Memory@Pharmaceuticals@Corporation Indasoolid bensotiasoolid ja bensoisotiasoolid nende valmistamine ning kasutamine
EP1562959A2 (en) * 2002-11-01 2005-08-17 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
ES2295973T3 (es) * 2003-12-22 2008-04-16 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-bencisoxazoles, y 1,2-bencisotiazoles, y preparacion y usos de los mismos.
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
EP1735306A2 (en) 2004-03-25 2006-12-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) * 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
DE602005024677D1 (de) * 2004-04-22 2010-12-23 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
BRPI0510212A (pt) * 2004-05-07 2007-10-16 Memory Pharm Corp 1h-indazóis, benzotiazóis, 1,2 - benzoisoxazóis, 1,2-benzoisotiazóis, e cromonas e a preparação e usos dos mesmos
ES2332808T3 (es) * 2004-11-05 2010-02-12 Theravance, Inc. Compuestos agonistas del receptor 5-ht4.
JP5042028B2 (ja) * 2004-11-05 2012-10-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド キノリノン−カルボキサミド化合物
RU2418797C2 (ru) 2004-12-22 2011-05-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Лиганды никотинового рецептора альфа-7, их получение и применение
US7419989B2 (en) * 2004-12-22 2008-09-02 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
BRPI0608392A2 (pt) * 2005-03-02 2009-12-29 Theravance Inc compostos de quinolinona como agonistas do receptor 5-ht4
ES2264901B1 (es) * 2005-07-06 2007-12-01 Inke, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo, sus intermedios de sintesis y procedimiento para la obtencion de los mismos.
DE602006003227D1 (de) * 2005-07-06 2008-11-27 Inke Sa Verfahren zur gewinnung der pharmazeutisch aktivendavon und verfahren zu deren gewinnung
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
MX2009010174A (es) * 2007-03-23 2009-10-12 Abbott Lab Derivados de aza-adamantano ester y carbamato y metodos de uso de los mismos.
CN101883771A (zh) * 2007-10-01 2010-11-10 科门蒂斯公司 作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体用于治疗阿尔茨海默氏病的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物
ES2396300T3 (es) 2008-11-19 2013-02-20 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma
CN102802620A (zh) * 2009-05-11 2012-11-28 英维沃医药有限公司 使用某种α-7烟酸受体与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合治疗认知障碍
US20100298397A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Singh Nikhilesh N Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron
WO2011094545A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for enhancing proteasome activity
WO2011146511A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Envivo Pharmaceuticals, Inc. A crystalline form of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
CN103635230B (zh) 2011-05-12 2017-10-31 普罗蒂斯特斯治疗公司 蛋白内稳态调节剂
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
US9849135B2 (en) 2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections
US9050325B2 (en) * 2013-04-08 2015-06-09 Abdul Zahir Ondansetron nasal spray composition
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
US9434724B2 (en) 2014-07-11 2016-09-06 Alpharmagen, Llc Quinuclidines for modulating alpha 7 activity

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB214772A (en) * 1923-02-17 1924-05-01 James Walter Henry Dew Improved clothes-dryer applicable for other purposes
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
EP0099194A3 (en) * 1982-07-03 1984-04-11 Beecham Group Plc Novel benzamides
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
CH664567A5 (de) * 1983-08-26 1988-03-15 Sandoz Ag Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide.
FR2557110B1 (fr) * 1983-12-23 1989-11-24 Sandoz Sa Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FI84349C (fi) * 1984-01-25 1991-11-25 Glaxo Group Ltd Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull foerening.
DE3680123D1 (en) * 1985-01-23 1991-08-14 Glaxo Group Ltd Tetrahydrocarbazolonderivate.
DE3688296T2 (de) * 1985-03-14 1993-11-04 Beecham Group Plc Arzneimittel zur behandlung von erbrechen.
GB8525913D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Beecham Group Plc Compounds
DE3650772T2 (de) * 1985-04-27 2003-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel Derivate von Indazole-3-carboxamide und -3-carboxylsäure
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
ES2053451T3 (es) * 1986-01-07 1994-08-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de un compuesto que tiene propiedades farmacologicas utiles.
EP0235878A3 (en) * 1986-01-16 1989-06-14 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US5561149A (en) 1996-10-01
NL8701682A (nl) 1988-02-16
FI873280A0 (fi) 1987-07-28
GB2193633B (en) 1991-04-17
CA1327750C (en) 1994-03-15
KR950014445B1 (ko) 1995-11-28
NO873133D0 (no) 1987-07-27
GB2231265B (en) 1991-04-24
IL83363A (en) 1993-07-08
AU642210B2 (en) 1993-10-14
HUT45895A (en) 1988-09-28
CH675072A5 (hu) 1990-08-31
GB2231264B (en) 1991-04-24
MY101863A (en) 1992-01-31
SE9300978A0 (sv) 1993-03-24
CY1753A (en) 1994-06-03
JPS6341429A (ja) 1988-02-22
IE872051L (en) 1988-01-30
GR871212B (en) 1987-12-15
FR2602142B1 (fr) 1996-07-05
GB8717768D0 (en) 1987-09-03
IT8748211A0 (it) 1987-07-23
FI873280A (fi) 1988-01-31
SE9300978D0 (sv) 1993-03-24
SE8702980D0 (sv) 1987-07-28
CY1754A (en) 1994-06-03
JP2632858B2 (ja) 1997-07-23
LU86950A1 (fr) 1988-02-02
NZ221226A (en) 1990-07-26
DE3724059A1 (de) 1988-02-18
KR880001291A (ko) 1988-04-22
FR2602142A1 (fr) 1988-02-05
HU895334D0 (en) 1990-01-28
SE504184C2 (sv) 1996-12-02
IT1218150B (it) 1990-04-12
AU610074B2 (en) 1991-05-16
AU7194691A (en) 1991-05-09
DK392487A (da) 1988-01-31
NO873133L (no) 1988-02-01
ES2010227A6 (es) 1989-11-01
GB9008068D0 (en) 1990-06-06
DK392487D0 (da) 1987-07-28
SE8702980L (sv) 1988-04-28
IL83363A0 (en) 1987-12-31
GB2193633A (en) 1988-02-17
IE61103B1 (en) 1994-10-05
HK4694A (en) 1994-01-28
AU7291091A (en) 1991-05-16
HK2994A (en) 1994-01-21
AU7619087A (en) 1988-02-04
GB9008069D0 (en) 1990-06-06
GB2231265A (en) 1990-11-14
HK2694A (en) 1994-01-21
BE1005921A4 (fr) 1994-03-15
AU637878B2 (en) 1993-06-10
ES2016440A6 (es) 1990-11-01
GB2231264A (en) 1990-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202108B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
RU2257207C2 (ru) Применение антагониста центральных каннабиноидных рецепторов для приготовления лекарств, предназначенных для облегчения прекращения курения
DE69732189T2 (de) Formulation von 5-ht agonisten
JPH05507731A (ja) 物質乱用障害の治療用医薬組成物
JPH11349482A (ja) 医 薬
HU206042B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising indole-3-carboxylic acid-endo-8-methyl-8-azabicyclo/3.2.1./oct-3-yl ester and/or 1,2,3-9-tetrahydro-9-methyl-3-(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)-methyl-4h-carbazol-4-one, with an activity preventing or reducing opiate-, alcohol- and nicotine-dependence
JPH09511739A (ja) フィブロミアルギアの処置のためのセロトニンアンタゴニスト（５ｈｔ▲下３▼）の使用
US5750537A (en) Use of 5HT3 antagonist to treat impotence
JP2021120379A (ja) 睡眠障害の治療及び予防
HUT74949A (en) Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists
JP2008156297A (ja) セロトニン２ｂおよび／または２ｃ受容体拮抗剤
EP2754440A1 (en) Medicinal agent for treating amyotrophic lateral sclerosis or preventing progression of phase of amyotrophic lateral sclerosis
JP4380800B2 (ja) マラリアの処置のための（＋）メフロキンの使用
AU779696B2 (en) Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+)ondansetron
EP1014974A1 (en) Treatment of schizophrenia and psychosis
JPH01100118A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤及びトロンボキサンａ↓２拮抗剤を含む新規な医薬組成物、その使用及びその製造法
PT92799B (pt) Utilizacao de um agonista parcial de glicina b, nomeadamente um composto amino-isoxazolidina, para a preparacao de um medicamento empregue como antipsicotico e processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo o referido agonista
KR20010032009A (ko) 수면성 무호흡의 치료에 미타자핀을 사용하는 방법
WO1997021439A1 (fr) Medicament destine au traitement des troubles obsessifs compulsifs, de l&#39;apnee du sommeil, des dysfonctions sexuelles, de l&#39;emese et du mal des transports
JP4542777B2 (ja) 肺高血圧症を予防または治療するのに用いられる医薬の製造のためのイルベサルタンの使用
CA2031214A1 (en) Therapeutic use of 5-ht receptor antagonists
EP0071563B1 (en) Trans-dihyldrolisuride antipsychotic
JP3439211B2 (ja) 薬物に対する依存性，耐性および感作の処置および予防における３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン イセチオネートの使用
WO1998005207A1 (en) Method for treating excessive aggression
JPH08507783A (ja) 不安緩解剤としてのトリアジン化合物の使用

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee