CH675072A5

CH675072A5 -

Info

Publication number: CH675072A5
Application number: CH2831/87A
Authority: CH
Inventors: Moise Dr Azria; Karl-Heinz Buchheit; Keith Arnold Dr Dixon; Guenther Dr Engel; Rudolf Karl Andreas Dr Giger
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-07-30
Filing date: 1987-07-23
Publication date: 1990-08-31
Also published as: US5561149A; NL8701682A; FI873280A0; GB2193633B; CA1327750C; KR950014445B1; NO873133D0; GB2231265B; IL83363A; AU642210B2; HUT45895A; GB2231264B; MY101863A; SE9300978A0; CY1753A; JPS6341429A; IE872051L; GR871212B; FR2602142B1; GB8717768D0

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung von mono- und bicyciischen carbocyclischen und hete-rocyclischen Carbonsäureestern und -amiden von stickstoffhaltigen Alkoholen und Aminen und deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen sowie von Imidazolyl-Carbazolen zur Herstellung von Arzneimitteln, davon umfasste neue Verbindungen, sowie neue galenische Formen gemäss den Patentansprüchen 1 bis 12.

Ein Teil der mono- und bicyciischen carbocylischen und heterocyciischen Carbonsäureester und -ami-de von cyclischen Alkoholen oder Aminen die Stickstoff als Ringatom enthalten ist beispielsweise bereits aus den Belgischen Patenten Nos. 897 117; 900 425 und 901 274 bekannt, die für diese Verbindungen einen 5HT3-Antagonismus beschrieben. Es ist angegeben, dass die Verbindungen eine starke Wirkung gegen Migräne und als Antiarrhythmika besitzen. Ferner ist angegeben, dass die Verbindungen wirksam sind bei der Behebung von serotoninbedingten gastrointestinalen Störungen und bei der Beschleunigung der Magenentleerung. Ein weiterer Teil der Verbindungen ist bekannt aus den bekanntgemachten Europ. Patentanmeldungen 13 138, 200 444 und 214 772 und der bekanntgemachten Brit. Patentanmeldung 2 153 821A.

Was die Wirkung gegen Lungenembolie anbelangt so ist diese für MDL 72222 (1oH, 3a, 5aH-Tropan-3-yl-3,5-dichlorobenzoat) in einem Artikel von DJ. Armstrong und I.S. Kay erschienen in «Journal of Physiology» (London), 356 (1985) 104 bereits beschrieben worden. Deshalb wird dieser Gegenstand nicht mehr beansprucht.

Von der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel I und Verbindungen der Formel la gemäss Patentanspruch 2 umfasst.

Von den obigen Verbindungen der Formel i sind die Verbindungen der Formel Ib,

A'-CO-C'-D' (Ib)

gemäss den Ansprüchen 10 und 11 neu.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin C' für -O- oder -NH- steht, erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel A'-COOH worin A' die im Anspruch 10 angegebene Bedeutung besitzt oder einem reaktiven Derivat hiervon mit einer Verbindung der Formel H-C'-D' worin C' und D' jeweils die im Anspruch 10 angegebene Bedeutung besitzen unter Verwendung des in der Belgischen Patentschrift No. 897 117 beschriebenen Verfahrens.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin Z für N-Acyl steht, erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel l worin A für eine Gruppe der Formel II, worin Ri und R2 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, Z für -NH-, C für -O- und D für die im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen stehen mit einem Acyiierungsmittel beispielsweise Essigsäureanhydrid, Benzoychiorid usw.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ib können in ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden.

Die günstige 5HT3-antagonistische Wirkung des bevorzugten Wirkstoffs, d.i. des lndol-3-yl-carbon-säure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-ylesters (ICS 205-930), auf den Kaninchen-Vagus, das Kaninchenherz und das Meerschweinchenileum, ist aus der Publikation von P. Donatsch et al. in Brit. Journal of Pharmacol. (1984), 81, 348, bekannt. In der Belg. Patentschrift 897 117 ist beschrieben, dass diese Verbindung und deren Derivate eine antipsychotische Wirkung besitzen.

Es wurde nunmehr gefunden, dass die Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammen-gefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen zur Behandlung von psychiatrischen Störungen geeignet sind. Diese psychiatrischen Störungen können soziale Entzugserscheinungen, manisch-depressive Psychosen, Psychosen und andere in Verbindung mit Stress stehende Krankheiten und Störungen des Wachheitszustandes wie beispielsweise geriatrische Krankeitsbilder betreffen.

Ferner sind die Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen geeignet zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe, z.B. von Peptiden.

Die gemäss der Erfindung verwendeten Verbindungen mit Ausnahme derjenigen Verbindungen der Formel I, worin A für Gruppen der Formeln II und III, B für -CO-, C für -0- oder -NH- und D für Gruppen der Formeln (VI), (Vili) und (XII) stehen sowie ebenfalls mit Ausnahme der Verbindungen der Formel la, besitzen zusätzlich zu den obigen Wirkungen noch eine angstlösende (anxiolytische) Wirkung. Die Verbindung der Formel l, worin A für Gruppen der Formeln II und III steht und D Gruppen der Formeln (VII), (IX), (X), (XI) und (XIII) bis (XXV) bedeutet und Verbindungen der Formel I worin A für Gruppen der Formeln (IIa), (IIb), (Ile), (Ild), (Ile), (IV) und (V) steht und B, C und D die in der ursprünglichen Definition angegebene Bedeutung besitzen, können deshalb ebenfalls zur Behandlung von Angstzuständen verwendet werden.

Die bevorzugten Wirkstoffe für die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung umfassen: lndol-3-yl-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3yl)-ester (nachfolgend Verbindung E)

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Benzo[b]thiophen-3-yl-carbonsäure-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]-non-3-yl)-ester (nachfolgend Verbindung F)

5-Fluoro-methyl-indol-3-yl-carbonsäure-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo-[3,3,1]-non-3-yl)-ester (nachfolgend Verbindung G)

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1 -yI)methyl]-4H-carbazoi-4-on (nachfolgend Verbindung H)

1-Methyl-indazol-3-yl-carbonsäure-(9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1 ]-non-3a-yl)-amid (nachfolgend Verbindung I)

Die Verwendbarkeit der Wirkstoffe insbesondere der unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihrer Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie der unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen zur Behandlung von psychiatrischen Störungen kann den Resultaten der nachfolgenden Tests entnommen werden:

STUDIE A

Eine männliche Maus, die als Eindringling in einen Käfig mit einer häuslich gehaltenen, männlichen, erwachsenen Maus gesetzt wird, zeigt nur geringe Anzeichen einer sozialen Aktivität und eine starke Abwehrhaltung. Benzodiazepine und analoge Verbindungen erhöhen die Annäherungsaktivität der eindringenden Maus in solch einer Situation (DIXON, TRIANGLE 21, 95-105 (1982), KRSIAK, M., Br. Journal Pharmacol. 55, 141-150 (1975)). Die Verbindungen der Formeln I und la erhöhen in Dosen von 0,1 bis 1 mg/kg die auf Annäherung ausgerichtete soziale Aktivität.

STUDIE B

Unter Verwendung einer etwas abgewandelten Methodik im Vergleich zur Studie A mit einem grösseren Käfig, der der Maus eine grössere Bewegungsfreiheit erlaubt, wurde gefunden, dass die Verbindung E 45 Minuten nach i.p. Verabreichung in Dosen von 0,01 bis 100 Micron/kg bei der eindringenden Maus das soziale Verhalten steigert.

STUDIE C

Die in der Studie A geschilderte Situation wird verändert, wobei eine Begegnung zwischen männlichen Mäusen herbeigeführt wird, die während 6 Stunden ohne Nahrung geblieben sind. Es zeigt sich, dass die Wirkstoffe insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen in Dosen von 0,01 bis 1 mg/kg das auf die Annäherung gerichtete Betragen verlängern (K. Hausamann, A.K. Dixon, Physiol. Behav. 1982, 28, 743-745).

RESULTATE DER STUDIEN A. B UND C

In den geschilderten Studien verbessern die Wirkstoffe insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionsalze und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen, die sozialen Beziehungen der Versuchstiere in solchen Situation untereinander, wo normalerweise Stresszustände ein solches Betragen verhindern würden. Dementsprechend zeigen die Resultate dieser Versuche, dass die Wirkstoffe insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen geeignet sind, die unter Stress verursachte Beeinträchtigung des sozialen Betragens auszugleichen.

STUDIE D

Eine gestreckte Erwartungshaltung bei der Maus zeigt eine ambivalente Konfliktsituation, die durch mutmasslichen Anxiolytika (Käsermann H.P., Psychopharmacology (1986) 89: 31-37) gehemmt wird. Die entsprechenden Verbindungen deren Verwendung gemäss Anspruch 3 beansprucht wird und ihre Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze verkürzen, falls sie 2 Stunden vorher verabreicht werden, die Dauer der gestreckten Erwartungshaltung von Mäusen, die sich auf einer erhöhten Plattform befinden. Daraus ist zu schliessen, dass die Verbindungen in der Lage sind, eine unspezifische Angst, die unter stressbedingten Umständen entsteht, zu reduzieren und damit angstlösend zu wirken.

STUDIE E

Mäuse, die in eine neue Umgebung gebracht werden, beispielsweise durch Übersiedlung von einem Raum zum anderen mittels eines Wagens, zeigen eine Erhöhung des Plasma-Corticosteronspiegels, der durch Benzodiazepine und Barbiturate reduziert werden kann (Lahti R.A., Borsulm C., Res. Comm. Chem. Path. Pharm. 11:595-603, G. Le Fur et al., J. Pharm, exp. Ther. 211:305-308). Die Wirkstoffe, ins3

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besondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen reduzieren den stressbedingten Corticosteronspiegel in Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg p.o. Die Verbindung E reduziert den stressbedingten Corticosteronspiegel in Dosen von 1 bis 10 mg/kg m p.o. während Dosen von 0,1 bis 0,3 mg/kg die Plasmaspiegel dieses Hormons erhöhen. Das Profil der Verbindung ist Diazepa-mähnlich.

Zusammengefasst zeigen die Resultate dieser Studien, dass die Wirkstoffe, insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen das auf die Begegnung ausgerichtete soziale Betragen in stressbedingten Situationen fördern. Dies legt nahe, dass diese Verbindungen verwendbar sind bei psychiatrischen Störungen, worin die Behandlung von sozialen Entzugserscheinungen, manisch-depressiven Psychosen und anderen in Verbindung mit Stress stehenden Krankheiten angezeigt erscheint. Die Erhöhung des Kortikosteronspiegels legt ebenfalls nahe, dass diese Verbindungen den Wachheitszustand verbessern und damit eine potentielle Verwendungsmöglichkeit bei der Behandlung von Störungen dieses Wachheitszustandes, wie er beispielsweise bei geriatrischen Krankheitsbildern auftritt, bieten. Die entsprechenden Verbindungen, deren Verwendung gemäss Anspruch 3 beansprucht wird, wirken zusätzlich angstlösend.

Die täglich zu verabreichenden Dosen der Verbindungen hängen von der Art und Schwere der zu behandelnden Störungen ab. Eine geeignete Dosisspanne, wie sie durch die Resultate dieser Studien nahegelegt wird, beträgt von ca. 0,01 bis ca. 50 mg/kg/Person/Tag verabreicht in einer einzigen oder in mehreren Teildosen.

Von den Wirkstoffen insbesondere den unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen sowie den unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen haben sich die Verbindungen E, F, G, H, I, insbesondere die Verbindung E, als besonders gut wirksam erwiesen.

Die Wirkstoffe insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen können in freier Form oder in Form von pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen verabreicht werden. Solche Salze können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, im allgemeinen sind sie auch schon bekannt. Sie besitzen eine Wirkungsstärke in der gleichen Grössenordnung wie die freien Basen.

Die Verbindungen und ihre Salze können für die Anwendung zur Behandlung von psychiatrischen Störungen auf an sich übliche Weise, insbesondere enterai, vorzugsweise oral beispielsweise in Form von Tabletten und Kapseln, oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger und Verdünnungsmittel für die orale Verabreichung umfassen Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Mannitol, Lactose etc., Granuliermittel und den Zerfall beschleunigende Mittel wie Stärke und Alginsäure, Bindemittel wie Stearinsäure und Gelatine, Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Suspensionen können Konservierungsmittel wie Ethyl-p-hydroxybenzoat, Suspensionsmittel wie Methylcellulose, Tenside usw. enthalten. Die parenteralen Formen sind zweckmässigerweise gepufferte, wässrige Lösungen (pH-Wert zwischen 4 und 5).

Für obige Anwendung zur Behandlung von psychischen Störungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin A die Gruppe der Formel (II) bedeutet, worin insbesondere Z -NR3-, -O-oder -S- bedeutet. Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besitzt als A eine Gruppe der Formel (III).

In einer Untergruppe steht D für eine Gruppe der Formel (VI), in einer anderen Untergruppe für eine Gruppe der Formel (VII), in einer dritten Untergruppe ist D = (VIII), in einer 4ten Untergruppe ist D = (IX), in einer 5ten Untergruppe ist D = (X), in einer Sten Untergruppe ist D = (XI), in einer 7ten Untergruppe ist D = (XII), in einer 8ten Untergruppe ist D = (XIII), in einer 9ten Untergruppe ist D = (XIV), in einer 10ten Untergruppe ist D = (XV), in einer Uten Untergruppe ist D = (XVI), in einer 12ten Untergruppe ist D = (XVII) und in einer 13ten Untergruppe ist D = (XVIII).

Bevorzugt sind jedoch Verbindungen der Formel I, worin D für Gruppen der Formel (VI) und (VIII) steht.

Bevorzugt für die obige Indikation sind Verbindungen der Formel I, worin A für eine Gruppe der Formel II steht, worin R-iund R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (Ci_*)Alkyl oder (Ci-4)Alk-oxy bedeuten, Ri sich in den Stellungen 4 oder 5 befindet und R3 Wasserstoff, Acetyl oder (Ò1—<t)AIkyl bedeutet und die freie Bindung sich in den Stellungen 3, 4 oder 5 befindet.

Zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie sowie zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe, z.B. von Peptiden, ist es zweckmässig, die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen über die Nasenschleimhaut zu verabreichen.

Der nasale Weg ist eine einfache und rasch zum Ziel führende Verabreichungsmethode, welche leicht vom Patienten selber durchgeführt werden kann, z.B. durch Verabreichung einer flüssigen, nasal verabreichbaren Form, beispielsweise einer nasal verabreichbaren Spray- oder Tropfenlösung mit Hilfe eines Nasalapplikators oder durch Einlegen eines mit dem Wirkstoff getränktem gelatinartigen Schwam-mes sowie ferner Einblasen der galenischen Form als Pulver in die Nasenlöcher.

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In der flüssigen nasal verabreichbaren Form sollen die Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize sowie deren quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen in einem Anteil von 1 bis 30%, vorzugsweise von 5 bis 20%, insbesondere von 10 bis 15% (Gew.A/olumen) anwesend sein.

Insbesondere bei der Herstellung von flüssigen nasal verabreichbaren Formen ist die Gefahr einer Kontamination mit pathogenen oder sonstigen unerwünschten Mikroorganismen stets Beachtung zu schenken. Die Beschaffung eines geeigneten, völlig kopatiblen Konservierungsmittels zur Vermeidung einer Kontamination z.B. mit pathogenen oder sonstigen unerwünschten Mikroorganismen stellt ein Problem bei der Herstellung von nasalen Verabreichungsformen dar. Sie ist besonders kritisch für nasal verabreichende Formen, bei denen das Risiko einer Kontamination besonders hoch ist. Das Konservierungsmittel soll nicht nur im Stande sein die anfängliche Kontamination, z.B. während der Formulierung und des Füllens der Zusammensetzung in die Behälter, zu vermeiden, sondern darüberhinaus auch die weitere mögliche Kontamination während der Benutzung, besonders wenn mehrfache Verabreichung mit einem einzigen Behälter/Applikator verlangt wird. Besonders entstehen dort Probleme wo z.B. ein Nasa-lapplikator, was oft der Fall ist, nach Gebrauch während Monaten aufbewahrt wird, ehe er wieder benutzt wird. Während dieser Phase kann das ausgewählte Konservierungsmittel inaktiviert werden, z.B. durch Adsorption an die Innenwände des Applikators, durch Hitzeabbau, oder wenn das Konservierungsmittel einigermassen flüchtig ist, durch Entweichen aus dem Applikator. Weiters besteht die Gefahr, dass während der eigentlichen Verwendungsphase (bei mehrfacher Verabreichung mit einem einzigen Applikator kann sich diese Phase über mehrere Tage oder Wochen erstrecken) der Applikator leck wird oder auf andere Weise unerwünschte Mikroorganismen oder sonstige Keime aus der Atmosphäre oder aus den Nasenlöchern in den Applikator eindringen. Weiterhin kann die Zusammensetzung während kürzeren Perioden höheren Temperaturen, z.B. während Transport oder Lagerung, ausgesetzt sein.

Zusätzlich zu den o.e. Schwierigkeiten soll eine flüssige nasal verabreichbare Form auch noch gut verträglich sein, besonders an der direkten Anwendungsstelle.

Die flüssige nasal verabreichbare Form sollte z.B. weder die Nasenschleimhaut irritieren (z.B. keine bedeutende Reizung hervorrufen) noch eine erhebliche Verminderung der ziliaren Bewegungsfrequenz hervorrufen.

Erfindungsgemäss wurde nun überraschenderweise gefunden, dass zur nasalen Verabreichung geeignete flüssige Verabreichungsformen die Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize sowie deren quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen enthalten, die den hohen Stabilitäts- und Verträglichkeitsnormen für eine nasale Verabreichung genügen und für eine Verwendung in nasalen Spray-Applikatoren geeignet sind, wobei die Verabreichung in mehreren Dosen (Stössen) erfolgen kann d.h. in Applikatoren, welche imstande sind eine Reihe Einzeldosen über z.B. eine Periode von mehreren Tagen oder Wochen abzugeben, erhalten werden können, falls man Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel verwendet. Überraschenderweise wurde auch gefunden, dass die Verwendung von Benzalkoniumchlorid, sogar bei den niedrigen, für die Konservierung benötigen Konzentration, die nasale Resorption der Wirkstoffe und insbesondere der unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihrer Säureadditionssaize sowie deren quaternären Ammoniumsalzen sowie der unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen günstig beeinflussen und die intiale Bioverfügbarkeit der Verbindungen bei nasaler Verabreichung erhöhen kann.

Dementsprechend betrifft dieser Teil der vorliegenden Erfindung in einem ersten Aspekt eine flüssige, nasal verabreichbare Form enthaltend a) Wirkstoffe, insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen sowie ihre Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen,

b) ein Konservierungsmittel, insbesondere Benzalkoniumchlorid und c) ein flüssiges Verdünnungsmittel oder einen Träger, geeignet zur Anwendung auf der Nasenschleimhaut.

Vorzugsweise beträgt der Anteil des Benzalkoniumchlorids in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen ca. 0,002 bis ca. 0,02, besonders ca. 0,01% (GewichtA/olumen) der gesamten Zusammensetzung.

Die o.e. Verabreichungsformen können z.B. als Tropfen oder als Spray auf die Nasenschleimhaut aufgetragen werden. Wie nachfolgend beschrieben, werden sie jedoch vorzugsweise als Spray, d.h. als fein verteilte Tröpfchen, verabreicht. Eine weitere Möglichkeit die o.e. flüssige nasal verabreichbare Form in Kontakt mit der Nasenschleimhaut zu bringen, besteht darin, dass man einen gelatinartigen Schwamm (SPONGOSTAN) damit tränkt und den Schwamm dann in die Nasenlöcher einführt.

Als flüssiges Verdünnungsmittel oder Träger verwendet man zweckmässigerweise Wasser (pharmazeutischen Grades). Besonders bevorzugt ist eine wässrige Salzlösung. Die erfindunssgemäs-sen flüssigen nasal verabreichbaren Formen werden so formuliert, dass sie eine Verabreichung über den nasalen Weg erlauben. Zu diesem Zweck können sie z.B. auch minimale Mengen weiterer erwünsch-

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ter Bestandteile oder Excipientien, z.B. zusätzliche Konservierungsmittel, oder z.B. ziliare Stimulatien wie Koffein, enthalten.

Die erfindungsgemässen flüssigen, nasal verabreichbaren Formen besitzen vorzugsweise eine pH-Wert von 5,5 bis 6.

Die flüssigen, nasal verabreichbaren Formen sollten auch eine geeignete Isotonizität und Viskosität besitzen. Vorzugsweise haben sie einen osmotischen Druck von ca. 260 bis ca. 380 mOsm/Liter. Die gewünschte Viskosität der erfindungsgemässen Zusammensetzungen hängt von der betreffenden Verabreichungsform ab, z.B. ob Nasentropfen oder ein Nasenspray verabreicht werden. Für nasale Tropfen ist eine Viskosität von ca. 2 bis ca. 40 x 10-3 Pa.s. geeignet. Für nasale Sprays ist eine Viskosität von weniger als 2 x 10-3 Pa.s. geeignet.

Die flüssigen nasal verabreichbaren Formen können selbstverständlich auch noch weitere Bestandteile, insbesondere übliche pharmazeutisch anwendbare oberflächenaktive Mittel enthalten. In diesem Zusammenhang wurde gefunden, dass die Zugabe oberflächenaktiver Verbindungen zur nasal verabreichbaren Form die Resorption der Wirkstoffe über die Nasenschleimhaut erhöht und die initiale Bioverfügbarkeit verbessert. In diesem Fall sind nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, beispielsweise Polyoxyalkylenäther höherer Alkohole z.B. der allgemeinen Formel XXXVI,

R0-(CH2)„'-0-H

XXXVI

Jx worin RO der Rest eines höheren Alkohols, besonders eines höheren Alkanols wie z.B. Lauryl- oder Ce-tylalkohol, oder eines Alkylphenols, oder eines Sterois, besonders Lanosterol, Dihydrocholesterol oder Cholesterol bedeuten, sowie Mischungen von zwei der mehreren solcher Äther bevorzugt. Bevorzugte Polyoxyalkylenäther, die für die vorliegende Erfindung verwendbar sind, sind Polyoxyäthylen- und Po-lyoxypropylenäther (d.h. worin n' in der o.e. Formel 2 oder 3 ist), besonders Lauryl-, Cetyl- und Chole-sterylpolyoxyäthylen- und -polyoxypropylenäther, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solcher Äther.

Besonders geeignete Polyäther zur Verwendung gemäss der Erfindung sind solche, worin der Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyalkylenteil (x in der obigen Formel) zwischen 4 und 75, besonders zwischen 8 und 30 und ganz besonders zwischen 16 und 26 liegt. Die Polyäther können gemäss bekannten Methoden erhalten werden. Eine grosse Auswahl solcher Produkte steht kommerziell zur Verfügung und wir z.B. von der Firma Amerchol unter dem Markennamen Solulan(R), von den Firmen KAO Soap, ICI und Atlas unter den Markennamen Emalex(R), Brij(R) und Laureth(R) und von der Firma Croda unter dem Markennamen Cetomacrogol(R) verkauft.

Beispiele von Poyoxyalkylenäthern, die zur Verwendung gemäss der Erfindung geeignet sind, z.B. (POE = Polyoxyäthylenäther; POP = Polyoxypropylenäther; x = Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im POE/POP-Teil) sind nachfolgend aufgeführt:

1. Cholestervläther:

1.1. Solulan (R) C-24-POE, x = 24

2. Äther von Lanolinalkohlen:

2.1 Solulan(R) 16 - POE, x = 16

2.2 Solulan(R) 25 - POE, x = 25

2.3 Solulan(R) 75 - POE, x = 75

2.4 Solulan(R) PB-10 - PPE, x = 10

2.5 Solulan(R) 98 - POE, x = 10 - teilweise acetyliert

2.6 SoIulan(R) 97 - POE, x = 9 - vollständig acetyliert

3. Laurvläther:

3.1 Emalex(R) 709/ Laureth(R) 9 - POE, x = 9

3.2 Laureth(R) 4/ Brij(R) 30 - POE, x = 4

3.3 Laureth(R) 23/ Brij(R) 35 - POE, x = 23

4. Cethvläther:

4.1 Cetomacrogol(R) - POE, x = 20 bis 24

Lanolinalkohole sind auch bekannt als Wollfettalkohole und sind ein Gemisch von Cholesterol, Dihydrocholesterol und Lanosterol.

Bevorzugte Polyäther zur Verwendung gemäss der Erfindung sind Cholesterylpolyoxyäthylenäther, d.h. Polyäther der Formel XXXVI, worin n' = 2 und RO ein Cholesterylrest ist, besonders solche Polyäther, worin die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyäthylenteil 16 bis 26, insbesondere ungefähr 24, beträgt.

Vorzugsweise sind solche Polyäther frei von Verunreinigungen, insbesondere von anderen Polyoxy-

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alkylenäthern. Bevorzugt enthalten sie mindestens 75%, besonders bevorzugt mindestens 85% und ganz besonders bevorzugt mindestens 90% (Gewicht) des reinen Cholesterylpolyoxyäthylenäthers.

Falls ein oberflächenaktives Mittel, z.B. ein Polyoxyalkylenäther, benützt wird, wird die in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen vorhandene Menge von dem speziell verwendeten oberflächenaktiven Mittel, von der Verabreichungsform (z.B. Tropfen oder Spray), sowie von der gewünschten Wirkung abhängig sein.

Im allgemeinen wird die verwendete Menge des oberflächenaktiven Mittels zwischen ca. 2,0 und ca. 200 (vorzugsweise bis ca. 100, speziell bis ca. 20), besonders zwischen ca. 5 und ca. 30 (vorzugsweise bis ca. 15) und ganz besonders ca. 10 mg/ml betragen.

Für die nasale Verabreichung werden die flüssigen nasalen Verabreichungsformen vorzugsweise in einen Applikator, der mit einer Vorrichtung versehen ist, die das Auftragen der Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, z.B. in einen Nasenspray-Applikator, gebracht.

Derartige Applikatoren sind an sich bekannt und umfassen solche, die für die Verabreichung flüssiger Präparate als Tropfen oder Spray auf die Nasenschleimhaut geeignet sind. Da die Dosierung der Wirkstoffe und insbesondere der unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihrer Säureadditionssaize sowie deren quaternären Ammoniumsalze sowie der unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen so genau wie möglich erfolgen soll, ist die Verwendung von Spray-Applikatoren, bei welchen eine genaue Regelung der verabreichten Menge möglich ist, im allgemeinen bevorzugt. Geeignete Verabreichungsgeräte sind z.B. Zerstäubungsapparate wie Pumpenzerstäuber oder Sprühdosen. Im letzten Fall wird der Applikator die erfindungsgemässe Zusammensetzung sowie ein Treibmittel, das für die Verwendung in einem Nasenspray-Applikator geeignet ist, enthalten. Der Zerstäubungsapparat wird mit einer geeigneten Sprühvorrichtung, welche das Auftragen der Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, versehen. Solche Vorrichtungen sind im allgemeinen bekannt.

Der Behälter, z.B. ein Nasenspray-Applikator, kann eine Menge der Zusammensetzung, die für eine einzelne nasale Dosierung oder für die Verabreichung mehrerer Dosierungen z.B. über eine Periode von mehreren Tagen oder Wochen ausreicht, enthalten. Die Menge der Einzeldosen wird vorzugsweise den o.e. Dosen entsprechen.

Die Erfindung betrifft dementsprechend ebenfalls:

Av einen Applikator enthaltend eine flüssige, nasal verabreichbare Form welche folgende Komponenten enthält:

a) Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize sowie deren quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen b) ein Konservierungsmittel, insbesondere Benzalkoniumchlorid, und c) ein flüssiges Verdünnungsmittel oder einen Träger, die für eine Verabreichung auf der Nasenschleimhaut geeignet sind,

wobei der Applikator mit einer Sprühvorrichtung versehen ist, welche das Auftragen der pharmazeutischen Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, Applikatoren wie oben definiert, sind vorzugsweise Sprüh-Applikatoren für nasalen Gebrauch. Vorzugsweise ermöglichen sie die Verabreichung der enthaltenen Zusammensetzung in einzelnen Dosen von ca. 0,05 bis ca. 0,15 ml, z.B. ca. 0,1 ml.

Die Anwendung von nasal verabreichbaren Formen erfolgt mit Hilfe eines Applikators, der mit einer Sprühvorrichtung versehen ist, welche die Verabreichung der so erhaltenen Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht. Ferner kann mit der erhaltenden Zusammensetzung ein Schwamm (SPONGOSTAN) getränkt werden der in die Nasenlöcher eingeführt werden kann.

Die Stabilität der erfindungsgemässen Zusammensetzung kann auf übliche Weise bestimmt werden.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen, enthaltend Benzalkoniumchlorid, sind stabil gegen Kontamination durch Keime, z.B. gemäss Standardtests, wie beschrieben von S. Urban et al. in Zbl. Bakt. Hyg. I Abt. Orig. B. 1972, 478-484 (1981 und S. Urban, Acta Pharm. Technol. 22, 247-253 (1976)). Beispielsweise wird die Zellzahl der Standardbakterien, nämlich E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 und Standardfungi Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 und Pen. steckii ATCC 10499, nach Impfung der Zusammensetzung innerhalb 24 Stunden auf 0,1% oder weniger herabgesetzt, wie aus Standardtests hervorgeht.

In einem Stabilitätstest wurde die nasal verabreichbare Form des nachfolgenden Beispiels 5 während 3 Monaten bei 30°C unter Stickstoffatmosphäre in einem Glasbehälter aufbewahrt. Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureua ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 und die Fungi Cand. Alicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergilles niger ATCC 16404 und Pen. stechii ATCC 10499 wurden zugegeben bis zu einer Zellzahl von ca. 2 x 105 Organismen in der geimpften Flüssigkeit. Innerhalb 4 Wochen konnten keine Keime mehr nachgewiesen werden.

Ausserdem werden die Zusammensetzungen gut vertragen, wie aus Standardtests hervorgeht, z.B. wird weniger als 50% Hemmung der ziliaren Bewegungsfrequenz 20 Minuten nach Verabreichung beobachtet, gemäss der Mikrophoto-oscillographischen Methode von L. Chevance et al., Acta Otolaryng. 70, 26-28 (1970).

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 675 072 A5

Die flüssige, nasal verabreichbare Form gemäss der Erfindung besitzt vorteilhafte Eigenschaften, insbesondere ermöglicht sie nach Verabreichung eine rasche Aufnahme des Wirkstoffes im Körper. So können bereits nach ca. 5 bis 10 Minuten nach nasaler Verabreichung 200 ng der Verbindung lndol-3-yl-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]-oct-3-yl)-ester (Verbindung E) in 1 ml Plasma nachgewiesen werden. Bei oraler Verabreichung wird diese Wirkstoff-Konzentration im Plasma erst nach ca. 30 bis 40 Minuten erreicht. Die generelle Bioverfügbarkeit der Verbindungen gemäss der Erfindung und insbesondere der unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihrer Säureadditionssaize sowie ihrer quaternären Ammoniumsalze sowie der unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen über einen Zeitraum von 6 Stunden ist nach nasaler Verabreichung in derselben Grössenord-nung wie nach oraler Verabreichung.

Die gleichen günstigen Resultate erhält man, falls man die Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize sowie deren quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen in einer galenischen Form verabreicht, die sich in Form eines Pulvers befindet und durch Einbiasen in die Nasenlöcher eingeführt wird.

Bei Verabreichung auf nasalem Weg wird eine günstige Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung gegen Rhinitis erzielt. Dies äussert sich in einer Verminderung der nasalen Flüssigkeitssekretion. Dabei ist es von Vorteil, dass durch die Applikation der Substanzen die Ziliarbewegung der Nasenschleimhaut nicht beeinträchtigt wird.

Notwendige Dosen: 0,01 mg bis 1 mg/Stoss ein- bis mehrmals täglich angewandt.

Die Bestimmung der Wirkung der Verbindung E auf die Lungenembolie kann wie nachfolgend beschrieben erfolgen:

Reflexuntersuchungen werden bei spontan atmenden Kaninchen durchgeführt, die mit einer kontinuierlichen Infusion von Natriumpentobarbital anästhesiert wurden. Beide Vagi bleiben intakt, der systemische arterielle Blutdruck, der Herzschlag, das Atemtuftvoiumen, die Atmungsgeschwindigkeit und die Plättchenzahl werden aufgezeichnet.

KONTROLLE DES EMBOLIEREFLEXES

Durch Injektion von 1 mg Sephadex G 25 Kügelchen suspendiert in 0,2 ml Dextran (6%) in 1 Minutenintervallen in 6 Kontrollkaninchen werden Emboliereflexe hervorgerufen. Die bei Vorbehandlung mit der Verbindung E erzielte Verbesserung der a) Mortalität und b) der Cardiovasculären- und Atmungsreflex-Reaktionen auf die miliare Lungenembolie werden analysiert. Aus den Resultaten ergibt sich eine eindeutige präventive Wirkung der Verbindung E auf Lungenembolie.

Die Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen erhöhen überraschenderweise die Resorption von anderen Wirkstoffen insbesondere von peptidischer Struktur, z.B. Salmcalcitonin, falls diese zusammen nasal verabreicht werden.

Beispielsweise steigt bei kombinierter Verwendung der Verbindung E (15 mg) und des Saimcalcitonins (100 IE) von denen jeweils die Hälfte in jedes Nasenloch eingeführt wird die Bioverfügbarkeit von Salmcalcitonin (AUC bis zu 2 Stunden) im Plasma des Rhesusaffen von 0,08 IE/ml/h auf 1,632 IE/ml/h.

Zur Erzielung einer günstigen Wirkung in den obigen Indikationen sollten die Wirkstoffe und insbesondere die unter den Formeln I und la zusammengefassten Verbindungen dem Körper in einer Dosis von 0,01 mg/kg bis ca. 10 mg/kg Tierkörpergewicht zugeführt werden. Beim Menschen soll die täglich oral zu verabreichende Dosis von 5 mg bis ca. 300 mg einer Verbindung der Formeln I oder la betragen die in geeigneter Weise beispielsweise in geteilten Dosen bis zu 4 mal täglich wie im Falle der Verbindung E in der Grössenordnung von ca. 40 mg/p.o. verabreicht werden.

Bei nasaler Verabreichung soll die Dosis von 0,13 bis 0,4 mg pro kg Körpergewicht d.i. ca. 100 mg bis 300 mg oder 10 bis 30 Stösse des Nasalsprays pro Patient betragen.

Bei gemeinsamer Verabreichung mit einem anderen Wirkstoff hängt die verabreichte Menge einer Verbindung gemäss der Erfindung vom anderen Wirkstoff und der Art der Behandlung ab. Üblicherweise verwendet man die halbe bis 1/10 der Dosis des anderen Wirkstoffes.

Die Wirkstoffe hemmen ebenfalls das durch Cytostika bei der Krebsbehandlung hervorgerufene Erbrechen bei Tieren wie dies Standardbehandlung hervorgerufene Erbrechen bei Tieren wie dies Standardtests zu entnehmen ist, beispielsweise Hemmung des durch Cisplatin (10 mg/kg i.v.) hervorgerufenen Erbrechens bei Frettchen in Dosen von ca. 0,005 bis ca. 0,5 mg/kg i.v.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

BEISPIEL 1:

Tabletten zur oralen Verabreichung zur Behandlung von psychiatrischen Störungen

Tabletten, die die unten angeführten Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und in der obigen Indikation verwendet.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 072 A5

Verbindung E in Form des Hydrochlorids 16,9 mg

(entspricht 15 mg freier Base)

Hydroxy-propyl-cellulose 1,2 mg

Maisstärke 12,0 mg

Lactose 92,8 mg

Silicagel 0,6 mg

Magnesium stearat 1,5 mg

Tablettengewicht 125,0 mg

BEISPIEL 2:

Kapseln für orale Verabreichung zur Behandlung von psychiatrischen Störungen

Kapseln, die die nachstehenden Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und wie oben beschrieben verwendet.

1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo- 16,9 mg

[3,3,1 ]indol-3-yl)carbonsäureamid in Form des Hydrochlorids (entspricht 15 mg Base)

Lactose 28,7 mg

Silicagel 1,5 mg

Magnesium stearat 3,0 mg

Kapselinhaltgewicht ; 50,1 mg

BEISPIEL 3:

Iniektionslösunoen für i.v. Verabreichung zur Behandlung von psychiatrischen Störungen

Eine Injektionslösung wird auf an sich bekannte Weise hergestellt und in einer Dosis von 10 mg des Wirkstoffes pro Tag in der obigen Indikation verwendet.

A

B

C

Verbindung E in Form des Hydrochlorids

1,131)

2,256^

11,2823)

Essigsäure (99 bis 100%)*

1,2

0,6

Natriumacetat 3.H2O*

1,8

3,18

Natriumchlorid

8,0

7,5

6,5

Wasser für Injektion auf

1,0 ml

= 1 mg freie Base;2) = 2 mg freie Base;= 10 mg freie Base; pH-Wert = 4,3; * = verwendeter Puffer 1/30 Molar

BEISPIEL 4:

Kapseln für orale Verabreichung zur Behandlung von psychiatrischen Störungen

5 mg und 15 mg Kapseln (nachfolgend A und B) enthaltend die unten angeführten Bestandteile, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und in der obigen Indikation 2 bis 4 mal täglich im Falle der Komposition A und einmal täglich im Falle der Komposition B verwendet.

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 072 A5

A mg

Bmg

Verbindung E in Form des Hydrochlorids

5,641

16,92

Lactose (200 Maschen Sieb)

84,929

79,29

Lactose (100 Maschen Sieb)

84,43

79,29

Maisstärke

120,00

Silicagel

2,0

1,50

Magnesiumstearat

3,0

3,00

300 mg

BEISPIEL 5:

Nasale Komposition zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie oder zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe

Bestandteile Menge der Bestandteile lndol-3-yl-carbonsäure-(endo-8-methyI-8-aza-bi- 100 mg cyclo[3,2,1]oct-3-yl)-ester.HCl

Benzalkoniumchlorid 0,1 mg

NaCl (0,9% wässr. Lösung) 0,6 ml

Destilliertes Wasser 0,4 ml

Die erhaltene Lösung wird filtriert (z.B. durch ein 0,2 um Filter) und in eine nasale Spraydose eingefüllt oder ein gelatineartiger Schwamm (SPONGOSTAN) damit getränkt:

BEISPIEL 6:

Bestandteile Menge der Bestandteile

1 -Methyl-indol-3-yl-carbonsäure N-endo-9-aza- 50 mg bicycloH3,3,1]non-3a-yl)amid

Benzalkoniumchlorid 0,1 mg NaCl (0,9% wässr. Lösung) 0,83 ml Destilliertes Wasser 0,17 ml

Die erhaltene Lösung wird filtriert (z.B. durch ein 0,2 um Filter) und in eine nasale Spraydose eingefüllt oder ein gelatineartiger Schwamm (SPONGOSTAN) damit getränkt.

In den Zusammensetzungen gemäss den Beispielen 1-6 können für die angegebenen Indikationen alle nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe verwendet werden.

Hiervon sind Verbindungen der Formel I:

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 072 A5

Verbindung No.

A=ll ri

B=—CO— r2

Z

Carboxyl-gruppein Stellung

C

Konf.

n(VI)

D=VIII(pos.)

ra

1

h.

H

NH

3

nh endo

3 (VI)

CH3

2

5-F

H

NCH3

3

0

endo

3 (Vi)

H

3

H

2-CI

NH

3

0

endo

2 (Vi)

CH3

4

h

2-OCH3

nh

3

0

endo

2 (VI)

ch3

5

h

3-J

nh

4

0

endo

2 (Vi)

ch3

6

h h

NH

4

0

endo

2 (VI)

ch3

7

h h

NH

4

0

endo

3 (VI)

ch3

8

5-CI

h

NH

3

0

endo

2 (VI)

ch3

9

4-och3

h nh

3

0

endo

2 (VI)

ch3

10

5-OCH3

h nh

3

O

endo

2 (Vi)

CHs

11

h h

NCH3

3

o endo

2 (Vi)

ch3

12

h

H

nh

3

0

endo

2 (VI)

ch3

13

5-F

h nh

3

nh endo

2 (VI)

ch3

14

H

h nchs

3

nh endo

2 (VI)

ch3

15

h

2-chs nh

3

nh endo

2 (VI)

ch3

16

h h

nh

3

nh exo

2 (VI)

ch3

17

h

H

NH

3

nh endo

2 (VI)

ch3

18

5-CI

h

NH

3

nh endo

2 (Vi)

ch3

19

h h

nh

3

0

endo

3 (VI)

Bz

20

H

h

NCH3

3

0

endo

3 (VI)

Bz

21

5-F

H

nh

3

0

endo

3 (VI)

Bz

22

h

H

S

3

0

endo

3 (VI)

ch3

23

h h

S

3

nh endo

3 (VI)

ch3

24

H

O

3

nh endo

3 (VI)

CH3

25

H

0

3

0

endo

3 (Vi)

ch3

26

h

H

cha

3

nh endo

3 (VI)

chs

27

H

h nh

3

nh exo

4 (VI)

CH3

28

h h

nh

3

o exo

4 (VI)

ch3

29

h h

nh

3

0

endo

3 (VI)

CHs

30

h

H

nh

3

0

endo

2 (VI)

n-C3H7

31

h h

nh

3

o exo

2 (VI)

Bz

32

h h

nh

3

o endo

2 (VI)

Bz

33

h h

nh

3

0

endo

2 (VI)

h

34

5-F

h nh

3

0

endo

3 (VI)

h

35

h h

NCH3

3

o endo

3 (VI)

h

36

h h

nh

3

0

endo

3 (VI)

h

37

5-CH3

h nh

3

0

endo

3 (VI)

CH3

38

H

2-CH3

nh

3

0

endo

3 (VI)

ch3

39

5-F

h nch3

3

O

endo

3 (VI)

CH3

40

5-F

h nh

3

0

endo

3 (VI)

ch3

41

5-F

h •

NCH3

3

0

endo

3 (VI)

Bz

42

h h

nch3

3

0

endo

3 (VI)

ch3

43

5-CH3

h nh

3

nh endo

3 (VI)

ch3

44

H

nh

5

0

endo

2 (VI)

CH3

45

h h •

nh

5

o endo

3 (VI)

CH3

46

h

3-J

nh

5

o endo

3 (VI)

ch3

47

h h

nh

4

nh exo

2 (VI)

CH3

48

h h

nh

4

nh endo

2 (VI)

ch3

49

h h

nh

5

nh endo

2 (VI)

ch3

50

h h

nh

3

0

--

VIII (3)

-

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 072 A5

Verbindung No.

A=III, B—CO-r4 R5

re r?

C

Konf.

n(VI)

D=VI!l(pos.)

rs

51

OCH3

H

NHCH3

Cl

0

--

VIII (3)

-

52

OCH3

H

nh2

Cl

O

--

2 (VI)

Bz

53

OCH3

H

nh2

Cl

0

exo

2 (VI)

H

54

OCH3

H

NHCH3

Cl

0

endo .

2 (VI)

CH3

55

OCH3

H

N(CH3)2

H

0

exo

2 (VI)

Bz

56

OCHs h

nh2

CI

o endo

2 (VI)

CH3

57

OCH3

h nh2

Cl o

endo

2 (VI)

H

58

OCH3

h nh2

H

0

endo

2 (VI)

H

59

OCH3

h nh2

H

0

exo

2 (VI)

h

60

OCH3

h nh2

H

O

endo

2 (VI)

CH3

61

OCH3

H

N(CH3)2

H

O

endo

2 (VI)

ch3

62

CI

H

nh2

H

0

endo

2 (VI)

ch3

63

OCH3

I

nh2

H

0

endo

2 (VI)

ch3

64

OCH3

I

NHCH3

H

0

endo

3 (VI)

ch3

65

OCH3

H

NHCH3

H

0

endo

3 (VI)

ch3

66

Ci

H

no2

H

0

endo

2 (VI)

ch3

67

OCH3

H

Br

H

0

endo

2 (VI)

ch3

68

H

Cl

H

Cl

0

endo

3 (VI)

CH3

69

OCH3

H

1-Pyrrolyl

Cl

O

endo

2 (VI)

CH3

70

OCH3

H

1-Pyrrolyl

H

0

endo

2 (VI)

ch3

71

OCH3

h

NHCH3

Cl

NH

--

VIII (3)

--

72

h

Cl h

Cl

0

--

VIII (3)

--

73

OCHs h

nh2

Cl

NH

--

Vili (3)

--

Verbindung No.

Formel II, B= -CO-ri R2

z

Carboxylgruppe C in Stellung

Konf.

D=Gruppe der Formel

Rs

74 .

h h

NH

3

0

exo

(x)

--

75

.h h

NH

3

0

endo

(XVII) (Z=OCH3)4

CHs

76

h h

NH

3

0

(endo)

(XVI) (r=3)

ch3

77

h h

NH

3

0

endo

(XI)

ch3

78

h h

NH

3

0

(endo)

(XVI) (r=2)

ch3

79

h h

NH

3

0

(exo)

(XVI) (r=3)

CH3

80

h h

NH

3

o endo

(X)

--

81

h h

NH

3

0

exo

(XIII) (t=1)

CH3

82 (-)

h h

NH

3

0

endo

(XI)

CHs

83(+)

h h

NH

3

0

endo

(XI)

CH3

84

h h

NH

3

o endo

(XII)

ch3

85

h h

Nh

5

o endo

(XVII) (Z=OCH3)*

ch3

( ) = Ring ist in Sesselform * = (1s*, 3r*. 5R*. 6R*) Bz = bedeutet in Rs Benzyl

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 072 A5

Verbindung

A= ili, B

=-co-

D = Gruppe

No.

FU

Rs

Re

R?

c

Konf.

der Formel r8

86

OCH3

H

NHCH3

CI

NH

exo

(X)

87

OCH3

H

NHCH3

CI

NH

endo

(X)

a = Formel i i

d = Formel XVlll

Verbindung No.

ri ra z

Carb-oxylgr. in Stellung

C

Konf.

rs rs r10

r11

rl2

m s

0

p

88 (-)

h

H

-NH-

3

-o-

S

ch3

h

H

-

2

0

1

89

h

H

-NH-

3

-o-

r

CHs h

H

2

0

1

90

h

H

-NH-

3

—O—

RS

ch3

h

H

1

0

1

0

91

h

H

-NH-

3

—O—

RS

ch3

H

0

1

92

h

H

-NH-

3

-0-

RS

ch3

H

h

H

2

0

1

0

93

H

-NH-

3

-0-

RS

ch3

H

1

0

94

H

-NH-

3

-0-

RS

h

CHs ch3

1

0

95

H

-NH-

3

-O—

RS

H

h-

h

H

2

1

0

96

H

-NH-

3

-NH-

RS

h

H

h h

H

1

0

1

0

97

H

-NH-

3

-NH-

RS

CH3

h h

H

1

0

1

0

Verbindung

A = Formel III, B = -CO-

D =s

Formel XVlll

No.

r4

Rs

Re

R? C

Konf. Rs

Rg r10

R11

R12

m s

0

p

98

OCH3

H

nh2

Cl NH

RS

H

h

1

0

1

0

99

OCH3

h

NHCH3

Cl NH

RS

CH3

H

h

H

h

0

1

13

O) o

50

Ol o

S

-P* O

CO Ol

co o

(Stell ro en ro o en o

(Stell

Ol

Verbind

A=Gruppe

ung von

D=Gruppe ung der

Konfig.

n Rs ung No.

der Formel

Ri r2

X Y

Z

B

B)

c der Formel

Bindung)

100

(II)

H

—

NH

CO

(3)

0

(VII)

anti

3 CH3

101

(II)

H

—

NH

CO

(3)

0

(VII)

syn

3 CH3

102

(IV)

H

N=CH

—

co

(3)

0

(VI)

a

3 CH3

103

(V)

H

-

—

co

(3)

0

(VI)

a

3 CH3

104

(IV)

H

CH=CH

—

co

(2)

0

(VI)

a

3 CH3

105

(IV)

H

0-CH2

—

co

(3)

0

(VI)

a

3 CH3

106

(II)

H

NH

co

(3)

0

(IX)

(IS* 5R* 6R*)

- ch3

107

(II)

H

—

NH

co

(3)

NH

(VI)

anti

3 CH3

r4

r5

R«

R7

108

(III)

H

0 II

-c-nh2

H

h co

NH

(VIII)

3

RS

109

(III)

0CH3 H

H

so2nh2

co

-

NH

(VIII)

3

RS

_ —

110

(III)

H

so2nh2

co

-

NH

(VIII)

3

RS

—

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 072 A5

Verbindung No.

Ri

R2

Z

Carboxylgruppe in Stellung

C

Konf.

D =

Gruppe der Formel q

Ri 3

R14

Smp. (°C)

111

H

NH

2

NH

-

XIX

2

C2H5

133-134

112

H

NH

3

NH

-

XIX

2

C2H5

109-110

113

H

NH

4

NH

-

XIX

2

C2H5

143-144

114

H

NH

6

NH

-

XIX

2

C2H5

104-105

115

H

NH

7

NH

-

XiX

2

C2H5

78,5-79,5

116

H

NH

5

O

XIX

2

C2H5

178-179

(Zers.)

(Oxalat)

117

H

3-Br

NH

5

NH

-

XIX

2

C2H5

131-132

118

H

3-J

NH

5

NH

-

XiX

2

C2H5

126-127

119

H

3-CH3

NH

5

NH

-

XIX

2

C2H5

106-107

120

H

NCH3

5

NH

-

XIX

2

C2H5

C2Hs

139-140

Verbindung A = iii, B = CO n (IV) Rs Smp. (°C)

No.

fu

Rs r6

R7

C

Konf. D = (VIII)(pos.)

121

H

Cl

H

Cl

O

3 (VI) CH3

170-171

(Malonat)

122

H

Cl

H

Ci

O

(Vili) 3

159-160

(Malonat)

Verbindung A = II, B = CO Carboxylgruppe C Konf. D = Smp (°C)

No.

Ri

R2

Z

in Stellung

(XX)(pos.)

123

H

NH

3 O

2R*,

(XX) 3

230-232 (Zers.)

3S*

124

H

NH

3 O

2S*.

(XX) 3

270-272 (Zers.)

3S* (Hydrochlorid)

15

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 072 A5

Verbin

A =

lia, B = CO

Carboxylgruppe

C

(Vlll)(pos.)

Rs

Smp. (°C)

dung No.

Ri

R2

Z

in Stellung

D = n(VI)

125

H

NH

5

NH

(VIII) 3

-

271-272

A =

IIb, B = CO

D =

"(VI)

126

H

—

3

O

2 (VI)

CH3

248-250 (Zers.)

Hydrochlorid

A =

lie, B = CO

D =

n(VI)

127

H

h

-

3

O

2 (VI)

ch3

112-113

128

H

—

3

NH

3 (VI)

Chfe

Beschrieben in

Europ. PatAnm.

No. 200 444

A =

lld, B = CO

129

—

2

O

3 (VI)

ch3

242-243

(Hydrochlorid)

130

—

3

O

3 (VI)

ch3

233-234

(Hydrochlorid)

Verbindung

A =

O O

n m

it

Carboxylgruppe

C Konf.

D Smp. (°C)

No.

Ri

R2

Z

in Stellung

131

H

S

3

O 9s

(XXI) 176

132

h

H

s

3

O 9r

(XXI) 125

Verbindung

A =

Iii, B = CO

C

Konf. D

Rs

Smp. (°C)

No.

R4

Rs

R?

133 OCH3 H NH2 Ci NH MESO (XXII) CH3 232-234 (Zers.) (Hydrochiorid)

Verbindung No.

A = iJ, B Ri

= CO R2

Z

Carboxylgruppe in Stellung

C

Konf.

D = n(Vi)

Rs

Smp. (°C)

134

6-OCH3

H

NH

3

O

MESO

2 (VI)

CH3

243-244 (Hydrochlorid)

135

6-OH

H

NH

3

O

MESO

2 (VI)

ch3

290 (Zers.) (Hydrochlorid)

136

5-CH3 A = II, B

H

= CO

NH

3

O

MESO

2 (VI) D «

ch3

284-286 (Zers.) (Hydrochiorid)

137

H

A = II, B

H

= CO

NH

3

O

ENDO

(XXIII) D =

ch3

274-276 (Zers.) (Hydrochlorid)

138

H

NH

3

O

MESO

(XXII)

CH3

262-263 (Zers.)

(Hydrochlorid)

16

O

CO O

Verbindung A = Ile, B = CO Carboxylgruppe

No. Ri R2 Z in Stellung C Konf. D = n(VI) Rg Smp. (°C)

139 - - NH 3 0 — 2 (VI) CH3 181-184 (Malonat) A = II, B = CO D =

140 H H NH 3 — — (XXIVa) CH3 221-223

D =

141 H H NH 3 — (XXIVb) CH3 230

A » II, B = CO D = n(VI)

142 H H 0 3 0 ENDO 2 (VI) CH3 170-171

\ Il

N-C-CH3 /

Verbindung A= III, B = CO Carboxylgruppe

No. R4 R5 Rs r7 in Stellung C Konf. D =

143 0CH3 H NH2 Cl — NH — XXV bekannt aus Europ.

Patentanm. 94 742 (Beisp. 9)

Verbindung der Formel la, worin,

144 Ri 5 — CH3j Ri6 = CH3 und Ri 7 und Ru = H beschrieben in publiz.

Brit. Patentanm. 2153821A

Die oben mit Schmelzpunkt charakterisierten Verbindungen sind neu und können unter Verwendung der in den Belg. Patentschriften 897 117 und 903 984 beschriebenen Verfahren sowie der nachfolgenden Referenzbeispiele hergestellt werden:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 072 A5

Referenzbeispiel für die Herstellung der Verbindung No. 140

1 -Acetvl-1 H-indol-3-carbonsäure-(8-methvl-8-azabicvclor3.2.noct-3a-vfl-ester

2,84 g 1H-fndol-3-carbonsäure-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3a-yl)-ester werden bei 30°C in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung danach auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur innert 15 Minuten 5,9 ml Butyl-Lithium zugetropft. Es erfolgt eine leicht exotherme Reaktion. Anschliessend wird noch während 1 Stunden bei 0°C nachgerührt, danach auf-10°C abgekühlt und 0,75 ml Acetylchlorid, die in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst sind, zugetropft. Man rührt noch über Nacht bei Raumtemperatur und arbeitet danach durch Verteilung zwischen 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung und Methylenchlorid auf. Nach Verdampfen der organischen Phase erhält man ein Rohprodukt, das aus Methylendichlo-rid/Äthanol kristallisiert wird.

Die im Titel erhaltene Verbindung schmilzt bei 170 bis 171°C.

Referenzbeispiel betr. Herstellung der Verbindung No. 111

N-r2-fN. N-Diethvlamino)ethvl1indol-2-carboxamid

4,83 g lndol-2-carbonsäure werden zusammen mit 3,8 g N-Hydroxy-succinimid in 60 ml Acetronitril abs. vorgelegt. Der dabei gebildeten Suspension werden bei Raumtemperatur 6,8 g Dicyclohexylcarbodi-imid, die in 30 ml Äther abs. gelöst sind, zugefügt, wobei die Temperatur rasch auf 33° ansteigt. Die anfängliche Suspension geht in die Lösung über und Harnstoff fällt aus. Danach wird noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und das Filtrat mit Acetonitril gewaschen.

Das Filtrat wird in einen Kolben gegeben und mit 8,5 ml (60 mM) Diäthylamlno-äthylamin tropfenweise versetzt. Hierbei steigt die Temperatur von 20° auf 28°. Nach Stehen über Nacht wird zwischen 1N wässriger Natriumcarbonat und Methylenchlorid aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Smp. der Titelverbindung 133-134°.

Claims

Patentansprüche

1. Verwendung von mono- und bicyciischen carbocyclischen und heterocyclischen Carbonsäureestern und -amiden von stickstoffhaltigen Alkoholen und Aminen, deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen sowie von Imidazolyl-carbazolen zur Herstellung von Arzneimitteln die zur Behandlung von psychiatrischen Störungen, Störungen des Wachheitszustandes zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe bestimmt sind.

2. Verwendung gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als mono- und bicyclische car-bocylische und heterocyclische Carbonsäureester und -amide von stickstoffhaltigen Alkoholen und Aminen Verbindungen der Formel I,

A-B-C-D (I)

verwendet, worin A die Gruppen der Formeln

18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 072 A5

R1~fe H.z^TR2

(II)

(Ha)

(IIb)

_ Ko ch-

(Ile)

(Ild)

ch3q

F' z (Ile)

«S (III)

"i-fcl A~h

(iv)

(v)

bedeutet worin die freie Bindung in den Gruppen der Formeln II, IIa, IIb, Ile, Ile und IV sich an jedem der miteinander verbundenen Ringe befinden kann,

X-Y für -CH=CH-, -O-CH2- oder -N=CH- steht,

Z -CH2-, -NR3-, -O- oder -S- bedeutet,

Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (Ci-4)Alkyl, (Ci-4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (Ci-^)Alkylamino, Di(Ci_4)alkylamino, Mercapto oder (Ci^)Aikylthio und R3 für Wasserstoff, (Ci^t)Alkyl, Acyl, (C3-s)Alkenyl, Aryl oder Aralkyi stehen und

R4 bis R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino, Nitro, (Ci_4)Alkylamino, Di(Ci_4)alkylamino, Halogen, (Ci_4)Alkoxy, (C1-4)AlkyI, (Ci^)Alkanoylamino, Pyrroiyl, Sulfamoyi oder Carbamoyl bedeuten,

19

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 072 A5

B -CO- bedeutet,

C für -O- oder -NH- steht oder das N-Atom der Gruppen der Formeln XXIVa oder XXIVb bedeutet und D Gruppen der Formeln

(vi)

worin n für 2,3 oder 4 steht,

(VII)

(VIII)

oder

(IX)

wobei sich in (Vili) die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet und worin Rs für Wasserstoff, (Ci-7)Alkyl, (C3-5)AIkenyl oder Aralkyl steht,

H

(X)

r^

(XI)

(XII)

/

(XIII)

worin t = 1 oder 2 bedeutet,

20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 072 A5

(XIV)

M

worin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] befindet,

worin r, 2 oder 3 bedeutet,

z-bl"-h worin Z für (Ci^)Alkoxy steht,

-(af2}p

(CH.) c

Z 9

(CH,) 2 S

/*

(XV)

(XVI)

(XVII)

-R

(XVIII)

(C)

Rll R

U

worin Rg bis R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-4)AIkyl stehen, m = 0, 1 oder 2 bedeutet und s, 0 und p unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,

-(C«2)q -H

*13

(XIX)

r14

worin q = 2 oder 3 bedeutet,

Ria und R14 unabhängig voneinander für (Ci^t)Aikyl stehen,

CH

(XX)

worin sich die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet,

21

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 072 A5

["D 4^

(m)

<¥x /ch2

A

H3C «2,

(XXII)

«3e/ h2^

M-Ra

CH.

(XXIII)

■*

(XXIVa)

/\ \ >N^(CH2)3/N-R8

(XXIVb)

oder

ZJ

(XXV)

22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 072 A5

wobei Rs jeweils obige Bedeutung besitzt,

bedeutet,

sowie deren Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze und als Imidazolyl-carbazole Verbindungen der Formel la,

worin Ri5 Wasserstoff, (Ci-io)Alkyl, (C3-9)CycIoalkyl, (C3-6)Alkenyl, Phenyl oder Phenyl(Ci-3)Alkyl bedeutet und eine der Gruppen Ri6, R17 und Ris für Wasserstoff, (Ci-6)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl, (C2-6)Alkenyl oder Phenyl(Ci_3)aikyl steht und jede der anderen Gruppen, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder (Ci^)Alkyl bedeutet mit der Massgabe, dass als Mittel gegen Lungenembolie diejenigen Mittel ausgenommen sind, die Verbindungen der Formel I enthalten, worin A für eine Gruppe der Formel III steht, worin R4 und R6 jeweils Wasserstoff und R5 und R7 jeweils Chlor bedeuten, C für -

0- und D für eine Gruppe der Formel VI, worin n = 2 und Rs = Methyl bedeuten, stehen.

3. Verwendung gemäss den Ansprüchen 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin A für Gruppen der Formeln (II) und (III) steht und D Gruppen der Formeln (VII), (IX), (X), (XI) und (XIII) bis (XXV) bedeuten und Verbindungen der Formel I worin A für Gruppen der Formeln (IIa), (IIb), (Ile) (lld), (Ile), (IV) und (V) steht und B, C und D die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Angstzuständen verwendet.

4. Verwendung gemäss den Ansprüchen 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formeln I und la einsetzt:

lndol-3-yl-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-ester Benzo[b]thiophen-3-yl-carbonsäure-(endo-9-methy-9-aza-bicyclo[3,3,1]-non-3-yl)-ester 5-Fluoro-1 -methyl-indol-3-yl-carbonsäure-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1 ]-non-3-yl)-ester 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazoI-1 -yl)methyl]-4H-carbazol-4-on

1-Methyl-indazol-3-yl-carbonsäure-(9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]non-3a-y!)-amid

5. Verwendung gemäss den Ansprüchen 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass man zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe z.B. von Peptiden, die mono- und bicyciischen carbocylischen und heterocyclischen Carbonsäureester und -amide von stickstoffhaltigen Alkoholen und Aminen sowie deren Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie die Imidazolyl-Carbazole in eine nasal verabreichbare Form bringt.

6. Eine nasal verabreichbare galenische Form, hergestellt nach der Verwendung gemäss Anspruch 5

7. Eine galenische Form gemäss Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass diese als mono- und bicy-clische carbocyclische und heterocyclische Carbonsäureester und -amide von stickstoffhaltigen Alkoholen und Aminen sowie als Imidazolyl-Carbazole Verbindungen der Formeln

A-B-C-D (I)

und die im Anspruch 2 definiert sind, enthält.

8. Ein Applikator, der mit einer Sprühvorrichtung zur nasalen Verabreichung der galenischen Form gemäss den vorhergehenden Ansprüchen 6 und 7 versehen ist.

9. Applikator gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die darin befindliche galenische Form in flüssiger, nasal verabreichbarer Form ist und aus folgenden Komponenten besteht:

a) den in den Patentansprüchen 1 und 2 beschriebenen Verbindungen

15

(Ia)

15

(Ia)

23

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 072 A5

b) einem Konservierungsmittel und c) einem flüssigen Verdünnungsmittel oder Träger, der für die Verabreichung auf die Nasenschleimhaut geeignet ist.

10. Verbindungen der Formel Ib,

A'-CO-C'-D' (Ib)

worin

A' für eine Gruppe der Formel II, worin Ri, R2 und Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -O- oder -NH- und D' für eine Gruppe der Formel XIX, worin q, r13 und R14 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, stehen, bzw.

A' für eine Gruppe der Formel III, worin R4 und R6 jeweils Wasserstoff und R5 und r7 jeweils Chlor bedeuten, C' für -O- und D' für eine der Gruppen (VI), worin n für 3 steht und Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, oder (VIII) stehen, bzw.

A' für eine Gruppe der Formel II, worin Ri, R2 und Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel XX, worin sich die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet, stehen, bzw.

A' für eine Gruppe der Formel IIa, worin Ri, R2 und Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -NH- und D' für Gruppen der Formeln (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, oder (VIII), worin sich die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet, stehen, bzw.

A' für eine Gruppe der Formel IIb, worin Ri und R2 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.

A' für eine Gruppe der Formel Ile, worin Ri und R2 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutung besitzen, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.

A' für eine Gruppe der Formel lld, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.

A' für eine Gruppe der Formel II, worin R1, R2 und Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (XXI) stehen, bzw.

A' für eine Gruppe der Formel III, worin r4-r7 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -NH- und D' für eine Gruppe der Formel (XXII), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.

A' für ein Gruppe der Formel II, worin Ri eine 6-Hydroxy- oder 6-Methoxy- oder 5-Methyl-Gruppe, R2 Wasserstoff und Z -NH- bedeuten, C' für -0- und D' für eine Gruppe der Formel (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.

A' für eine Gruppe der Formel II, worin Ri, R2 und Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (XXIII), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.

A' für eine Gruppe der Formel II, worin Ri, R2 und Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (XXII), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.

A' für eine Gruppe der Formel Ile, worin Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, C' für -O-und D' für eine Gruppe der Formel (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.

A' für eine Gruppe der Formel II, worin Ri und R2 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, Z einen N-Acyl-Rest, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen,

und deren Säureadditionssaizen und quaternären Ammoniumsalzen.

11. Verbindungen gemäss Anspruch 10 ausgewählt aus: N-[2-(N,N-DiethyIamino)ethyl]indol-2-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl]indol-3-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl]indol-4-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl]indol-6-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl]indol-7-carboxamid 5-lndolcarbonsäure-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]ester N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyI-3-bromindo!-5-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl-3-jodindol-5-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl-3-methylindol-5-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl-1-methylindol-5-carboxamid 3,5-Dichloro-benzoesäure-(9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl)-ester 3,5-Dichioro-benzoesäure-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-ester (2S*,3S*)-1-lndol-3-carbonsäure-(2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-ester (2R*,3S*)-1 H-lndo!-3-carbonsäure-(2-methyl-1-azabicycIo[2.2.2]oct-3-yl)-ester

24

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 072 A5

3RS-(2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl-carbonsäure)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-amid

2-Methyl-indazol-3-carbonsäure-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3a-yl)-ester

1-Methyl-indazol-3-carbonsäure-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3a-yl)-ester

Thiophen-2-carbonsäure-(9-methyI-9-azabicyclo[3.3.1]non-3a-yl)-ester

Thiophen-3-carbonsäure-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3a-yl)-ester

1 -Acetyl-1 H-indol-3-carbonsäure-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3a-yI)-ester

9R-Benzthiophen-3-carbonsäure-(3-aza-adamantan-9-yl)-ester

9S-Benzthiophen-3-carbonsäure-(3-aza-adamantan-9-yl)-ester

4-Amino-5-chloro-2-methoxy-benzoesäure-(7,7-dimethyl-(1<xH,-3<x5H)-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl)-amid

6-Methoxy-1H-indol-3-carbonsäure-[(1aH,5<xH)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]ester 6-Hydroxy-1 H-indol-3-carbonsäure-[(1aH,5aH)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]ester 1H-lndol-3-carbonsäure-(6,6,9-trimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yI)-ester 1H-lndol-3-carbonsäure-(7,7,9-trimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-ester

5-Methoxy-6-fluor-indol-3-carbonsäure-(8-methyI-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester 1H-lndol-3-carbonsäure-(3-methyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]non9-yl)-amid lndol-3-carbonsäure-(9-methyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-amid 5-Methyl-indol-3-carbonsäure-[(1aH,5aH)-8-methyI-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3a-yl]-ester

12. Therapeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen der Formel Ib oder ihre Säureadditionssaize oder quaternären Ammoniumsalze gemäss Anspruch 10.

25