CH675072A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH675072A5 CH675072A5 CH2831/87A CH283187A CH675072A5 CH 675072 A5 CH675072 A5 CH 675072A5 CH 2831/87 A CH2831/87 A CH 2831/87A CH 283187 A CH283187 A CH 283187A CH 675072 A5 CH675072 A5 CH 675072A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- group
- methyl
- carboxylic acid
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 675 072 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung von mono- und bicyciischen carbocyclischen und hete-rocyclischen Carbonsäureestern und -amiden von stickstoffhaltigen Alkoholen und Aminen und deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen sowie von Imidazolyl-Carbazolen zur Herstellung von Arzneimitteln, davon umfasste neue Verbindungen, sowie neue galenische Formen gemäss den Patentansprüchen 1 bis 12.
Ein Teil der mono- und bicyciischen carbocylischen und heterocyciischen Carbonsäureester und -ami-de von cyclischen Alkoholen oder Aminen die Stickstoff als Ringatom enthalten ist beispielsweise bereits aus den Belgischen Patenten Nos. 897 117; 900 425 und 901 274 bekannt, die für diese Verbindungen einen 5HT3-Antagonismus beschrieben. Es ist angegeben, dass die Verbindungen eine starke Wirkung gegen Migräne und als Antiarrhythmika besitzen. Ferner ist angegeben, dass die Verbindungen wirksam sind bei der Behebung von serotoninbedingten gastrointestinalen Störungen und bei der Beschleunigung der Magenentleerung. Ein weiterer Teil der Verbindungen ist bekannt aus den bekanntgemachten Europ. Patentanmeldungen 13 138, 200 444 und 214 772 und der bekanntgemachten Brit. Patentanmeldung 2 153 821A.
Was die Wirkung gegen Lungenembolie anbelangt so ist diese für MDL 72222 (1oH, 3a, 5aH-Tropan-3-yl-3,5-dichlorobenzoat) in einem Artikel von DJ. Armstrong und I.S. Kay erschienen in «Journal of Physiology» (London), 356 (1985) 104 bereits beschrieben worden. Deshalb wird dieser Gegenstand nicht mehr beansprucht.
Von der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel I und Verbindungen der Formel la gemäss Patentanspruch 2 umfasst.
Von den obigen Verbindungen der Formel i sind die Verbindungen der Formel Ib,
A'-CO-C'-D' (Ib)
gemäss den Ansprüchen 10 und 11 neu.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin C' für -O- oder -NH- steht, erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel A'-COOH worin A' die im Anspruch 10 angegebene Bedeutung besitzt oder einem reaktiven Derivat hiervon mit einer Verbindung der Formel H-C'-D' worin C' und D' jeweils die im Anspruch 10 angegebene Bedeutung besitzen unter Verwendung des in der Belgischen Patentschrift No. 897 117 beschriebenen Verfahrens.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin Z für N-Acyl steht, erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel l worin A für eine Gruppe der Formel II, worin Ri und R2 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, Z für -NH-, C für -O- und D für die im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen stehen mit einem Acyiierungsmittel beispielsweise Essigsäureanhydrid, Benzoychiorid usw.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ib können in ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden.
Die günstige 5HT3-antagonistische Wirkung des bevorzugten Wirkstoffs, d.i. des lndol-3-yl-carbon-säure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-ylesters (ICS 205-930), auf den Kaninchen-Vagus, das Kaninchenherz und das Meerschweinchenileum, ist aus der Publikation von P. Donatsch et al. in Brit. Journal of Pharmacol. (1984), 81, 348, bekannt. In der Belg. Patentschrift 897 117 ist beschrieben, dass diese Verbindung und deren Derivate eine antipsychotische Wirkung besitzen.
Es wurde nunmehr gefunden, dass die Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammen-gefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen zur Behandlung von psychiatrischen Störungen geeignet sind. Diese psychiatrischen Störungen können soziale Entzugserscheinungen, manisch-depressive Psychosen, Psychosen und andere in Verbindung mit Stress stehende Krankheiten und Störungen des Wachheitszustandes wie beispielsweise geriatrische Krankeitsbilder betreffen.
Ferner sind die Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen geeignet zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe, z.B. von Peptiden.
Die gemäss der Erfindung verwendeten Verbindungen mit Ausnahme derjenigen Verbindungen der Formel I, worin A für Gruppen der Formeln II und III, B für -CO-, C für -0- oder -NH- und D für Gruppen der Formeln (VI), (Vili) und (XII) stehen sowie ebenfalls mit Ausnahme der Verbindungen der Formel la, besitzen zusätzlich zu den obigen Wirkungen noch eine angstlösende (anxiolytische) Wirkung. Die Verbindung der Formel l, worin A für Gruppen der Formeln II und III steht und D Gruppen der Formeln (VII), (IX), (X), (XI) und (XIII) bis (XXV) bedeutet und Verbindungen der Formel I worin A für Gruppen der Formeln (IIa), (IIb), (Ile), (Ild), (Ile), (IV) und (V) steht und B, C und D die in der ursprünglichen Definition angegebene Bedeutung besitzen, können deshalb ebenfalls zur Behandlung von Angstzuständen verwendet werden.
Die bevorzugten Wirkstoffe für die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung umfassen: lndol-3-yl-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3yl)-ester (nachfolgend Verbindung E)
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 072 A5
Benzo[b]thiophen-3-yl-carbonsäure-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]-non-3-yl)-ester (nachfolgend Verbindung F)
5-Fluoro-methyl-indol-3-yl-carbonsäure-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo-[3,3,1]-non-3-yl)-ester (nachfolgend Verbindung G)
1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1 -yI)methyl]-4H-carbazoi-4-on (nachfolgend Verbindung H)
1-Methyl-indazol-3-yl-carbonsäure-(9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1 ]-non-3a-yl)-amid (nachfolgend Verbindung I)
Die Verwendbarkeit der Wirkstoffe insbesondere der unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihrer Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie der unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen zur Behandlung von psychiatrischen Störungen kann den Resultaten der nachfolgenden Tests entnommen werden:
STUDIE A
Eine männliche Maus, die als Eindringling in einen Käfig mit einer häuslich gehaltenen, männlichen, erwachsenen Maus gesetzt wird, zeigt nur geringe Anzeichen einer sozialen Aktivität und eine starke Abwehrhaltung. Benzodiazepine und analoge Verbindungen erhöhen die Annäherungsaktivität der eindringenden Maus in solch einer Situation (DIXON, TRIANGLE 21, 95-105 (1982), KRSIAK, M., Br. Journal Pharmacol. 55, 141-150 (1975)). Die Verbindungen der Formeln I und la erhöhen in Dosen von 0,1 bis 1 mg/kg die auf Annäherung ausgerichtete soziale Aktivität.
STUDIE B
Unter Verwendung einer etwas abgewandelten Methodik im Vergleich zur Studie A mit einem grösseren Käfig, der der Maus eine grössere Bewegungsfreiheit erlaubt, wurde gefunden, dass die Verbindung E 45 Minuten nach i.p. Verabreichung in Dosen von 0,01 bis 100 Micron/kg bei der eindringenden Maus das soziale Verhalten steigert.
STUDIE C
Die in der Studie A geschilderte Situation wird verändert, wobei eine Begegnung zwischen männlichen Mäusen herbeigeführt wird, die während 6 Stunden ohne Nahrung geblieben sind. Es zeigt sich, dass die Wirkstoffe insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen in Dosen von 0,01 bis 1 mg/kg das auf die Annäherung gerichtete Betragen verlängern (K. Hausamann, A.K. Dixon, Physiol. Behav. 1982, 28, 743-745).
RESULTATE DER STUDIEN A. B UND C
In den geschilderten Studien verbessern die Wirkstoffe insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionsalze und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen, die sozialen Beziehungen der Versuchstiere in solchen Situation untereinander, wo normalerweise Stresszustände ein solches Betragen verhindern würden. Dementsprechend zeigen die Resultate dieser Versuche, dass die Wirkstoffe insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen geeignet sind, die unter Stress verursachte Beeinträchtigung des sozialen Betragens auszugleichen.
STUDIE D
Eine gestreckte Erwartungshaltung bei der Maus zeigt eine ambivalente Konfliktsituation, die durch mutmasslichen Anxiolytika (Käsermann H.P., Psychopharmacology (1986) 89: 31-37) gehemmt wird. Die entsprechenden Verbindungen deren Verwendung gemäss Anspruch 3 beansprucht wird und ihre Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze verkürzen, falls sie 2 Stunden vorher verabreicht werden, die Dauer der gestreckten Erwartungshaltung von Mäusen, die sich auf einer erhöhten Plattform befinden. Daraus ist zu schliessen, dass die Verbindungen in der Lage sind, eine unspezifische Angst, die unter stressbedingten Umständen entsteht, zu reduzieren und damit angstlösend zu wirken.
STUDIE E
Mäuse, die in eine neue Umgebung gebracht werden, beispielsweise durch Übersiedlung von einem Raum zum anderen mittels eines Wagens, zeigen eine Erhöhung des Plasma-Corticosteronspiegels, der durch Benzodiazepine und Barbiturate reduziert werden kann (Lahti R.A., Borsulm C., Res. Comm. Chem. Path. Pharm. 11:595-603, G. Le Fur et al., J. Pharm, exp. Ther. 211:305-308). Die Wirkstoffe, ins3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 072 A5
besondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen reduzieren den stressbedingten Corticosteronspiegel in Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg p.o. Die Verbindung E reduziert den stressbedingten Corticosteronspiegel in Dosen von 1 bis 10 mg/kg m p.o. während Dosen von 0,1 bis 0,3 mg/kg die Plasmaspiegel dieses Hormons erhöhen. Das Profil der Verbindung ist Diazepa-mähnlich.
Zusammengefasst zeigen die Resultate dieser Studien, dass die Wirkstoffe, insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen das auf die Begegnung ausgerichtete soziale Betragen in stressbedingten Situationen fördern. Dies legt nahe, dass diese Verbindungen verwendbar sind bei psychiatrischen Störungen, worin die Behandlung von sozialen Entzugserscheinungen, manisch-depressiven Psychosen und anderen in Verbindung mit Stress stehenden Krankheiten angezeigt erscheint. Die Erhöhung des Kortikosteronspiegels legt ebenfalls nahe, dass diese Verbindungen den Wachheitszustand verbessern und damit eine potentielle Verwendungsmöglichkeit bei der Behandlung von Störungen dieses Wachheitszustandes, wie er beispielsweise bei geriatrischen Krankheitsbildern auftritt, bieten. Die entsprechenden Verbindungen, deren Verwendung gemäss Anspruch 3 beansprucht wird, wirken zusätzlich angstlösend.
Die täglich zu verabreichenden Dosen der Verbindungen hängen von der Art und Schwere der zu behandelnden Störungen ab. Eine geeignete Dosisspanne, wie sie durch die Resultate dieser Studien nahegelegt wird, beträgt von ca. 0,01 bis ca. 50 mg/kg/Person/Tag verabreicht in einer einzigen oder in mehreren Teildosen.
Von den Wirkstoffen insbesondere den unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen sowie den unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen haben sich die Verbindungen E, F, G, H, I, insbesondere die Verbindung E, als besonders gut wirksam erwiesen.
Die Wirkstoffe insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen können in freier Form oder in Form von pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen verabreicht werden. Solche Salze können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, im allgemeinen sind sie auch schon bekannt. Sie besitzen eine Wirkungsstärke in der gleichen Grössenordnung wie die freien Basen.
Die Verbindungen und ihre Salze können für die Anwendung zur Behandlung von psychiatrischen Störungen auf an sich übliche Weise, insbesondere enterai, vorzugsweise oral beispielsweise in Form von Tabletten und Kapseln, oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger und Verdünnungsmittel für die orale Verabreichung umfassen Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Mannitol, Lactose etc., Granuliermittel und den Zerfall beschleunigende Mittel wie Stärke und Alginsäure, Bindemittel wie Stearinsäure und Gelatine, Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Suspensionen können Konservierungsmittel wie Ethyl-p-hydroxybenzoat, Suspensionsmittel wie Methylcellulose, Tenside usw. enthalten. Die parenteralen Formen sind zweckmässigerweise gepufferte, wässrige Lösungen (pH-Wert zwischen 4 und 5).
Für obige Anwendung zur Behandlung von psychischen Störungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin A die Gruppe der Formel (II) bedeutet, worin insbesondere Z -NR3-, -O-oder -S- bedeutet. Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besitzt als A eine Gruppe der Formel (III).
In einer Untergruppe steht D für eine Gruppe der Formel (VI), in einer anderen Untergruppe für eine Gruppe der Formel (VII), in einer dritten Untergruppe ist D = (VIII), in einer 4ten Untergruppe ist D = (IX), in einer 5ten Untergruppe ist D = (X), in einer Sten Untergruppe ist D = (XI), in einer 7ten Untergruppe ist D = (XII), in einer 8ten Untergruppe ist D = (XIII), in einer 9ten Untergruppe ist D = (XIV), in einer 10ten Untergruppe ist D = (XV), in einer Uten Untergruppe ist D = (XVI), in einer 12ten Untergruppe ist D = (XVII) und in einer 13ten Untergruppe ist D = (XVIII).
Bevorzugt sind jedoch Verbindungen der Formel I, worin D für Gruppen der Formel (VI) und (VIII) steht.
Bevorzugt für die obige Indikation sind Verbindungen der Formel I, worin A für eine Gruppe der Formel II steht, worin R-iund R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (Ci_*)Alkyl oder (Ci-4)Alk-oxy bedeuten, Ri sich in den Stellungen 4 oder 5 befindet und R3 Wasserstoff, Acetyl oder (Ò1—<t)AIkyl bedeutet und die freie Bindung sich in den Stellungen 3, 4 oder 5 befindet.
Zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie sowie zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe, z.B. von Peptiden, ist es zweckmässig, die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen über die Nasenschleimhaut zu verabreichen.
Der nasale Weg ist eine einfache und rasch zum Ziel führende Verabreichungsmethode, welche leicht vom Patienten selber durchgeführt werden kann, z.B. durch Verabreichung einer flüssigen, nasal verabreichbaren Form, beispielsweise einer nasal verabreichbaren Spray- oder Tropfenlösung mit Hilfe eines Nasalapplikators oder durch Einlegen eines mit dem Wirkstoff getränktem gelatinartigen Schwam-mes sowie ferner Einblasen der galenischen Form als Pulver in die Nasenlöcher.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 072 A5
In der flüssigen nasal verabreichbaren Form sollen die Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize sowie deren quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen in einem Anteil von 1 bis 30%, vorzugsweise von 5 bis 20%, insbesondere von 10 bis 15% (Gew.A/olumen) anwesend sein.
Insbesondere bei der Herstellung von flüssigen nasal verabreichbaren Formen ist die Gefahr einer Kontamination mit pathogenen oder sonstigen unerwünschten Mikroorganismen stets Beachtung zu schenken. Die Beschaffung eines geeigneten, völlig kopatiblen Konservierungsmittels zur Vermeidung einer Kontamination z.B. mit pathogenen oder sonstigen unerwünschten Mikroorganismen stellt ein Problem bei der Herstellung von nasalen Verabreichungsformen dar. Sie ist besonders kritisch für nasal verabreichende Formen, bei denen das Risiko einer Kontamination besonders hoch ist. Das Konservierungsmittel soll nicht nur im Stande sein die anfängliche Kontamination, z.B. während der Formulierung und des Füllens der Zusammensetzung in die Behälter, zu vermeiden, sondern darüberhinaus auch die weitere mögliche Kontamination während der Benutzung, besonders wenn mehrfache Verabreichung mit einem einzigen Behälter/Applikator verlangt wird. Besonders entstehen dort Probleme wo z.B. ein Nasa-lapplikator, was oft der Fall ist, nach Gebrauch während Monaten aufbewahrt wird, ehe er wieder benutzt wird. Während dieser Phase kann das ausgewählte Konservierungsmittel inaktiviert werden, z.B. durch Adsorption an die Innenwände des Applikators, durch Hitzeabbau, oder wenn das Konservierungsmittel einigermassen flüchtig ist, durch Entweichen aus dem Applikator. Weiters besteht die Gefahr, dass während der eigentlichen Verwendungsphase (bei mehrfacher Verabreichung mit einem einzigen Applikator kann sich diese Phase über mehrere Tage oder Wochen erstrecken) der Applikator leck wird oder auf andere Weise unerwünschte Mikroorganismen oder sonstige Keime aus der Atmosphäre oder aus den Nasenlöchern in den Applikator eindringen. Weiterhin kann die Zusammensetzung während kürzeren Perioden höheren Temperaturen, z.B. während Transport oder Lagerung, ausgesetzt sein.
Zusätzlich zu den o.e. Schwierigkeiten soll eine flüssige nasal verabreichbare Form auch noch gut verträglich sein, besonders an der direkten Anwendungsstelle.
Die flüssige nasal verabreichbare Form sollte z.B. weder die Nasenschleimhaut irritieren (z.B. keine bedeutende Reizung hervorrufen) noch eine erhebliche Verminderung der ziliaren Bewegungsfrequenz hervorrufen.
Erfindungsgemäss wurde nun überraschenderweise gefunden, dass zur nasalen Verabreichung geeignete flüssige Verabreichungsformen die Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize sowie deren quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen enthalten, die den hohen Stabilitäts- und Verträglichkeitsnormen für eine nasale Verabreichung genügen und für eine Verwendung in nasalen Spray-Applikatoren geeignet sind, wobei die Verabreichung in mehreren Dosen (Stössen) erfolgen kann d.h. in Applikatoren, welche imstande sind eine Reihe Einzeldosen über z.B. eine Periode von mehreren Tagen oder Wochen abzugeben, erhalten werden können, falls man Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel verwendet. Überraschenderweise wurde auch gefunden, dass die Verwendung von Benzalkoniumchlorid, sogar bei den niedrigen, für die Konservierung benötigen Konzentration, die nasale Resorption der Wirkstoffe und insbesondere der unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihrer Säureadditionssaize sowie deren quaternären Ammoniumsalzen sowie der unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen günstig beeinflussen und die intiale Bioverfügbarkeit der Verbindungen bei nasaler Verabreichung erhöhen kann.
Dementsprechend betrifft dieser Teil der vorliegenden Erfindung in einem ersten Aspekt eine flüssige, nasal verabreichbare Form enthaltend a) Wirkstoffe, insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen sowie ihre Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen,
b) ein Konservierungsmittel, insbesondere Benzalkoniumchlorid und c) ein flüssiges Verdünnungsmittel oder einen Träger, geeignet zur Anwendung auf der Nasenschleimhaut.
Vorzugsweise beträgt der Anteil des Benzalkoniumchlorids in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen ca. 0,002 bis ca. 0,02, besonders ca. 0,01% (GewichtA/olumen) der gesamten Zusammensetzung.
Die o.e. Verabreichungsformen können z.B. als Tropfen oder als Spray auf die Nasenschleimhaut aufgetragen werden. Wie nachfolgend beschrieben, werden sie jedoch vorzugsweise als Spray, d.h. als fein verteilte Tröpfchen, verabreicht. Eine weitere Möglichkeit die o.e. flüssige nasal verabreichbare Form in Kontakt mit der Nasenschleimhaut zu bringen, besteht darin, dass man einen gelatinartigen Schwamm (SPONGOSTAN) damit tränkt und den Schwamm dann in die Nasenlöcher einführt.
Als flüssiges Verdünnungsmittel oder Träger verwendet man zweckmässigerweise Wasser (pharmazeutischen Grades). Besonders bevorzugt ist eine wässrige Salzlösung. Die erfindunssgemäs-sen flüssigen nasal verabreichbaren Formen werden so formuliert, dass sie eine Verabreichung über den nasalen Weg erlauben. Zu diesem Zweck können sie z.B. auch minimale Mengen weiterer erwünsch-
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 072 A5
ter Bestandteile oder Excipientien, z.B. zusätzliche Konservierungsmittel, oder z.B. ziliare Stimulatien wie Koffein, enthalten.
Die erfindungsgemässen flüssigen, nasal verabreichbaren Formen besitzen vorzugsweise eine pH-Wert von 5,5 bis 6.
Die flüssigen, nasal verabreichbaren Formen sollten auch eine geeignete Isotonizität und Viskosität besitzen. Vorzugsweise haben sie einen osmotischen Druck von ca. 260 bis ca. 380 mOsm/Liter. Die gewünschte Viskosität der erfindungsgemässen Zusammensetzungen hängt von der betreffenden Verabreichungsform ab, z.B. ob Nasentropfen oder ein Nasenspray verabreicht werden. Für nasale Tropfen ist eine Viskosität von ca. 2 bis ca. 40 x 10-3 Pa.s. geeignet. Für nasale Sprays ist eine Viskosität von weniger als 2 x 10-3 Pa.s. geeignet.
Die flüssigen nasal verabreichbaren Formen können selbstverständlich auch noch weitere Bestandteile, insbesondere übliche pharmazeutisch anwendbare oberflächenaktive Mittel enthalten. In diesem Zusammenhang wurde gefunden, dass die Zugabe oberflächenaktiver Verbindungen zur nasal verabreichbaren Form die Resorption der Wirkstoffe über die Nasenschleimhaut erhöht und die initiale Bioverfügbarkeit verbessert. In diesem Fall sind nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, beispielsweise Polyoxyalkylenäther höherer Alkohole z.B. der allgemeinen Formel XXXVI,
R0-(CH2)„'-0-H
XXXVI
Jx worin RO der Rest eines höheren Alkohols, besonders eines höheren Alkanols wie z.B. Lauryl- oder Ce-tylalkohol, oder eines Alkylphenols, oder eines Sterois, besonders Lanosterol, Dihydrocholesterol oder Cholesterol bedeuten, sowie Mischungen von zwei der mehreren solcher Äther bevorzugt. Bevorzugte Polyoxyalkylenäther, die für die vorliegende Erfindung verwendbar sind, sind Polyoxyäthylen- und Po-lyoxypropylenäther (d.h. worin n' in der o.e. Formel 2 oder 3 ist), besonders Lauryl-, Cetyl- und Chole-sterylpolyoxyäthylen- und -polyoxypropylenäther, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solcher Äther.
Besonders geeignete Polyäther zur Verwendung gemäss der Erfindung sind solche, worin der Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyalkylenteil (x in der obigen Formel) zwischen 4 und 75, besonders zwischen 8 und 30 und ganz besonders zwischen 16 und 26 liegt. Die Polyäther können gemäss bekannten Methoden erhalten werden. Eine grosse Auswahl solcher Produkte steht kommerziell zur Verfügung und wir z.B. von der Firma Amerchol unter dem Markennamen Solulan(R), von den Firmen KAO Soap, ICI und Atlas unter den Markennamen Emalex(R), Brij(R) und Laureth(R) und von der Firma Croda unter dem Markennamen Cetomacrogol(R) verkauft.
Beispiele von Poyoxyalkylenäthern, die zur Verwendung gemäss der Erfindung geeignet sind, z.B. (POE = Polyoxyäthylenäther; POP = Polyoxypropylenäther; x = Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im POE/POP-Teil) sind nachfolgend aufgeführt:
1. Cholestervläther:
1.1. Solulan (R) C-24-POE, x = 24
2. Äther von Lanolinalkohlen:
2.1 Solulan(R) 16 - POE, x = 16
2.2 Solulan(R) 25 - POE, x = 25
2.3 Solulan(R) 75 - POE, x = 75
2.4 Solulan(R) PB-10 - PPE, x = 10
2.5 Solulan(R) 98 - POE, x = 10 - teilweise acetyliert
2.6 SoIulan(R) 97 - POE, x = 9 - vollständig acetyliert
3. Laurvläther:
3.1 Emalex(R) 709/ Laureth(R) 9 - POE, x = 9
3.2 Laureth(R) 4/ Brij(R) 30 - POE, x = 4
3.3 Laureth(R) 23/ Brij(R) 35 - POE, x = 23
4. Cethvläther:
4.1 Cetomacrogol(R) - POE, x = 20 bis 24
Lanolinalkohole sind auch bekannt als Wollfettalkohole und sind ein Gemisch von Cholesterol, Dihydrocholesterol und Lanosterol.
Bevorzugte Polyäther zur Verwendung gemäss der Erfindung sind Cholesterylpolyoxyäthylenäther, d.h. Polyäther der Formel XXXVI, worin n' = 2 und RO ein Cholesterylrest ist, besonders solche Polyäther, worin die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyäthylenteil 16 bis 26, insbesondere ungefähr 24, beträgt.
Vorzugsweise sind solche Polyäther frei von Verunreinigungen, insbesondere von anderen Polyoxy-
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 072 A5
alkylenäthern. Bevorzugt enthalten sie mindestens 75%, besonders bevorzugt mindestens 85% und ganz besonders bevorzugt mindestens 90% (Gewicht) des reinen Cholesterylpolyoxyäthylenäthers.
Falls ein oberflächenaktives Mittel, z.B. ein Polyoxyalkylenäther, benützt wird, wird die in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen vorhandene Menge von dem speziell verwendeten oberflächenaktiven Mittel, von der Verabreichungsform (z.B. Tropfen oder Spray), sowie von der gewünschten Wirkung abhängig sein.
Im allgemeinen wird die verwendete Menge des oberflächenaktiven Mittels zwischen ca. 2,0 und ca. 200 (vorzugsweise bis ca. 100, speziell bis ca. 20), besonders zwischen ca. 5 und ca. 30 (vorzugsweise bis ca. 15) und ganz besonders ca. 10 mg/ml betragen.
Für die nasale Verabreichung werden die flüssigen nasalen Verabreichungsformen vorzugsweise in einen Applikator, der mit einer Vorrichtung versehen ist, die das Auftragen der Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, z.B. in einen Nasenspray-Applikator, gebracht.
Derartige Applikatoren sind an sich bekannt und umfassen solche, die für die Verabreichung flüssiger Präparate als Tropfen oder Spray auf die Nasenschleimhaut geeignet sind. Da die Dosierung der Wirkstoffe und insbesondere der unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihrer Säureadditionssaize sowie deren quaternären Ammoniumsalze sowie der unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen so genau wie möglich erfolgen soll, ist die Verwendung von Spray-Applikatoren, bei welchen eine genaue Regelung der verabreichten Menge möglich ist, im allgemeinen bevorzugt. Geeignete Verabreichungsgeräte sind z.B. Zerstäubungsapparate wie Pumpenzerstäuber oder Sprühdosen. Im letzten Fall wird der Applikator die erfindungsgemässe Zusammensetzung sowie ein Treibmittel, das für die Verwendung in einem Nasenspray-Applikator geeignet ist, enthalten. Der Zerstäubungsapparat wird mit einer geeigneten Sprühvorrichtung, welche das Auftragen der Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, versehen. Solche Vorrichtungen sind im allgemeinen bekannt.
Der Behälter, z.B. ein Nasenspray-Applikator, kann eine Menge der Zusammensetzung, die für eine einzelne nasale Dosierung oder für die Verabreichung mehrerer Dosierungen z.B. über eine Periode von mehreren Tagen oder Wochen ausreicht, enthalten. Die Menge der Einzeldosen wird vorzugsweise den o.e. Dosen entsprechen.
Die Erfindung betrifft dementsprechend ebenfalls:
Av einen Applikator enthaltend eine flüssige, nasal verabreichbare Form welche folgende Komponenten enthält:
a) Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize sowie deren quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen b) ein Konservierungsmittel, insbesondere Benzalkoniumchlorid, und c) ein flüssiges Verdünnungsmittel oder einen Träger, die für eine Verabreichung auf der Nasenschleimhaut geeignet sind,
wobei der Applikator mit einer Sprühvorrichtung versehen ist, welche das Auftragen der pharmazeutischen Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, Applikatoren wie oben definiert, sind vorzugsweise Sprüh-Applikatoren für nasalen Gebrauch. Vorzugsweise ermöglichen sie die Verabreichung der enthaltenen Zusammensetzung in einzelnen Dosen von ca. 0,05 bis ca. 0,15 ml, z.B. ca. 0,1 ml.
Die Anwendung von nasal verabreichbaren Formen erfolgt mit Hilfe eines Applikators, der mit einer Sprühvorrichtung versehen ist, welche die Verabreichung der so erhaltenen Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht. Ferner kann mit der erhaltenden Zusammensetzung ein Schwamm (SPONGOSTAN) getränkt werden der in die Nasenlöcher eingeführt werden kann.
Die Stabilität der erfindungsgemässen Zusammensetzung kann auf übliche Weise bestimmt werden.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen, enthaltend Benzalkoniumchlorid, sind stabil gegen Kontamination durch Keime, z.B. gemäss Standardtests, wie beschrieben von S. Urban et al. in Zbl. Bakt. Hyg. I Abt. Orig. B. 1972, 478-484 (1981 und S. Urban, Acta Pharm. Technol. 22, 247-253 (1976)). Beispielsweise wird die Zellzahl der Standardbakterien, nämlich E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 und Standardfungi Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 und Pen. steckii ATCC 10499, nach Impfung der Zusammensetzung innerhalb 24 Stunden auf 0,1% oder weniger herabgesetzt, wie aus Standardtests hervorgeht.
In einem Stabilitätstest wurde die nasal verabreichbare Form des nachfolgenden Beispiels 5 während 3 Monaten bei 30°C unter Stickstoffatmosphäre in einem Glasbehälter aufbewahrt. Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureua ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 und die Fungi Cand. Alicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergilles niger ATCC 16404 und Pen. stechii ATCC 10499 wurden zugegeben bis zu einer Zellzahl von ca. 2 x 105 Organismen in der geimpften Flüssigkeit. Innerhalb 4 Wochen konnten keine Keime mehr nachgewiesen werden.
Ausserdem werden die Zusammensetzungen gut vertragen, wie aus Standardtests hervorgeht, z.B. wird weniger als 50% Hemmung der ziliaren Bewegungsfrequenz 20 Minuten nach Verabreichung beobachtet, gemäss der Mikrophoto-oscillographischen Methode von L. Chevance et al., Acta Otolaryng. 70, 26-28 (1970).
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 675 072 A5
Die flüssige, nasal verabreichbare Form gemäss der Erfindung besitzt vorteilhafte Eigenschaften, insbesondere ermöglicht sie nach Verabreichung eine rasche Aufnahme des Wirkstoffes im Körper. So können bereits nach ca. 5 bis 10 Minuten nach nasaler Verabreichung 200 ng der Verbindung lndol-3-yl-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]-oct-3-yl)-ester (Verbindung E) in 1 ml Plasma nachgewiesen werden. Bei oraler Verabreichung wird diese Wirkstoff-Konzentration im Plasma erst nach ca. 30 bis 40 Minuten erreicht. Die generelle Bioverfügbarkeit der Verbindungen gemäss der Erfindung und insbesondere der unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihrer Säureadditionssaize sowie ihrer quaternären Ammoniumsalze sowie der unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen über einen Zeitraum von 6 Stunden ist nach nasaler Verabreichung in derselben Grössenord-nung wie nach oraler Verabreichung.
Die gleichen günstigen Resultate erhält man, falls man die Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen und ihre Säureadditionssaize sowie deren quaternären Ammoniumsalze sowie die unter der Formel la zusammengefassten Verbindungen in einer galenischen Form verabreicht, die sich in Form eines Pulvers befindet und durch Einbiasen in die Nasenlöcher eingeführt wird.
Bei Verabreichung auf nasalem Weg wird eine günstige Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung gegen Rhinitis erzielt. Dies äussert sich in einer Verminderung der nasalen Flüssigkeitssekretion. Dabei ist es von Vorteil, dass durch die Applikation der Substanzen die Ziliarbewegung der Nasenschleimhaut nicht beeinträchtigt wird.
Notwendige Dosen: 0,01 mg bis 1 mg/Stoss ein- bis mehrmals täglich angewandt.
Die Bestimmung der Wirkung der Verbindung E auf die Lungenembolie kann wie nachfolgend beschrieben erfolgen:
Reflexuntersuchungen werden bei spontan atmenden Kaninchen durchgeführt, die mit einer kontinuierlichen Infusion von Natriumpentobarbital anästhesiert wurden. Beide Vagi bleiben intakt, der systemische arterielle Blutdruck, der Herzschlag, das Atemtuftvoiumen, die Atmungsgeschwindigkeit und die Plättchenzahl werden aufgezeichnet.
KONTROLLE DES EMBOLIEREFLEXES
Durch Injektion von 1 mg Sephadex G 25 Kügelchen suspendiert in 0,2 ml Dextran (6%) in 1 Minutenintervallen in 6 Kontrollkaninchen werden Emboliereflexe hervorgerufen. Die bei Vorbehandlung mit der Verbindung E erzielte Verbesserung der a) Mortalität und b) der Cardiovasculären- und Atmungsreflex-Reaktionen auf die miliare Lungenembolie werden analysiert. Aus den Resultaten ergibt sich eine eindeutige präventive Wirkung der Verbindung E auf Lungenembolie.
Die Wirkstoffe und insbesondere die unter der Formel I zusammengefassten Verbindungen erhöhen überraschenderweise die Resorption von anderen Wirkstoffen insbesondere von peptidischer Struktur, z.B. Salmcalcitonin, falls diese zusammen nasal verabreicht werden.
Beispielsweise steigt bei kombinierter Verwendung der Verbindung E (15 mg) und des Saimcalcitonins (100 IE) von denen jeweils die Hälfte in jedes Nasenloch eingeführt wird die Bioverfügbarkeit von Salmcalcitonin (AUC bis zu 2 Stunden) im Plasma des Rhesusaffen von 0,08 IE/ml/h auf 1,632 IE/ml/h.
Zur Erzielung einer günstigen Wirkung in den obigen Indikationen sollten die Wirkstoffe und insbesondere die unter den Formeln I und la zusammengefassten Verbindungen dem Körper in einer Dosis von 0,01 mg/kg bis ca. 10 mg/kg Tierkörpergewicht zugeführt werden. Beim Menschen soll die täglich oral zu verabreichende Dosis von 5 mg bis ca. 300 mg einer Verbindung der Formeln I oder la betragen die in geeigneter Weise beispielsweise in geteilten Dosen bis zu 4 mal täglich wie im Falle der Verbindung E in der Grössenordnung von ca. 40 mg/p.o. verabreicht werden.
Bei nasaler Verabreichung soll die Dosis von 0,13 bis 0,4 mg pro kg Körpergewicht d.i. ca. 100 mg bis 300 mg oder 10 bis 30 Stösse des Nasalsprays pro Patient betragen.
Bei gemeinsamer Verabreichung mit einem anderen Wirkstoff hängt die verabreichte Menge einer Verbindung gemäss der Erfindung vom anderen Wirkstoff und der Art der Behandlung ab. Üblicherweise verwendet man die halbe bis 1/10 der Dosis des anderen Wirkstoffes.
Die Wirkstoffe hemmen ebenfalls das durch Cytostika bei der Krebsbehandlung hervorgerufene Erbrechen bei Tieren wie dies Standardbehandlung hervorgerufene Erbrechen bei Tieren wie dies Standardtests zu entnehmen ist, beispielsweise Hemmung des durch Cisplatin (10 mg/kg i.v.) hervorgerufenen Erbrechens bei Frettchen in Dosen von ca. 0,005 bis ca. 0,5 mg/kg i.v.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
BEISPIEL 1:
Tabletten zur oralen Verabreichung zur Behandlung von psychiatrischen Störungen
Tabletten, die die unten angeführten Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und in der obigen Indikation verwendet.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 072 A5
Verbindung E in Form des Hydrochlorids 16,9 mg
(entspricht 15 mg freier Base)
Hydroxy-propyl-cellulose 1,2 mg
Maisstärke 12,0 mg
Lactose 92,8 mg
Silicagel 0,6 mg
Magnesium stearat 1,5 mg
Tablettengewicht 125,0 mg
BEISPIEL 2:
Kapseln für orale Verabreichung zur Behandlung von psychiatrischen Störungen
Kapseln, die die nachstehenden Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und wie oben beschrieben verwendet.
1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo- 16,9 mg
[3,3,1 ]indol-3-yl)carbonsäureamid in Form des Hydrochlorids (entspricht 15 mg Base)
Lactose 28,7 mg
Silicagel 1,5 mg
Magnesium stearat 3,0 mg
Kapselinhaltgewicht ; 50,1 mg
BEISPIEL 3:
Iniektionslösunoen für i.v. Verabreichung zur Behandlung von psychiatrischen Störungen
Eine Injektionslösung wird auf an sich bekannte Weise hergestellt und in einer Dosis von 10 mg des Wirkstoffes pro Tag in der obigen Indikation verwendet.
A
B
C
Verbindung E in Form des Hydrochlorids
1,131)
2,256^
11,2823)
Essigsäure (99 bis 100%)*
1,2
0,6
0,6
Natriumacetat 3.H2O*
1,8
3,18
3,18
Natriumchlorid
8,0
7,5
6,5
Wasser für Injektion auf
1,0 ml
= 1 mg freie Base;2) = 2 mg freie Base;= 10 mg freie Base; pH-Wert = 4,3; * = verwendeter Puffer 1/30 Molar
BEISPIEL 4:
Kapseln für orale Verabreichung zur Behandlung von psychiatrischen Störungen
5 mg und 15 mg Kapseln (nachfolgend A und B) enthaltend die unten angeführten Bestandteile, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und in der obigen Indikation 2 bis 4 mal täglich im Falle der Komposition A und einmal täglich im Falle der Komposition B verwendet.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 072 A5
A mg
Bmg
Verbindung E in Form des Hydrochlorids
5,641
16,92
Lactose (200 Maschen Sieb)
84,929
79,29
Lactose (100 Maschen Sieb)
84,43
79,29
Maisstärke
120,00
120,00
Silicagel
2,0
1,50
Magnesiumstearat
3,0
3,00
300 mg
300 mg
BEISPIEL 5:
Nasale Komposition zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie oder zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe
Bestandteile Menge der Bestandteile lndol-3-yl-carbonsäure-(endo-8-methyI-8-aza-bi- 100 mg cyclo[3,2,1]oct-3-yl)-ester.HCl
Benzalkoniumchlorid 0,1 mg
NaCl (0,9% wässr. Lösung) 0,6 ml
Destilliertes Wasser 0,4 ml
Die erhaltene Lösung wird filtriert (z.B. durch ein 0,2 um Filter) und in eine nasale Spraydose eingefüllt oder ein gelatineartiger Schwamm (SPONGOSTAN) damit getränkt:
BEISPIEL 6:
Nasale Komposition zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie oder zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe
Bestandteile Menge der Bestandteile
1 -Methyl-indol-3-yl-carbonsäure N-endo-9-aza- 50 mg bicycloH3,3,1]non-3a-yl)amid
Benzalkoniumchlorid 0,1 mg NaCl (0,9% wässr. Lösung) 0,83 ml Destilliertes Wasser 0,17 ml
Die erhaltene Lösung wird filtriert (z.B. durch ein 0,2 um Filter) und in eine nasale Spraydose eingefüllt oder ein gelatineartiger Schwamm (SPONGOSTAN) damit getränkt.
In den Zusammensetzungen gemäss den Beispielen 1-6 können für die angegebenen Indikationen alle nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe verwendet werden.
Hiervon sind Verbindungen der Formel I:
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 072 A5
Verbindung No.
A=ll ri
B=—CO— r2
Z
Carboxyl-gruppein Stellung
C
Konf.
n(VI)
D=VIII(pos.)
ra
1
h.
H
NH
3
nh endo
3 (VI)
CH3
2
5-F
H
NCH3
3
0
endo
3 (Vi)
H
3
H
2-CI
NH
3
0
endo
2 (Vi)
CH3
4
h
2-OCH3
nh
3
0
endo
2 (VI)
ch3
5
h
3-J
nh
4
0
endo
2 (Vi)
ch3
6
h h
NH
4
0
endo
2 (VI)
ch3
7
h h
NH
4
0
endo
3 (VI)
ch3
8
5-CI
h
NH
3
0
endo
2 (VI)
ch3
9
4-och3
h nh
3
0
endo
2 (VI)
ch3
10
5-OCH3
h nh
3
O
endo
2 (Vi)
CHs
11
h h
NCH3
3
o endo
2 (Vi)
ch3
12
h
H
nh
3
0
endo
2 (VI)
ch3
13
5-F
h nh
3
nh endo
2 (VI)
ch3
14
H
h nchs
3
nh endo
2 (VI)
ch3
15
h
2-chs nh
3
nh endo
2 (VI)
ch3
16
h h
nh
3
nh exo
2 (VI)
ch3
17
h
H
NH
3
nh endo
2 (VI)
ch3
18
5-CI
h
NH
3
nh endo
2 (Vi)
ch3
19
h h
nh
3
0
endo
3 (VI)
Bz
20
H
h
NCH3
3
0
endo
3 (VI)
Bz
21
5-F
H
nh
3
0
endo
3 (VI)
Bz
22
h
H
S
3
0
endo
3 (VI)
ch3
23
h h
S
3
nh endo
3 (VI)
ch3
24
H
H
O
3
nh endo
3 (VI)
CH3
25
H
H
0
3
0
endo
3 (Vi)
ch3
26
h
H
cha
3
nh endo
3 (VI)
chs
27
H
h nh
3
nh exo
4 (VI)
CH3
28
h h
nh
3
o exo
4 (VI)
ch3
29
h h
nh
3
0
endo
3 (VI)
CHs
30
h
H
nh
3
0
endo
2 (VI)
n-C3H7
31
h h
nh
3
o exo
2 (VI)
Bz
32
h h
nh
3
o endo
2 (VI)
Bz
33
h h
nh
3
0
endo
2 (VI)
h
34
5-F
h nh
3
0
endo
3 (VI)
h
35
h h
NCH3
3
o endo
3 (VI)
h
36
h h
nh
3
0
endo
3 (VI)
h
37
5-CH3
h nh
3
0
endo
3 (VI)
CH3
38
H
2-CH3
nh
3
0
endo
3 (VI)
ch3
39
5-F
h nch3
3
O
endo
3 (VI)
CH3
40
5-F
h nh
3
0
endo
3 (VI)
ch3
41
5-F
h •
NCH3
3
0
endo
3 (VI)
Bz
42
h h
nch3
3
0
endo
3 (VI)
ch3
43
5-CH3
h nh
3
nh endo
3 (VI)
ch3
44
H
H
nh
5
0
endo
2 (VI)
CH3
45
h h •
nh
5
o endo
3 (VI)
CH3
46
h
3-J
nh
5
o endo
3 (VI)
ch3
47
h h
nh
4
nh exo
2 (VI)
CH3
48
h h
nh
4
nh endo
2 (VI)
ch3
49
h h
nh
5
nh endo
2 (VI)
ch3
50
h h
nh
3
0
--
VIII (3)
-
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 072 A5
Verbindung No.
A=III, B—CO-r4 R5
re r?
C
Konf.
n(VI)
D=VI!l(pos.)
rs
51
OCH3
H
NHCH3
Cl
0
--
VIII (3)
-
52
OCH3
H
nh2
Cl
O
--
2 (VI)
Bz
53
OCH3
H
nh2
Cl
0
exo
2 (VI)
H
54
OCH3
H
NHCH3
Cl
0
endo .
2 (VI)
CH3
55
OCH3
H
N(CH3)2
H
0
exo
2 (VI)
Bz
56
OCHs h
nh2
CI
o endo
2 (VI)
CH3
57
OCH3
h nh2
Cl o
endo
2 (VI)
H
58
OCH3
h nh2
H
0
endo
2 (VI)
H
59
OCH3
h nh2
H
0
exo
2 (VI)
h
60
OCH3
h nh2
H
O
endo
2 (VI)
CH3
61
OCH3
H
N(CH3)2
H
O
endo
2 (VI)
ch3
62
CI
H
nh2
H
0
endo
2 (VI)
ch3
63
OCH3
I
nh2
H
0
endo
2 (VI)
ch3
64
OCH3
I
NHCH3
H
0
endo
3 (VI)
ch3
65
OCH3
H
NHCH3
H
0
endo
3 (VI)
ch3
66
Ci
H
no2
H
0
endo
2 (VI)
ch3
67
OCH3
H
Br
H
0
endo
2 (VI)
ch3
68
H
Cl
H
Cl
0
endo
3 (VI)
CH3
69
OCH3
H
1-Pyrrolyl
Cl
O
endo
2 (VI)
CH3
70
OCH3
H
1-Pyrrolyl
H
0
endo
2 (VI)
ch3
71
OCH3
h
NHCH3
Cl
NH
--
VIII (3)
--
72
h
Cl h
Cl
0
--
VIII (3)
--
73
OCHs h
nh2
Cl
NH
--
Vili (3)
--
Verbindung No.
Formel II, B= -CO-ri R2
z
Carboxylgruppe C in Stellung
Konf.
D=Gruppe der Formel
Rs
74 .
h h
NH
3
0
exo
(x)
--
75
.h h
NH
3
0
endo
(XVII) (Z=OCH3)4
CHs
76
h h
NH
3
0
(endo)
(XVI) (r=3)
ch3
77
h h
NH
3
0
endo
(XI)
ch3
78
h h
NH
3
0
(endo)
(XVI) (r=2)
ch3
79
h h
NH
3
0
(exo)
(XVI) (r=3)
CH3
80
h h
NH
3
o endo
(X)
--
81
h h
NH
3
0
exo
(XIII) (t=1)
CH3
82 (-)
h h
NH
3
0
endo
(XI)
CHs
83(+)
h h
NH
3
0
endo
(XI)
CH3
84
h h
NH
3
o endo
(XII)
ch3
85
h h
Nh
5
o endo
(XVII) (Z=OCH3)*
ch3
( ) = Ring ist in Sesselform * = (1s*, 3r*. 5R*. 6R*) Bz = bedeutet in Rs Benzyl
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 072 A5
Verbindung
A= ili, B
=-co-
D = Gruppe
No.
FU
Rs
Re
R?
c
Konf.
der Formel r8
86
OCH3
H
NHCH3
CI
NH
exo
(X)
87
OCH3
H
NHCH3
CI
NH
endo
(X)
a = Formel i i
d = Formel XVlll
Verbindung No.
ri ra z
Carb-oxylgr. in Stellung
C
Konf.
rs rs r10
r11
rl2
m s
0
p
88 (-)
h
H
-NH-
3
-o-
S
ch3
h
H
-
-
2
0
0
1
89
h
H
-NH-
3
-o-
r
CHs h
H
H
H
2
0
0
1
90
h
H
-NH-
3
—O—
RS
ch3
h
H
H
H
1
0
1
0
91
h
H
-NH-
3
—O—
RS
ch3
H
H
H
H
0
1
1
1
92
h
H
-NH-
3
-0-
RS
ch3
H
h
H
H
2
0
1
0
93
H
H
-NH-
3
-0-
RS
ch3
H
H
H
H
1
1
1
0
94
H
H
-NH-
3
-0-
RS
h
CHs ch3
CHs ch3
1
1
1
0
95
H
H
-NH-
3
-O—
RS
H
H
h-
h
H
2
1
1
0
96
H
H
-NH-
3
-NH-
RS
h
H
h h
H
1
0
1
0
97
H
H
-NH-
3
-NH-
RS
CH3
h h
H
H
1
0
1
0
Verbindung
A = Formel III, B = -CO-
D =s
Formel XVlll
No.
r4
Rs
Re
R? C
Konf. Rs
Rg r10
R11
R12
m s
0
p
98
OCH3
H
nh2
Cl NH
RS
H
H
H
H
h
1
0
1
0
99
OCH3
h
NHCH3
Cl NH
RS
CH3
H
h
H
h
0
1
1
1
13
O) o
50
Ol o
S
-P* O
CO Ol
co o
(Stell ro en ro o en o
(Stell
Ol
Verbind
A=Gruppe
ung von
D=Gruppe ung der
Konfig.
n Rs ung No.
der Formel
Ri r2
X Y
Z
B
B)
c der Formel
Bindung)
100
(II)
H
H
—
NH
CO
(3)
0
(VII)
anti
3 CH3
101
(II)
H
H
—
NH
CO
(3)
0
(VII)
syn
3 CH3
102
(IV)
H
H
N=CH
—
co
(3)
0
(VI)
a
3 CH3
103
(V)
H
-
—
—
co
(3)
0
(VI)
a
3 CH3
104
(IV)
H
H
CH=CH
—
co
(2)
0
(VI)
a
3 CH3
105
(IV)
H
H
0-CH2
—
co
(3)
0
(VI)
a
3 CH3
106
(II)
H
H
NH
co
(3)
0
(IX)
(IS* 5R* 6R*)
- ch3
107
(II)
H
H
—
NH
co
(3)
NH
(VI)
anti
3 CH3
r4
r5
R«
R7
108
(III)
H
0 II
-c-nh2
H
h co
NH
(VIII)
3
RS
109
(III)
0CH3 H
H
so2nh2
co
-
NH
(VIII)
3
RS
_ —
110
(III)
H
H
H
so2nh2
co
-
NH
(VIII)
3
RS
—
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 072 A5
Verbindung No.
Ri
R2
Z
Carboxylgruppe in Stellung
C
Konf.
D =
Gruppe der Formel q
Ri 3
R14
Smp. (°C)
111
H
H
NH
2
NH
-
XIX
2
C2H5
C2H5
133-134
112
H
H
NH
3
NH
-
XIX
2
C2H5
C2H5
109-110
113
H
H
NH
4
NH
-
XIX
2
C2H5
C2H5
143-144
114
H
H
NH
6
NH
-
XIX
2
C2H5
C2H5
104-105
115
H
H
NH
7
NH
-
XiX
2
C2H5
C2H5
78,5-79,5
116
H
H
NH
5
O
XIX
2
C2H5
C2H5
178-179
(Zers.)
(Oxalat)
117
H
3-Br
NH
5
NH
-
XIX
2
C2H5
C2H5
131-132
118
H
3-J
NH
5
NH
-
XiX
2
C2H5
C2H5
126-127
119
H
3-CH3
NH
5
NH
-
XIX
2
C2H5
C2H5
106-107
120
H
H
NCH3
5
NH
-
XIX
2
C2H5
C2Hs
139-140
Verbindung A = iii, B = CO n (IV) Rs Smp. (°C)
No.
fu
Rs r6
R7
C
Konf. D = (VIII)(pos.)
121
H
Cl
H
Cl
O
3 (VI) CH3
170-171
(Malonat)
122
H
Cl
H
Ci
O
(Vili) 3
159-160
(Malonat)
Verbindung A = II, B = CO Carboxylgruppe C Konf. D = Smp (°C)
No.
Ri
R2
Z
in Stellung
(XX)(pos.)
123
H
H
NH
3 O
2R*,
(XX) 3
230-232 (Zers.)
3S*
124
H
H
NH
3 O
2S*.
(XX) 3
270-272 (Zers.)
3S* (Hydrochlorid)
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 072 A5
Verbin
A =
lia, B = CO
Carboxylgruppe
C
(Vlll)(pos.)
Rs
Smp. (°C)
dung No.
Ri
R2
Z
in Stellung
D = n(VI)
125
H
H
NH
5
NH
(VIII) 3
-
271-272
A =
IIb, B = CO
D =
"(VI)
126
H
H
—
3
O
2 (VI)
CH3
248-250 (Zers.)
Hydrochlorid
A =
lie, B = CO
D =
n(VI)
127
H
h
-
3
O
2 (VI)
ch3
112-113
128
H
H
—
3
NH
3 (VI)
Chfe
Beschrieben in
Europ. PatAnm.
No. 200 444
A =
lld, B = CO
129
—
—
—
2
O
3 (VI)
ch3
242-243
(Hydrochlorid)
130
—
—
—
3
O
3 (VI)
ch3
233-234
(Hydrochlorid)
Verbindung
A =
O O
n m
it
Carboxylgruppe
C Konf.
D Smp. (°C)
No.
Ri
R2
Z
in Stellung
131
H
H
S
3
O 9s
(XXI) 176
132
h
H
s
3
O 9r
(XXI) 125
Verbindung
A =
Iii, B = CO
C
Konf. D
Rs
Smp. (°C)
No.
R4
Rs
Rs
R?
133 OCH3 H NH2 Ci NH MESO (XXII) CH3 232-234 (Zers.) (Hydrochiorid)
Verbindung No.
A = iJ, B Ri
= CO R2
Z
Carboxylgruppe in Stellung
C
Konf.
D = n(Vi)
Rs
Smp. (°C)
134
6-OCH3
H
NH
3
O
MESO
2 (VI)
CH3
243-244 (Hydrochlorid)
135
6-OH
H
NH
3
O
MESO
2 (VI)
ch3
290 (Zers.) (Hydrochlorid)
136
5-CH3 A = II, B
H
= CO
NH
3
O
MESO
2 (VI) D «
ch3
284-286 (Zers.) (Hydrochiorid)
137
H
A = II, B
H
= CO
NH
3
O
ENDO
(XXIII) D =
ch3
274-276 (Zers.) (Hydrochlorid)
138
H
H
NH
3
O
MESO
(XXII)
CH3
262-263 (Zers.)
(Hydrochlorid)
16
O
CO O
Verbindung A = Ile, B = CO Carboxylgruppe
No. Ri R2 Z in Stellung C Konf. D = n(VI) Rg Smp. (°C)
139 - - NH 3 0 — 2 (VI) CH3 181-184 (Malonat) A = II, B = CO D =
140 H H NH 3 — — (XXIVa) CH3 221-223
D =
141 H H NH 3 — (XXIVb) CH3 230
A » II, B = CO D = n(VI)
142 H H 0 3 0 ENDO 2 (VI) CH3 170-171
\ Il
N-C-CH3 /
Verbindung A= III, B = CO Carboxylgruppe
No. R4 R5 Rs r7 in Stellung C Konf. D =
143 0CH3 H NH2 Cl — NH — XXV bekannt aus Europ.
Patentanm. 94 742 (Beisp. 9)
Verbindung der Formel la, worin,
144 Ri 5 — CH3j Ri6 = CH3 und Ri 7 und Ru = H beschrieben in publiz.
Brit. Patentanm. 2153821A
Die oben mit Schmelzpunkt charakterisierten Verbindungen sind neu und können unter Verwendung der in den Belg. Patentschriften 897 117 und 903 984 beschriebenen Verfahren sowie der nachfolgenden Referenzbeispiele hergestellt werden:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 072 A5
Referenzbeispiel für die Herstellung der Verbindung No. 140
1 -Acetvl-1 H-indol-3-carbonsäure-(8-methvl-8-azabicvclor3.2.noct-3a-vfl-ester
2,84 g 1H-fndol-3-carbonsäure-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3a-yl)-ester werden bei 30°C in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung danach auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur innert 15 Minuten 5,9 ml Butyl-Lithium zugetropft. Es erfolgt eine leicht exotherme Reaktion. Anschliessend wird noch während 1 Stunden bei 0°C nachgerührt, danach auf-10°C abgekühlt und 0,75 ml Acetylchlorid, die in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst sind, zugetropft. Man rührt noch über Nacht bei Raumtemperatur und arbeitet danach durch Verteilung zwischen 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung und Methylenchlorid auf. Nach Verdampfen der organischen Phase erhält man ein Rohprodukt, das aus Methylendichlo-rid/Äthanol kristallisiert wird.
Die im Titel erhaltene Verbindung schmilzt bei 170 bis 171°C.
Referenzbeispiel betr. Herstellung der Verbindung No. 111
N-r2-fN. N-Diethvlamino)ethvl1indol-2-carboxamid
4,83 g lndol-2-carbonsäure werden zusammen mit 3,8 g N-Hydroxy-succinimid in 60 ml Acetronitril abs. vorgelegt. Der dabei gebildeten Suspension werden bei Raumtemperatur 6,8 g Dicyclohexylcarbodi-imid, die in 30 ml Äther abs. gelöst sind, zugefügt, wobei die Temperatur rasch auf 33° ansteigt. Die anfängliche Suspension geht in die Lösung über und Harnstoff fällt aus. Danach wird noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und das Filtrat mit Acetonitril gewaschen.
Das Filtrat wird in einen Kolben gegeben und mit 8,5 ml (60 mM) Diäthylamlno-äthylamin tropfenweise versetzt. Hierbei steigt die Temperatur von 20° auf 28°. Nach Stehen über Nacht wird zwischen 1N wässriger Natriumcarbonat und Methylenchlorid aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Smp. der Titelverbindung 133-134°.
Claims (12)
1. Verwendung von mono- und bicyciischen carbocyclischen und heterocyclischen Carbonsäureestern und -amiden von stickstoffhaltigen Alkoholen und Aminen, deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen sowie von Imidazolyl-carbazolen zur Herstellung von Arzneimitteln die zur Behandlung von psychiatrischen Störungen, Störungen des Wachheitszustandes zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe bestimmt sind.
2. Verwendung gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als mono- und bicyclische car-bocylische und heterocyclische Carbonsäureester und -amide von stickstoffhaltigen Alkoholen und Aminen Verbindungen der Formel I,
A-B-C-D (I)
verwendet, worin A die Gruppen der Formeln
18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 072 A5
R1~fe H.z^TR2
(II)
(Ha)
(IIb)
_ Ko ch-
(Ile)
(Ild)
ch3q
F' z (Ile)
«S (III)
"i-fcl A~h
(iv)
(v)
bedeutet worin die freie Bindung in den Gruppen der Formeln II, IIa, IIb, Ile, Ile und IV sich an jedem der miteinander verbundenen Ringe befinden kann,
X-Y für -CH=CH-, -O-CH2- oder -N=CH- steht,
Z -CH2-, -NR3-, -O- oder -S- bedeutet,
Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (Ci-4)Alkyl, (Ci-4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (Ci-^)Alkylamino, Di(Ci_4)alkylamino, Mercapto oder (Ci^)Aikylthio und R3 für Wasserstoff, (Ci^t)Alkyl, Acyl, (C3-s)Alkenyl, Aryl oder Aralkyi stehen und
R4 bis R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino, Nitro, (Ci_4)Alkylamino, Di(Ci_4)alkylamino, Halogen, (Ci_4)Alkoxy, (C1-4)AlkyI, (Ci^)Alkanoylamino, Pyrroiyl, Sulfamoyi oder Carbamoyl bedeuten,
19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 072 A5
B -CO- bedeutet,
C für -O- oder -NH- steht oder das N-Atom der Gruppen der Formeln XXIVa oder XXIVb bedeutet und D Gruppen der Formeln
(vi)
worin n für 2,3 oder 4 steht,
(VII)
(VIII)
oder
(IX)
wobei sich in (Vili) die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet und worin Rs für Wasserstoff, (Ci-7)Alkyl, (C3-5)AIkenyl oder Aralkyl steht,
H
(X)
r^
(XI)
(XII)
/
(XIII)
worin t = 1 oder 2 bedeutet,
20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 072 A5
(XIV)
M
worin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] befindet,
worin r, 2 oder 3 bedeutet,
z-bl"-h worin Z für (Ci^)Alkoxy steht,
-(af2}p
(CH.) c
Z 9
(CH,) 2 S
/*
(XV)
(XVI)
(XVII)
-R
(XVIII)
(C)
Rll R
U
worin Rg bis R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-4)AIkyl stehen, m = 0, 1 oder 2 bedeutet und s, 0 und p unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
-(C«2)q -H
*13
(XIX)
r14
worin q = 2 oder 3 bedeutet,
Ria und R14 unabhängig voneinander für (Ci^t)Aikyl stehen,
CH
(XX)
worin sich die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet,
21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 072 A5
["D 4^
(m)
<¥x /ch2
A
H3C «2,
(XXII)
«3e/ h2^
M-Ra
CH.
(XXIII)
■*
(XXIVa)
/\ \ >N^(CH2)3/N-R8
(XXIVb)
oder
ZJ
(XXV)
22
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 072 A5
wobei Rs jeweils obige Bedeutung besitzt,
bedeutet,
sowie deren Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze und als Imidazolyl-carbazole Verbindungen der Formel la,
worin Ri5 Wasserstoff, (Ci-io)Alkyl, (C3-9)CycIoalkyl, (C3-6)Alkenyl, Phenyl oder Phenyl(Ci-3)Alkyl bedeutet und eine der Gruppen Ri6, R17 und Ris für Wasserstoff, (Ci-6)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl, (C2-6)Alkenyl oder Phenyl(Ci_3)aikyl steht und jede der anderen Gruppen, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder (Ci^)Alkyl bedeutet mit der Massgabe, dass als Mittel gegen Lungenembolie diejenigen Mittel ausgenommen sind, die Verbindungen der Formel I enthalten, worin A für eine Gruppe der Formel III steht, worin R4 und R6 jeweils Wasserstoff und R5 und R7 jeweils Chlor bedeuten, C für -
0- und D für eine Gruppe der Formel VI, worin n = 2 und Rs = Methyl bedeuten, stehen.
3. Verwendung gemäss den Ansprüchen 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin A für Gruppen der Formeln (II) und (III) steht und D Gruppen der Formeln (VII), (IX), (X), (XI) und (XIII) bis (XXV) bedeuten und Verbindungen der Formel I worin A für Gruppen der Formeln (IIa), (IIb), (Ile) (lld), (Ile), (IV) und (V) steht und B, C und D die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Angstzuständen verwendet.
4. Verwendung gemäss den Ansprüchen 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formeln I und la einsetzt:
lndol-3-yl-carbonsäure-(endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-ester Benzo[b]thiophen-3-yl-carbonsäure-(endo-9-methy-9-aza-bicyclo[3,3,1]-non-3-yl)-ester 5-Fluoro-1 -methyl-indol-3-yl-carbonsäure-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1 ]-non-3-yl)-ester 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazoI-1 -yl)methyl]-4H-carbazol-4-on
1-Methyl-indazol-3-yl-carbonsäure-(9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]non-3a-y!)-amid
5. Verwendung gemäss den Ansprüchen 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass man zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe z.B. von Peptiden, die mono- und bicyciischen carbocylischen und heterocyclischen Carbonsäureester und -amide von stickstoffhaltigen Alkoholen und Aminen sowie deren Säureadditionssaize und quaternären Ammoniumsalze sowie die Imidazolyl-Carbazole in eine nasal verabreichbare Form bringt.
6. Eine nasal verabreichbare galenische Form, hergestellt nach der Verwendung gemäss Anspruch 5
7. Eine galenische Form gemäss Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass diese als mono- und bicy-clische carbocyclische und heterocyclische Carbonsäureester und -amide von stickstoffhaltigen Alkoholen und Aminen sowie als Imidazolyl-Carbazole Verbindungen der Formeln
A-B-C-D (I)
und die im Anspruch 2 definiert sind, enthält.
8. Ein Applikator, der mit einer Sprühvorrichtung zur nasalen Verabreichung der galenischen Form gemäss den vorhergehenden Ansprüchen 6 und 7 versehen ist.
9. Applikator gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die darin befindliche galenische Form in flüssiger, nasal verabreichbarer Form ist und aus folgenden Komponenten besteht:
a) den in den Patentansprüchen 1 und 2 beschriebenen Verbindungen
15
(Ia)
15
(Ia)
23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 072 A5
b) einem Konservierungsmittel und c) einem flüssigen Verdünnungsmittel oder Träger, der für die Verabreichung auf die Nasenschleimhaut geeignet ist.
10. Verbindungen der Formel Ib,
A'-CO-C'-D' (Ib)
worin
A' für eine Gruppe der Formel II, worin Ri, R2 und Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -O- oder -NH- und D' für eine Gruppe der Formel XIX, worin q, r13 und R14 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, stehen, bzw.
A' für eine Gruppe der Formel III, worin R4 und R6 jeweils Wasserstoff und R5 und r7 jeweils Chlor bedeuten, C' für -O- und D' für eine der Gruppen (VI), worin n für 3 steht und Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, oder (VIII) stehen, bzw.
A' für eine Gruppe der Formel II, worin Ri, R2 und Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel XX, worin sich die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet, stehen, bzw.
A' für eine Gruppe der Formel IIa, worin Ri, R2 und Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -NH- und D' für Gruppen der Formeln (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, oder (VIII), worin sich die Bindung in den Stellungen 3 oder 4 befindet, stehen, bzw.
A' für eine Gruppe der Formel IIb, worin Ri und R2 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.
A' für eine Gruppe der Formel Ile, worin Ri und R2 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutung besitzen, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.
A' für eine Gruppe der Formel lld, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.
A' für eine Gruppe der Formel II, worin R1, R2 und Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (XXI) stehen, bzw.
A' für eine Gruppe der Formel III, worin r4-r7 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -NH- und D' für eine Gruppe der Formel (XXII), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.
A' für ein Gruppe der Formel II, worin Ri eine 6-Hydroxy- oder 6-Methoxy- oder 5-Methyl-Gruppe, R2 Wasserstoff und Z -NH- bedeuten, C' für -0- und D' für eine Gruppe der Formel (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.
A' für eine Gruppe der Formel II, worin Ri, R2 und Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (XXIII), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.
A' für eine Gruppe der Formel II, worin Ri, R2 und Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (XXII), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.
A' für eine Gruppe der Formel Ile, worin Z die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, C' für -O-und D' für eine Gruppe der Formel (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen, bzw.
A' für eine Gruppe der Formel II, worin Ri und R2 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, Z einen N-Acyl-Rest, C' für -O- und D' für eine Gruppe der Formel (VI), worin Rs die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, stehen,
und deren Säureadditionssaizen und quaternären Ammoniumsalzen.
11. Verbindungen gemäss Anspruch 10 ausgewählt aus: N-[2-(N,N-DiethyIamino)ethyl]indol-2-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl]indol-3-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl]indol-4-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl]indol-6-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl]indol-7-carboxamid 5-lndolcarbonsäure-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]ester N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyI-3-bromindo!-5-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl-3-jodindol-5-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl-3-methylindol-5-carboxamid N-[2-(N,N-Diethylamino)ethyl-1-methylindol-5-carboxamid 3,5-Dichloro-benzoesäure-(9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl)-ester 3,5-Dichioro-benzoesäure-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-ester (2S*,3S*)-1-lndol-3-carbonsäure-(2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-ester (2R*,3S*)-1 H-lndo!-3-carbonsäure-(2-methyl-1-azabicycIo[2.2.2]oct-3-yl)-ester
24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 072 A5
3RS-(2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl-carbonsäure)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-amid
2-Methyl-indazol-3-carbonsäure-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3a-yl)-ester
1-Methyl-indazol-3-carbonsäure-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3a-yl)-ester
Thiophen-2-carbonsäure-(9-methyI-9-azabicyclo[3.3.1]non-3a-yl)-ester
Thiophen-3-carbonsäure-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3a-yl)-ester
1 -Acetyl-1 H-indol-3-carbonsäure-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3a-yI)-ester
9R-Benzthiophen-3-carbonsäure-(3-aza-adamantan-9-yl)-ester
9S-Benzthiophen-3-carbonsäure-(3-aza-adamantan-9-yl)-ester
4-Amino-5-chloro-2-methoxy-benzoesäure-(7,7-dimethyl-(1<xH,-3<x5H)-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl)-amid
6-Methoxy-1H-indol-3-carbonsäure-[(1aH,5<xH)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]ester 6-Hydroxy-1 H-indol-3-carbonsäure-[(1aH,5aH)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]ester 1H-lndol-3-carbonsäure-(6,6,9-trimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yI)-ester 1H-lndol-3-carbonsäure-(7,7,9-trimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-ester
5-Methoxy-6-fluor-indol-3-carbonsäure-(8-methyI-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester 1H-lndol-3-carbonsäure-(3-methyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]non9-yl)-amid lndol-3-carbonsäure-(9-methyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-amid 5-Methyl-indol-3-carbonsäure-[(1aH,5aH)-8-methyI-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3a-yl]-ester
12. Therapeutische Zusammensetzung enthaltend Verbindungen der Formel Ib oder ihre Säureadditionssaize oder quaternären Ammoniumsalze gemäss Anspruch 10.
25
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868618614A GB8618614D0 (en) | 1986-07-30 | 1986-07-30 | Treatment of psychiatric disorders |
DE3626703 | 1986-08-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH675072A5 true CH675072A5 (de) | 1990-08-31 |
Family
ID=25846334
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH2831/87A CH675072A5 (de) | 1986-07-30 | 1987-07-23 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5561149A (de) |
JP (1) | JP2632858B2 (de) |
KR (1) | KR950014445B1 (de) |
AU (2) | AU642210B2 (de) |
BE (1) | BE1005921A4 (de) |
CA (1) | CA1327750C (de) |
CH (1) | CH675072A5 (de) |
CY (2) | CY1754A (de) |
DE (1) | DE3724059A1 (de) |
DK (1) | DK392487A (de) |
ES (2) | ES2010227A6 (de) |
FI (1) | FI873280A (de) |
FR (1) | FR2602142B1 (de) |
GB (3) | GB2193633B (de) |
GR (1) | GR871212B (de) |
HK (3) | HK2694A (de) |
HU (2) | HU202108B (de) |
IE (1) | IE61103B1 (de) |
IL (2) | IL83363A (de) |
IT (1) | IT1218150B (de) |
LU (1) | LU86950A1 (de) |
MY (1) | MY101863A (de) |
NL (1) | NL8701682A (de) |
NO (1) | NO873133L (de) |
NZ (1) | NZ221226A (de) |
SE (2) | SE504184C2 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014205695A (ja) * | 2007-03-23 | 2014-10-30 | アッヴィ・インコーポレイテッド | アザアダマンタンエステルおよびカーバメート誘導体ならびにそれらの使用方法 |
Families Citing this family (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3688296T2 (de) * | 1985-03-14 | 1993-11-04 | Beecham Group Plc | Arzneimittel zur behandlung von erbrechen. |
GB8518658D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
JP2765845B2 (ja) * | 1986-11-21 | 1998-06-18 | グラクソ、グループ、リミテッド | 中止症候群の予防の治療薬 |
GB8627909D0 (en) * | 1986-11-21 | 1986-12-31 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5198447A (en) * | 1986-11-21 | 1993-03-30 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
EP0559297B1 (de) * | 1986-12-17 | 1997-05-07 | Glaxo Group Limited | Verwendung von heterozyklischen Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln |
US4973594A (en) * | 1986-12-17 | 1990-11-27 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
US5244909A (en) * | 1986-12-17 | 1993-09-14 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
PH25025A (en) * | 1986-12-17 | 1991-01-28 | Glaxo Group Ltd | A method of treating dementia and other cognitive disorders using 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-carbazol-4-one |
US5246941A (en) | 1986-12-17 | 1993-09-21 | Glaxo Group Limited | Method for the treatment of depression |
GB8630071D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5200414A (en) * | 1986-12-17 | 1993-04-06 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
US5190954A (en) * | 1986-12-17 | 1993-03-02 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
NZ227841A (en) * | 1988-02-12 | 1991-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions |
GB8808433D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
IT1226389B (it) * | 1988-07-12 | 1991-01-15 | Angeli Inst Spa | Nuovi derivati ammidinici e guanidinici |
US5229407A (en) * | 1988-09-01 | 1993-07-20 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
US5221687A (en) * | 1988-09-01 | 1993-06-22 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
GB8904551D0 (en) * | 1989-02-28 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE69004924T2 (de) | 1989-04-21 | 1994-05-19 | Sandoz Ag | Therapeutische verwendung von 5-ht3-rezeptor-antagonisten. |
US5530008A (en) * | 1989-04-21 | 1996-06-25 | Sandoz Ltd. | Use of 5-HT3 receptor antagonists in treating panic disorders or obsessive compulsive disorders |
CA2017621A1 (en) * | 1989-06-23 | 1990-12-23 | Masayuki Kato | Indole derivatives and processes for preparation thereof |
GB8917557D0 (en) * | 1989-08-01 | 1989-09-13 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB8917556D0 (en) * | 1989-08-01 | 1989-09-13 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
CA2030051C (en) * | 1989-11-17 | 2001-08-07 | Haruhiko Kikuchi | Indole derivatives |
US5225407A (en) * | 1990-02-22 | 1993-07-06 | Glaxo Group Limited | 5-HT3 receptor antagonists for the treatment of autism |
US5187166A (en) * | 1990-07-31 | 1993-02-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics |
GB9020927D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
HU211081B (en) * | 1990-12-18 | 1995-10-30 | Sandoz Ag | Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same |
EP0492020A1 (de) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Verwendung von bestimmten Estern von Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-on und verwandter Verbindungen zur Behandlung von kognitiven Erkrankungen |
ES2080482T3 (es) * | 1990-12-28 | 1996-02-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Derivado de quinoleina. |
JP3026845B2 (ja) * | 1991-02-20 | 2000-03-27 | 日清製粉株式会社 | ピペリジン誘導体 |
DE4115215A1 (de) * | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
US5955470A (en) * | 1991-06-11 | 1999-09-21 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines |
EP0591434A4 (en) * | 1991-06-26 | 1994-09-14 | Sepracor Inc | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
GB9121170D0 (en) * | 1991-10-05 | 1991-11-20 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US5344831A (en) * | 1992-01-31 | 1994-09-06 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Diazabicyclo derivatives |
US5474994A (en) * | 1992-05-26 | 1995-12-12 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A |
US5605896A (en) * | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
IT1254469B (it) * | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−3−カルボン酸誘導体 |
JP2699794B2 (ja) * | 1992-03-12 | 1998-01-19 | 三菱化学株式会社 | チエノ〔3,2−b〕ピリジン誘導体 |
IT1258315B (it) * | 1992-04-10 | 1996-02-22 | Recordati Chem Pharm | Derivati del flavone |
US5840903A (en) | 1992-07-27 | 1998-11-24 | G. D. Searle & Co. | 4-aminomethyl-1-azaadamantane derived benzamides |
ES2062921B1 (es) * | 1992-11-06 | 1995-06-16 | Merck Patent Gmbh | 3-(indol-2-carboxiamido)quinuclidinas. |
US5330986A (en) * | 1992-11-24 | 1994-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Indole-7-carboxamide derivatives |
US5354757A (en) * | 1992-12-15 | 1994-10-11 | G. D. Searle & Co. | Azanoradamantanes |
US5530018A (en) * | 1994-02-04 | 1996-06-25 | G. D. Searle & Co. | Meso-azanoradamantanes |
US5399562A (en) * | 1994-02-04 | 1995-03-21 | G. D. Searle & Co. | Indolones useful as serotonergic agents |
FR2747386B1 (fr) * | 1996-04-12 | 1998-05-15 | Synthelabo | Derives de 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolein-2-yl)methyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique |
US6150420A (en) * | 1998-06-01 | 2000-11-21 | Theramax, Inc. | Method for enhanced brain delivery of bupropion |
WO2000003701A1 (en) * | 1998-07-16 | 2000-01-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Composition for treatment of stress |
US6579899B1 (en) | 1998-07-16 | 2003-06-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Composition for treatment of stress |
WO2000051582A2 (en) | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron |
US6486172B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-11-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
US6492385B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-12-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
US6479510B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-11-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
AU2001282875A1 (en) | 2000-08-21 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
WO2002015662A2 (en) | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists |
PE20021019A1 (es) | 2001-04-19 | 2002-11-13 | Upjohn Co | Grupos azabiciclicos sustituidos |
US20030044356A1 (en) * | 2001-04-20 | 2003-03-06 | Jin Auh | Composition for nasal solution sprays having effective component of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one) |
AR036041A1 (es) * | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
EP1419162A1 (de) * | 2001-08-24 | 2004-05-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituierte aryl-7-aza 2,2,1 bicycloheptane zur behandlung von krankheiten |
BR0212101A (pt) | 2001-08-24 | 2004-08-24 | Pharmacia & Up John Company | 7-aza [2.2.1] biciclo-heptanos substituìdos com heteroarila para o tratamento de doenças |
DE60218493D1 (de) * | 2001-09-12 | 2007-04-12 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Substituierte 7-aza-ä2.2.1übicycloheptane für die behandlung von krankheiten |
KR100614900B1 (ko) | 2001-10-02 | 2006-08-25 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 질병의 치료를 위한 아자비시클릭-치환된 융합-헤테로아릴화합물 |
BR0213760A (pt) * | 2001-10-26 | 2004-10-19 | Upjohn Co | Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição |
US6849620B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-02-01 | Pfizer Inc | N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease |
WO2003040147A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease__________________________________________________________________________________________________________________________ |
EP1442037A1 (de) | 2001-11-09 | 2004-08-04 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Azabizyklo-phenyl-kondensierte-heterozyklische verbindungen und deren verwendung als alpha7 nachr liganden |
DE10156719A1 (de) | 2001-11-19 | 2003-05-28 | Bayer Ag | Heteroarylcarbonsäureamide |
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
MXPA04007936A (es) | 2002-02-15 | 2004-11-26 | Upjohn Co | Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades. |
EP1476448A2 (de) * | 2002-02-19 | 2004-11-17 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Azabicyclische verbindungen zur behandlung von erkrankungen |
AU2003219690A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-09-09 | Pharmacia And Upjohn Company | Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease |
JP2005525357A (ja) * | 2002-02-20 | 2005-08-25 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | α7ニコチン性アセチルコリン受容体活性を伴うアザ二環式化合物 |
GB0217920D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-09-11 | Aventis Pharm Prod Inc | Interleukin-4 Gene Expression inhibitors |
DE10234424A1 (de) | 2002-07-29 | 2004-02-12 | Bayer Ag | Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe |
JP2005537297A (ja) * | 2002-08-01 | 2005-12-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | アルファ−7nachr活性を有する1h−ピラゾールおよび1h−ピロール−アザビシクロ化合物 |
DE10241407A1 (de) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Elbion Ag | Behandlung nicht allergischer Rhinitis durch selektive Phosphodiesterase 4-Hemmstoffe |
EE05516B1 (et) * | 2002-09-25 | 2012-02-15 | Memory@Pharmaceuticals@Corporation | Indasoolid bensotiasoolid ja bensoisotiasoolid nende valmistamine ning kasutamine |
EP1562959A2 (de) * | 2002-11-01 | 2005-08-17 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Verbindungen, welche sowohl alpha7 nachr-agonisten als auch 5ht-antagonisten sind, für die behandlung von erkrankungen des zns |
ES2295973T3 (es) * | 2003-12-22 | 2008-04-16 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indoles, 1h-indazoles, 1,2-bencisoxazoles, y 1,2-bencisotiazoles, y preparacion y usos de los mismos. |
TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
EP1735306A2 (de) | 2004-03-25 | 2006-12-27 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzisoxazole und deren herstellung und verwendungen |
US7728006B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
TWI351282B (en) * | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
DE602005024677D1 (de) * | 2004-04-22 | 2010-12-23 | Memory Pharm Corp | Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen |
BRPI0510212A (pt) * | 2004-05-07 | 2007-10-16 | Memory Pharm Corp | 1h-indazóis, benzotiazóis, 1,2 - benzoisoxazóis, 1,2-benzoisotiazóis, e cromonas e a preparação e usos dos mesmos |
ES2332808T3 (es) * | 2004-11-05 | 2010-02-12 | Theravance, Inc. | Compuestos agonistas del receptor 5-ht4. |
JP5042028B2 (ja) * | 2004-11-05 | 2012-10-03 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | キノリノン−カルボキサミド化合物 |
RU2418797C2 (ru) | 2004-12-22 | 2011-05-20 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн | Лиганды никотинового рецептора альфа-7, их получение и применение |
US7419989B2 (en) * | 2004-12-22 | 2008-09-02 | Theravance, Inc. | Indazole-carboxamide compounds |
BRPI0608392A2 (pt) * | 2005-03-02 | 2009-12-29 | Theravance Inc | compostos de quinolinona como agonistas do receptor 5-ht4 |
ES2264901B1 (es) * | 2005-07-06 | 2007-12-01 | Inke, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo, sus intermedios de sintesis y procedimiento para la obtencion de los mismos. |
DE602006003227D1 (de) * | 2005-07-06 | 2008-11-27 | Inke Sa | Verfahren zur gewinnung der pharmazeutisch aktivendavon und verfahren zu deren gewinnung |
US8106066B2 (en) * | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
CN101883771A (zh) * | 2007-10-01 | 2010-11-10 | 科门蒂斯公司 | 作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体用于治疗阿尔茨海默氏病的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物 |
ES2396300T3 (es) | 2008-11-19 | 2013-02-20 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma |
CN102802620A (zh) * | 2009-05-11 | 2012-11-28 | 英维沃医药有限公司 | 使用某种α-7烟酸受体与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合治疗认知障碍 |
US20100298397A1 (en) * | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Singh Nikhilesh N | Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron |
WO2011094545A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for enhancing proteasome activity |
WO2011146511A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | A crystalline form of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate |
CN103635230B (zh) | 2011-05-12 | 2017-10-31 | 普罗蒂斯特斯治疗公司 | 蛋白内稳态调节剂 |
AU2013259871A1 (en) | 2012-05-08 | 2014-11-20 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
US9849135B2 (en) | 2013-01-25 | 2017-12-26 | President And Fellows Of Harvard College | USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections |
US9050325B2 (en) * | 2013-04-08 | 2015-06-09 | Abdul Zahir | Ondansetron nasal spray composition |
WO2015073528A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
US9434724B2 (en) | 2014-07-11 | 2016-09-06 | Alpharmagen, Llc | Quinuclidines for modulating alpha 7 activity |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB214772A (en) * | 1923-02-17 | 1924-05-01 | James Walter Henry Dew | Improved clothes-dryer applicable for other purposes |
IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2493848B2 (fr) * | 1980-11-07 | 1986-05-16 | Delalande Sa | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2531083B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1986-11-28 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
FR2529548A1 (fr) * | 1982-07-02 | 1984-01-06 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique |
EP0099194A3 (de) * | 1982-07-03 | 1984-04-11 | Beecham Group Plc | Benzamide |
JPS5936675A (ja) * | 1982-07-13 | 1984-02-28 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド |
CH664567A5 (de) * | 1983-08-26 | 1988-03-15 | Sandoz Ag | Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide. |
FR2557110B1 (fr) * | 1983-12-23 | 1989-11-24 | Sandoz Sa | Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
FI84349C (fi) * | 1984-01-25 | 1991-11-25 | Glaxo Group Ltd | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull foerening. |
DE3680123D1 (en) * | 1985-01-23 | 1991-08-14 | Glaxo Group Ltd | Tetrahydrocarbazolonderivate. |
DE3688296T2 (de) * | 1985-03-14 | 1993-11-04 | Beecham Group Plc | Arzneimittel zur behandlung von erbrechen. |
GB8525913D0 (en) * | 1985-10-21 | 1985-11-27 | Beecham Group Plc | Compounds |
DE3650772T2 (de) * | 1985-04-27 | 2003-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel | Derivate von Indazole-3-carboxamide und -3-carboxylsäure |
GB8518658D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB8520616D0 (en) * | 1985-08-16 | 1985-09-25 | Beecham Group Plc | Compounds |
ES2053451T3 (es) * | 1986-01-07 | 1994-08-01 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto que tiene propiedades farmacologicas utiles. |
EP0235878A3 (de) * | 1986-01-16 | 1989-06-14 | Beecham Group Plc | Neue Verbindungen |
-
1987
- 1987-07-16 NL NL8701682A patent/NL8701682A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-07-16 HU HU873252D patent/HU202108B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 HU HU895334A patent/HU895334D0/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-21 DE DE19873724059 patent/DE3724059A1/de not_active Ceased
- 1987-07-22 FR FR8710519A patent/FR2602142B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-23 BE BE8700818A patent/BE1005921A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-07-23 IT IT48211/87A patent/IT1218150B/it active
- 1987-07-23 CH CH2831/87A patent/CH675072A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-24 LU LU86950A patent/LU86950A1/fr unknown
- 1987-07-27 GB GB8717768A patent/GB2193633B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-27 NO NO873133A patent/NO873133L/no unknown
- 1987-07-28 FI FI873280A patent/FI873280A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-07-28 ES ES8702207A patent/ES2010227A6/es not_active Expired
- 1987-07-28 DK DK392487A patent/DK392487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-28 GR GR871212A patent/GR871212B/el unknown
- 1987-07-28 SE SE8702980A patent/SE504184C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 NZ NZ221226A patent/NZ221226A/xx unknown
- 1987-07-28 IL IL8783363Q patent/IL83363A/xx unknown
- 1987-07-29 JP JP62193629A patent/JP2632858B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 KR KR1019870008247A patent/KR950014445B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 CA CA000543271A patent/CA1327750C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-29 IE IE205187A patent/IE61103B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 MY MYPI87001945A patent/MY101863A/en unknown
- 1987-12-31 IL IL8783363A patent/IL83363A0/xx unknown
-
1989
- 1989-03-31 ES ES8901137A patent/ES2016440A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-10 GB GB9008068A patent/GB2231264B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-10 GB GB9008069A patent/GB2231265B/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-02-27 AU AU71946/91A patent/AU642210B2/en not_active Ceased
- 1991-03-14 AU AU72910/91A patent/AU637878B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-03-24 SE SE19939300978A patent/SE9300978D0/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-01-13 HK HK26/94A patent/HK2694A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 HK HK29/94A patent/HK2994A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-20 HK HK46/94A patent/HK4694A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 CY CY175494A patent/CY1754A/xx unknown
- 1994-06-03 CY CY175394A patent/CY1753A/xx unknown
-
1995
- 1995-03-14 US US08/403,620 patent/US5561149A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014205695A (ja) * | 2007-03-23 | 2014-10-30 | アッヴィ・インコーポレイテッド | アザアダマンタンエステルおよびカーバメート誘導体ならびにそれらの使用方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH675072A5 (de) | ||
DE3810552A1 (de) | Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben | |
DE69433181T2 (de) | 5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als alpha-2-adrenoceptor agonisten | |
DE2915318A1 (de) | Cycloalkyltriazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
GB2208862A (en) | Esters and amides of cyclic carboxylic acids and cyclic alcohols and amines | |
DE1620649A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxypyrimidine | |
DE2431178C2 (de) | Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
EP0528922B1 (de) | Neue sulfonylverbindungen | |
DE69200290T2 (de) | Thienopyridin -Derivative und diese enthaltende Arzneimittel. | |
DE69111816T2 (de) | Indolederivate und ihre verwendung als serotonin-antagoniste. | |
DE69914935T2 (de) | 8-azabicyclo[3.2.1]okt-2-en- und -oktanderivate | |
DE69232473T2 (de) | Amid-Analoge-Derivate von bestimmten methanoverbrückten Chinolizinen | |
DD235256A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer substituierter pyrrolidinone | |
EP0132811B1 (de) | In 1-Stellung substituierte 4-Hydroxymethyl-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte | |
DE3740984A1 (de) | N-oxide von heterocyclischen carbonsaeurederivaten bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
DE3216843C2 (de) | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE3787796T2 (de) | Anwendung heterozyklischer Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln. | |
DE2912414A1 (de) | 2-(4-aethyl-1-piperazinyl)-4-phenylchinolin und dessen salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidepressive wirkstoffe | |
DE69922339T2 (de) | Methode zur lösung von pyridoncarboxylsäuren und wässrige lösungen die pyridoncarboxylsäuren enthalten | |
DE68924545T2 (de) | Verwendung von Chinolizin- und Chinolizinon-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln. | |
DE2525249A1 (de) | Neue dioxamsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate | |
EP0071563B1 (de) | Antipsychotische Trans-dihydrolisuride | |
DE2725695A1 (de) | Arzneipraeparate fuer eine orale verabreichung | |
DD145266A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-methoxy-2-acetylnaphthalinoxim-derivaten | |
DE3014011A1 (de) | Benzo-as-triazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PFA | Name/firm changed |
Owner name: SANDOZ AG TRANSFER- NOVARTIS AG |
|
PL | Patent ceased |