FR2602142A1 - Utilisation en therapeutique des antagonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht3 - Google Patents

Utilisation en therapeutique des antagonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht3 Download PDF

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Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET L'UTILISATION EN THERAPEUTIQUE DES ANTAGONISTES DES RECEPTEURS SEROTONINERGIQUES 5HT POUR LE TRAITEMENT DES TROUBLES PSYCHIQUES DUS AU STRESS, DE LA RHINITE, DES TROUBLES PROVOQUES PAR LA SEROTONINE SUR LA FONCTION NASALE, DE L'EMBOLIE PULMONAIRE OU POUR AUGMENTER LA VIGILANCE, OU POUR LA CO-ADMINISTRATION AVEC UN AUTRE PRINCIPE ACTIF AFIN D'AUGMENTER LA BIODISPONIBILITE DE CE DERNIER, OU POUR L'ADMINISTRATION PAR VOIE NASALE.

Description

2602 1 42
- 1
La présente invention a pour objet de nouvelles applications thérapeutiques et de nouveaux modes d'administration des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3.
En particulier, l'invention concerne de nouvelles applica5 tions thérapeutiques et de nouveaux modes d'administration des esters et amides d'acides carboxyliques carbocycliques ou hétérocycliques, mono- ou bicycliques, sous forme de base libre ou sous
forme de sels d'addition d'acides ou de sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, et des imidazolyl10 carbazoles, par exemple les imidazolylméthyl-carbazoles. Ces composés sont désignés ciaprès les composés de l'invention.
Les esters, les amides et les imidazolyl-carbazoles mentionnés ci-dessus présentent en général une activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT3 qui peut ne pas avoir été 15 mise en évidence auparavant. Dans la présente demande de brevet,
ces composés sont décrits comme étant des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 (désignés auparavant récepteurs M).
Certains de ces composés sont décrits par exemple dans les brevets
belges n 897.117, 900.425 et 901.274, o il est indiqué qu'ils 20 peuvent être utilisés dans le traitement de la migraine, de l'arrhythmie et des troubles induits par la sérotonine.
D'autres composés sont décrits par exemple dans les demandes de brevet européen n 13138A, 250444A et 214772A et dans la demande de brevet britannique n 2153821A.
La demanderesse a trouvé maintenant de nouvelles applications thérapeutiques et de nouveaux modes d'administration fort intéressants pour ces composés.
Selon un premier aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un ester ou d'un amide d'un acide carboxylique carbocyclique 30 ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, par exemple d'un alcool ou d'une amine cycliques dans lesquels un atome du cycle est un atome d'azote, ou d'un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 ou d'un
imidazolyl-carbazole, pour le traitement des troubles psychiques 35 dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la séro-
-2 tonine sur la fonction nasale, de l.'embolie pulmonaire ou pouraugmenter la vigilance, ou pour la co-administration-avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier,
ou pour l'administration par voie nasale.
L'invention a également pour objet les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou de l'embolie pulmonaire ou pour augmenter la vigilance, l'utilisation des compo10 sés de l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à de telles applications, ainsi qu'une composition pharmaceutique contenant-les composés de l'invention en association avec des véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables, et destinée à de telles applications. Dans un groupe de composés, l'ester ou l'amide est un ester ou un amide d'un alcool ou d'une amine cycliques, dans lesquels
un atome du cycle est un atome d'azote.
Dans un sous-groupe de composés, l'hétérocycle est un hétérocycle bicyclique, de préférence aromatique.
Dans un autre groupe de composés, l'ester ou l'amide ou l'antagoniste des récepteurs-sérotoninergiques 5HT3 est un ester ou un amide d'un acide carboxylique hétérocyclique bicyclique d'un pipéridinol ou d'une pipéridylamine contenant un pont alkylène, ou un ester ou un amide d'un acide benzoïque substitué d'un pipéridinol 25 ou d'une pipéridylamine contenant-un pont alkylène, avec la condition que dans chaque amide dérivé d'un acide benzoïque, le pont alkylène du cycle pipéridyle soit lié à l'atome d'azote cyclique et à
un atome de carbone cyclique.
Dans un autre groupe de composés, l'ester, l'amide, l'an30 tagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 ou l'imidazolylcarbazole est un composé de formule
A-B-C-D
(I)
2 602 142
-3- dans laquelle A représente un reste répondant à l'une des formules suivantes: (I)R2 (II) Rl_1 R2 N H3
R1 $- R2
(IIa) Rl-i,R2 CH3 (IIc) (IIb) Uis7y (IId)
CH 3 0
(IIe)
R1 --R2
R4 R5 (III) (IV)
2602 1 4 2
-4- ou N (V) dans lesquelles Ta valence libre dans les formules II-, IIa, IIb, IIc, IIe ou IV, est située sur l'un ou l'autre des deux cycles, X-Y représente -CH=CH-, -O-CH2- ou -N=CH-, 10 Z représente -CH2-, -NR3-, -O-ou -S-, R1 et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en C1-C4)-amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, acyle, alcényle en C3-C5, aryle ou arylalkyle, et les symboles R4 à R7 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1-C4, di(alkyl en C1-C4)-amino, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, alcanoylamino en C1-C4, pyrrolyle, sulfamoyle ou carbamoyle, B représente -CO- ou -S02-, C représente -0-, -NH- ou une liaison, D représente un groupe de formule
-c">2D-R a.-
_< (É2N-R8
(VI)
(VII)
2602 1 42
-5- N (VIII) ou (IX) dans lesquelles n signifie 2, 3 ou 4, et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcényle 10 en C3-C5 ou aralkyle, la liaison se trouvant en position 3 ou 4 dans la formule VIII, lorsque B représente CO, D peut en plus représenter un groupe de formule 20 bN (x) 142, 14-Ra C-1 (XI) $jl t (1)-R a (XII)
(XIII)
2 6 0 2 1 4 2
-6 formules dans lesquelles t signifie i ou 2 et R8 est tel que défini précédemment,
(XIV)
(XV)
formule dans laquelle la liaison se trouve en position 3 (*) ou 4 [*]
N-R8 (XVI)
dans laquelle 1 signifie 2 ou 3,
< 8-^8 (XVII)
dans laquelle Z représente un groupe alcoxy en C1-C4, Rg9\ /10
/(CH) -CX
(CH2)p (C C) o-8
- (CI2) -= -(C) (XVIII)
11 RtI 12 dans laquelle les symboles Rg à R12 représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, m signifie 0, i ou 2, et n, o et p signifient indépendamment 0 ou 1,
2 6 0 2 1 4 2
-7 zR13 -(CH2)q -N 13(XIX) R14 dans laquelle q signifie 2 ou 3, R13 et R14 représentent indépendamment un groupe alkyle en C1-C4, CH3 10 C3 (XX) dans laquelle la liaison se trouve en position 3 ou 4, (XXI) H
25. \CH N-R8 (XXII)
\ HC, C H/ /
(XXIII)
260214 2
- 8-
N (CH2)3 N-R8
(XXIVa) ou
- N (CH2)3 N-R8
N (XXIVb) (xxv) o R8 est tel 15 sous forme de sous forme de ou un composé que défini précédemment, base libre, sous forme de sels d'addition d'acides ou sels d'ammonium quaternaires, de formule Ia
R1 7 R]8
NI eN (Ia) R16 dans R15 laquelle
représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-Clo, cycloalkyle en C3C9, alcényle en C3-C6, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3 et l'un des symboles R16, R17 et R18 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C6, cycloalkyle en C3-C7, alcényle en C2-C6 ou (phényl)-alkyle en C1-C3 et les autres symboles représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4.
2602 1 42
-9 Dans un sous-groupe de composés de formule I, A représente un reste de formule II, III, IV ou V, R3 est autre qu'un groupe acyle, C représente 0- ou -NH- et D représente un reste répondant à l'une des formules VI à XVIII, D ne pouvant représenter un groupe de formule VI lorsque A est un reste de formule III, B représente CO et C représente NH. Dans un autre groupe de composés de formule I, A représente un reste de formule II'
R;
dans laquelle la valence libre peut se trouver dans n'importe le15 quel des deux cycles, X' représente -CH2-, -NR3-, -0-, -S-, R1' et R2', ind4pendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en Cl-C4, hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en 20 C1-C4)-amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4, et R3' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C3C5, aryle ou aralkyle, ou bien A représente un reste de formule III' ! R7 e
R6- I.
dans laquelle les symboles R4' à R7', indépendamment les uns des autres, représentent l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en C1-C4)-amino, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, alcanoylamino en C1-C4 ou pyrrolyle,
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- 10 B représente -0- ou -NH-, D représente un reste de formule IV'
'
dans laquelle n signifie 2, 3 ou 4, et R8' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcényle en C3-C5 ou aralkyle, ou bien un reste de formule V' N D devant représenter un groupe de formule V' lorsque A représente
un groupe de formule III et B représente un groupe -NH-.
Dans un autre groupe de composés de formule I, A repré20 sente un reste de formule II ou III, B signifie -CO-, C signifie -0- ou -NH- et D représente un reste de formule VII, IX, X, XI ou XIII à XXV, ou bien A représente un reste de formule IIa, IIb, IIc,
IId, IIe, IV ou V et B, C et D sont tels que définis précédemment.
Les composés préférés comprennent: l'ester endo-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2.1]octane-3-ylique de l'acide indole-3-yl-carboxylique, (désigné ciaprès composé E), l'ester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]-nonane-3ylique de l'acide benzo[b]thiophène-3-yl-carboxylique, l'ester endo-9méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]-nonane-3-ylique de 30 l'acide 5-fluoro-1méthyl-indole-3-yl-carboxylique, la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2méthyl-lH-imidazole-1-yl)]méthyl-4H-carbazol-4-one (désignée ci-après composé H) et le 9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]-nonane-3a-yl-amide de lacide 1-méthyl-imidazole-3-yl-carboxylique. - 11 D représente de préférence un groupe de formule VI ou VIII. Un groupe préféré de composés de formule I comprend ceux dans lesquels A représente un reste de formule II o R1 et R2 re5 présentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou alcoxy, R1 se trouvant en position 4 ou 5, R3 représente l'hydrogène ou un groupe acétyle ou alkyle en C1-C4 et
la valence libre se trouve en position 3, 4 ou 5.
La présente invention concerne également de nouveaux com10 posés de formule Ib
A'-CO-C'-D'
Ib dans laquelle 1) A' représente un reste de formule II dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C' représente un groupe -0- ou -Nk.- et D' représente un groupe de formule XIX dans laquelle q, R13 et R14 sont tels que définis précédemment; 2) A' représente un reste de formule III dans laquelle R4 et R6 20 représentent chacun l'hydrogène, et R5 et R7 représentent chacun le chlore, C' représente un groupe -0- et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle n signifie 3 et R8 est tel que défini précédemment ou de formule VIII; 3) A' représente un reste de formule II dans laquelle R1, R2 et Z 25 sont tels que définis précédemment, C' représente un groupe -0- et D' représente un groupe de formule XX dans laquelle la valence libre se trouve en position 3 ou 4; 4) A' représente un reste de formule IIa dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C' représente un groupe 30 -NH- ou -CH2- et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle R8 est tel que défini précédemment, ou de formule VIII dans laquelle la valence libre se trouve en position 3 ou 4;
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- 12 ) A' représente un reste de formule IIb dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C' représente un groupe -0- et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle R8 est tel que défini précédemment; 6) A' représente un reste de formule IIc dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C' représente un groupe -0- et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle R8 est tel que défini précédemment; 7) A' représente un reste de formuleIId, C' représente un groupe 10 -0- et D' représente un groupe de formule VI; 8) A' représente un reste de formule II dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C' représente un groupe -NCH3- et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle R8 est tel que défini précédemment; 9) A' représente un reste de formule II dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C' représente un groupe -0- et D' représente un groupe de formule XXI; ) A' représente un reste de formule III dans laquelle les symboles R4 à R7 sont tels que définis précédemment, C' repré20 sente un groupe -NH- et D' représente un groupe de formule XXII dans laquelle R8 est tel que défini précédemment; 11) A' représente un reste de formule II dans laquelle R1 représente un groupe 6-hydroxy-, 6-méthoxy- ou 5-méthyle, R2 représente l'hydrogène et Z un groupe -NH-, C' représente un groupe 25 -0- et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle R8 est tel que défini précédemment; 12) A' représente un reste de formule II dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C' représente une liaison et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle R8 est 30 tel que défini précédemment; 13) A' représente un reste de formule II dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C' représente un groupe -0- et D' représente un groupe de formule XXIII dans laquelle R8 est tel que défini précédemment;
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- 13 14) A' représente un reste de formule II dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C' représente un groupe -0- et D' représente un groupe de formule XXII dans laquelle R8 est tel que défini précédemment; 15) A' représente un reste de formule IIe dans laquelle Z est tel que défini précédemment, C' représente un groupe -0- et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle R8 est tel que défini précédemment; 16) A' représente un reste de formule II dans laquelle R1, R2 et Z 10 sont tels que définis précédemment, C' représente une liaison et D' représente un groupe de formule XXIVa dans laquelle R8 est tel que défini précédemment; 17) A' représente un reste de formule II dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis précédemment, C' représente une liaison 15 et D' représente un groupe de formule XXIVb dans laquelle R8 est tel que défini précédemment; 18) A' représente un reste de formule II dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, Z représente un groupe N-acyle, C' représente un groupe -0- et D' représente un groupe de formule VI dans laquelle R8 est tel que défini précédemment; 19) A' représente un reste de formule II dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy, R2 représente l'hydrogène et Z représente un groupe -NH-, C' représente un groupe -CH2- et D' re25 présente un groupe de formule VI dans laquelle R8 est tel que défini précédemment, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides
ou de sels d'ammonium quaternaires.
Pour préparer les composés de formule Ib (A'-CO-C'-D') 30 telle que définie précédemment, on procède comme suit:
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- 14 a) pour préparer un composé de formule Ib, dans laquelle C' représente un groupe -O- ou -NH-, on fait réagir un composé de formule XXX
A'-COOH XXX
dans laquelle A' est tel que défini précédemment, ou l'un de ses dérivés réactifs, ou bien un précurseur de l'acide ou du dérivé réactif, 10 avec un composé approprié de formule XXXI
H-C'-D' XXXI
dans laquelle C' et D' sont tels que définis précédemment, 15 ou un précurseur de ce composé, ou bien b) pour préparer un composé de formule Ib dans laquelle C' représente un groupe -CH2-, on fait réagir un composé de formule XXXII A'-Mg-Hal XXXII dans laquelle A' est tel que défini précédemment, et Hal signifie le chlore, le brome ou l'iode, avec un composé approprié de formule XXXIII 25 ClCO-CH2-D' XXXIII dans laquelle D' est tel que défini précédemment, sous forme de base libre ou sous une forme protégée sous les 30 conditions d'une réaction de Grignard, et on élimine tout groupe protecteur présent,
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- 15 c) pour préparer un composé de formule Ib dans laquelle C' représente une liaison directe, on fait réagir un composé de formule XXXII telle que définie précédemment, avec un composé approprié de formule XXXIV Cl-CO-D' XXXIV dans laquelle D' est tel que défini précédemment, sous les conditions d'une réaction de Grignard, d) pour préparer un composé de formule Ib dans laquelle C' représente un groupe - NCH3-, on fait réagir un composé de formule XXX telle que définie précédemment avec un composé approprié de formule XXXI telle que définie précédemment et dans laquelle C' représente un groupe -NCH3-, e) pour préparer un composé de formule Ib dans laquelle Z représente un groupe N- acyle, on acyle un composé approprié de formule I danr laquelle A représente un reste de formule II, Z représente un groupe -NH-, B représente un groupe -CO-, C représente un groupe -0- et D est tel que défini précédemment, 20 et on récupère le composé de formule Ib sous forme de base libre,
de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire.
Les réactions peuvent être effectuées selon les méthodes habituelles, par exemple comme décrit dans les brevets cités précédemment ou en procédant de manière analogue à celle utilisée pour 25 des composés connus. Les procédés peuvent en général être effectués dans des solvants inertes, par exemple à des températures comprises entre environ -30 C et environ 2000C avec des produits de réaction classiques. Les composés de formule Ib dans laquelle C' représente un 30 groupe -0- ou -NH- (c'est-à-dire les groupes 1 à 7, 9 à 11, 13 à 15 et 18), sont préparés avantageusement selon le procédé a), par
exemple comme décrit dans le brevet belge n 897.117.
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- 16 Les composés de formule Ib dans laquelle C' représente un groupe CH2- (c'est-à-dire les groupes 4 et 19), sont convenablement préparés selon le procédé b), par exxemple comme décrit dans
le brevet belge n 903.984.
Les composés de formule Ib dans laquelle C' représente une liaison directe (c'est-à-dire les groupes 12, 16 et 17), peuvent être convenablement préparés selon le procédé c), par exemple comme
décrit dans le brevet belge n 903.984.
Les composés de formule Ib dans laquelle C' représente un 10 groupe -NCH3(c'est-à-dire le groupe 8), peuvent être convenablement préparés selon le procédé d) qui peut être mis en oeuvre de la même manière que le procédé a). On peut obtenir les produits de départ en faisant réagir l'amine libre correspondante avec l'ester
éthylique de l'acide chloroformique et en réduisant le produit avec 15 de l'hydrure de lithium et d'aluminium.
Les composés de formule Ib dans laquelle Z représente un
groupe N-acyle (c'est-à-dire le groupe 18), peuvent être convenablement préparés, par exemple, par réaction d'un composé tel que décrit dans le brevet belge no 897.117 avec un agent d'acylation 20 comme l'anhydride acétique ou le chlorure de benzyle.
Les composés résultants peuvent être transformés selon les
méthodes habituelles en sels d'addition d'acides ou en sels d'ammonium quaternaires.
- Des exemples de chacun de ces groupes sont donnés ci-a25 près.
L'activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT3 du composé préféré ICS 205-930 (ester endo-8-méthyl-8aza-bicyclo[3.2.1] octane-3-ylique de l'acide indole-3-yl-carboxylique) sur le nerf vague du lapin, le coeur du lapin et sur l'iléum 30 du cobaye a été décrite par P. Donatsch et coll., dans
Br.J.Pharmacol. (1984), 81, 348, ainsi que son application topique chez l'homme comme premier antagoniste sérotoninergique 5HT3. Dans le brevet belge n 897.117, il est également précisé que les composés décrits peuvent être utilisés comme anti-psychotiques.
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- 17 La demanderesse a trouvé maintenant, notamment sur la base d'études éthologiques et d'essais endocrinologiques, que les composés de l'invention peuvent être utilisés-pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, y compris les phobies liées au 5 stress dO aux conditions sociales et le retrait du milieu social, les troubles affectifs, les psychoses, en particulier les troubles dépressifs maniaques, et qu'ils favorisent les comportements sociaux orientés vers l'approche lors du traitement des troubles du
comportement dus au stress.
Les composés de l'invention augmentent également la vigilance, par exemple chez les personnes âgées.
On a examiné les effets des composés de-l'invention sur le comportement social des souris. Ces composés améliorent nettement
le comportement social des animaux dans les situations de stress 15 provoquant normalement une inhibition des interactions sociales.
Ainsi, sous des conditions de lumière inversées, on a créé des situations d'envii-nnement non familier, des contacts avec des adversaires étrangers agressifs, une compétition pour l'obtention de nourriture; les observations ont été effectuées au cours de la phase d'obscurité. Sous de telles conditions, les sujets non traités présentent un faible comportement social au niveau des activités d'approche mais par contre une forte tendance à la fuite, en particulier une ambivalence dépressive et un comportement d'esquive. Les anxiolytiques comme le diazepam réduisent le comporte25 ment ambivalent et peuvent favoriser le comportement social. Chez les souris privées de nourriture et exposées à la lumière blanche, certains anti-dépresseurs, par exemple le bupropion et l'impramine, de même qu'un anxiolytique typique comme le bupropion ainsi que les
composés de l'invention, favorisent les comportements sociaux 30 orientés vers l'approche.
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- 18 Essai de l'intrus Essai A Une souris mâle étrangère (intrus), placée pendant 6 minutes dans la cage d'une souris mâle isolée, est attaquée par cette 5 dernière et répond par des schémas défensifs variés groupés sous le terme général de "fuite". La fuite et les activités de défense qui lui sont associées l'emportent sur la tendance de l'intrus à s'approcher de son attaquant, de sorte que l'ensemble du comportement
comprend des formes sociales d'ambivalence.
Les benzodiazépines administrées par voie orale aux intrus
provoquent une atténuation de ces activités de défense et une amélioration du comportement social orienté vers l'approche (A.K.
Dixon Triangle 1982, 21, 95-105; M. Krisak, Br.J.Pharmacol. 1975, 55, 141150), comme l'investigation, l'agression et les activités 15 d'accouplement.
Les composés de l'invention sont administrés par voie oral.e à des groupes de 8 paires de souris, 1 heure avant la confrontation, à une dose d'environ 0,1 à environ 10 mg/kg. La fréquence et la durée du comportement social et non social des souris 20 ont été enregistrés selon les techniques éthologiques. Dans cet essai, les composés de l'invention intensifient l'activité sociale
des animaux après administration aux doses indiquées.
Dans cet essai, le composé E administré à la dose de
1 mg/kg augmente la fréquence (d'environ 60 à 80) et la durée 25 (d'environ 90 à 120 secondes) de l'interaction sociale.
Essai B On procède de manière analogue à celle décrite à l'essai A mais en utilisant une grande cage (59 x 38,5 x 20 cm) qui permet une plus grande liberté de mouvement, de sorte que les éléments comportementaux défensifs peuvent être mieux différenciés des activités sociales impliquant l'approche. Les composés de l'invention ont été administrés aux intrus par voie intrapéritonéale 45 minutes avant la confrontation à des doses comprises entre environ 0,01 et
environ 100 mg/kg.
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- 19 Dans cet essai, les composés de l'invention favorisent nettement les activités sociales orientées vers l'approche. Ils atténuent également le comportement d'esquive, une forme particulière de la fuite. Le composé E administré à la dose de i pg/kg améliore de 40% 8 éléments comportementaux de l'activité sociale orientée vers l'approche. Le composé E atténue également le comportement d'esquive. Le composé H, administré à la même dose que le composé E, améliore 3 éléments comportementaux de l'activité sociale d'environ 40%. Son effet sur le comportement d'esquive était moindre. 10 Il a cependant intensifié le comportement d'exploration de la cage
indiquant un effet stimulant.
Compétition pour la nourriture Essai C On procède comme pour l'essai A excepté qu'on contraint 15 des souris mâles OF-1 privées de nourriture pendant 6 heures à entrer en compétition pendant 6 minutes pour une seule boule de nourriture. Le composé de l'invention est administré à une dose comprise entre environ 0,01 et 1 mg/kg 1 ou 2 heures avant la confrontation. On enregistre les fréquences et les durées des activités 20 sociales (K. Hausamann, A.K. Dixon, Physiol.Behav. 1982, 28,
743-745).
Dans cet essai, les benzodiazépines intensifient davantage le comportement d'alimentation que les interactions sociales. Les anti- dépresseurs peuvent accroître de telles activités sociales. 25 Les composés de l'invention intensifient davantage le comportement
social orienté vers l'approche que le comportement d'alimentation.
Administré par voie orale à une dose de 0,1 mg/kg 2 heures avant la confrontation, le composé E provoque une augmentation, par rapport aux témoins, de la fréquence (54%) et de la durée (321%) 30 des interactions sociales. Par contre, la fréquence d'alimentation
n'augmente que de 4% et sa durée de 55%.
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- 20 Posture étirée d'attente Essai D Des souris placées dans un nouvel environnement sur une
plate-forme surélevée qui ne leur est pas familière adoptent des 5 postures étirées caractéristiques appelées SAP (Stretched Attend Postures) qui sont les signes d'une situation conflictuelle ambivalente. Les médicaments ayant un effet anxiolytique supposé comme les benzodiazépines, les barbituriques et la buspirone, réduisent la fréquence des SAP (H.P Kâsermann, Psychopharmacology 1986, 89, 10 31-37).
Administrés par voie orale à une dose comprise entre environ 0,1 et 10 mg/kg 2 heures avant l'essai, les composés de l'invention réduisent la durée des SAP lorsque les souris sont placées
isolément sur la plate-forme pendant 2 minutes.
En ce qui concerne le composé E administré à raison de 0,1 mg/kg, les durées étaient semblables à celles observées avec le clobazam à une dose identique, et l'effet était moindre à des doses
plus élevées.
Taux de corticostérone (profil endocrinologique) Des souris placées dans un.nouvel environnement, par exemple à la suite d'un transfert d'une pièce à une autre sur un charriot, présentent une augmentation des taux plasmatiques de corticostérone symptomatique de troubles dus au stress. Ces taux sont réduits par les benzodiazépines et les barbituriques (Lahti R.A., 25 Borsulm C., Res.Comm.Chem.Path.Pharm. 11: 596-603); G. Le Fur et coll., J.Pharm.Exp.Ther. 211: 305-308). Les composés de l'invention provoquent une réduction des taux plasmatiques après administration par voie orale à des doses comprises entre environ 0,1 et environ 10 mg/kg. Le composé E réduit les taux plasmatiques de corticosté30 rone induits par le stress, à des doses comprises entre environ 1 et 10 mg/kg administrées par voie orale, alors que des doses plus
faibles d'environ 0,1 à environ 0,3 mg/kg augmentent le taux plasmatique basal de cette hormone. Ce profil est analogue à celui observé avec le diazepam. - 21 Les résultats de ces essais montrent que les composés de l'invention
favorisent le comportement social orienté vers l'approche dans les situations de stress. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, par exemple lorsqu'on désire traiter le retrait du milieu social, les troubles affectifs et autres maladies provoquées par le stress. L'augmentation des taux de corticostérone suggère également que les composés de l'invention augmentent la vigilance, indi10 quant par conséquent une utilisation potentielle de ces composés contre les troubles de la vigilance, par exemple les troubles de la sénescence. Les composés de l'invention peuvent être administrés de façon analogue aux produits connus, par exemple le bupropion. On a 15 trouvé que le composé préféré E et le bupropion favorisent nettement les interactions sociales sous des conditions de stress. Par exemple, le comnosé E augmente de 54% la fréquence moyenne des interactions sociales dans l'essai de compétition pour la nourriture c) à la dose de 0,01 mg/kg, alors que le bupropion provoque une augmentation de 179% à la dose de 2,5 mg/kg. Le composé E est indiqué pour l'utilisation dans le traitement des troubles psychiques dus au stress à une dose quotidienne par voie orale comprise entre
0,1 mg et 50 mg.
Les composés de l'invention à l'exception (i) des composés 25 de formule I dans laquelle A représente un reste de formule II ou III, B représente un groupe CO, C représente -O- ou -NH- et D représente un groupe de formule VI, VIII et XII et (ii) des composés
de formule Ib, possèdent également un effet anxiolytique, et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des états 30 d'anxiété.
L'utilisation des composés de formule I dans laquelle (i) A représente un reste de formule II ou III et B représente un groupe -CO-, C représente 0- ou -NH- et D représente un groupe de formule VII, IX, X, XI et XIII à XXV, et (ii) A représente un reste 35 de formule IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IV ou V comme anxiolytique ou - 22 pour la fabrication d'un médicament à activité anxiolytique fait
également partie de la présente invention.
Pour ces indications, les doses appropriées varieront évidemment en fonction, par exemple, du composé utilisé, du sujet, du 5 mode d'administration et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter. D'une manière générale cependant, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composés de l'invention à une dose journalière comprise entre environ 0,1 et environ 50 mg, avantageusement en doses fractionnées jusqu'à quatre fois par jour. 10 Selon un autre aspect, l'invention a pour objet l'utilisation d'esters ou d'amides d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicycliqueet d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, sous forme de base libre ou sous forme d'un
sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire, en tant 15 qu'antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3, pour la fabrication d'un médicament approprié pour le traitement des troubles psychiques provoqués par la sérotonine, notamment les troubles suivants: l'anxiété, le retrait du milieu social, les troubles affectifs, les psychoses et autres maladies dues au stress et les trou20 bles de la vigilance, par exemple les troubles de la sénescence.
Les composés préférés comprennent les composés suivants: - l'ester endo-8méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3-ylique de l'acide indole-3-ylcarboxylique [désigné ci-après composé E]; - l'ester endo-9-méthyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-3-ylique de 25 l'acide benzo[b]thiophène-3-ylcarboxylique [désigné ci-après composé F]; - l'ester endo-9-méthyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-3-ylique de l'acide 5-fluoro-1-méthyl-indole-3-ylcarboxylique [désigné ci-après composé G]; - la 1,2,3,9-tétrahydro-9méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazole-1yl)-méthyl]-4H-carbazol-4-one [désignée ci-après composé H]; - le 9-méthyl-9-aza-bicyclo-[3.3.1]nonane-3a-ylamide de l'acide 1-méthyl-indazol-3-yl-carboxylique [désigné ci-après composé I], - 23 et en particulier le composé E. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou, lorsque cela est possible, sous forme de sels d'addition d'acides ou de sels d'ammonium quaternaires pharma5 ceutiquement acceptables. De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et sont généralement connus. Ils présentent le même ordre d'activité que la base libre correspondante. Les compositions pharmaceutiques contiennent un composé de l'invention, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide 10 ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique. De
telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles.
Les composés de l'invention peuvent être administrés selon 15 l'une quelconque des voies d'administration habituelles, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules ou par voie parentérale, par
exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables.
Les véhicules et les diluants pharmaceutiquement accepta20 bles appropriés pour l'administration par voie orale comprennent les polyéthylèneglycols, la polyvinylpyrrolidone, le mannitol, le lactose, etc., les agents de granulation et les agents de désintégration comme l'amidon et l'acide alginique, les liants comme l'acide stéarique et la gélatine, les lubrifiants comme le stéarate 25 de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les suspensions peuvent contenir des agents de conservation comme le p-hydroxy-benzoate d'éthyle, des agents de suspension comme la méthylcellulose, des agents tensio-actifs, etc. Pour les formes à administrer par voie
parentérale, les compositions sont de préférence des solutions 30 aqueuses tamponnées (pH compris entre 4 et 5).
On a en outre trouvé que les composés de l'invention peuvent être administrés par voie nasale et présentent un profil de
résorption particulièrement intéressant.
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- 24 De plus, les composés de l'invention augmentent la résorption nasale ou la biodisponibilité d'autres principes actifs comme les peptides, en particulier lorsqu'ils sont administrés par voie nasale. Les composés de l'invention sont en outre utiles dans. le
traitement de la rhinite et des troubles des fonctions nasales induits par la sérotonine, comme il ressort de l'inhibition des sécrétions nasales après l'administration des composés de l'invention.
Le test peut être effectué comme suit: la biodisponibilité et le profil pharmacocinétique des composés de l'invention peuvent être déterminés selon les méthodes classiques, par exemple sur des mammifères comme les singes rhésus et les humains. La concentration en composé de l'invention dans le plasma sanguin après administration d'une dose comprise entre environ 0,01 et environ 10 mg/kg dans chaque narine, par exemple 7,5 mg dans le cas du composé E, localement sur la muqueuse nasale, par exemple
sous forme de spray, peut être déterminée selon les méthodes habituelles, par exemple selon la méthode radioimmunologique de dosage 20 ou la méthode HPLC. Les composés de l'invention sont absorbés rapidement, par exemple en l'espace de 10 minutes environ.
Même après environ 5 à 10 minutes après l'administration, on peut détecter 200 ng de composé E dans 1 ml de plasma. Lorsque le composé de l'invention est administré par voie orale, cette con25 centration de principe actif dans le plasma est atteinte seulement après environ 30 à 40 minutes. La biodisponibilité générale des composés de l'invention sur une période de 6 heures est la même pour l'administration par voie nasale que pour l'administration par
voie orale.
Les sécrétions nasales sont également inhibées. De plus, lorsque les composés de l'invention sont administrées par exemple des doses comprises entre 0,01 et 10 mg/kg avec une dose thérapeutiquement efficace d'un autre composé, par exemple un peptide comme
la calcitonine de saumon, ils améliorent l'absorption de ce compo35 sé.
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- 25 Dans le cas par exemple du composé E (15 mg) et de la calcitonine de saumon (100 UI), dont la moitié de la dose est appliquée dans chaque narine, la biodisponibilité de la calcitonine de saumon (AUC jusqu'à 2 heures) est augmentée de 0,08 UI)/ml/h à 1,632 m UI/ml/h chez le singe rhésus. Pour les indications relatives à la rhinite et aux troubles de la fonction nasale provoqués par la sérotonine, la dose appropriée variera évidemment en fonction par exemple du composé de l'invention utilisé, du patient, du mode d'administration et de la 10 nature et de la gravité de la maladie à traiter. D'une manière, générale cependant, on obtient des résultats satisfaisants en admiu 4t kl-. _ an ra a s u W fuis Iw w X t isà- ta i t T ' A'.'= I i
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Jà1 - - --- j - 26 Pour l'administration par voie nasale, la dose appropriée variera évidemment en fonction, par exemple, du composé de l'invention utilisé, du patient, et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter. D'une manière générale cependant, on obtient des 5 résultats satisfaisants en administrant les composés de l'invention à une dose, par manipulation, de l'ordre d'environ 0,01 à environ 1 mg convenablement administrée par exemple à raison de jusqu'à 4
doses par jour.
Ainsi, pour le traitement des troubles gastro-intestinaux 10 ou le traitement d'intervalle de la migraine, il est indiqué d'administrer un composé de l'invention par voie nasale à une dose comprise entre 0,13 et 0,4 mg/kg de poids corporel, c'est-à-dire environ 10 à 30 mg ou 1 à 3 vaporisations nasales par patient. Pour le traitement de l'arrhythmie, le composé de l'invention sera adminis15 tré à une dose environ dix fois supérieure, c'est-à-dire entre 1,3 et 4 mg par kilo de poids corporel, c'est-à-dire 100 à 300 mg ou
entre 10 et 30 vaporisations nasales par patient.
Le composé E est le composé préféré pour le traitement de
la rhinite et l'administration par voie nasale.
Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie nasale sous n'importe quelle forme pharmacologiquement active,
par exemple sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire.
L'administration par voie nasale constitue un mode d'admi25 nistration simple donnant rapidement des résultats, qui peut être appliqué facilement par le patient lui-même, par exemple par administration d'une forme liquide destinée à l'administration par voie nasale, par exemple un spray nasal ou une solution sous forme de gouttes à administrer à l'aide d'un dispositif pour la pulvérisa30 tion nasale, ou bien par insertion d'une éponge gélatineuse ou d'un lyophilisat imbibé de substance active, ou encore par pulvérisation
dans les narines d'une forme galénique sous forme de poudre.
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- 27 Les composés de l'invention peuvent être présents dans la forme liquide pour l'administration par voie nasale en une proportion de 1 à 30%, de préférence de 5 h 20%, en particulier de 10 à
% (poids/volume).
La présente invention concerne également une composition liquide pour l'administration par voie nasale, contenant 1) un composé de l'invention 2) un agent de conservation, en particulier le chlorure de benzalkonium, et 3) un diluant ou véhicule liquide, approprié pour l'application
sur la muqueuse nasale.
La proportion de chlorure de benzalkonium dans la composition de l'invention est de préférence comprise entre environ 0,002 et environ 0, 02, en particulier environ 0,01% (poids/volume) de la 15 composition totale.
Conformément à l'invention, les compositions mentionnées plus haut peuvent être appliquées sur la muqueuse nasale, par exemple sous forme de gouttes ou de spray. Toutefois, comme décrit ciaprès, elles sont plus préférablement administrées sous forme de 20 spray, c'est-h-dire sous forme de gouttelettes finement dispersées. Une autre possibilité de mettre les compositions liquides pour l'administration par voie nasale mentionnées précédemment en
contact avec la muqueuse nasale consiste à imbiber une éponge gélatineuse (SPONGOSTAN) ou un lyophilisat avec le composé de l'inven25 tion et d'introduire ensuite l'éponge dans les narines.
Le diluant ou véhicule liquide utilisé est de préférence l'eau (pour usage pharmaceutique). Plus préférablement, il s'agit d'une solution aqueuse saline. Les compositions liquides de l'invention sont formulées pour permettre l'administration par voie na30 sale. Pour cette raison, elles peuvent aussi contenir, par exemple, de faibles quantités de toute substance ou excipient supplémentaire quelconque désiré, par exemple des agents de conservation ou par
exemple des stimulants de la fonction ciliaire tels que la caféine.
2602 1 4 2
- 28 Les compositions liquides de l'invention destinées à l'application par voie nasale ont de préférence un pH compris entre 5,5 et 6. Les compositions liquides pour l'administration par voie nasale doivent également présenter une isotonicité et une viscosité appropriées. Leur pression osmotique est de préférence comprise entre environ 260 et environ 380 mOsm/litre. La viscosité désirée des compositions de l'invention dépendra de la forme particulière d'administration, à-savoir des gouttes nasales ou un spray nasal. 10 Pour les gouttes nasales, une viscosité appropriée est comprise entre environ 2 et environ 40 x 10-3 Pa. S. Pour un spray nasal, la
viscosité sera avantageusement inférieure à 2 x 10-3 Pa.S.
Si on le désire, les compositions liquides pour l'administration par voie nasale peuvent aussi contenir d'autres composants, 15 en particulier des agents tensio-actifs classiques pharmaceutiquement acceptables. A cet égard, et selon un autre aspect de la présente invention, on a trouvé que l'utilisation d'agents tensioactifs pour l'administration par voie nasale des composés de l'invention, augmente la résorption de ces derniers à travers la mu20 queuse nasale et améliore la biodisponibilité initiale. Il s'agira de préférence d'un agent tensio-actif non ionique, par exemple les éthers polyoxyalkyléniques d'alcools supérieurs, en particulier ceux répondant à la formule générale RO '(CH2)n- IH dans laquelle RO représente un reste d'un alcool supérieur, spécialement un alcanol supérieur ou un alkylphénol tels que l'alcool laurique ou cétylique, ou un reste stérolique, en particulier du lanostérol, du dihydrocholestérol ou du cholestérol, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers. Les éthers polyoxy35 alkyléniques préférés pour une utilisation selon l'invention sont - 29 les éthers polyoxyéthyléniques et polyoxypropyléniques, c'est-bdire dans lesquels n signifie 2 ou 3 dans la formule ci-dessus, en particulier les éthers de polyoxyéthylèneglycol et de polyoxypropylèneglycol de l'alcool laurique, cétylique et du cholestérol, ainsi que les mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers. Les polyéthers particulièrement appropriés pour l'utilisation selon l'invention sont ceux dans lesquels le nombre moyen des séquences dans le reste polyoxyalkylène, représenté par x dans la formule ci-dessus, est compris entre 4 et 75, avantageusement entre 10 8 et 30, en particulier entre 16 et 26. Ces polyéthers peuvent être
obtenus selon les méthodes connues. Un grand nombre de ces produits sont disponibles sur le marché et commercialisés, par exemple, par la société Amerchol sous la marque Solulan ., par les sociétés KAO Soap, ICI et Atlas sous les marques Emalex), Brij( )et Laureth9, 15 et par la société Croda sous la marque Cetomacrogol1ô.
Comme exemples d'éthers polyoxyalkyléniques appropriés, on peut citer: (POE = éther polyoxyéthyléniques; POP = éther polyoxypropylénique; x = nombre moyen de séquences dans le reste POE/POP). 20 1. Ethers de cholestérol: 1.1 Solulan(R) C-24 - POE, x - 24 2. Ethers d'alcools lanoliniques: 2.1 Solulan(R) 16 - POE, x = 16 2.2 Solulan(R) 25 - POE, x 25 2.3 Solulan(R) 75 - POE, x - 75 2.4 Solulan(R) PB-10 - PPE, x - 10 2. 5 Solulan(R) 98 - POE, x - 10 - partiellement acétylé 2.6 Solulan(R) 97 POE, x - 9 - entièrement acétylé 3. Ethers de l'alcool laurique: 3.1 Emalex(R) 709 / Laureth(R) 9 - POE, x - 9 3.2 Laureth(R) 4 / Brij(R) 30 POE, x - 4 35 3.3 Laureth(R) 23 / BriJ(R) 35 - POE, x - 23
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-30 4. Ethers de l'alcool cétylique: 4.1 Cetomacrogo (R) - POE, x - 20 à 24
Les alcools lanoliniques sont aussi connus comme alcools 5 gras de la laine et sont un mélange de cholestérol, de dihydrocholestérol et de lanostérol.
Les polyéthers que l'on préfère utiliser dans les compositions de l'invention sont les éthers polyoxyéthyléniques du cholestérol, c'est-àdire ceux répondant à la formule indiquée précédem10 ment, dans laquelle n signifie 2 et RO représente un reste de cholestérol, en particulier les polyéthers dans lesquels le nombre de séquences dans le reste polyoxyéthylénique est compris entre 16 et
26, et est plus préférablement d'environ 24.
De préférence, ces éthers ne contiennent aucune impureté, 15 en particulier provenant d'autres éthers polyoxyalkyléniques. Ils contiennent de préférence au moins 75%, plus préférablement au moins 85%, et tout particulièrement au moins 9Q% en poids d'éther
polyoxyéthylénique du cholestérol à l'état pur.
Lorsqu'un agent tensio-actif est utilisé, par exemple un 20 éther polyoxyalkylénique, la quantité présente dans les compositions de l'invention variera en fonction de l'agent tensio-actif particulier choisi, du mode d'administration choisi, par exemple des gouttes ou un spray, et de l'effet désiré. En général, la quant-ité d'agent tensioactif est comprise entre environ 2,0 et environ 25 200 mg/ml (de préférence jusqu'à environ 100, spécialement jusqu'à environ 20), avantageusement entre environ 5 et environ 30 (de préférence jusqu'à environ 15), et est tout particulièrement d'environ
mg/ml.
Pour une administration par voie nasale, les compositions 30 liquides de l'invention sont mises de préférence dans un flacon muni de moyens permettant l'application sur la muqueuse nasale de la composition, par exemple un dispositif pour la pulvérisation par
voie nasale.
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- 31 De tels dispositifs sont connus et comprennent ceux qui sont appropriés pour l'administration de compositions liquides sous forme de gouttelettes ou de spray sur la muqueuse nasale. Etant donné que la dose de principe actif délivrée doit être aussi exacte que possible, on préfère généralement l'utilisation de dispositifs délivrant un spray avec lesquels il est possible de contr8ler exactement la quantité administrée. De tels dispositifs comprennent par exemple les dispositifs de pulvérisation, par exemple les pulvérisateurs à pompe et 10 les bombes aérosols. Dans ce dernier cas, le dispositif contient une composition de l'invention ainsi qu'un propulseur approprié
pour l'application par voie nasale. Le dispositif de pulvérisation comprend un système de pulvérisation approprié permettant l'application de la composition sur la muqueuse nasale; de tels systèmes 15 sont bien connus des spécialistes.
Le flacon, par exemple le dispositif de pulvérisation par voie nasale, peaît contenir suffisamment de composition pour fournir
une dose unique ou des doses multiples, par exemple pour plusieurs jours ou semaines. Les doses délivrées correspondent de préférence 20 à celles indiquées précédemment.
Les dispositifs tels que définis précédemment sont de préférence des dispositifs de pulvérisation pour l'administration par voie nasale. De préférence, ils permettent d'administrer la composition qu'ils contiennent en doses- uniques d'environ 0,05 à environ 25 0,15 ml, par exemple d'environ 0,1 ml.
Pour préparer une composition liquide destinée à l'administration par voie nasale et comprenant 1) un composé de l'invention 2) un agent de conservation, en particulier le chlorure de 30 benzalkonium, et 3) un diluant ou véhicule liquide, approprié pour l'application sur la muqueuse nasale, ainsi éventuellement qu'un agent tensio-actif approprié pour l'application sur la muqueuse nasale,
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- 32 on mélange intimement les composants et, si nécessaire, on introduit la composition obtenue dans un dispositif de pulvérisation
muni d'un système de pulvérisation qui permet d'appliquer la composition obtenue sur la muqueuse nasale. On peut également imbiber 5 une éponge (SPONGOSTAN) avec la composition obtenue et insérer l'éponge dans les narines.
La stabilité des compositions de l'invention peut être déterminée selon les méthodes habituelles.
Les compositions de l'invention contenant du chlorure de 10 benzalkonium sont stables vis à vis de la contamination par des microbes, comme il résulte des essais classiques, tels que ceux décrits par S. Urban et coll, , dans Zbl.Bakt.Hyg.I.Abt.Orig.B. 1972, 478-484 (1981) et S. Urban dans Acta Pharm. Technol. 22, 247-253
(1976). Par exemple, le nombre de cellules de bactéries classiques, 15 à savoir E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph.
aureus ATCC 6538, St-rept. pyogenes ATCC 8668 et les mycètes classiques tels que Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC
9763, Aspergillus niger ATCC 16404 et Pen. stechii ATCC 10499, est réduit à 0,1% ou moins dans les 24 heures qui suivent l'inoculation 20 des compositions de l'invention.
Dans un essai de stabilité, la composition de l'exemple 5 ci-après a été stockée à 30 C pendant 3 mois sous atmosphère d'azote dans un récipient en verre. On a ajouté des bactéries telles que Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, 25 Strept. pyogenes ATCC 8668 et les mycètes Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 et Pen. stechii ATCC 10499 pour obtenir un nombre de cellules d'environ 2 x 105 organismes dans le liquide inoculé. En l'espace de 2
* heures, le nombre de cellules était passé à moins de 0,1% et 4 se30 maines plus tard, aucune cellule ne pouvait être détectée.
On obtient également de bons résultats lorsque les composés de l'invention sont administrés sous une forme galénique, par exemple une poudre qui est introduite par pulvérisation dans les narines.
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- 33 Les composés de l'invention autres que les composés de formule I dans laquelle A représente le reste 3,5-dichlorophényle, B représente CO, C représente 0 et D représente le reste tropanyle, exercent un effet antagoniste sur le réflex dépresseur pulmonaire chez les animaux. L'activité des composés de l'invention peut être observée chez les lapins respirant spontanément qui sont anesthésiés par perfusion continue de pentobarbital de sodium. Les deux nerfs
vagues sont intacts et la pression artérielle, les battements du 10 coeur, la respiration et le nombre des plaquettes sont normaux.
L'embolie pulmonaire est provoquée en injectant dans l'atrium droit de 6 animaux 1 mg de perles de Sephadex G-25 mises en suspension dans 0,2 ml de dextrane (6%) à des intervalles de 1 minute. Un traitement préalable avec les composés de l'invention par voie intraveineuse à une dose comprise entre 0,1 et i mg/kg entraîne une diminution du taux de mortalité et une amélioration des
paramètres cardiovasculaires et de réflexes respiratoires.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en 20 thérapeutique pour le traitement de l'embolie pulmonaire.
Pour cette indication, la dose appropriée variera évidemment en fonction, par exemple, du composé de l'invention utilisé, du patient, du mode d'administration choisi et de la nature et de la gravité de la maladie à traiter. D'une manière générale cepen25 dant, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composés de l'invention à une dose quotidienne de l'ordre d'environ à environ 50 mg, avantageusement en doses fractionnées jusqu'à
quatre fois par jour, de préférence par voie parentérale.
Les composés de l'invention sont administrés de préférence 30 sous la forme d'une composition pharmaceutique, par exemple comme
décrit précédemment.
- 34 Pour le traitement de l'embolie pulmonaire, les composés de l'invention peuvent être administrés par l'une quelconque des voies utilisées habituellement, en particulier par voie entérale
(si cela est-approprié), de préférence par voie orale, par exemple 5 sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale (si cela est approprié), par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables, ou par voie nasale.
Les composés de l'invention inhibent également les vomissements provoqués par une thérapie cancéreuse chez les animaux comme le montre des essais classiques, par exemple une inhibition des vomissements provoqués par la cis-platinine (10 mg/kg par voie intraveineuse) chez les furets à une dose comprise entre environ
0,005 et environ 0,5 mg/kg administrée par voie intraveineuse.
De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés 15 dans le traitement d'autres troubles gastro-intestinaux provoqués par la sérotonine, par exemple comme décrit dans les essais mentionnés dans la demande de brevet européen n 189002 pour un même
ordre d'activité.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le 20 traitement des troubles résultant de mouvements péristaltiques accrus dans les intestins et de troubles intestinaux provoqués par l'activation des récepteurs 5HT3, y compris la diarrhée, par exemple la diarrhée sécrétante, la diarrhée induite par des germes, la diarrhée cholériforme, la diarrhée du voyageur et la diarrhée psy25 chogène, la maladie de Crohn, le syndrome du colon spastique et de l'intestin irritable. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement de troubles dus à une hypersécrétion des intestins, par exemple à la suite d'une inflammation telle que celle résultant d'une gastrite, d'un ulcère de l'estomac, d'une 30 dyskinésie biliaire, d'une appendicite, d'une colite ulcéreuse et de troubles dus au syndrome carcinoïde provoquant une augmentation
de la sécrétion de sérotonine.
- 35 Les composés de l'invention peuvent en outre être utilisés dans le traitement des troubles résultant d'une diminution des mouvements péristaltiques dans l'estomac et/ou des troubles de l'estomac provoqués par l'activation des récepteurs 5HT3, y compris les troubles provoqués par un ralentissement de la vidange gastrique, y compris le traitement des troubles de la motilité oesophagienne, de l'achalasie, de l'hernie hiatale, de l'insuffisance cardiale, du
reflux gastro-oesophagien et gastro-duodénal, de l'hypotonie stomacale et de l'hyperplasie du pylore.
De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés
dans le traitement de la schizophrénie, de la manie et de l'anxiété.
Pour toutes ces indications, les composés de l'invention peuvent être administrés de la même manière que pour les indica15 tions relatives à la rhinite, ou comme décrit dans la demande de
brevet européen n 189002.
En ce iui concerne la toxicité et la tolérance, des essais
peuvent être effectués selon les méthodes classiques avec les composés de l'invention afin de déterminer les doses maximales.
Les essais de toxicité peuvent être effectués par exemple sur des rats et des chiens, par exemple sur une période de 26 semaines. On n'a constatéaucune toxicité sur l'intestin après administration par voie orale du composé E pendant 26 semaines à des chiens à une dose quotidienne de 5 à 20 mg/kg et à des rats à une 25 dose quotidienne comprise entre 16 et 45 mg/kg. D'autres composés de l'invention peuvent présenter le même ordre de tolérance. Chez des personnes volontaires, des doses uniques allant jusqu'à 150 mg
ont été bien tolérées sans effets secondaires notables.
Les exemples suivants illustrent la présente invention 30 sans aucunement en limiter la portée.
260-2142
- 36 Exemple 1: Comprimés à administrer par voie orale Des comprimés contenant les composants tels que spécifiés ci-dessous et préparés selon les méthodes classiques, peuvent être
utilisés pour les indications mentionnées précédemment.
Composé E sous forme de chlorhydrate 16,9 mg (correspondant à 15 mg de base libre) Hydroxypropylcellulose 1,2 mg Amidon de maïs 12,0 mg Lactose 92,8 mg Silice 0,6 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Poids d'un comprimé 125,0 mg Exemple 2: Gélules à administrer par voie orale Des gélules contenant les composants tels que spécifiés ci-dessous et préparées selon les méthodes classiques, peuvent être
utilisées pour les indications mentionnées précédemment.
1-méthyl-N-(endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo-[3.3.1]-nonane-3-yl-amide de l'acide indole-3-yl-carboxylique sous forme de chlorhydrate (correspondant à 15 mg de base libre) 16,9 mg Lactose 28,7 mg Silice - 1, 5 mg Stéarate de magnésium 3 mg Poids pour une gélule 50,1 mg Exemple 3: Solution injectable à administrer par voie intraveineuse
On prépare selon les méthodes habituelles une solution in30 jectable à administrer à une dose de 10 mg par jour.
- 37
A B C
mg mg mg Composé E sous forme de chlorhydrate 1,13I) 2,2562) 11,2823) Acide acétique (99 à 100%)* 1,2 0,6 0,6 Acétate de sodium 3. H20* 1,8 3, 18 3,18 Chlorure de sodium 8 7,5 6,5 Eau pour injection qsp '1,0 ml 1) = 1 mg de base libre, 2) = 2 mg de base libre, 3) = 10 mg de
base libre.
Valeur de pH = 4,3; * tampon utilisé 1/30 molaire.
Exemple 4: Gélule à administrer par voie orale Des gélules de 5 et 15 mg (respectivement A et B) contenant les composants tels que spécifiés cidessous et préparées selon les méthodes classiques, peuvent être utilisées pour les indications mentionnées précédemment (2 à 4 fois par jour pour A et une
fois par jour dans le cas de B).
A mg B mg Composé E sous forme de chlorhydrate 5,641 16,92 Lactose 200 mesh 85,429 79,29 Lactose 100 mesh 84,43 79,29 Amidon de maïs 120,00 120, 00 Silice 1,5 1,5 Stéarate de magnésium 3,0 3,0 300 mg 300 mg Des gélules contenant d'autres quantités de principe actif
peuvent être préparées selon les méthodes habituelles.
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- 38 Exemple 5: Composition liquide à appliquer sur la muqueuse nasale Composants Quantité Ester endo-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3ylique de l'acide indole-3-ylcarboxylique. HCl 100 mg Chlorure de benzalkonium 0,1 mg NaCl (solution aqueuse à 0,9%) 0,6 ml Eau distillée 0, 4 ml On filtre la solution obtenue (par exemple à travers un filtre de 0, 2 pm) et on la verse dans un dispositif pour pulvérisation nasale ou bien on imbibe une mousse gélatineuse (SPONGOSTAN) 15 avec la solution. La solution est administrée par exemple pour le traitement de la rhinite, de l'embolie pulmonaire ou pour améliorer
la résorption d'autres principes actifs.
Exemple 6: Composition liquide à appliquer sur la muqueuse nasale Composants Quantité 1-méthyl-N-endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3yl-amide de l'acide indole25 3-yl-carboxylique 50 mg Chlorure de benzalkonium 0,1 mg NaCl (solution aqueuse à 0,9%) 0,83 ml Eau distillée 0,17 ml On filtre la solution obtenue (par exemple à travers un
filtre de 0,2 pm) et on la verse dans un dispositif pour pulvérisation nasale, ou bien on imbibe une mousse gélatineuse (SPONGOSTAN) avec la solution. On administre la solution pour les mêmes indications que celles données à l'exemple 5.
- 39 Les principes actifs des exemples 1 à 6 peuvent être remplacés par les composés de formule I suivants dans lesquels: n(VI)
A=II B= -CO- D =
No. R1 R2 Z Po3ition t Conf. VIII (pos.) R8 du CO 1 H H NH 3 NH endo 3 (VI) CH3 2 5-F H NCH3 3 0 endo 3 (VI) H 3 H 2-Cl NH 3 0 endo 2 (VI) CH 4 H 2-OCH NH 3 0 endo 2 (VI) CH3 4 H 2-OCH3 NH 3 0 endo 2 (VI) 3 H 3-J NH 4 0 endo 2 (VI) CH3 H 3-J NH 4 O endo 2 (VI) CH3 7 H H NH 4 0 endo 2 (VI) CH3 7 H H NH 4 O endo 3 (VI> CH3 8 5-C1 H NH 3 0 endo 2 (VI) CH3 9 4-OCH3 K NH 3 0 endo 2 (VI) CH3 5-OCH3 H NH 3 0 endo 2 (VI) CH3 11 H H NCH3 3 0 endo 2 (VI) CH3 12 H H NH 3 0 exo 2 (VI) CH3 13 5-F H NH 3 NH endo 2 (VI) CH3 14 H H NCH3 3 NH endo 2 (VI) CH3 H 2-CH3 NH 3 NH endo 2 (VI) CH3 16 H H NH 3 NH exo 2 (VI) CH3 17 H H NH 3 NH endo 2 (VI) CH3 18 5-C1 H NH 3 H endo 2 (VI) CH3 19 H H NH 3 0 endo 3 (VI) Bz H H NCH3 3 0 endo 3 (VI) Bz 21 5-F H NH 3 0 endo 3 (VI) Bz 22 H H S 3 0 endo 3 (VI) CH3 23 H H S 3 NH endo 3 (VI) CH3 24 H H 0 3 NH endo 3 (VI) CH3 H H 0 3 NH endo 3 (VI) CH3 26 H H C 3 H endo 3 (VI> CH3 26 H H CH2 3 NH endo 3 (VI) CH3
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- 40 n(VI) A=II, B= -CO- Position D = No. R1 Z2 du CO C Conf. VIII(pos.) R8
R5 27
27 H H NH 3 NH exo 4 (VI) CH3 28 H H NH 3 0 exo 4(VI) CH3 29 H H NH 3 0 endo.3 (VI) CH3 H H NH 3 0 endo 2(VI) n-C3H 31 H H NH 3 0 exo 2(VI) Bz 32 H H NH 3 ô endo 2 (VI) Bz 33 H H NH 3 0 endo 2 (VI) H 34 5-F H NH 3 0 endo 3(VI) H H H NCH3 3 0 endo 3 (VI) H. 36 H H NH 3 0 endo 3(VI) H 37 5- CH3 H NH 3 0 endo 3 (VI) CH3 38 H 2-CH3 NH 3 0 endo 3 (VI) CH3 39 5-F H NCH3 3 0 endo 3 (VI) CH3 5-F H NH 3 0 endo 3 (VI) CH3 41 5-F H NCH3 3 0 endo 3 (VI) Bz 42 H H NCH3 3 0 endo 3 (VI) CH3 43 5-CH3 H NH 3 NH endo 3 (VI) CH3 44 H H NH 5 0 endo 2(VI) CH3 H H NH 5 0 endo 3(VI) CH3 46 H 3-J NH 5 0 endo 3 (VI) CH3 47 H H NH 4 NH exo 2 (VI) CH3 48 H H NH 4 NH endo 2 (VI) CH3 49 H H NH 5 H endo 2(VI) CH3 H H NH 3 o VIII (3>
H H
NH 3 0
VIII (3)
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- 41 -
A=III, B= -CONo. R4 R5 n(IV) D = C Conf. VIII(pos.) R6 R7 R8
51 OCH3
52 OCH3 53 OCH3 54 OCH3 55 OCH3
56 OCH3
57 OCH3 58 OCH3 59 OCH3 15 60 OCH3
61 OCH3
62 Cl
63 OCH3 64 OCH3 20 65 OCH3
66 Cl
67 OCH3
68 H
69 OCH3 25 70 OCH
71 OCH3
72 H
73 OCh3 H NHCH3 H NH2 H NH2 H NHCH3 H N(CH3)2 H NH2 H NH2 H NH2 H NH2 H NH2 H N(CH3)2 H NH2 I NH2 I NHCH3 H NHCH3 H NO2 H Br Cl H H 1-Pyrrolyl H 1-Pyrrolyl H NHCH3 Cl H H NH2 C1 C1 Cl Cl H Cl Cl H H H H H H H H H H Cl Cl H Cl Cl Cl
O -- VIII (3)
o -- 2 (VI) 0 exo 2 (VI) 0 endo 2 (VI) O exo 2 (VI) O endo 2 (VI) O endo 2 (VI) 0 endo 2 (VI) O exo 2 (VI) 0 endo 2 (VI) 0 endo 2 (VI) 0 endo 2 (VI) 0 - endo 2 (VI) 0 endo 3 (VI) O endo 3 (VI) 0 endo 2 (VI) 0 endo 2 (VI) 0 endo 3 (VI) O endo 2 (VI) 0 endo 2 (VI)
NH -- VIII (3)
C1 -- VIII (3)
NH -- VIII (3)
Bz H CH3 Bz CH3 H H H
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
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- 42 -
No. Fo rule R1
II, R2
B= -COZ
Position du CO C Conf. D = groupe R8
74 H H NH
75 H H NH
76 H H NH
77 H H NH
78 H H NH
79 H H NH
H H NH
81 H H NH
82 (-) H H NH
83 (+) H H NH
84 H H NH
H H NH
O exo O endo O (endo) O endo O (endo) O (exo) 0 endo O exo O endo O endo O endo O endo (X) (XVII) (Z=OCH3)* (XVI) (r=3) (XI) (XVI) (r=2) (XVI) (r=3) (X) (XIII)(t=l) (XI)
(XI) (XII)
(XVII) (Z=OCH3)*
CH3
CH3 CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
() = cycle sous forme chaise * = (ls*, 3r*, 5R*, 6R*) Bz pour R8 = benzyle No.
A=III, B= -COR4 R5 R6 R7
n(VI) C Conf. D = VIII(pos.) R8
87
OCH3 H OCH3 H
NHCH3 NHCH3
Cl NH - exo Cl NH endo (X) (X) No. Formule 11,
B = -COR1 R
1 2 Position Z du CO Formule XVIII C Conf. R8 R 10 Rl R12 m q o p
88 (-) 89
91 92
H H H H H H H H H H
-NH -NH -NH -NH -NH -NH-
-O- S CH3 H
-O- R CH3 H
-0- RS CH3 H
-O- RS CH3 H
-O- RS CH3 H
-O- RS CH3 H
H H H H H H
- - 2 0 0 1 H H 2 0 0 1 H H I 0 1 0 H H 0 1 1 1 H H 2 0 1 0 H H 1 1 1 0 CH3 CH3 1 I I 0 H H 2 1 1 0 H H 1 0 1 0 H H 1 0 1 O0
I Ir
93 H H 94 H H 95 H H 96 H H 97 H H
-NH -NH -NH- -O -O -NH -NH-
RS H CH 3CH
RS CH3 H H
RS H H H
RS CH3 H H
c, r3 Formule III, B = -CO- Formule XVIII R4 R5 R6 R7 C Conf. R8 R9 RlO R11 R12 No. O p
98 OCH3 H
99 OCH3 H
NH2 C1 NH RS H H H
NHCH3 C1 NH RS' CH3 H H
H H 1 O
H H O 1
1 0
1 1 '
o' r4O rg No. A = groupe R1 de formule R2 Z B Position C de B D = groupe Position Conf. de formule de g n R8 (Il) 101 (Il) 102 (IV) 103 (V)
104 (IV) 105 (IV) 106 (II)
H H H H H H H H H H H H H
N=CH CH=CH
O-CH2
NH CO (3) NH CO (3)
-- CO (3)
-- CO (3)
-- CO (2)
-- CO (3) NH CO (3)
o (Vil) 0 (VII) o (VI) O (VI) 0 (VI) o (VI) o (ix) anti syn o( o< o< ck,
(1S*, 5R*, 6R*)
3 CH3 3 CH3 3 CH3 3 CH3 3 CH3 3 CH3
- CH3
I Ln I
107 (II)
H H
NH CO (3)
NH (VI)
anti 3 CH3
6
R4 R5 R6 R7
108 (III) 109 (III) 110 (III)
111 (Ili) 112 (III)
H H H H H O
Il
-C-NH2
OCH3 H H H
CH3 CH3 H
H SO
H SO2
H CO. -
O (VIII) NH (VIII) NH (VIII)
NH (VIII) NH (VIII)
RS RS RS
H H
S02NH2CO S02NH2 CO -
RS RS o'3 cJ No. R1 R2 z Position du CO D - groupe C Conf. de formule q R13 R14
F ( C)
113 114
116 117 118
119 120 121 122
H H
H H
H H
H H
H H
H H
NH NH NH NH NH NH
NH NH NH NH NH o xix xix XIX XIX XIX XIX
2 C2H 5
2 C2H 5
2 C2H5
2 C2H5
2 C2H5
2 C2H5
2 C2H5
2 C2H5
2 C2H5
2 C2H5
2 C2H 5
C2H5 C2H5
C2H5 C2H5 C2H5 C2H5
C2H5 C2H5 C2H5 C2H5
133-134
109-110 143-144
104-105 78,5-79,5, 178-179 (yec.) (Oxalate) 131-132 126-127 106-107 139140 4I a M H H H H 3-Br
3-J 3-CH3
H
NH NH NH NCH3
NH NH NH
NH XIX xix XIX XIX No. A = III,
R4 R5
B = CO
R6 n (VI) D = (VIII)(pos.) R7 C Conf. R8
F = ( C)
123 H Cl H Cl 0 124 H C1 H Cl 0
3 (VI)
CH3 -171 (Malonate) 159-160 (Malonate)
(VIII) 3
l l No. A = II, B = CO
R1 R2 Z
Position du CO C Conf. D = (XX)(pos.)
F ( C)
124 H H NH
H H NH
o
2R*,3S* 2S*,3S*
(XX) 3
(XX) 3
230-232 (Dec.) 270-272 (Dec.) (Chlorhydrate) r%> r', <VIII>(pos.) No. A = Ila, B = CO
R1 R2
Position Z du CO C n (VI) R8
F = ( C)
127 H
128 6-OCH3
H H NH NH
*NH CH2
(VIII) 3
2 (VI)
-- 271-272
H 279-281
m (3O m0 A = IIb, B = CO D = n (VI) H H
0 2 (VI)
CH3 248-250 (Déc.) (Chlorhydrate) A = IIc,' B = CO D = n (VI) H H H H
0 2 (VI)
NH 3 (VI)
CH3 112-113 CH3 Décrit dans la demande de brevet,uroÀpéen n 200.444 "a o' c7, ru r%] No. A = IId, R1
B = CO
R2 Position Z du CO (VIII)(pos.) C D = n(VI) R8
F ( C)
0 3 (VI)
0 3 (VI)
CH3 242-243
(Chlorhydrate)
CH3 233-234
(Chlorhydrate)
! I. C:!"
A = II, B = CO
H
H NH
NCH3
3 (VI)
CH 247-248
(Hydrogéno-oxalatE) m CY, c> r%) --1 -t F%) No. A = II, B = CO R1 Ro Z Position du CO C Conf. O
F ( C)
1 3XL
H H S 3 O 9s (XXI) 176 136 H H S 3 0 9r (XXI) 125 No. A = III, B = CO R4 R5 R RR7 C Conf. D R8 F = (o C)
4 5 6 7
! cn C, ! OCH3
H NH2
Cl NH MESO
(XXII) CH3
232-234 (Déc.) (Chlorhydrate) rP Cr, ré) No. A = II, B R1
= CO R2
Position Z du CO C Conf. D = n (VI) R8
F ( C)
138 139 140 141
6-OCH3 6-OH 5-CH3
H
H NH 3
H NH 3
H NH 3
H NH 3
0 MESO 0 MESO 0 MESO
- MESO
2 (VI) 2 (VI) 2 (VI)
2 (VI)
CH3 CH3 CH3
CH3 243-244 (Chlorhydrate) 290 (Déc.) (Chlorhydrate) 284-286 (Déc.) (Chlorhydrate) 278-280 (Déc.) (Chlorhydrate) cJ"
142 143
A = II,
H A = Il, H
B = CO
H
B = CO
H
NH 3
NH 3
O ENDO (XXIII)
D =
0 MESO (XXII)
CH3 274-276 (Déc.) (Chlorhydrate) CH3 262-263 (Déc.) (Chlorhydrate) rN o N No. A = lie, B
R1 R2
= CO z Position du CO C Conf. D = n(VI) R8
F ( ( C)
- NH
2 (VI)
CH 181-184
(Malonate) A = Il, B = CO
H H
NH (XXIVa) CH3
221-223
! l 0 =
H H NH
(XXIVb) CH3 D = n(VI)
147 H H 0
* Il
N-C-CH3
148 6-OH H NH
O ENDO
2 (VI) 2 (VI)
CH3 -171 CH2 MESO
H > 280
r%) 0u mO] No. A = III, B = CO
R4 R5 R6
R7 Position du CO C Conf.
D = XXI
149 OCH3 H
NH2 Ci NH XXV Décrit dans la demande de brevet européen n 94 742 ! Ln l co Composé de formule Ia dans laquelle R15 = CH3, R16 = CH3 et R17 et R18 = H décrit dans la demande de brevet britannique n 2153821A
F = 229-230 C
Les composés ci-dessus caractérisés par leur point de fusion sont nouveaux (sauf indication contraire). Ces composés peuvent Atre obtenus selon les procédés décrits dans les brevets belges n 897.117 et 9Q3.984 ainsi que selon les exemples de référence suivants: ro ru -54 Exemple de référence pour la préparation du composé
n 147.
Ester 8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1loctane-3a-ylique de l'acide 1-acétyl-1Hindole-3-carboxylique On dissout à 300C 2,84 g d'ester 8-méthyl-8azabicyclo[3.2.1]octane-3a-ylique de l'acide 1H-indole-3-carboxylique dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à 0 C et on y ajoute goutte à goutte 5,9 ml de butyllithium en l'espace de 15 minutes. Il se produit une réaction légèrement exothermique. On agite 10 le mélange à O' C pendant 1 heure, puis on le refroidit à -10 C et on-y ajoute goutte à goutte une solution de 0,75 ml de chlorure d'acétyle dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis on le répartit entre une solution aqueuse 2N de carbonate du sodium et de CH2Cl2. 15 On évapore la phase organique, ce qui donne le composé du titre,
F = 170-171 C (CH2Cl2/C2HO50H).
Exemple de référence pour la préparation du composé
n 113.
N-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]indole-2-carboxamide A une suspension de 4, 83 g d'acide indole-2-carboxylique et de 3,8 g de N-hydroxy-succinimide dans 60 ml d'acétonitrile anhydre, on ajoute à la température ambiante une solution de 6,8 g de dicyclohexyl-carbodiimide dans 30 ml d'éther diéthylique anhydre, ce qui fait rapidement monter la température à 33 C. La sus25 pension passe en solution et de l'urée précipite. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, on le filtre et on lave le filtrat avec de l'acétonitrile. Au filtrat, on ajoute goutte h goutte 8,5 ml (60mM) de diéthylaminoéthylamine, ce qui fait monter la température de 20 à 28 C. On laisse reposer le mé30 lange jusqu'au lendemain et on le répartit entre une solution aqueuse 1N de carbonate de sodium et du CH2Cl2. On évapore la phase organique, ce qui donne le composé du titre, F = 133-134'C (CH2C12/hexane).
2602 1 42
- 55 Exemple de référence pour la préparation du composé
n 141.
3B-(indole-3-yl-carbonyl)-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3,2.11octane a) 3-chloro8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.lloctane A une solution de 95 g de pseudotropine dans 420 ml de CHCl3 anhydre, on ajoute goutte à goutte à 0 C 195 ml de chlorure de thionyle en l'espace de 20 minutes. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures, on le laisse reposer jusqu'au lendemain à la température ambiante, et on le chauffe à 60-65 C 10 pendant 3 heures. On dilue ensuite le mélange avec du CH2Cl2 à un
volume d'environ 100 à 150 ml et on le verse sur de l'eau glacée.
On ajoute une solution aqueuse de NaOH à 35% à pH 11, puis de la neige carbonique à pH 10. Après extraction avec du CH2Cl2 et distillation des extraits (seconde fraction d 97-98 C), on obtient le 15 composé du titre.
b) 2 A une solution de 18,16 g de KCN dans 28 ml de H20, on ajoute une solution de 42 g du composé obtenu à l'étape a) dans ml d'éthanol et on chauffe le mélange à 80 C. On chauffe ensuite 20 le mélange au reflux pendant 22 heures. On évapore le mélange à environ 1/4 de son volume dans un évaporateur rotatif, puis on le rend alcalin avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec de l'éther. La distillation du résidu donne le composé du titre sous
environ 0,4 mm Hg à 85 C.
c) 2:béthoxycirb2y!:-: béthyl: :a:bicy!loe.!octane A 30 g du composé obtenu à l'étape b) dans 300 ml de méthanol et 3,7 ml d'eau, on introduit en l'espace d'une heure du HCl
gazeux, ce qui fait monter la température à 60 (refroidissement).
On laisse reposer le mélange la température ambiante pendant 18 30 heures. La suspension blanche obtenue est filtrée, et le filtrat est concentré, rendu alcalin avec du carbonate de potassium à pH 10 et extrait avec de l'éther (3 fois). La phase éthérée est lavée
avec de l'eau et évaporée, ce qui donne le composé du titre, sous forme d'une huile; point d'ébullition = 72-74'C / 0,13-0,15 mm Hg.
2 602142
- 56 d) 3:carboxy: :-éthyl:8-aza-bicycloE3.2.l]octane On traite par portion une solution de 25,2 g du composé obtenu à l'étape c) dans 20 ml de méthanol par 70 ml d'une solution aqueuse 2N de NaOH en l'espace de 30 minutes (pH final de 13,2). On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le traite avec la même quantité de HCl 2N à un pH de 5,8. On chromatographie le mélange réactionnel sur environ 300 ml d'amberlite TR 120 (forme H+) en utilisant 10% de NH3 comme éluant,
ce qui donne le composé du titre (recristallisé dans un mélange 10 éthanol/hexane), F = 222-224 (décomp.).
e)- 3-chloro-carbonyl-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1loctane A une solution de 4,22 g du composé obtenu à l'étape d) dans 50 ml de CH2Cl2, on ajoute goutte à goutte à environ 15 C 2,8 ml de chlorure d'oxalyle dilué dans 5 ml de CH2Cl2. On agite la 15 suspension blanche résultante pendant 30 minutes à la température ambiante, on la dilue avec 50 ml d'hexane, on la filtre et on la lave avec un mélange 1:2 de CH2C12 et d'hexane, ce qui donne le
chlorhydrate du composé du titre; décomposition à partir de 205 C.
f) 3B-(indole-3-yl-carbonyl)-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.l]octane A un réactif de Grignard préparé à partir de 1,44 g de magnésium, 3,75 ml d'iodure de méthyle et 55 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte à la température d'ébullition une solution de 3,51 g d'indole dans 20 ml d'éther anhydre. On chauffe au reflux le mélange gris argent résultant pendant 1 heure, puis on le re25 froidit à O C et on le traite par portion avec 6,72 g du chlorhydrate du composé de l'étape e), sous réaction légèrement exothermique. Une résine précipite. On laisse le mélange revenir à la température ambiante, à la suite de quoi la résine se solidifie. Après avoir laissé reposer jusqu'au lendemain, on ajoute de l'eau et du 30 CH2C12. On agite jusqu'à obtention d'une suspension blanche, que
l'on extrait avec du CH2Cl2 (3 fois). On extrait la phase aqueuse avec du CH2Cl2 et 10 à 15% de C2H50H (5 fois). On dissout les ex-
2602 1 42
- 57 traits évaporés (environ 5 g) dans du CH2Cl2 + 10% de CH30H et on filtre (résidu d'environ 2 g). On chromatographie la solution sur 250 g de gel de silice KG 004 en utilisant du CH2Cl2 + 10% de C2HO50H comme éluant, ce qui donne le composé du titre (800 mg). On 5 recristallise ensemble dans un mélange H20/C2H50H le résidu et les 800 mg du composé obtenu par chromatographie, ce qui donne le
chlorhydrate du composé du titre, F = 278-2800C (décomposition).
Exemple de référence pour la préparation du composé
n* 148.
(6-hydroxyindole-3-yl)-(8-aza-bicyclo[3.2.11octane-3B-ylméthyl)-cétone a) Ester éthylique de l'acide 8-benzyl-8-aza-bicyclo[3.2.1)octane-35acétigue A 14 g de 3-éthoxy-carbonyl-méthylène-8-benzyl-8-aza15 bicycloE3. 2.1]octane dans 300 ml de NH3 aqueux et 100 ml de toluène à -40'C, on ajcute 2,5 g de sodium. Après 5 minutes, on décompose le mélange bleu résultant avec du NH4Cl solide et on distille le NH3. Après addition d'eau, on extrait le mélange avec du CH2Cl et on le chromatographie sur du gel de silice avec un mélange 1:8 20 d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne le composé du titre
sous la forme d'une huile incolore.
b) Ester éthylique de l'acide 8-aza-bicycloE3.2.1-octane33:-aétifgy A une solution de 8,4 g du composé obtenu à l'étape a)
dans 350 ml de C2H50H, on ajoute 1 g de Pd/C et on hydrogène le mélange pendant 4 heures. On filtre le mélange et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
c) Ester éthylique de l'acide 8-benz loxYcarbonyl -8-aza-biicyo: [3.2. 1octane-3B-acétigue On traite 5,7 g du composé obtenu à l'étape b), 100 ml de toluène et 7,5 ml de triéthylamine par 12,3 ml d'ester benzylique
2602 1 4 2
- 58 de l'acide chloroformique. On chauffe le mélange pendant 3 heures à C, puis on le verse dans 200 ml de HC1 0,1 N et on l'extrait à trois reprises avec du CH2C12. On sèche la phase organique sur Na2S04 et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore. d) Acide 8-benzyloxycarbonyl-8-aza-bicyclo[3.2.ljoctane33acétique On dissout 9,1 9 du composé obtenu à l'étape c) dans 60 ml d'éthanol, on traite par 60 ml d'une solution aqueuse 2N de NaOH et 10 on chauffe au reflux pendant une 1 heure. Après avoir éliminé l'éthanol par distillation, on acidifie la phase aqueuse restante par addition d'acide tartrique à 10% et on l'extrait avec du CH2C12. Les phases organiques combinées sont séchées et évaporées,
ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une mousse jau15 nître.
e) -Chlorure de l'acide 8-benzyloxycarbonyl-8-aza-bicyclo-E3.2.1]-octane3B-acétigue On traite une solution de 7,3 g du composé obtenu à l'étape d) dans 60 ml de CHC13 par 4,4 ml de chlorure de thionyle et 20 on chauffe au reflux pendant 2 heures. On traite ensuite la solution plusieurs fois par du toluène et on l'évapore, ce qui donne le
composé du titre.
f) [3.2.1]-octane-3B-yl-méthyl)-cétone A de l'iodure de méthyl-magnésium préparé à partir de - 1,6 ml d'iodure de méthyle et 630 mg de magnésium dans 80 ml d'éther, on ajoute à la température ambiante 1,5 g de 6méthoxy-indole dans 70 ml d'éther. On chauffe le mélange pendant 2 heures à la température de reflux, puis on le refroidit à 0 C et on ajoute 30 3, 2 g du composé obtenu à l'étape e) dans 50 ml de toluène. On
2602 1 42
- 59 agite le mélange réactionnel pendant 2 heures, on le verse dans de l'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait à trois reprises avec du CH2Cl2. On lave les phases de CH2Cl2 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on les chromatographie sur du gel de si5 lice en utilisant un mélange 1:10> 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane comme éluant, ce qui donne le composé du titre sous la
forme d'une mousse incolore.
g) (6-hydroxyindole-3-yl)-(8-aza-bic:clyoE3.2.1octane3B-yl-méthyl)-cétone On traite à -78 C 300 mg du composé obtenu à l'étape d) dans 30 ml de CH2Cl2 par une solution de 0,8 ml de tribromure de bore dans 10 ml de CH2Cl2. Après avoir agité pendant 1 heure à -78 C et 2 heures et demie à O C, on ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait trois fois le mélange avec du 15 n-butanol. On évapore la phase organique et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange de CH2Cl2/CH30H/NH3 aqueux (95:5:1)> 85:15:1), ce qui donne le composé du titre sous la forme
de cristaux incolores, F > 2800C.
2602 1 42
- 60

Claims (22)

REVENDICATIONS
1.- L'utilisation des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la'coadministration avec un. autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale. 2.- Les-antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 pour l'utilisation comme médicaments pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe ac15 tif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour
l'administration par voie nasale.
3.- L'utilisation des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier,
ou pour l'administration par voie nasale.
4.- L'utilisation des esters et des amides d'un acide car25 boxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, et des imidazolyl-carbazoles, pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co30 administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour l'administration par voie nasale. - 61 5.- Les esters et amides d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, et les imidazolyl- carbazoles, pour l'utilisation comme médicaments pour le traitement des trou5 bles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour
l'administration par voie nasale.
6.- L'utilisation des esters et des amides d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, et des imidazolyl-carbazoles, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la vigilance, ou pour la coadministration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier,
ou pour l'administration par voie nasale.
7.- L'utilisation selon l'une quelconque des revendica20 tions 1 à 6, pour le traitement des troubles psychiques dus au stress.
8.- L'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour l'administration par voie nasale.
9.- L'utilisation selon l'une quelconque des revendica25 tions 1 à 6, pour la co-administration par voie nasale avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité-de ce dernier.
10.- L'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'ester ou l'amide ou l'antago30 niste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 est un composé de formule I
A-B-C-D (I)
2602 1 42
- 62 dans laquelle A représente un reste répondant à l'une des formules suivantes:
R1--}R2
(II) (II)
Rl R2 R1N..
R1 -0 - R2
(IIa) Ri- R2 CH3 (IIc) (IIb) U,7-- (I Id)
CH3F X()
(lIe)
R1 "R2
R4 R5 (III) (IV) - 63 ou RrQ NltS (V) dans lesquelles la valence libre dans les formules II, IIa, IIb, IIc, IIe ou IV, est située sur l'un ou l'autre des deux cycles, X-Y représente -CH=CH-, -0-CH2- ou -N=CH-, 10 Z représente -CH2-, -NR3-, -0- ou -S-, R1 et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en Cl-C4, di-(alkyl en C1-C4)-amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, acyle, alcényle en C3-C5, aryle ou arylalkyle, et les symboles R4 a R7 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1-C4, di(alkyl en C1-C4)-amino, alcoxy en C1C4, alkyle en C1-C4, alcanoylamino en C1-C4, pyrrolyle, sulfamoyle ou carbamoyle, B représente -CO- ou -SO2-, C représente -0-, -NH- ou une liaison, D représente un groupe de formule EsERv
(V) (VII)
ou (V II) (Ix
( I X)
2602 1 42
- 64 dans lesquelles n signifie 2, 3 ou 4, et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcényle en C3-C5 ou aralkyle, la liaison se trouvant en position 3 ou 4 dans la formule VIII, lorsque B représente CO, D peut en plus représenter un groupe de formule 15 N
21; M-Ita r'..
(x) (XI) (6C11)t.0-Its (XII)
(XIII)
- 65 formules dans lesquelles t signifie i ou 2 et R8 est tel que défini précédemment,
'' (XIV)
th ét" (XV) 10.' formule dans laquelle la liaison se trouve en position 3 (*) ou 4 [*] dans laquelle 1 signifie 2 ou 3,
- (XVII)
dans laquelle Z représente un groupe alcoxy en C1-C4, 25 a9\ 10LO
(CH -C (XVIII>
(CHR2 - C)
P. / -'
LL 12
dans laquelle les symboles Rg à R12 représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, m signifie 0, 1 ou 2, et n, o et p signifient indépendamment 0 ou 1,
2602 1 42
- 66 -
R13 -(CH2)q -N /, R14 (XIX) dans laquelle q signifie 2 ou 3, R13 et R14 représentent indépendamment un groupe CH3 (XX) alkyle en C1-C4, dans laquelle la liaison se trouve en position 3 ou 4, H - tN H
(XXI) (XXII)
(XXIII)
2602 1 42
- 67 -
-- N (CH N-R8
- N (CH2)3 N-R8
(XXIVa) (XXIVb) ou 7_7 (xxv) /Ji o R8 est tel que défini précédemment, sous forme de base libre, sous forme de sels sous forme de sels d'ammonium quaternaires, ou un composé de formule Ia
R17 R18
R1; R6N
Rjr 16 d'addition d'acides ou (Ia) j dans R15 laquelle
représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-Clo, cycloalkyie en C3C9, alcényle en C3-C6, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3 et l'un des symboles R16, R17 et R18 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C6, cycloalkyle en C3-C7, alcényle en C2-C6 ou (phényl)-alkyle en C1-C3 et les autres symboles représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4.
- 68 11.- L'utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que A représente dans la formule I un reste de formule II' dans laquelle la valence libre peut se trouver dans n'importe lequel des deux cycles, X' représente -CH2-, -NR3'-, -0-, -S-, R1' et R2', indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en C1C4)-amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4, et R3' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C3-C5, aryle ou aralkyle, ou bien A représente un reste de formule III'
I
R' Rs 4 dans laquelle les symboles R4, à R7', indépendamment les uns des autres, représentent l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1-C4, di-(alkyl en C1-C4)-amino, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, alcanoylamino en C1-C4 ou pyrrolyle, B représente -0- ou -NH-, D représente un reste de formule IV' (Cll)I M R 8 IV
26C02142
- 69 -
dans laquelle signifie 2, 3 ou 4, et R8' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcényle en C3-C5 ou aralkyle, ou bien un reste de formule V' r
D devant représenter un groupe de formule V' lorsque A représente 10 un reste de formule III et B représente un groupe -NH-.
12.- L'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérsée en ce que l'ester, l'amide ou l'antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3 est choisi parmi l'ester endo-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1loctane-3-ylique de l'acide 15 indole-3-yl-carboxylique, l'ester endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3-ylique de l'acide benzo[b]thiophène-3-yl-carboxylique, l'ester endo-9-méthyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-3-ylique de
l'acide 5-fluoro-1-méthyl-indole-3-yl-carboxylique, la 1,2,3,9tétrahydro9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazole-1-yl)-méthyl3-4H20 carbazole-4-one et le 9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3a-ylamide de l'acide 1-méthylindazole-3-yl-carboxylique, ou un sel
d'addition d'acide ou un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ces composés.
13.- Une composition pharmaceutique contenant un antago25 niste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3, ou un ester ou un amide d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, ou un imidazolyl- carbazole, ou un composé tel que spécifié
à l'une quelconque des revendications 10 à 12, en association avec 30 des véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables, ladite
composition pharmaceutique étant destinée au traitement des troubles psychiques dus au stress, de la rhinite, des troubles provoqués par la sérotonine sur la fonction nasale ou pour augmenter la
2602 1 4 2
- 70 vigilance, ou pour la co-administration avec un autre principe actif afin d'augmenter la biodisponibilité de ce dernier, ou pour
l'administration par voie nasale.
14.- Une composition destinée à l'administration par voie nasale et comprenant un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT3, ou un ester ou un amide d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, ou un imidazolyl-carbazole ou un
composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 10 à 10 12.
15.- Une composition liquide pour l'administration par voie nasale, caractérisée en ce qu'elle contient 1) un composé tel que spécifié à la revendication 14, 2) un agent de conservation, et 3) un diluant ou véhicule liquide, approprié pour l'application
sur la muqueuse nasale.
16.- Une composition nasale selon la revendication 14 ou
, caractérisée en ce qu'elle contient un autre principe actif.
17.- L'utilisation des esters et amides d'un acide car20 boxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et
d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, autre qu'un composé de formule A-B-C-D dans laquelle A est un groupe 3,5-dichlorophényle, B signifie CO, C signifie 0 et D signifie un reste tropanyle, pour le traitement de l'embolie pulmonaire.
18.- L'utilisation des esters et amides d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, autre qu'un composé de formule A-B-C-D dans laquelle A est un groupe 3,5-dichlorophényle, B est un groupe CO, C signifie 0 et D est un groupe tropa30 nyle, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de
l'embolie pulmonaire.
19.- Les composés de formule Ib A'-CO-C'-D' fru\ lob
" à U)
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- 71 1) A' représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C' représente -0- ou -NH- et D' représente un groupe de formule XIX telle que définie à la revendication ; 2) A' représente un reste de formule III selon la revendication 10 et dans laquelle R4 et R6 représentent chacun l'hydrogène et R5 et R7 représentent chacun le chlore, C' représente -0et D' représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10 et dans laquelle n signifie 3 et R8 est 10 tel que défini à la revendication I0, ou un groupe de formule VIII telle que définie h la revendication 10; 3). A' représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C' représente -0- et D' représente un groupe de formule XX telle que définie à la revendication 10 et dans 15 laquelle la valence libre se trouve en position 3 ou 4; 4) A' représente un reste de formule IIa telle que définie à la revendication 10, C' représente -NH- ou -CH2- et D' représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication , ou de formule VIII telle que définie à la revendication 10 20 dans laquelle la valence libre se trouve en position 3 ou 4; ) A' représente un reste de formule IIb telle que définie à la revendication 10, C' représente -0- et D' représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10; 6) A' représente un reste de formule IIc telle que définie à la 25 revendication 10, C'- représente -0- et D' représente un reste de formule VI telle que définie à la revendication 10; 7) A' représente un reste de formule IId telle que définie à la revendication 10, C' représente -0- et D' représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10; 8) A' représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C' représente --NCH3- et D' représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10; 9) A' représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C' représente -0- et D' représente un groupe de formule XXI telle que définie à la revendication 10;
2602 1 4 2
- 72 ) A' représente un reste de formule-III telle que définie à la revendication 10, C' représente -NH- et D' représente un groupe de formule XXII telle que définie à la revendication ; 11) A' représente un reste de formule II selon la revendication 10 et dans laquelle R1 représente un groupe 6-hydroxy-, 6-méthoxy- ou 5-méthyle, R2 représente l'hydrogène et Z représente un groupe -NH-, C' représente -0- -et D' représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10; 10 12) A' représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C' représente une liaison et D' représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication ; 13) A' représente un reste de formule II telle que définie à la 15 revendication 10, C' représente -0- et D' représente un groupe de formule XXIII telle que définie à la revendication ; 14) A' représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C' représente -0- et D' représente un groupe 20 de formule XXII telle que définie à la revendication 10; ) A' représente un reste de formule IIe telle que définie à la revendication 10, C' représente -0- et D'-représente-un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10; 16) A' représente un reste de formule II telle que définie à la 25 revendication- 10, C' représente une liaison et D' représente un groupe de formule XXIVa telle que définie à la revendication 10; 17) A' représente un reste de formule II telle que définie à la revendication 10, C' représente une liaison et D' représente 30 un groupe de formule XXIVb telle que définie à la revendication 10; - 73 18) A' représente un reste de formule II selon la revendication 10 et dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 10 et Z représente un groupe N- acyle, C' représente -0- et D' représente un groupe de formule VI telle que définie à la revendication 10; 19) A' représente un reste de formule II selon la revendication 10 et dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy, R2 représente l'hydrogène et Z représente un groupe -NH-, C' représente -CH2- et D' représente un groupe de formule VI telle que 10 définie à la revendication 10, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides
ou de sels d'ammonium quaternaires.
20.- Un composé selon la revendication 19, choisi parmi - le N-[2-(N,Ndiéthylamino)éthyl]indolyl-2-carboxamide 15 - le N-[2-(N,N-diéthylamino) éthyl]indolyl-3-carboxamide - le N-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]indolyl-4carboxamide - le N-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]indolyl-6-carboxamide - le N-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]indolyl-7-carboxamide - l'ester 2-(N,Ndiéthylamino)éthylique de l'acide 5-indolyl20 carboxylique - le N-[2-(N,Ndiéthylamino)éthyl]-3-bromoindolyl-5-carboxamide - le N-[2-(N,Ndiéthylamino)éthyl]-3-iodoindolyl-5-carboxamide - le N-[2-(N,Ndiéthylamino)éthyl]-3-méthylindolyl-5-carboxamide - le N-[2-(N,Ndiéthylamino)éthyl]-1-méthylindolyl-5-carboxamide 25 - l'ester 9-méthyl-9aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3-ylique de l'acide 3,5-dichloro-benzoïque l'ester 1-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-ylique de l'acide 3,5dichlorobenzoïque - l'ester 2-méthyl-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-ylique de 30 l'acide (2R*,3S*)-lH-indolyl-3-carboxylique - l'ester 2-méthyl-1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-ylique de l'acide (2S*,3S*)-lH-indolyl-3carboxylique - le 1-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-yl-amide de l'acide 3RS-(2, 3dihydro-lH-indol-5-yl-carboxylique
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- 74 l'ester 8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3a-ylique de l'acide 2méthyl-indazol-3-carboxylique l'ester 8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane3a-ylique de l'acide 1-méthyl-indazol-3-carboxylique - l'ester 9-méthyl-9aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3a-ylique de l'acide thiophényl-2-carboxylique l'ester 9-méthyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonane-3a-ylique'de l'acide thiophényl-3-carboxylique l'ester 8-méthyl-8-aza-bicycloE3.2.1loctane-3aylique de 10 l'acide 1-acétyl-lH-indolyl-3-carboxylique - le 9-méthyl-9aza-bicycloE3.3.1]nonane-3-yl-méthyl-amide de l'acide 1H-indolyl-3carboxylique - l'ester 3-aza-adamantane-9-ylique de l'acide 9rbenzothiophényl-3-carboxylique - l'ester 3-aza-adamantane-9-ylique de l'acide 9s-benzothiophényl-3-carboxylique - le 7-diméthyl-(laH,3a,5H)-azabicyclo[3.3.1]nonane-3-yl-amide de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoique - l'ester (laH,5aH)-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3ylique 20 de l'acide 6-méthoxy-lH-indoly.1l-3-carboxylique - l'ester (laH, 5aH)-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3-ylique de l'acide 6-hydroxy-lHindolyl-3-carboxylique - le 3B-(indole-3-yl-carbonyl)-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane - l'ester 6,6,9-triméthyl-9-aza-bicyclo[3.3.]nonane3-ylique de l'acide 1H-indolyl-3-carboxylique - l'ester 7,7,9-triméthyl-9aza-bicyclo[3.3.1lnonane-3-ylique de l'acide 1H-indolyl-3-carboxylique l'ester 8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3-ylique de 30 l'acide 5méthoxy-6-fluoro-indolyl-3-carboxylique - le 3-méthyl-3,9-diaza-bicyclo[3.
3.1]nonane-3-yl-amide de l'acide 1H-indolyl-3-carboxylique - le 9-méthyl3,9-diaza-bicyclo[3.3.1]nonane-3-yl-amide de l'acide 1H-indolyl-3carboxylique - 75 - l'ester (laH,5aH)-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1loctane3aylique de l'acide 5-méthyl-indolyl-3-carboxylique - la (6-hydroxyindole3-yl)-(8-aza-bicyclo[3.2.1loctane-38-ylméthyl)-cétone, et - la (6-méthoxy2,3-dihydroindole-3-yl)-(8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3[-yl-méthyl)-cétone, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide
ou d'un sel d'ammonium quaternaire.
21.- L'utilisation d'un composé de formule I selon la re10 vendication 10 et dans laquelle (i) A représente un reste de formule II ou III et B représente -CO-, C représente -0- ou -NH- et D représente un groupe de formule VII, IX, X, XI et XIII à XXV, et (ii) A représente un reste de formule IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IV
ou V, comme anxiolytique.
22.- L'utilisation d'un composé de formule I selon la revendication 10 et dans laquelle (i) A représente un reste de formule II ou III et B représente -CO-, C représente -0- ou -NH- et D
représente un groupe de formule VII, IX, X, XI et XIII à XXV, et (ii) A représente un reste de formule IIa, IIb, IIc, IId, Ie, IV 20 ou V, pour la fabrication d'un médicament à activité anxiolytique.
23.- L'utilisation des esters et amides d'un acide carboxylique carbocyclique ou hétérocyclique, mono- ou bicyclique, et
d'un alcool ou d'une amine contenant de l'azote, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammo25 nium quaternaire, en tant qu'antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT3, pour la fabrication d'un médicament approprié pour le traitement des troubles psychiques provoqués par la sérotonine.
24.- L'utilisation selon la revendication 23, caractérisée en ce que les troubles psychiques provoqués par la sérotonine sont 30 l'anxiété, le retrait du milieu social, les troubles affectifs, les psychoses et autres maladies dues au stress et les troubles de la vigilance.
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