SE9300978A0 - Terapeutisk användning av serotoninantagonister - Google Patents

Terapeutisk användning av serotoninantagonister

Info

Publication number
SE9300978A0
SE9300978A0 SE9300978A SE9300978A SE9300978A0 SE 9300978 A0 SE9300978 A0 SE 9300978A0 SE 9300978 A SE9300978 A SE 9300978A SE 9300978 A SE9300978 A SE 9300978A SE 9300978 A0 SE9300978 A0 SE 9300978A0
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
nasal
alkyl
group
administration
Prior art date
Application number
SE9300978A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9300978D0 (sv
Inventor
Moise Azria
Karl-Heinz Buchheit
Keith Arnold Dixon
Günther Engel
Rudolf Karl Andreas Giger
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868618614A external-priority patent/GB8618614D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SE9300978A0 publication Critical patent/SE9300978A0/sv
Publication of SE9300978D0 publication Critical patent/SE9300978D0/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

56 SAMMANDRAG Uppfinningen beskriver anvandning av mono- eller bicykliska, karbocykliska eller heterocykliska karboxylsyraestrar eler -amider fdr framstallning av ett lakemedel lampat for behandling av rinit eller serotonin-inducerade nasala sjukdomar eller for samadministrering med nagot annat aktivt medel for att Oka biotillgangligheten &tray eller fOr nasal administrering. Upplinningen avser liven en nasal komposition in nehallande de fair anviindning avsedda foreningarna samt en nasal applikator innehallande den nasala kompositionen.

Description

_ UPPFINNINGENS BENAMNING • - Terapeutisk anvandning ov serntoninantagonister.
SOKANDE (IIAMII, hemvist och adieu. Om ombud saknas anges aven telefonnummer.
SOkes patent av flera gemensarm, uppgift on) nigoq Jr dem ar ut- seda au for alla mottaga medde!ander) frin patentverket) SANDOZ AC Lietetstrasse 7- CH-4002 Basel730324 I 42556 230 9300978-/1:1600.00 SChWeiz (namn ad; adieu) UPPFINNARE -7_ Sc Bilagaki0324 1 42557 232 9300978-M100.00 OMBUD (namn, hemvist, adieu och tekfonnummer) ri Undertecknad. sokandc befullmaktigar harmednedanstlende upptagna svenska ombudatt A1---1 fOretrada mig 1 alit som tor derma patentansokning och I aliton nor det eventuellt bevdiade patentee BE Sokande befullmiktigar nedanstAende svenska ombud ;enom separat fullmakt.
Per Arne KUMMELSTEN UPPSALA PATENTBYRA, Box 9013, 750 09 Uppsala _ BEGARAN OM PRIORITET (datum, land och ansoknings. nummer) 30 juli .1986 - England - 8618614 7 augustl 1986 - Wisttyskland - P3626703.1 V11) DEPOSITION AV MIKROORGAN I.9.4. Depositionsmyndighet: ..
Depositionsdatum:. .Depositionsnr: ER VID AVDELAD ELLKUTBRUTEN A NSO NING 1 - Stamansokningens nummer:8702980-7 Begird lopdag:2.8 Mi.1987 MLA GOR ilf Beskrivning, patentkrav oell sammandrag i tre exemplarUppsala den 24 Elrimingar iexemplar On datum CV Overlitelsehandling 51 Fullmakt (-:i4 AVGIFT pl Grundavgift:.44i. ronorUnderskriftPer Arne KUMMELSTEN EidTillaggsavgift, WO kr for varje patentkro wove?. tio: 100 kr 0Avgift for kopior av nyhetshinvisning 0Diariebevis: i5 kronor Betalningssatt:Ll postgiro10 check0 kontant -- mars 1993 - \ --- UPPF1NNARE: Moise Azria Bundesplatz 6 CH-4054 Basel Schweiz Karl-Heinz Buchheit Hermann-Albrecht-Strasse 10A D-7850 Lorrach BRD Keith Arnold Dixon Grabmattweg 19 CH-3176 Neuenegg Schweiz Giinther Engel 1m Hasengarten 11 D-7850 Weil-am-Rhein BRD Rudolf Karl Andreas Giger Eichenweg CH-4132 Muttenz Schweiz ;,•• •• • • ...II • Denna uppf inning hanfor sig till nya 11:vandningar oc:Jadministreringssatt av serotonin 5HT3-antagonister och aven till IT■Ono- eller bicykliska, karbocykliska eller heterocykliska karboxylsyraestrar och --amider och irnidazolylkarbazoler, t.ex. imiclazolylmetylkarbazoler.
Foreningarna kan anvandas i godtycklig farmaceutiskt godtagbar form, inklusive den fria basen och, atminstone for estrarna och amiderna, i form ay syraadditions- och kvartara ammoniumsalter. 1 det fajande benamns dessa foreningar foreningar enligt uppfinningen. De ovannamnda estrarna och amiderna och imidazolylkarbazolerna har i allmanhet serotonin 5HT3-antagonistaktivitet, vilket kanske inte tidigare har insetts. Dessa estrar, amider och karbazoler dr generellt kanda genom exempelvis belgiska patenten 897117, 9004och 901274. FOreningarna beskriys dari som serotonin 5HT3-receptorantagonister eller serotonin M-receptorantagonister (serotonin M-receptorer har omklassats till 5HT3-receptorer).
Foreningarpa är for anvandning som antimigrdnmedel, antiarrytmimedel och for behandling av serotonininducerade gastrointestinala sjukdomar inklusive emesi, t.ex. inducerad av anti-cancermedel.
Andra klasser av foreningarna enligt uppfinningen är kdnda fran t.ex. europeiska patentpublikationerna 13138A, 250444A och 214772A samt brittiska patentpublikationen 2153821A.
Vi har nu upptackt att dessa foreningar har intressanta nya anvandningsomraden och administreringssatt, som hittills inte har insetts.
I en fOrsta aspekt ayser foreliggande uppf inning anvdndning av en monoeller bicyklisk, karbocyklisk eller heterocyklisk karboxylsyraester eller —amid, t.ex. av en cyklisk alkohol eller arnin, innehallande kvave som en ringatom, eller ay en serotonin rHT3-antagonist eller en irnidazolylkarbazol for behandling av stressrelaterade psykiatiska sjukdomar, rinit, eller serotonininducerade nasala sjukdomar eller lungembolism, eller sarnadministrering med nagot annat aktiyt medel f Or att Oka biotillgangligheten (Lamy, eller f 0; nasal administrering eller for framstallning ay ett lakemedel ldmpligt darfor. Uppfinningen erbjuder dven ett forfarande f Or att behandla en patient med nagon av anvandningarnal vilket omfattar att man till en patient i behov av sadan behandling administrerar en forening enligt uppfinningen.
Uppfinningen tillhandahaller aven: i)ett frirfarande f Or framstallning av en farmaceutisk komposition anpas- sad f Or behandling av stressrelaterade psykiatriska sjukdomar, f Or vigilanshojning, f Or behandling ay rinit, eller for serotonininducerade nasala sjukdomar 2 eller lungembolism, vilket omfattar att man upparbetar en forening enligt uppfinningen med farmaceutiska barare och spadningsmedel for framstallning av enhetsdosberedningar for namnda indikationer.
Ett fOrlarande for framstallning av en nasal komposition, vilket omfattar upparbetning av en forening enligt uppfinningen med nagon lamplig nasal barare och eventuellt inforlivar ett ytaktivt medel och eventuellt fyller den bildade kompositionen i en nasal applikator.
Ett forfarande for framstallning av en farmaceutisk komposition, SOM har forbattrad blotillganglighet, vilket omiatta:. upparbetning av en farening enligt uppfinningen, t.ex. en forening med formeln I eller la enligt definitionen nedan, med nagot annat aktivt medel, t•ex. en peptid, och orn sã onskas bereder den som en enhetsdosforrn.
I en grupp av foreningar är estern eller amiden en ester eller amid av en cyklisk alkohol eller amin innehallande kvave som en ringatom.
I en undergrupp av _:,reningar är heterocykeln en bicyklisk heterocykel, foretradesvis aromatisk.
I en annan grupp av foreningar är estern eller amiden eller serotonin l-ircantagonis ten en dikarbocyklisk eller heterocyklisk karboxysyraester eller •karboxylsyraamid av en piperidinol innehallande en alkylenbrygga, eller av .•• ••• ".•piperidylamin innehallande en alkylenbrygga, eller av en ester, eller amid, av en substituerad bensoesyra, eller av en piperidinol eller piperidylamin innehAllande . • • • • . •en alkylenbrygga, med forbehallet att i varje bensoesyraamid alkylenbryggan i •• ••piperidylringen är bunden till kvdveatomen och till en cyklisk ringkolatom.
• ••• • •I en annan grupp av faren:ngar Sr estern eller amiden eller serotonin • ..• • 51-IT3-antagonisten eller imidazolkarbazolen en forening med formeln I ••• ...•.
• • • • • • • • • • • A-B-C-D (1) Rl—Cir"3—R2 '■ Z (ha) : : ••• t•• : : ••• •• • • • • • •• • it • • I • •• • .• a • • • • • • •••• • a.m../ • • 3 R2 (ID) 30: F c Zn (IId) • • • • • • • S • • • • a • • • • • • • • • • • • II • • • •• • • • (v) darden fria valensen är bunden till endera kondenseracle ringen A formein 11, ha, lib, Ile eller IV, X-Y är -C1-1=C11-, -0-C112- eller -NCH-, Z ar-CH2-' -NR3-' -0- eller -5-, I: MO to • •••••■;• • •• •• • • • f • I• ••• 1 • ••• •••• ••••• * 4 RI och R2 oberoende är vdte, halogen, (C1_4)alkyl, (C1_4)alkoxi, hydroxi, amino, (Ci_4)alkylamino, di(Ci_4)alkylamino, merkapto eller (C14)alkyltio, R3 är vate, (C1_4)alkyl, acyl, (C3_)alkenyl, aryl eller arylalkyl, och R4 till R7 oberoende är vate, amino, nitro, (C1_4)alkylamino, di(C1_4)- alkylarnino, halogeh, (C1_4)alkoxi, (C1_4)alkyl, (C1-4)alkanoylamino, pyrrolyl, sulfamoyl eller karbamoyl, B är -CO- eller -SO2-, C är -0- eller -NH- eller en bindning, D är en grupp med formeln (aft N-R8 ( V ) darn är 2, 3 eller 4 SZeller R ( IX) darR8 är vate, (C1_7)alkyl, (C3_)alkenyl eller aralkyl och bindningen i formeln VIII ar i 3- eller 4-stallning, nar B är CO D dessutorn kan vara en grupp tned formeln ( X) gi:CIAP•111.(II ) is dart dr I eller 2, (xi) R.8 ar siisom definierats (wan, (X IV) • • .• • • C.] • (XV) • • 4, • • •• 00 • .• ••• •••• ••• • • ••• • • • darbindningen ar i stallning 3 (I) eller 4 (I ), CalicZP•es (XVI) darI dr 2 eller 3, arin•Qt4,14$(XVII) darZ är (C1...4)alkoxi, ( XVIII) darR9 till R12 oberoende är vate eller (C1_4)alkyl, m är 0, 1 eller 2 och n, o, p oberoende är 0 eller 1, -(C112)q.00# R13(XIX) R14 darq ãr 2 eller 3, R13 och Ri4 oberoende är (C1...4)alkyl, (XX) darbindningen är i 3- eller 4-stallning, 7 (XXIII) C"--Z\ (C14 ) (XXIVa) \ e---44 (CH2)3 N-R8(XXIVb) 72'(XXV) ochR8ir sdsom definierats ovan, i form av Irk bas, syraadditionssalt eller kvartart ammoniumsalt, eller en forening med formeln la (Ia) ddrRi dr vale, (C1)alkyl, (Cm)cykloalkyl, (C3_6)alkenyl, fenyl eller fenyl(C1_3)alkyl och en av grupperna R16, RI:.R is är vate, (Ci_6)alkyl, (C.3_7)cyk1oalkyl, (C2..6)alkenyl eller fenyl(C1_3)alkyl och de 8 ovriga oberoende är vate eller (C1_4)alkyl.
I en undergrupp har foreningen forrneln I, van i A an valt bland formlerna II, III, IV och V, R3 är annat an acyl, C an -0- eller -NH- ochan valt bland formlerna VI till XVIII, med forbehallet att, nar A är forme' III, B an CO och C an NH, 1) inte an en grupp med formeln VI, i fri form, i form av syraadditionssalt eller i kvartart ammoniumsalt.
I en ytterligare grupp av foreningar med forrneln P är A en grupp med formeln rig dar den fria bindningen kan vara belagen i godtycklig av ringarna, X'ãr-NR3-, -0-, -S-, och R'2 oberoende av varandra an vate, halogen, (C1_4)alkyl, (C1_4)alkoxi, hydroxi, amino, (C1_4)alkylamino, di(C1_4)alkylarnino, merkapto eller (C1-4)alkyltio, och 14.3an vate, (C1_4)alkyl, (C3...)alkenyl, aryl eller aralkyl, eller en grupp med formeln UP dar R'4 till R'7 oberoende av varancira an vate, amino, nitro, (C1_4)alkylamino, ditC _.4)alkylamino, halogen, (C _4)alkoxi,(C 1..4)alkanoyl- amino eller pyrrolyl, betecknar -0- eller -NH-, I)betecknar en grupp med formeln IV', ""e7:17\019). r.4-42 •••• ••• tt ••:. •• •• • 9 dar är 2, 3 eller 4, och R'dr vate, (C1_7)alkyl, (C3_)alkenyl eller aralkyl, eller en grupp med formeln V', (cHzr:V med forbehallet att D betecknar en grupp med formeln V' nar A är en grupp med formeln III och B är -NH-.
En ytterligare grupp innefattar formeln I, van i A at en grupp med form& II eller III, dar B är -CO-, C är -0- eller -NH- och D är en grupp med formeln VII, IX, X, XI eller nagon av XIII till XXV eller A dr en grupp med formeln ha, lib, Ilc, lid, Ile, IV eller V och B, C och D an sasom definierats ovan. En annan grupp av foreningar med formeln I omfattar foreningar, van i A har formeln II eller III, ddr R4 till R_, är annat an sulfamoyl eller karbamoyl, D är VI eller VIII, rnecl forbehallet an D är VIII nar A är III och C at -NH-.
Foredragna foreningar inbegriper: Indo1-3-yl-karboxylsyra-endo-8-metyl-8-aza-bicyklo (3,2,1 )okt-3-yl-ester (nedan forening E) bens° ( b J tiofen-3-yl-karboxylsyra-endo-9-mety1-9-aza-bicyklo (3,3,1 )- non-3-yl-ester, 5-fluor-l-rnetyl-indo1-3-yl-karboxylsyra-endo-9-mety1-9-aza-bicyklo- (3,3,1 )-non-3-yl-ester, 1,2,3,9-tetrahydro-9-rnety1-3- ((2-mety1-1H-imidazol-1-yi)metyl )-4Hkarbazol-4-on (nedan forering H), och 1-metyl-indazol-3-yl-karboxylsyra-9-mety1-9-aza-bicyklo (3,3,1 J- non-3a-yl-amid.
I en grupp av foreningar är foreningarna med formeln I en grupp med forrnein II, speciellt dar Z dr NR 3, 0 eller S. 1 en aonan grupp har foreningen med formeln I en grupp med formeln III. I en undergrupp är D VI. 1 en andra undergrupp är D VII. I en tredje undergrupp är D VIII. I en ljarde undergrupp är D IX. I en fernte undergrupp är 0 X. I en sjatte undergrupp an D XI. I en sjunde undergrupp är D XII. I en attonde undergrupp ar D XIII. I en nioncle undergrupp är D XIV. I en tionde undergrupp är D XV. I en elf te undergrupp är D XVI. I en tolfte undergrupp ir D XVII, I en trettonde undergrupp an D XVIII.
Be är foretradesvis VI eller VIII. !""••■•..•; ; • • - f. •• • sir•• • •••• • o • En foredragen grupp av foreningar innefattar en likening, van i A är en grupp med formeln U, van i R och R2 oberoende är %/ate, halogen, (Ci_idalkyl eller -alkoxi; R1 är i 4- eller 5-stallning; R3 an vate, acetyl eller (C1_4)alkyt och rnotsvarande bindning är 1 3-, 4- eller 5-stallning.
Foreliggande uppf inning tillhandahaller aven nya fikeningar med formeln lb A' CO - C' - D'lb ddr A' an en grupp med formeln 11, van i RI, R2 och Z ar sasom definierats ovan, C är -0- eller -NH- och 0' dr en grupp med formeln XIX, van q, R13 och R14 an sasom definierats ovan, A' är en grupp riled formeln III, van i R4 och R6 vardera an vate, och R och R, vardera ar klor, C' an -0- och 0' är en av grupperna med formeln VI, van i n an 3 och R8 är sasom definierats ovan eller VIII, 3)A' ãr en grupp med formeln II, van i RI, R2 och Z vardera dr sasorn definierats ovan, C' är -0- och 0' är en grupp med formeln XX, vani bindningen är i 3- eller 4-stallning, A' an en grupp med formeln ha, van i RI, R2 och 2 är sasom definierats ovan, C' an -NH- eller -CH2- och D är en grupp med formeln VI, van i R8 an sasom definierats ovan eller VIII, van i bindningen an i 3- eller 4- stallning, A' dr en grupp med formeln Jib, van i RI, R2 och 2 är sasom definierats ovan, C' ar och 0 är en grupp med formeln VI, van i R8 är sasom definierats ovan, 6)A' an en grupp med formeln Ile, van i R,, R2 och 2: är sasorn definierats ovan, C' dr -0- och 0' är en grupp med formeln VI, van i R8 är sasom definierats ovan, 7)A' är en grupp med formeln lid, C' an 40- och 0' ár en grupp med formeln VI, 8)A' ar en grupp med formeln II, van i RI, R2 och Z är sasom definierats ovan, C' anoch 0' dr en grupp med formeln VI, van i Rs an sasorn definierats ovan, 9)A' an en grupp med formeln U, van i 121, R2 och 2 dr sasom definierats ovan, C' är -0- och 0' an en grupp med formeln XXI, 11 A' är en grupp med formeln Ill, van i R4 - 127 an sasom definierats ovan, C' dr -NH- och D' är en grupp med formeln XXII, van i R8 Sr sasom definierats ovan, A' är en grupp med formeln II, van i RI är 6-hydroxi eller 6-metoxi eller 5-metyl, R2 an vate och Z är -NH-, C dr -0- och D' dr en grupp med formeln VI, van i R8 dr sdsom definierats ovan, A' an en grupp med formeln II, van i RI, R2 och Z är sdsom definierats ovan, C' an en bindning och D' är en grupp med formeln VI, van i R8 är sasorn definierats ovan, 13)A' an en grupp med formeln II, van i R1, R2 och Z an sasom definierats ovan, C' an -0- och 13' an en grupp med formeln XXIII, van i R8 är sasom definierats ovan, A' är en grupp med formeln II, van i R1, R3 och Z ar sdsom definierats ovan, C' an -0- och D' är en grupp med formeln XXII, van i R8 Sr sasom definierats ovan, A' är en grupp med formeln He, van i Z är sasom definierats ovan, C' an —0— och D' an en grupp med formeln VI, van i R8 är sasom definierats ovan, A' är en grupp med formeln II, van/ RI, R2 och Z dr sasom definierats ovan, C' an en bindning och D' är en grupp med formeln XXIVa, van i R8 Sr sasom definierats ovan, A' är en grupp med formeln II, van i RI, R2 och Z an sasom definierats ovan, C' an en bindning och 1D' är en grupp med formeln XXIVb, van i R8 an sdsom definierats ovan, 18)A' an en grupp med formeln U, van i R1 och R2 är sasom definierats ovan, Z dr N-acyl, C' an -0- och D an en grupp med formeln VI, van i R8 an sdsom definierats ovan, 19)A' är en grupp med formeln 11, van i RIär hydroxi, R2 är \rate och Z Sr —NH—,an -CH2- och 0' ãr en grupp med formeln VI, van i R8 dr sdsom definierats ovan, i form av fri bas eller syraadditionssalt eller kyartart ammoniurnsalt. Foreliggande uppfinning tillhandahdller aven ett forfarande for framstallning av en f &ening med formeln lb A'-CO-C'-D' enligt definitionen ovan i form av fri bas eller syraadditionssalt eller kvartart arnmoniumsalt, vilket forfarande innefattar stegen att man: 12 for framstallning av en forening med formeln lb, van i C' är -0- eller —NH—, later en forening med formeln XXX A'-COOHXXX dar A' är sasom definierats ovan, eller ett reaktivt derivat darav, eller en prekursor till syran eller det reaktiva derivatet, reagera med en lamplig forening med formeln XXXI XXXI dar C' och D' är sasom definierats ovan, eller med en prekursor till denna fdrening, eller for framstallning av en forening med formeln lb, van iär -CH2—, later en forening med formeln XXXII A'-Mg-HalXXXII darA' är sasom definierats ovan, och Hal an klor, brorn eller jod, reagera med en lamplig forening med formeln XXXII' CIOC-CH2-4YXXXIII, •• 0 es •• • •• darD' an sasom definierts ovan i fri basform eller skyddad form under betingelser for en Grignard- :reaktion och avlagsnar eventuellt forekommande skyddsgrupper, for framstallning av en forening med formeln lb, van i C' är en direkt bindning, later en forening med formeln XXXII enligt definitionen ovan reagera med en lamplig forening med formeln XXXIV CI-0C-D'XXXIV dar D' an sasom definierats ovan, under betingelser f 3r en Grignard-reaktion, for framstallning av en forening med formeln lb, van i C' ir en -NCH3- grupp, later en forening med formlen XXX enligt definitionen ovan reagera med en larnplig forening med formeln XXl, vari C' an —NCH3-1 e)far framstallning av en fOrening med formeln lb, vari Z är N-acylt acylerar en lamplig forening med formeln I, van i A an en forening .ied formeln 11 och Z an -NH-, B är -CO-, C dr -0- och D dr sasom definierats ovan, 13 och utvinner foreningen med formeln lb i form av fri bas, syraadditionssalt eller kvartart ammoniumsalt.
Reaktionerna kan utforas pa konventionellt satt, t.ex. som beskrivs i de ovan angivna patentpublikationerna eller analogt med kanda foreningar. Forf a- randena kan i allmanhet utfOras i nagot inert lasningsmedel vid t.ex. Iran cirka —°C till cirka 200°C med anvandning av konventionella reagenser.
Foreningar med formeln lb, van i C' an -0- eller -NH- (dvs. grupper 1 till 7, 9 till 11, 13 till 15 och 18) framstalls bekvamt med forfarandet a), t.ex. som beskrivs i belgiska patentet 897.117.
Foreningar med formeln lb, van ian -CH2- (dvs. grupper 4 och 19) framstalls bekvamt med forfarandet b), t.ex. som beskrivs i belgiska patentet 903.984.
Fareningar med formeln lb, van i C' an en direkt bindning (dvs. grupper 12, 16 och 17) kan bekvamt framstallas med forfarandet c), t.ex. som beskrivs i belgiska patentet 903.984.
Foreningar med formeln lb, van i C' är -NC-I3- (dvs. gruppen 8) kan bekvamt framstallas enligt forfarandet d), som bekvamt kan utforas sasom for forfarandet a). Utgangsmaterialen kan bekvamt framstallas genom att motsvarande fria amin far reagera med klormyrsyra-etylester och reduktion av •produkten med litiumaluminiumhydrid.
. • Foreningar med formeln lb, van i Z är N-acyl (dvs. gruppen 18) kan • bekvamt framstallas enligt forfarandet e) pa konventionellt satt, t.ex. genom 0 • acylering av en f &ening sasorn beskrivs I t.ex. belgiska patentet 897.117 med ett .acyleringsmedel sasom attiksyraanhydrid, bensylklord.
• . ••De bildade foreningarna kan pa konventionellt satt overforas till .syraadditionssaltform och ater till fri basform och aven omvanCas till den ••kvartara ammoniumsaltformen pa konventionellt satt.
. Exempel pa var och en av dessa grupper beskrivs nedan.
Antagonisteffekten mot 5-HT3-receptorer hos den foredragna foreningen • ICS 205-930 (indol-3-y!-karboxylsyra-endo-8-metyl-8-aza-bicyklo (3,2,1 )okt-3-yl- ester) pa kaninvagus, kaninhjarta och marsvinsileum har beskrivits (P. Donatsch et al., Br. 3. Pharmacol. 1984, 81, 348) och aven dess topiska applicering pa manniska som den forsta 5-HT3-antagonisten.
I belgiska patentet 897.117 beskrevs aven att de dari beskrivna f ore- ningarna är indicerade som antipsykotika.
Vi har nu funnit, t.ex. genom etologiska och endokrinologiska fOrsok, att foreningarna enligt uppfinningen an anvandbara for behandling av stressrelaterade psykiatriska sjukdornar, daribland stressrelaterade sociala fobier och • . .
I• I • • I • • I • • • • • • • • • • 6 • • • • • • • IP • • • • • • • • • • • • * • • • • • 14 socialt tillbakadragande, aftektiva stOrningar, psykoser, speciellt manodepressiva sjukdomar, och framjar approach-orienterat beteende vid genorn stress stort be Foreningarna enligt uppfinningen akar aven vigilansen, t.ex. inom geriatrin.
Forsok har utforts betraffande effekterna av foreningarna enligt uppfinningen pa approach-orienterat beteende hos moss. Foreningarna Okar approachorienterat beteende i stressituationer, SOM normalt harnmar de sociala svaren. Salunda skapades situationer inbegripande obekanta omgivningar, kontakt riled frarnmande aggressiva opponenter, konkurrens orn fodan under ornvanda Ijusfor- hallanden, varvid observationerna utfordes under den rnorka fasen. Under dessa betingelser uppvisar obehandlade gnagare hoga flight-nivder, speciellt depressiv ambivalens och flyktbeteende, men !Aga nivaer av socialt beteende involverande approach-aktivitet. Anxiolytika sorn diazepam rninskar det ambivalenta beteen- det och kan aka det sociala beteendet. PA mass som berovats sin foda under vitt ljus akar vissa antidepressiva, t.ex. bupropion och imprarnin, men ocksa typiska anxiolytika, t.ex. bupropion I ksorn f or eningarna enligt uppfinningen det approach-orienterade sociala beteendet. lnkraktartest Studie A En frammande hanmus (inkraktare), som under 6 minuter placeras i buren hos en isolerad hane, angrips och svarar riled defensivt flyktmonster, kollektivt kant som "flight". Flight och darned sarnmanhangande defensiva aktiviteter tar Over inkraktarens benagenhet att flat-ma sig angriparen, sa att rnycket av beteendet inbegriper sociala former av arnbivalens. lnkraktare som far orala (loser av bensodiazepiner visar mindre av dessa defensiva aktiviteteroch mera approach-orienterat beteende (A.K. Dixon Triangle 1982, 21, 95-105; M. Krisak, Br. 3. Pharmacol. 1975, .55, 141-150), t.ex. undersokning, aggression och sexuell aktivitet.
Foreningarna enligt uppfinningen administreras 1 h fore matet oralt rnecl fran cirka 0,1 till cirka 10 mg/kg, Crupper om 8 rnuspar anvands. Frekvensen och varaktigheten av socialt och icke-socialt beteende hos mossen registrerades med anvandning av etologiska tekniker.
Foreningarna iikar den socialt orienterade aktiviteten.
Vid detta forsok okacle testtoreningen E i en dos al./ 1 mg/1<g frekvensen (tran cirka 60 till 80) och varaktigheten av social interaktion (fran cirka 90 till 120 sekunder). 00 lo • e • • ••• Studie B Studie A modifierades med anvandning av en stor bur (59 x 38,5 x 20 cm), som medgav storre r&elsefrihet, sa att forsvarselementen kunde separeras tydligare fran de approach-orienterade sociala akt'viteterna. Foreningarna enligt uppfinningen gays i.p. i doser fran cirka 0,01 till cirka 100 mikrograrn/kg minuter fore motet.
Inkraktarna tick lakemedlet. Det befanns att foreningarna enligt uppfin- ningen klart framjade de approach-orienterade sociala aktiviteterna.Det minskade ocksa flyktbeteendet, en speciell form av flight. Foreningen E, i en dos av 1 jig/kg, framjade vid detta forst* 8 element av approach-orienterade sociala aktiviteter med cirka 40%. FOreningen E minskade ocksa flyktbeteendet. Foreningen H i samma dos framjade 3 element av approach-orienterade sociala aktiviteter med cirka 40%. Dess effekt p flyktbeteendet var mindre. Den okade dock burundersakningsbeteendet, vilket indikerar en stimulerande effekt.
Konkurrerande utforAing Studie C Vid detta forsok tvingas 8 par av hanmoss OF-I, som inte fan mat pa 6 h, att under 6 minuter konkurrera orn en enda foderpellet. Pa grund av narheten mellan mossen undertrycks benagenheten att ata av benagenheten att inte ragera socialt. Den ena partnern far en forening enligt uppfinningen i en oral dos fran cirka 0,01 till cirka I mg/kg I eller 2 h fore motet.Frekvensen och varaktigheten av de sociala aktiviteterna registrerades for bada djuren med hjalp av en hallnings- och tirner-maskin (K. Hausamann, A.K. Dixon, Physiol. Behav. 1982, 28, 743-745).
Vid detta forsok Okar bensodiazepiner atningsbeteendet mera an sociala interaktioner. Antidepressiva kan Oka sadana sociala aktiviteter. Foreningarna enligt uppfinningen akar det approach-orienterade sociala beteendet mer an atandet.
Foreningen E, i en dos av 0,1 mg/kg p.o. given 2 h fore mOtet, okade frekvensen (54%) och varaktigheten (321%) av sociala interaktioner i forhallande till kontrollerna. I rnotsats härtill okade atningsfrekvensen med endast 4% och dess varaktighet med 55%.
Strz,ickt beredskapshallningtIAP) (in gm konflikt) Moss placerade pa en obekant upphOjd plattform i en ny miljo visar karaktaristiska strackta kroppshallningar kallade SAP, vilka betecknar ambi- valens. Lakemedel som ger putativa anxioiytiska reaktioner, t.ex. bensodiazepiner, barbiturater och buspiron, rninskar frekvensen av SAP (H.P. Kasermann, Psychopharmacology 1986, 89, 31-37).
•• •• • I • • •• • • •••• ••• al • 9 • • •• 0 • • • 16 Foreningarna enligt uppfinningen, administrerade p.o. i en dos fran cirka 0,1 till cirka 10 mg/kg 2 h fare farsoket, minskar varaktigheten av SAP vid placering pa plattformen under 2 minuter under forhallanden dar inga andra mass finns narvarande.
Varaktigheten I fallet med forening E vid 0,1 mg/kg var liknande den som observerades fried dobazam i samma dos och vid hogre doser var effekten liten. Kortikosteronnivaer (Endokrinologisk prof ii) Moss som utsattes for en fly omgivning, t.ex. nar de flyttades frail ett rum till ett annat pa en vagn, uppvisar en &fling av plasmakortikosteron, som är typisk for stressrelaterade storningar, vilka minskas av bensodiazepiner och barbiturater (Lahti R.A., Borsulm C., Res. Comm. Chem. Path. Pharm. 11: 596603; G. Le Fur et al., J. Pharm. exp. Ther. 211: 305-308). En minskning observerades med foreningarna enligt uppfinningen i doser fran cirka 0,1 till 10 mg/kg p.o. Fdreningen E minskar salunda stressinducerad kortikosteron vid cirka 1 till 10 mg/kg p.o., medan lagre doser fran cirka 0,1 till cirka 0,3 mg/kg akar basala plasmanivaer av detta hormon. Denna profil ár analog med den som observerats med diazepam.
Sammantagna visar resultaten av dessa studier alien att fareningarna enligt uppfinningen framjar approach-orienterat socialt beteende i stressitua- tioner. Detta tyder pa att foreningarna enligt uppfinningen är anvandbara vid stressrelaterade psykiatriska sjukdomar, t.ex. da det är onskvart att behandia socialt tillbakadragande, affektiva storningar och andra stressrelaterade sjukdomar.
Okningen av kortikosteron tyder aven pa att foreningarna enligt uppfin- ningen akar vigilansen och salunda indicerar en potentiell anvandning av fore- ningarna vid vigilansstorningar, t.ex. geriatriska sjukdomar.
Foreningarna enligt uppfinningen kan administreras pa liknande satt som kanda standardpreparat, t.ex. bupropion. Den fordragna foreningen E och bupropion har befunnits ha en utpraglad effekt far att framja social interaktion under stressrelaterade betingelser. Exernpelvis Okade foreningen E medelfreKven- sen av sociala interaktioner vid det konkurrerande utfordringsforsoket c) med .54% vid 0,01 mg/kg, vilket kan jamforas med att bupropion framkallar en &fling av 179% vid 2,5 mg/kg. Det är indicerat att forening E skulle vara anvandbar vid behandling av stressrelaterade psykiatriska sjukdomar vid en oral dagsdos fran 0,1 mg, som skulle kunna &as upp till 50 mg.
Foreningar enligt uppfinningen, inklusive och exklusive (i) foreningar med forrneln I, van i A dr en grupp med formeln 11 eller 111, B ár CO, C ar -0- eller -NH- och D är en grupp med formeln VI, VIII och XII, och (ii) fareningar med •• • • 0.•• • • ••• ••• • • 7.01. 0 • • 0 • I•• • • 17 formeln lh, har ocksa en anxiolytisk effekt, vilken mera generella indikation ocksa indiceras av de ovanstaende forsaken.
Anvandningen av foreningarna med formeln I, van i (i) A an en grupp med formeln 11 eller III och B dr -CO-, C är -0-- eller -NH- och 1..) an en grupp med formeln VII, IX, X, XI och nagon av XIII till XXV, och (ii) A är en grupp med formeln Ha, Ilb, lic, lid, lie, IV eller V, sorn anxiolytikum eller vid framstallning av ett darfor tillgängligt lakemedel utgor ocksa del av foreliggande uppfinning och visas ocksa genom ovanstaende frirsok.
For dessa indikationer kommer den larnpliga dosen, givetvis, att variera beroende pa exempelvis den anvanda foreningen, patienten, administreringssattet och karaktaren och svarighetsgraden av det tillstand som skall behandlas. I allmanhet kan dock tillfredsstallande resultat uppnas vid dagsdoser fran cirka 0,001 mg/kg till cirka 50 mg/kg djurkroppsvikt. For manniskor ligger en indicerad dagsdos i intervallet Iran cirka 0,1 mg till cirka 50 mg av en forening enligt uppfinningen, som Fampligen administreras exempelvis i deldoser upp till fyra ganger dagligen.
I en ytterligare aspekt tillhandahaller foreliggande uppfinning anvandning av mono- eller bicykliska karbocykliska eller heterocykliska karboxylsyraestrar eller —amider av en cyklisk alkohol eller amin innehallande kvave som en • . • • ringatom, i form av fri bas eller syraadditionFsalt eller kvartart ammoniumsalt, . . ••• • som 5—HT3-antagonister vid framstallning av ett lakemedel lampligt for behand- • •ling av serotonininducerade psykiatriska sjukdomar, t.ex. nagon av de friljande: • • • • ••angest, social tillbakadragenhet, affektiva storningar, psykoser och andra •• stressrelaterade sjukdomar, vigilansstorningar, t.ex. geriatriska sjukdomar.
•••• Indo1-3-yl-karboxylsyra-endo-8-mety1-8-aza-bicyklo (3,2,1 )okt-3-yl- ••• •••• ester (har kallad forening E). (ICS) ••• . .
• Benso (b )tiofen-3-y!-karboxylsyra-endo-9-metyl-azabicyklo (3,3,1 )-non- f I •3-yl-ester (har kallad f arening F). • 5-fluoro-1-metyl-indo1-3-yl-karboxylsyra-endo-9-mety1-9-aza-bicyklo- (3,3,1 )non-3y!--ester (ha:- kallad forening G). 1,2,3.9-tetrahydro-9-mety1-3-(12-mety1-1H-imidazol-1-yOmety1)-41-1- karbazol-4-on (hat- kallad forening H). (GR 3803217) I -metyl-ind..1zo1-3-yl-karboxylsyra-9-rnetyl-9-aza-bicyklo (3,3,1 )non- 3a-yl-amid (hal- kallad forening 1), dal sarskilt forening E.
Ftireningarna enligt uppfinningen '<an administreras i fri basform eller, nar sadana kan bildas, i form av farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller • ..• . • • • Friredragna foreningar inbegriper: 13 i form ay kvartart ammoniumsalt. Sadana salter kan framstallas pa konventionellt satt och är allmant kanda. De uppyisar samma storleksordning ay aktiyitet som den fria basformen, och farmaceutiska kompositioner innefattar en forening enligt uppfinningen i form ay fri bas eller farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller kyartart ammoniumsalt i kornbination med farmaceutiska barare eller spadningsmedel. Sadana kompositioner kan framstallas pA konventionellt satt.
Foreningarna kan administreras pa godtycklig konventionll vag, speciellt enteralt, friretradesyis (wait, t.ex.form av tabletter eller kapslar, eller parenteralt, t.ex. i form ay injicerbara losningar eller suspensioner.
Lampliga farrnaceutiska barare och spadningsrnedel for oral administrering inbegriper polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, mannitol, laktos etc., granuleringsmedel och disintegreringsmedel sasom starkelse och algeninsyra, bindemedel sasorn stearinsyra och gelatin, smorjmedel sasom magnesiumstearat, stearinsyra och talk. Suspensioner kan innehalla konserveringsmedel sasom etyl- p-hydroxi-bensoat, suspendermedel sasom metylcellulosa, tensider etc. For parenterala former är kompositionerna friretradesvis buffrade yattenlosningar (pH mellan 4 och 5).
Vi har dessutom funnit att foreningarna enligt uppfinningen kan adrnini- streras nasalt och hat- en speciellt intressant resorptionsprofil.
Dessutorn rikar frireningarna enligt uppfinningen den nasala resorptionen eller biotillgangligheten hos an,r- aktiva medel sasom peptider, speciellt vid administrering den nasala yarn.
Frireningarna enligtfinningen är vidare anyandbara vid behandling av rinit och serotonininducerade n sala sjukdomar, sasom indikeras av en hamning ay nasalsekretionen yid admini:,,,t:ring ay frireningarna enligt uppfinningen. Testningen kan utforas pd foljande satt: Biotillgangligheten och den farmakokinetiska profilen has foreningarna enligt uppfinningen kan bestamrnas pa konventionellt satt, t.ex. pa daggdjur inklusive rhesusapa och rnanniska. Koncentrationerna ay foreningarna enligt uppfinningen i blodplasma efter adrninistrering av frail cirka 0,01 till cirka 10 mg/kg i vardera nasborren, t.ex. 7,5 mg i fallet med foreningen E, lokalt pa nasslemhinnan, t.ex. sorn en spray, kan bestammas pa konventionellt satt genorn t.ex. radioimmunoassay- eller HPLC-metoder. Frireningarna enligt uppfinningen absorberas snabbt, t.ex. inom loppet av cirka 10 minuter.
Till och med ca 5 till 10 minuter ef ter nasal administrering kan 200 ng av frireningen indo1-3-yl-karboxylsyra-endo-8-rnety1-8-aza-bicyldo (3,2,1 )okt-3-ylester pdvisas i 1 ml plasma. Vid oral adrninistrering uppnds derma koncentration • • • • • • • ...• •••• •••• • • .• ••• • • !...•;w..! • w: • i !w: • 0.. ••• ea•••• 0 19 av aktiv ingrediens i plasmat forst efter cirka 30 till 40 minuter. Den generella biotillgangligheten hos fareningarna enligt uppfinningen under en period om 6 h är densamma for nasal administrering som far oral administrering.
Nasalsekretion hammas ocksa. Nar foreningarna enligt uppfinningen administreras med t.ex. en dos f ran 0,01 till 10 mg/kg tillsammans med en terapeutiskt verksam dosering av flagon annan forening, t.ex. en peptid sasom laxkalcitonin, 6kar de dessutom absorptionen &ray.
Nar exempelvis fareningen E (15 mg) och laxkalcitonin (100 1U) administreras med half ten i vardera ndsborren akar biotillgangligheten av laxkalcitonin (AUC upp till 2 h) fran 0,08 IU/ml/h plasma till 1,632 IU/m1/11 plasma pa rhesus- apa.
For indikationerna rinit och nasal serotonininducerad sjukdom kommer den lampliga doseringen givetvis att bero pa exempelvis den anvanda foreningen enligt uppfinningen, patienten, administreringssattet och karaktaren och svarig- hetsgraden hos det tillstand som behandlas. I allmanhet uppnas dock tillfreds- stallande resultat med dagsdoser fran cirka 0,01 mg/kg till cirka 10 mg/kg djurkroppsvikt. Far manniska ligger en indicerad dagsdos far oral administrering intervallet fran cirka 5 mg till cirka 300 mg av en forening med formeln 1, lampligen administrerad i exempelvis delcioser upp till fyra ganger dagligen, t.ex. • • . . • •i intervallet cirka 40 mg p.o. fallet riled foreningen E.
... • Nar en forening enligt uppfinningen samadministreras med nagot annat • •aktivt rnedel kommer den lampliga doseringen givetvis att variera beroende pa . • • • . •• . •exempelvis vilket aktivt medel av fareningen enligt uppfinningen och vilket annat •• •••aktivt rnedel som anvands, pa patienten, pa administreringssattet och pa • • • • karaktaren och svarighetsgraden hos det tilistand soul behandlas. I allmanhet • ••• •••av den vanliga dosen far det andra aktiva rnedlet. Foreningen enligt uppiinnirn • • kan administreras i en rnangd frail cirka half ten till 1/10 av den vanliga dosen. ••• , • • •• , Vid rinit och nasala serotonininducerade sjukdomar och far samadmini- strering med nagot annat aktivt rnedel, t.ex. en peptid, kan f areningarna enligt uppfinningen administreras pa godtycklig konventionell vag, speciellt enteralt, foretradesvis oralt, t.ex. i form av tabletter eller kapslar, eller parenteralt, t.ex. I form av injicerbara losningar eller suspensioner. Lokal applicering pa nasal vag ar att foredra.
For den nasa.la administreringsvagen kommer den lampliga doseringen givetvis att bero pa exempelvis vilken forening enligt uppfinningen sotn anvancis, pa patienten och pa karaktaren och svarighetsgraden hos det tillstand som behandlas.I allmanhet uppnas dock tillfredsstallande resultat pa djur vid ••• ••• uppnas dock tillfredsstallande resultat vid dagsdoser fran cirka halften till 1/ • dagsdoser fran cirka 0,001 mg/kg till cirka 10 mg/kg djurkroppsvikt. Pd manniska ligger en indicerad dosering per aktivering 1 intervallet fran cirka 0,01 mg till cirka 1 mg av en likening enligt uppfinningen, lampligen administrerad i exempelvis doser upp till fyra ganger dagligen.
Frir gastrointestinala sjukdornar eller for migranprofylax är en forening enligt uppfinningen salunda indicerad att administreras till kroppen nasalt I en dosering av 0,13 till 0,4 mg/kg kroppsvikt, dvs. cirka 10 till 30 mg eller 1 till 3 pumpningar pa nasalsprayen per patient, och for att kontrollera arrytmi bor den ges i en dosering som 4r cirka 10 ganger hogre, dvs. frail 1,3 till 4 mg/kg kroppsvikt eller 100 till 300 mg resp. 10 till 30 pumpningar av nasalsprayen per patient.
Foreningen E är den foredragna foreningen far rinit och nasal administrering. Bet är indicerat att foreningen enligt exemplet kan administreras i dagsdoser om cirka 0,1 mg nasalt pa mdnniska.
Foreningarna enligt uppfinningen kan administreras nasalt i godtycklig farmakologiskt aktiv form, t.ex. I fri basform, i syraadclitionssaltform eller i kvartar ammoniumsaltform.
Bet nasala administreringssattet ger en enkei administreringsmetod, som snabbt ger resultat och latt kan utforas av patienten sjalv, t.ex. genom adrninistrering av en flytande form far nasal administrering, exempelvis en nasspray eller dropplosning med anvandning av en nasal applikator, eller genom att infora en gelatinos svarnp eller lyofilisat lakad i den aktiva substansen, eller att bldsa den galeniska formen in i nasborrarna i pulverform. 1 den flytande formen for nasal aciministrering kan fikeningarna eniigt uppfinningen foreligga i en andel fran 1 till 30%, foretradesvis 5 till 20%, speciellt 10 till 15% (vikt/volym).
Foreliggande uppf inning tillhandahaller foljaktligen aven en flytande form far nasal administrering, vilken innehaller 1)en f &ening enligt uppfinningen 2)ett konserveringsrnedel, speciellt bensalkoniumklorid, och 3)ett flytande spadningsmedel eller en barare lampad f Or applicering pa nasslemhinnan.
Andelen bensalkoniurnklorid i kompositionerna enligt uppfinningen foretradesvis cirka 0,002 till cirka 0,02, speciellt cirka 0,01% (vikt/volym) av den totala kompositionen.
E.nligt uppfinningen kan de ovannamnda administreringsformerna adrninistreras till nasslemhinnan t.ex. som droppar eller som spray. Som beskrivs närmare nedan administreras de dock foretradesvis som en spray, dvs. som findisper- 21 gerade sma droppar. Ett ytterligare mojligt satt att fora den ovannamdna flytande formen for nasal administrering i kontakt med nasslemhinnan dr att blata en gelatinas svamp (SPONGOSTAN) eller lyofilisat med substansen och sedan satta in svampen i nasborrarna.
Det flytande spadningedel eller den barare som anvands är lampligen vatten (farmaceutis;• kvalitet). 5ärkilt fdredragen är en vattenhaltig saltlosning. De flytande formerna for nasal administrering enligt uppfinningen bereds sa att de medger nasal administrering. Med detta i atanke kan de t.ex. ocksa innehalla minimala rnangder av ytterligare onskvarda komponenter eller excipienter, t.ex. ytterligare konserveringsmedel eller t.ex. ciliara stirnulantia sdsom koffein.
De flytande formerna for nasal administrering enligt uppfinningen har foretradesvis ett pH-varde fran 5,5 till 6.
De flytande formerna for nasal administrering bor ocksd ha lamplig isotonicitet och viskositet. De har foretradesvis ett osmotiskt tryck av cirka 260 till cirka 380 mOsm/liter. Den anskade viskositeten hos kompositionerna enligt uppfinningen beror pd den relevanta administreringsformen, t.ex. om man administrerar nasdroppar eller en nasspray. For nasdroppar är en viskositet frdn cirka 2 till cirka 40 x -3 Pa.S lamplig. For nassprayer är en viskositet mindre an 2 x -3 Pa.S lamplig.
•• Om sa onskas kan de flytande formerna fOr nasal administrering aven • .• • innehalla ytterligare komponenter, speciellt konventionella farmaceutiskt till- . .gangliga ytaktiva medel. 1 detta sammannang och som en ytterligare aspekt av • • • foreliggande uppf inning befanns det att arwandningen av ytaktiva fOreningar vid •• •••nasal administering av foreningarna enligi uppfinningen okar deras resorption • • genom nasslemhinnan och forbattrar den initialiotillgangligheten. 1 detta fall ••••ges foretrade St non-jeniska taktiva rnedei, exempelvis polyoxialkylenetrar av 146 • • •• : • • •R) ±.(012)n-0 dar RO betecknar resten av eri hogre alkanol, speciellt en hogre alkanol sasom la iryl- eller cetylalkohol, eller av en alkylfenol eller en sterol, speciellt lanosterol, dihydrokolesterol eller kolesterol, liksom blandningar av tva eller Hera sAdana etrar. Fdredragna polyoxialkylenetrar, som kan anvandas for fareliggande uppfinning, är polyoxietylen- och polyoxipropylenetrar (dvs. dar n i ovannamnda forrnel är 2 eller 3), speciellt lauryl-, cetyl- och kolesterylpolyoxi- etylen-och —polyoxipropylenetrar, liksom blandninijar av tva eller flera sadana etrar. •••. ncige alkoholer, t.ex. med den allmdnna form •.ln 22 SpL iellt lampliga polyetrar for anvandning enligt uppfinningen är sadana, i vilka medelvardet av de aterkomrnande enheterna i polyoxialkylenkomponenten (x i ovanstaende formel) ligger mellan 4 och 75, speciellt mellan 8 och 30 och sarskilt mellan 16 och 26). Polyetrarna kan framstallas enligt kanda metoder. Ett stort urval av sadana produkter finns kommersiellt tillgangliga och saljs t.ex. av Amerchol under varunamnet SolularA av KAU Soap, ICI och Atlas under varunamnen Emale-A, Br i och Laureth samt av Croda under varnamnet Ce torn a crogo12.
Exempel pa polyoxialkylenetrar, som ãr ldmpliga att anvanda enligt uppfinningen, är upprakriade nedan (POEpolyoxietylenetrar; POP = polyoxi- propylenetrar; x medelvdrde av aterkommande enheter i POE/POP-komponenten): 1. 1.1Solulan (R) C-24 - POE, x 24 2.E.trar av lanolinalkoholer: 2.1Solulan (R) 16 - POE, x -7. 16 2.2Solulan (R) 26 - POE, x 2.3Solulan (R) 75 - POE, x 7 2.4Solulan (R) P3-10 - PPE, x = 2.Solulan (R) 98 - POE, x 10 partiellt acetylerad 2.6Solulan (R) 97 - POE, x 9 - helt acetylerad Lauryletrar: 3.1Emalex (R) 709 / Laureth (R) 9 - POE, x 9 3.2Lauri (R) 4 / Brij (R) 30 - POE, x . 4 3.3Laureth (R) 23 / Brij (R) 35 - POE, x . 23 Le_tyletrar: 4.1Cetomacrogol (R) - POE, x 20 till 24 Lanolinalkoholer är ocksa Wanda som ullfettalkohoin och är en blandning av kolesterol, dihydrokolesterol och lanosterol.
Foredragna polyetrar f8r anvandning enligt uppfinningen är kolesteryl- polyoxietylenetrar, t.ex. polyetrar med ovanstaende forme', yank n . 2 och RO Sr en kolesterylgrupp, speciellt polyetrar dar antalet aterkommande enhe Ler i polyoxietylenkomponenten är 16 till 26, speciellt cirka 24.
Dessa polyetrar an foretradesvis fria fr5 ".roreningar och speciellt fran andra polyoxialkylenetrar. De innehaller foretraoesvis minst 75%, sarskilt minst 85% och speciellt minst 90% (vikt) av den rena kolesterylpolyoxietylenetern. 23 Om ett ytaktivt tnedel, t.ex. en polyoxialkyleneter, anvands, komtner den i kon-positionerna enligt uppfinningen forekornunande manzden att bero pa det speciellt anvanda ytaktiva medlet, administreringsformen (t.ex. droppar eller spray) och den onskade effekten. .1 allmanhet ligger mangden yta.ktvt medel mellan cirka 2,0 och cirka 200 (foretradesvis upp till cirka 100, sarskilt upp till cirka 20), speciellt mellan cirka 5 och cirka 30 (foretradesvis upp till cirka 15) och sarskilt cirka 10 mg/ml.
For nasal administrering placeras de flytande formerna for nasal administrering foretradesvis i en applikator, som är utrustad med en anordning som gar dot mojligt att applicera kompositionen pa nasslemhinnan, t.ex. en nassprayapplikator.
Sadana applikatorer är kanda som sadana och inbegriper de som är Mmpade for administrering av flytande beredningar som droppar eller som en spray pa nasslemninnan. Eftersom doseringen av foreningarna enligt uppfinningen la& vara sa exakt som rnojligt, dr det i allinanhet att foredra att anyanda sprayapplikatorer, i vilka det är rnajligt att exakt kontrollera den administrerade mangden.
Lampliga anordningar for administreringen är exempelvis finfordelningsanordningar sasorn purnpdispensrar eller aerosoibehallare. I det senare fallet innehaller applikatorn en komposition enligt uppfinningen liksom ett drivmedel, som är launpligt att anvanda i en nassprayapplikator. Finfordelningsanordningen torsos med nagon lamplig sprayanordning, som grir det mojligt att applicera kompositionei pa nasslemhinnan. Stidana anordningar är allmant kanda. t.ex. en nassprayapplikator, kan innehalla en mangd av kompositionen, som dr tIllracklig for en enda nasal dos eller for administrering av flera doser, t.ex. under en ttd av flera dagar eller veckor. Mangden hos de enskilda doserna rnotsvarar faretradesvis de ovannamnda doserna.
Applikatorer enligt defini bonen ovan ár foretraciesvis sprayapplikatorer for nasal anvandning. De Or det foretradesvis majligt att administrera den dari inneslutna kompositionen I enkeldoser om cirka 0,05 till cirka 0,15 ml, t.ex. cirka 0,1 ml.
Larnonga kompositioner, liksom de enskilda komponenterna I, 2 och 3 f Or anvandning i en applika.ter, dr de som tid■gare har beskrivits. De for anvandningen himpliga doserIngarna motsvarar pa liknande satt de tidigare angivna doseringarna.
Uppfinningen hard& sig vidare till ett forfarande f frarostallning av en flytande form fOr nasal administrering, vilken innehaller 1)foreningar entigt uppfinningen, • • • • I 0 • • 24 ett konserveringsmedel, speciellt bensalkoniumklorid, och ett flytande spddningsmedel eller en barare, som är lampade for administrering till nasslemhinnan, liksom eventuellt ett ytaktivt medel, som är lampat for administrering till nasslemhinnan, vilket kannetecknas av att komponenterna blandas samman intimt och den erhallna kompositionen, om sa onskas, placeras i en applikator forsedd med en sprayanordning, som gör det mojligt att administrera den salunda erhallna kompositionen till nasslemhinnan. Vidare kan en svamp (SPONGOSTAN) blotas med den erhallna kompositionen och den biota svamoen insattas i nasborrarna.
Stabiliteten hos kompositionen enligt uppfinningen kan bestammas pa vanligt satt.
Kompositionerna enligt uppfinningen, som innehaller bensalkoniumklorid, är stabila gentemot fororening av mikroorganismer, t.ex. som i standardtester sasorn de beskrivna av S. Urban et al. i Zbl. Bakt. Hyg. I Abt. Orig. B. 1972, 478- 484 (1981) och S. Urban, Acta Pharm. Technol. 22, 247-253 (1976).
Exempelvis minskar cellrakningen av standardbakterier, namligen E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 och standardsvampar Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 och Pen. steckii ATCC 10499, till 0,1% eller mindre inom 24 h efter att ha injicerats med komposi- tionen, sasom kan pavisas vid standardtester.
Vid ett stabilitetstest holls nasspraykompositionen enligt friljande Exempel 1 vid °C i 3 manader under kvaveatmosfar i en glasbehallare. Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 och svamparna Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 och Pen. stechii ATCC 10499 tillsattes tills man uppnadde en cellrakning av cirka 2 x organismer i den injicerade vatskan. Inom 2 h hade mikroorganismrakningen minskat till mindre an 0,1%. mom 4 veckor kunde mikroorgansirnerna inte langre pSvisas.
Lika gynnsamma resultat uppnas om frireningarna enligt oppfinningen administreras i en galenisk form, som foreligger som pulver och infors genorn inblasning i ndsborrarna.
Be foreningar enligt uppfinningen, som är andra An foreningarna med formeln 1, van i A ãr 3,5-diklorfenyl, 13 är CO, C an o och B ir tropanyl, antago- niserar den pulrnonara depressorreflexen hos djur.
F8reningarnas effekt kan cbserveras hos kaniner med spontan andning, som anestetiseras genom kontinuerlig infusion av natriumpentobarbital. Bada vagi an intakta och systemin, det arteriella blodtrycket, hjartfrekvensen, • • • • • • • • • 0 • • • • 0 4 • • • andningshastigheten och blodplattsrakningen Sr normala.
• IP • 1 • • • • • • • • • t • * • 0 • • 0 • * • • IN • • Pulmonar embolism astadkommes genom injicering av 1 mg SephadeA - Ca -parlor suspenderade i 0,2 ml dextran (6%) med 1 minuts intervall i Niger atrium hos 6 djur.
Forbehandling med fareningarna enligt uppfinningen i.v i en dos fran 0,1 till 1 mg/kg astadkommer en minskning av dodligheten och en forbattring av de kardiovaskulara och andningsreflexparametrar, som uppstar under utveckling av lungembolism.
For denna indikation komtner den Idmpliga doseringen givetvis att bero pa exempelvis den speciellt anvanda foreningen enligt uppfinningen, pa yard- djuret, pa adminiatrevingssattet och pa karaktaren och svarighetsgraden hos det tillstand som behandlas. 1 zdImanhet uppnas dock tillfredsstallande resultat pa djur vid dagscloser fran cirka 0,1 mg/kg cill cirka 5 mg/kg djurkroppsvikt. For starre daggdjur, exenipeivis m'anniska, ligger en indicerad dagsdos i intervallet fran cirka 5 mg till cirka _50 mg av en forening enligt uppfinningen, lampligen administrerad exempelvis i deldoser upp till fyra ganger dagligen, foretradesvis parenteral t.
Foreningama administreras foretradesvis i form av en farmaceutisk komposition, t.ex. som beskrivits ovan.
Foreningarna enligt uppfinningen kan for lungembolism administreras pa godtycklig konventionell vag, specielit enteralt (om sti Sr lampligt), foretradesvis oralt, t.ex. i form av tabletter eller kapslar, eller parenteralt (om sa är lampligt)„ t.ex. i form av injicerbara losningar eller suspensioner, eller pa nasal vag.
Foreningarna enligt uppfinningen hammar Sven cancerterapiinducerad emesi hos djur, sasom pavisas genom standardtester, t.ex. en hamming av cis- platinin - inducerad ernesi (10 mg/kg i.v.) pa iller i en dos av fran cirka 0,005 till cirka 0,5 mg/kg i.v.
Foreningarna enligt uppfinningen är vidare anyandbara for behandling av andra serotonin HT3-induceracle gastro-intestinala storningar, t.ex. sasom indike- ras vid aktivitet i tester angivna i EP 189002 med samma aktiviietsstor- leksordning.
Fareningarna är anvandbara vid behandling av sjukdomar orsakade av okade peristaltiska retreiser i tarmarna och tarmsjukdomar tramkallade genom aktivering av 5-1-11"3-receptorer, daribland diarre, exempelvis sekretorisk diarre, bakterieinducerad diarre, choleisk diarre, sernesterdiarr6 och psykogenisk diarre, Crohn's sjukdom, spastisk !colon och irriterad tarm-syndrom. Foreningarna är ocksa indicerade sorn anvdndbara yid behandling av sjukdomar orsakade av hypersekretion i tan narna, som resultat ay inflammation Lox. orsakad av gastrit, 26 peptiskt magsar, biliar dyskinesi, appendicit, ulcerus kollt och av karcinoidsyndrom, som leder till okad 5-HT-sekretion.
Vidare är foreningarnaanvandbara vid behandling av sjukdomar harrorande fran minskade peristaltiska rorelser i magen och/eller magsjukdomar harrorande fran aktivering av 5-11T3-receptorer, ddribland de som harror fran minskad magtomning, inklusive behandling av oesofageala motilitetsstorningar, achalasia, hiatus hernia, hjartinsufficiens, gastrooesofageal och gastroduodeinal reflux, maghypotoni och pyloros hyperplasi.
Foreningarna är vidare anyandbara vid behandling av schizofreni och mani och angest.
For alla dessa indikationer kan foreningarna administreras pa samma satt som for rinitindikationerna och pa samma satt som beskrivs i europeiska patentpublikationen 189002.
Toxicitet och tolererbarhet: Studier av toxicitet och tolererbarhet kan utforas pa konventionellt satt med foreningarna enligt uppfinningen for att bestamma den ovrz doseringen.
Toxicitetsstudier kan utforas pa exempelvis ratta och hund under exempelvis 26 veckor.
For foreningen E under 26 veckor var gransen for ingen toxisk effekt pa hund 5-.20 mg/kg/dagligen p.o. For ratta var den 16-45 mg/kg/dag p.o. Andra foreningar enligt uppfinningen kan ha tolererbarhet av samma storleksoedning. PA friska frivilliga manniskor tolererades doser upp till 150 mg vd1 utan relevanta biverkningar.
De toljande exemplen illustrerar uppfinningen.
Exempel 1: Tabletter f8r oral administrerim Tabletter innehallande nedan specificerade bestandsdelar framstalldes pa konventionellt satt och anvands vid de ovan angivna indikationerna.
•• Forening E i form av hydroklorid16,9 mg .•(motsvarande 15 mg fri bas) D • • Hydroxipropylcellulosa1,2 mg .• • I AMajsstarkelse12,0 mg Laktos92,8 mg Silika0,6 mg Magnesiumstearat1,5 mp Tablettvikt125.0 mg .ExempelKapslar for oral administrer Kapslar innehallande nedan angivia bestandsdelar framstdlls pa konventionellt satt och anvands vid de ovan angivna indikationerna. ••• • • 001 • •• • •••• • • • •• • •• •• • • 0 * •••• • •• • • • ..• :.." : I .• • •• LI% :: Is •• • •• • • • •• • ••• •••• a 27 1-metyl-N-(endo-9-mety1-9-aza-bicyklo- (3,3,1 )-indo1- 3-y1)-karboxylsyraamid i form ay hydrokloriden (mot- syarande 15 mg bas)16,9 mg Laktos28,7 mg Silika1,5 mg Magnesium,tearat3 mg Kabselvikt50,1 mg Exempel 3: Injektionin En komposition for injicering bereds pa konventionellt satt och anyands i en dos av 10 mg per dag.
A Forening E i form ay 1) hydroklorid2,2562)11,2823) 1,13 Attiksyra (99-100%)11,20,60,6 Natriumacetat 3.H201,83,183,18 Natriumklorid87,6, Vatten for injektion till1,0 ml 1)2)3) . 1 mg fri bas,. 2 mg fri bas,. 10 mg fri bas pH-varde 4,3;*Anvand buffert 1/30 molar Exempel4:Kapslar fOroral administrering Kapslar om 5 mg och 15 mg (A resp.innehallande de nedan angivna bestandsdelarna framstalldes pa konyentionellt satt och anvands vid ovan angivna indikationer 2-4 ganger dagligen i fallet A och 1 gang dagligen i fallet B.
A mg B mg Forening E i form av hydroklorid 5,641 16,92 Laktos 200 mesh 84,929 79,29 Laktos 100 mesh 84,43 79,29 Majsstarkelse 120,00 120,00 Silika 1,1, Magnesiumstearat 3,0 3,0 300 mg300 mg Kapslar innehallande andra yikter kan beredas pa konventionellt satt. ••• ••• • • •• •••• • •••• 04 • : : :: :* 0: : * * * Of. ••■•• •••••• ••/ sale S • ISS . 6•'.
• ••••• • ••Se I ••••• 28 Exerr_22215Latande nasal komposition Kornponent- Komponentermangd indo1-3-yl-karboxylsyra-endo-8-mety1-8-aza- bicyk1o13,2,1 )okt-3-yl-ester . HO bensalkoniumklorid NaC1 (0,9%-ig vattenlosning) destillerat vatten 100 mg 0,1 mg 0,6 ml 0,4 ml Den erhallna losningen filtreras (t.ex.genom ett 0,2 pm filter) och fylls pa en naskanister eller ocksa blots ett gelatinost skum (SPONGOSTAN) med losningen. Man administrerar t.ex. :for behandling av rinit, lungembolism eller for att forbattra absorptionen av andra aktiva medel.
EL,.--,.....D2.2.16:11/Ipaderlajalt=9Lti onKomponent- Komponentermangd 1-metyl-N-endo-9-mety1-9-azabicyklo- ( 3,3,1 )- indo1-3-yl-karboxylsyraamid50 mg bensalkoniumklorid0,1 mg NaC1 (0,9%-ig vat enlosning)0,83 ml destillerat vatten0,17 ml Den erhallna losningen filtreras (t.ex. genom ett 0,2 pm filter) och fylls pa en nasal spraykanister eller ocksa blots ett gelatinost skum (SPONGOSTAN) med lrisningen. Man administrerar analogt med beskrivningen 1 Exempel 5.
De aktiva medlen i Exemplen 1 - 6 kan ersattas med friljande foreningar med formeln 1 van: 29 Nfr. A.11 R1 8= -CO-R2 CO-Position CKonf. n(VI) VIII(pos.) R8 1 M H NH 3 NH endo 3(VI) CH3 2 5-F H NCH3 3 0endo 3(VI) 3 H 2-C1 NH 3 0endo 2(VI) CH3 4 H 2-0CH3 NH 3 0endo 2(VI) CH3 H 3-J NH 4 0endo 2(VI) CH3 6 M H NH 4 0endo 2(VI) CH3 7 H H NH 4 0endo 3(VI) CH3 8 5-C1 H NH 3 0endo 2(VI) CH3 9 4-0CH3 H NH 3 0endo 2(VI) CH3 5-0CH3 H NH 3 0endo 2(VI) CH3 11 H H NCH3 3 0endo 2(VI) CH3 12 H H NH 3 0exo 2(VI) CH3 13 5-F H NH 3 NH endo 2(VI) CH3 14 H H NCH3 3 NH endo 2(VI) CH3 H 2-CH3 NH 3 NH endo 2(VI) CH3 16 H H NH 3 NH exo 2(VI) CH3 17 H H NH 3 NH endo 2(VI) CH3 18 5-C1 H NH 3 Hendo 2(VI) CH3 19 H H NH 3 0endo 3(VI) Bz M H NCH3 3 0endo 3(VI) Bz 21 5=F H NH 3 0endo 3(VI) Bz 22 A H S 3 0endo 3(VI) CH3 23 H H S 3 NH endo 3(VI) CH3 24 H H 0 3 NH endo 3(VI) CH3 H H 0 3 0endo 3(VI) CH3 26 H H CH2 3 NH endo 3(VI) CH3 :roll . 7,4. 11. • 4". •••:.• . •••:.• 4. : • • • 6 •• ••• ••• : •••• •••• ••••• • • •4 •. • • • • • ••• • • •• • ••• •• • • .••• • •064• • • . .•• . : . • • ••• •• . • • •• • • a e • • •• • • Nr' A=I I, RI B= -CO-R2 Karboxylposition C Konf. n(VI) 0 VIII(pos.) R8 27 28 29 31 32 33 34 36 37 38 39 41 42 43 44 46 47 48 49 H H H H H H H 5-F H H 5-CH3 H 5-F 5-F 5-F H -CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H 2-CH3 H H H H H H H 3-J H H H H NH NH NH NH NH NH NH NH NCH3 NH NH NH NCH3 NH NCH3 NCH3 NH NH NH NH NH NH NH NH 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 r J 4 4 3 NH 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 NH 0 0 0 NH NH H 0 exo exo endo endo exo endo endo endo endo endo endo endo endo endo endo endo endo endo endo endo exo endo encio 4(VI) 4(VI) 3(VI) 2(VI) 2(VI) 2(VI) 2(VI) 3(VI) 3(VI) 3(VI) 3(VI) 3(VI) 3(VI) 3(VI) 3(VI) 3(VI) 3(VI) 2(VI) 3(VI) 3(VI) 2(VI) 2(VI) 2(VI) VIII(3) CH3 CH3 CH3 n-C3H7 Bz Bz H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 Bz CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 A.111, Nr*R4 INBIOTTIOOM11711•11.1.0101111MIN107/11% B. -CO- RR6 R7 31 C Konf. n(IV) 0: VIII(pos.) R8 51OCH3 OCH3 H NHCH3 Cl 0 . . VIII(3) 52 OCH3 H NH2 Cl 0 __ 2(VI) Bz 53 00, H NH2 Cl 0 exo 2(VI) H 54 OCH, H NHCH3 Cl 0 endo 2(VI) CH 3 50CH3 H N(CH3) H 0 exo 2(VI) Bz 56 0CH3 H NH2 Cl 0 endo 2(VI) CH3 57 0CH3 H NH2 CI 0 endo 2(VI) 58 OCH3 H NH2 H 0 endo 2(VI) 59 0CH3 H NH2 H 0 exo 2(VI) 60 0CH3 H NH2 H 0 endo 2(VI) CH 3 61 0CH3 H N(CH3 2 H 0 endo 2(VI) CH3 62 Cl H NH2 H 0 endo 2(VI) CH3 63 0CH3 1 NH2 H 0 endo 2(VI) CH3 64 0CH3 I NHC143 H 0 endo 3(VI) CH3 60CH3 H NHCH3 H 0 endo 3(VI) CH3 66 Cl H NO2 H 0 endo 2(VI) CH3 67 OCH3 H Br H 0 endo 2(VI) CH3 68 H Cl H Cl 0 endo 3(VI) CH, 69 OCH3 H 1-Pyrroly1 Cl 0 endo 2(VI) CH3 70 OCH3 H 1-Pyrroly1 H 0 endo 2(VI) CH3 71 OCH3 H NHCH3 Cl NH -- VIII(3) .1116 72 H Cl H Cl Cl M• VIII(3) 00 OW 73 OCH3 H NH2 Cl NH -- VIII(3) ND NA ••• •11111 • • •• ••••• "JO •• • •• • • • • ••:• a•O: :O. M. 4411:•• : • ••••• • ••1,1 • •,••0 aS • •0 IP 011e,• • • • • • •• •• • • • • • • •• •• •• ••• • • •• • ••• • • •• S.• •• • t• S'S ••• Nir. FormelI I,B= -CO- R1R2 ••••••••••••••••■••■•• 32 Karboxyl-C position Konf. D = Grupp R8 74 7 76 77 78 79 80 81 82( - ) 83(i) 84 8H H H H H H H H H H H H ii H H H H H H H H H H H NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH .00- R6 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 R7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 exo endo (endo) endo (endo) (exo) endo exo endo endo endo endo Konf. (XVII) (Z=OCH3)* (XVI)(r=3) (XVI)(r=2) (XVI)(r=3) (XIII)(t=1) (XI) (XVII) (Z=OCH3)* n(VI) D 3 VIII(pos.) de ma CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Of .0 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R8 ()ringen har stolform *=(1s*,3r*,5R*, 6R*) Bz i R8= bensyl A=I II ,B= Nr.
R4R 86 87 OCH3H OCH3H NHCH3 NHCH3 Cl Cl NH NH exo endo (X) (X) NO OW n• • • •• • • •• • •• • ••■•• • e• • ••• • • • • ••• • •• 4,3•• •••• *• • • • • • • • •• •• •• •• •• • •• 0 Nr. Forrnel II,Forme' XVIII B = -CO-Karboxyl- R1 R2Z positionCKonf. R8 R9 RR11 R12m qop 88 (-) HH -NH-3 S CH3HH 2 0 0 1 89 HH -NH-3 R CH3HH H H 2 0 0 1 90 HH -NH-3 RS CH3HH H H 1 0 1 0 91 HH -NH-3 RS CH3H11 H H 0 1 1 1 92 /IH -NH-3 RS CH3HH H H 2 0 1 0 93 HH -NH-3 RS CH3HH H H 1 1 1 0 94 HH -NH-3 RS HCH3CH3 CH3 CH3 1 1 1 0 9HH -NH-3 RS CH3HH H H 2 1 1 0 t-4 96 HH -NH-3 -NH- RS HHH H H 1 0 1 0 97 HH -NH-3 -NH- RS CH3HH H H 1 0 1 0 Forme! XVIII Formel III, 13 = -CO- ••■ de0:.
Nr. • ••••• R4 RR7 CKonf. R8 R9RR11 R12 mq o p 40 •• It• ■••• • *..".: • 98 0CH HNH2Cl NHR$ H HH H H 1 0 1 0 .••••. 3 ...V.. 99 0CH HNHCHCl NHRS CH3 HH H H 0 1 1 • • 3 3 •• OS • ST...• "..' ■ • ....a • • • era • ■ IP •••• • •• • •••• • ••• • • • ■•■• • •• ea." ••• 0• • • • • C • • •• •• •• •• •• • •• ••• Nr. AGrupp med formel R1 R2 X---si Z B Position for B C D = Grupp med forme' Position Konf. for g n R8 <•:•• •••■•■ • • 00.0 .4 • •• • ••• • *.t. 401, ° .•4 100 101 102 103 104 10 106 107 108 109 1 111 112 (11) (II) (IV) (1.11) (11) • (III) (III) (III) (III) H H H H H H H H H H H H H H H N=CH CH=CH 0-CH2 -- - NH NH NH NH CO CO CO CO CO CO CO CO SO2 SO2 CO CO CO (3) (3) (3) (3) (3) (3) - - - - - 0 0 0 0 0 0 0 NH 0 NH NH NH NH (VII) (VII) (VI) (VI) (VI) (VI) (IX) (VI) (VIII) (VIII) (VIII) (VIII) (VIII) 3 3 3 3 3 anti syn 0( o< cx cv (IS*, 5R*, 6R*) anti RS RS RS RS RS 3 3 3 3 3 3 3 CH3 CH3 CH3 CH CH3 CH3 CH3 CH3 ■ R,R R6 R7 HH HH H0 H -C-N H2 OC43 H HH CH3 CH3 H H H H H H SO2NH2 SO2NH2 • ••• C • • • • • SO • • •••■ • SO • Of •••• • ••• 4 • • • • • or • • • • Fs Se O• •• ••• • •• ••• E) Cirupp med Nft. R R2 Karbwcyl-C position Konf. formel q R13 R14 Smp.C) 113 H H NH auaamiasa••••••••■•••■•••••••■••■••■•• 2NH XIX 2 C2HC2H133-134 114 H H NH 3NH - XIX 2 C2HC2H109-1 1H H NH 4NH XIX 2 C2HC2H143-144 116 H H NH 6NH XIX 2 C911 C2 1-L b 104-10 117 H H NH 7NH XIX 2 C2HC2H78,5-79, 118 H H NH 0 - XIX 2 C2HC2H178-179 (Sand.) (Oxalat) 119 H 3-8r NH NH - XIX 2 C2HC2HI31-132 1H 3-J NH NH XIX 2 C21-1C2H126-127 121 H 3-CH NH NH XIX 2 C2HC2H106-107 3 lo• 122 H H NCH NH - XIX 2 C14 CH 139-1*:- 11'•• 3 *0 •• a •• •••• . •: 4 • • • • •• 0 •• • 00 • •• 6 •••• • i• • • • • ••• • •• •••• s e• • 0 • • • • • • • •• 11.• •• • •• • 111. ••• n (VI) Nr.A = III, B = CO- R4RR6R7CKonf.(VIII)(pos.)R8Smp. (" C) 123HClHCl03 (VI) 124HClHCl0(VIII) 3 CH3 170-171 (Maionat) 159-160 (Malonat) Konf. D(XX)(pos.) srnp. (* C) *I. • 2R*,35* (XX)3 230-232 (Sandi 041 2S*,3S* (XX) 3 270-27? (515nd.) •-• 124 H H NH30 1H H NH30 Nr.A = II, B = COKartKN4- RI R2position (Hydroklorid) : • et • • :0 .4 • •—••••• •• •• • •••••••• ••fo••• •••••••••• Nr.A = ha, 8 = COKarboxylD= (VIII)(pos.) R1R2positionn (VI)R8Smp. (° C) 127HHNHNH(VIII) 3271-272 1286-0CH33CH22 (VI)H279-281 A = IIb, 8= CO0 = n (VI) 3 02 (VI)Cii3748:2(SOM.) (Hydroklorid) A = IIc,= COD = n (VI) 02 (VI)CH3112-113 NH3 (VI)CH3Beskriven Europa-patent-ansokan nr. 200 444 129 1 131 3 3 _ -w•.•• ••• "III• •• II• •••••• •••• • •• a• •• ••• •••• Il•••••••■•••II••••• Nr. A = lid, B= CO R R12 Karboxylposition (VIII)(pos.) 0=R8 n(VI) sn-ip-(° C) 132 133 203 (VI) 303 (VI) CH3 CH3 242-243 (Hydroklorid) 233-234 (Hydroklorid) A = II, B = CO 134HHNH3NCH3 3 (VI)CH3247-248 (Vateoxalat) • • • •11- 0• ••• ••• •••• •• •• o•ee••• ••• • • •• ••• ••• •••• 4.•• ••••••••• •••• Nr. A = II, B = COKarboxyl- R1 position R2 Konf. Smp.C) 1HHS309s(XXI)176 136HHS309r(XXI)1 Nr.AUI, B = CO R4RR6R7CKonf.R8Smp. ° 137OCH3 HNH2 ClNHMESO(XXII) CH3 232-234 (SOnd.) (Hydroklorid) Nr. A =II,B = CO R1R2 Karboxyl - position Konf. D = n(VI) R8 Smp. 1° C) 138 6-0CH NH 3 MESO 2( VI ) CH3 243-244 3 (Hydroklorid) 139 6-OH NH 3 0 MESO 2(VI) CH3 290 (Sand.) (Hydroklorid) 15-CH3 NH 3 0 MESO 2(VI) CH3 284-286 (Sond.) (Hydroklorid) 141 NH 3 MESO 2( VI ) CH3 278-280 (Sand.) (Hydroklorid) 142 A=II, H B = CO H NH 3 0 ENDO D = (XXIII) CH3 274-276 (sand.) (Hydroklorid) 143 A=II, H B = CO H NH 3 0 MESO D = (XXI I ) CH3 262-263 (Sond.) (Hydroklorid) v• 00 *400 S.0.1 •• •• •• ••• •• S..••• •• Soo•SIP 4.80 .00O 0• •• ••• •II•• 00OP0.O.000041.• Nr. A = Ile, BCOKarboxyl- R1R2position Konf.0 = n(1/1)R8Sm13- (° C) 144 NH3 0 2 (VI)CH3181-184 (Malonat) A = II, B = CO0= 1HHNH3(XXIVa)CH3221-223 0= 146HHNH3(XXIVb)CH32 D = n(VI) 147HH0 11 N-C-CU3 3 148 6-0H H NH3 0ENDO2 (VI)CH3170-171 CH2 MESO2 (VI)H> 280 '.....w a•• ••••••• • 0•• •• •• •a• ••• •••• • • • • •••••• •••• 0. • • •• •e• ••• ••••1, ••••••••••• Nr.A = III, B = COKarboxyl- R4RR67positionCKona.0= XXI 149OCH3HNH2Cl NHXXVkand fran Europa-patent-ansokan 94 742 rned formeln la vani 1R= CH3' R16 = CH3 och R17 och R18 = H beskriven brittiska patentansokan 2153821A smp. 229-230° C Ovanstaende forenIngar, som an karakteriserade med smaltpunkter, an nya (utom dar annat anges). De kan framstallas enligt de forfaranden, som beskrivs i belgiska patenten 897 117 och 903 984 liksom enligt de foljande referensexemplen: • • I • 0 0 • a ••••• • e••• • ••••• 43 Referensexempel for framstallning av likening nr t47 1-Acetyl-111-indol-3-karboxyls ra-8-met 1-8-azabicyklo_022.112122sts- 2,84 g 1H-indo1-3-karboxylsyra-8-metyl-8-azabicyklo (3.2.1 )okt-30-ylester loses vid 0 i 30 ml tetrahydrofuran. Losningen kyls till 00 och behandlas vid denna temperatur droppvis riled 5,9 ml butyllhium inom 15 minuter. En latt exotermisk reaktion ager rum. 131andningen omrors vid 00 under 1 h, kyls sedan till —° och behandlas droppvis med en losning av 0,75 ml acetylklorid i 4 ml tetrahydrofuran. Blandningen rors om Over flatten vid rumstemperatur och frirdelas sedan mellan 2N vattenhaltig natriumkarbonatlosning och CH2C12. Den organiska fasen avdunstas for att ge titelforeningen, SOM kristalliserar ur CH2C12/C21-1.0N, smp. 170-1710 .
Referensexempel fik framstallning av likening nr 113 N-(2-(inino)etyl indo1-2-karboxamid Till en suspension av 4,83 g indo1-2-karboxylsyra och 3,8 g N- hydroxisuccinimid i 60 ml abs. acetonitril satts vid rumstemperatur en losning av 6,8 g dicyklohexyl-karbodiimid i 30 ml abs. dietyleter, varvid temperaturen snaobt stiger till 330. Suspensionen gar i losning och karbamid faller ut. Blandningen r8rs om vid ruenstemperatur under 3 h, filtreras och filtratet tvattas med acetonitril. Filtratet behandlas droppvis med 8,5 ml (60 mM) dietylamino- etylamin, varigenom temperaturen stiger fran ° till 28°. Blandningen far sta Over flatten och fordelas sedan mellan IN vattenhaltig natriumkarbonatl8sning och CH2C12. Den organiska fasen indunstas for att ge titelforeningen, omkristalliserad fran CH2CI2/hexan, smp. 133-134o.
Referensexempel I Or framstallning av likening nr 141 Indoi-jzilarLohx1A-ratyl±_azabisyklo (3.2.1 )0kt-313-y1-an 1-Klor-8-mety1-8-azabicyklo(3.2.1)oktan Till en losning av 95 g pseudotropin i 420 ml abs. CHC13 satts droppvis vid 0° 195 ml tionylklorid inom loppet av 20 minuter. Reaktionsblandningen aterloppskokas i 4 h, far sedan std Over flatten vid rumstemperatur och upphettas sedan till 60-6° under 3 h. Blandningen spads sedan med CH2C12 till en volym av cirka 100 till 150 ml samt halls pa isvatten. En 35%-ig vattenlosning av NaOH tillsatts till pH 11 och sedan torris till pH 10. Efter extraktion med CH2C12 och destillation av extrakten (andra fraktion (v 97-98°) far man titelforeningen. 3-CKano-8-.mety1-8:azabicyk10 (3.2. 1.) ok tan Till en losning av 18,16 g KCN i 28 ml H20 satts en lasning av 62 g av fareningen fran steg a) i 90 ml etanol och blandningen upphettas till 80°. Darefter aterloppskokas blandningen i 22 h. Blandningen inclunstas till cirka 1/4 av sin volym i en rotationsforangare, gors sedan alkalisk med kaliumkarbonat och extraheras riled eter, Destination av aterstoden vid cirka 0,4 nun Hg och 80 get • 0 • • • • • • • • • • • • • • • • • •• 44 titelforeningen. 3-Metoxikarbony14-mety1-8-azabicyklo (3.2.1 )oktan Till 30 g av foreningen fran stegeti 300 ml metanol och 3,7 ml vatten infors gasformig HCI inom lorpet av 1 hy varigenom temperaturen stiger till 600 (kylning). Blandningen far c.t,a vid rumstemperatur under 18 h. Den bildade vita suspensionen filtreras, filtratet koncentreras. Ors alkaliskt med kaliumkarbonat till pH 10 och extraheras med eter (3 ganger). Eterfasen tvattas med vatten och indunstas for att ge titelforeningen som en olja, kp 72-74o / 0,13-0,15 mm Hg. 3-Karboxi-8-mety1-8-azabicyklo (3.2.1 )oktan En losning av 25,2 g av foreningen Iran steget c) i 20 ml metanol behandlas portionsvis med 70 ml 2N vattenlasning av NaOH in= Ioppet av 30 minuter (pH 13,2 vid slutet). Elandningen far sta vid rurnstemperatur i 3 h och behandlas sedan med samma mangd 2N HC1 till pH 5,8. Reaktionsblandningen kromatograferas pa cirka 300 ml Amberlite TR 120 (H+ form) med anvandning av 10% NH3 som elueringsmedel fOr att ge titelforeningen (omkristalliserad ur etanol/hexan), smp. 222-224° (sonderdelning). 3-Klor-karbony1-8-mety1-8-azabicyklo (3.2.1 )oktan • • • •• • Till en losning av 4,22 g av fareningen fran stegeti 50 ml CH2C12 satts droppvis vid cirka 1.° 2,8 ml oxalylklorid spadd med 5 rn1 CH2C12. Den bildade vita suspensionen omrors i 30 minuter vid rumstemperatur, spads med 50 ml hexan, filtreras och tvattas med CH2Clihexan (1:2) for att ge hydrokloriden av titelforeningen, sonderdelning fran 205 .
I)Indo1-3-karbony1-8-metyl-8-azabicyklo (3.2.1 )okt-30-y1-an Till ett Grignard-reagens framstallt av 1,44 g magnesium, 3,75 ml . • •metyliodid och 55 ml abs. eter sans droppvis vid koktemperatur en losning av • , • 3,51 g indol i 20 ml abs. eter. Den bildade silvergra blandningen aterloppskokas i •• . •1 h, kyls sedan till 00 och behandlas portionsvis med 6,72 g av hydrokloriden av • ••foreningen fran steg e) med lätt exotermisk reaktion. Ett harts faller ut.
•• .•Blandningen far anta rumstemperatur, varigenom hartset stelnar. Efter • forvaring over natten tillsatts vatten och CH2C12. Man ror om tills det bildas en .• vit suspension, som extraheras med CH2C12 (3 ganger). Vattenfasen extraheras med CH2C12 och 10-15% C2HOH (5 ganger). De indunstade extrakten (cirka 5 g) loses i CH2C12 + 10% CH30H och filtreras (rest cirka 2 g). Losningen kromatograferas pa 250 g silikagel KG 004 med anvandning av CH2C12 + 10% C2H0H som elueringsmedel, varvid man far titelforeningen (800 g). Aterstoden och 800 mg av den genom kromatografi erhallna foreningen omkristalliseras tillsammans ur H20/C2H0H for att ge hydrokloriden av titelforeningen, smp. 278-280° (sonderdelning).
Referensexempel for framstallning av likening nr 148 3-(6-H dro)._y_do 3.2.1 )-3f3-met 1-keton a)8-Bensy1-8-azabicyklo (12.1 )oktan-38-attiksyra-etylester • • • • e. ••• • • • • • • • • • • s• • •* Till 14 g 3-karbetoxi-metylen-8-bensy1-8-azabicyklo (3.2.1 )oktan i 300 ml NH3 i vatten och 100 ml toluen vid -40 sets 2,5 g natrium. Den bildade bla blandningen siinderdelas efter 5 minuter med fast NH4C1 och NH3 avdestilleras. Efter tillsats av vatten extraheras blandningen med C1-12C12 och kromatograferas pa kiseldioxid med etylacetat/hexan (1:8) for att ge titelforeningen som en faeglos olja. b)8-Azabicyk ( 3.2.1 )oktan-3B-attiksyra-ety1ester Till en losning av 8,4 g av foreningen fran steg 1350 ml C2HOH satts 1 g Pd/C och blandningen hydreras i 4 h. Blandningen filtreras och indunstas for att ge titelforeningen som en farglos olja. c)8-1ensy1oxikarbony1-8-azabicyklo (3.2.1 )-3f3-attiksyra-ety1ester 5,7 g av foreningen fran steg b), 100 ml toluen och 7,5 ml trietylamin behandlas med 12,3 ml klormyrsyra-bensylester. Blandningen upphettas till ° i 3 h, halls sedan i 200 ml 0,1N HC1 och extraheras tre ganger med CH2C12. Den organiska fasen torkas (Na2SO4) och indunstas for att ge titelforeningen som en fargl5s olja. d)8-Bensyloxikarbony1-8-azabicyklo (3.2.1 )-313-attiksyra 9,1 g av foreningen fran steg c) loses 1 60 ml etanol, behandlas med 60 ml 2N vattenhaltig NaOH-losning och aterloppskokas i 1 h. Sedan etanolen avlagsnats genom destillation surgors den kvarvarande vattenfasen genom tillsats av 10%-ig vinsyra och extraheras med CH2Cl2. De sammanslagna organiska faserna torkas och indunstas for att ge titelforeningen som ett gulaktigt skum. 8-Bensyloxikarbony1-8-azabicyklo (3.2.1 )-3f3-attiksyra-klorid ••• I 0 I • e•• • • -•• ••• •••• • • ••• 0 0 • • En Jostling av 7,3 g av foreningen fran steg d) i 60 ml CHC13 behandlas med 4,4 ml tionylklorid och aterloppskokas i 2 h. Losningen behandlas sedan flera ganger med toluen och indunstas for at ge titelforeningen. f)3-(6-MetoxiindolyI)-8-bensyloxikarbony1-8-azabicyklo (3.2.1 )-3(3- metylketon Metylmagnesiumjodid, framstalld fran 1,6 ml metyljodid och 630 mg magnesium i 80 ml eter, behandlas vid rurnstemperatur med 1,5 g 6-metoxiindol 70 ml eter. Blandningen upphettas i 2 h under aterflode, kyls sedan till 00 och behandlas med 3,Z g av foreningen fran steg e) i 50 ml toluen. Reaktionsbland- ningen ornrors i 2 h, halls i 2N saltsyra och extraheras tre ganger med CH2Cl2. CH2CI2-faserna tvattas med vattenhaltig natriumbikarbonatlosning och kromatograf eras pa kiseldioxid under eluering med etylacetat/hexan (1:10>1:1) for att 46 ge titelfrireningen sorn ett farglost skum. 3-(6-Hydroxiindoly0-8-azabicyklo (3.2.1 )-38-metylketon 300 mg av foreningen fran steg f) 130 ml CH2C12 behandlas vid -78° med en losning av 0,8 ml bortribromid 110 ml CH2C12. Ef ter omrorning i 1 h vid —780 och 2,5 h vid 00 tillsatts vattenhaltig natriumbikarbonatlosning och blandningen extraheras med n-butanol (tre ganger). De organiska faserna indunstas och aterstoden kromatograferas pa silikagel med CH2C12/CH3OH/vattenhaltig NH3 (95:5:1 ›. 85:15:1) for att ge foreningen som farglosa kristaller, smp. > 2800 . • 9 • • • •••• • • Ca • a •• • ••• • • • • • ••• • IS ••C ••• • • ••• t•• • •• • • • • 47 PATENTKHAV 1.Anvandning av en forening med formeln I A-B-C-D(I) v9.ri A Al..' en grupp med formeln (Ha) (tic) al3 MW Y (IV) 48 van den fria valensen d.r bunden till endera Kondenserade ringen i formeln IL Ha, Hb, He eller TV, • • • • • • a • • • • • • • • • IP • • a • X-Y dr -CH=CH-, -O-CH2- eller -N=CH-, Z dr -CH2-, -NR3-, -0- eller -S-, R1 och R2 obercende aT vate, halogen, (C1.4)alkyl, (C1_4)alkoxi, hydrori, amino, (C1.4 )alkylamino, di(C1_4)alkylamino, merkapto eller (Ci_4)alkyltio, R3 dr vette,(C1_4)alkylkarbonyl, (C3.)alkenyl, fenyl eller fenyl(C1_3)alkyl, °eh R4 till R7 beroende dr vate, amino, nitro, (C1_4)alkylamino, di(C1.4)alkyl- amino, halogen, ( C _4)alkoxi, ( C 1.4 )alkyl, ( C 1_4 )alkanoylamino, pyrrolyl, sulfamoyl eller karbamoyl, B Ar -CO- eller -802-, C dr -0- eller -NH- eler en bindning, D är en gnipp med formeln 777 •Ai\\ CIIN -R8 (VI) • • • • • • van n ar 2, 3 eller 4 (VIII)(IX) van 49 R8är %Tate, (C1_7)alkyl, (C3.)alkenyl eller fenyl(C1.3)alkyl, och bindningen i formeln VIII är i 3- eller 4-stallning, nar B är CO D dessutom Ica vara en grapp med formeln (XIII) van t (ir 1 eller 2 och R8 har ovan angivna betydelse, 0 Ai 000 • V•00 0•• 00.0 0 • • • at • 00 .0 I t 11%64 :V.' 11 :IOIR: .1. / / .• . • 0• • 00I so • .. V 0 • 04 • 00 • V • *00* 0 • 1+1 van bindningen är i stAllning 3 (*) eller 4[1, van q dr 2 eller 3, van Z ar (C1.4)a1koxi, ■• •.. I•1.• Vg ••a94,--•V. • •iv *•••a•V•• • • •• • •• •it• V a••• •-•1*. V••41• 0 ••*V ••• :•:• "• •„• . it..e •... . .•..• R1 0 51 (0.12)In (CH2)p (CH,)n N ld8 (C) RIR.
(XVIII) van i R.9 till Ri2 oberoende ar vate eller (C1.4)alkyl, an 0, 1 eller 2 och n,o, r oberoende ar 0 eller 1, R13 (CH2)q - N k A14 van 5 qhar ovan angivna betydelse, R13 och R14 oberoende an (C14)alkyl, (XIX) (XX) van bindningen ar i 3- eller 4-stallning, • • I • :• : .' 0 • • • •• I':. • •• • • • • : • •• II • -• • .. • • • • ••••• 52 (XXI) (XXII) • • • • • •• 0 • • • • • • • (XXIII) •• •• • • N*)") " R8 -` (XXIVa) N (C1.12)3 N-R8 " ;" ••4;4 • • ••• • • 4 •S • • • ••••• • 04•• V ••••$ 53 (XXV) och R8 har ovan angivna betydelse, i form av fri bas, syraadditionssalt eller kvartart ammoniumsalt, eller en forening med formeln la Ri van R är vate, (C1)alkyl, (C3.9)cykloalkyl. (C3_6)alkenyl, fenyl eller fenyl- • 5 (C1.3)alkyl och en av grupperna R16, R17 och R18 är vtite, (C1.6)alkyl, (C34)- • • cykloalkyl, (C2_6)alkenyl eller fenyl(C1_3)alkyl och de 5vriga oberoende àr vate •• eller (C1_4)alkyl, •• • I. for framstallning av en läkzvde1, som är anvandbart for behandling av rinit ••• •••eller serotonirt-ir, ;I' ,-ade nasala sjukdomar eller samadministrering med migot ,••• ,..• 10 annat aktivt medei 'or att oka biotillgangligheten darav eller for nasal admini- • .: strering. 0 Anvandning enligt krav 1, varvid A liar formeln ) • ••• • ••• •* • • ••• 4 • • • • • • • • 014* • • • • 0* • •• ••V• • • •• 44 •• • • • •••• 0 • 54 van den fria bindningen kan vara beldgen i migon av ringarna, X' är -CH2-, -NR3'-, -0- eller -S-, R1' och R2' oberoende av varandra är \lite, halogen, (C1_4)alkyl, (C1_4)alkoxi, hydroxi, amino, (C1_4)alkylamino, di(C1_4)alkylamino, merkapto eller (C1_4)-alkyltio och är vate, (C14)alkyl, (C3.)alkenyl, fenyl eller fenyl(C1_3)alkyl; eller Ahar formeln TII) van till 117' oberoende av varandra ar yaw, amino, nitro, (C1_4)alkylamino, di- (Ci_4)alkylamino, halogen, (Ci_4)alkoxi, (C1_4)alkyl, (Ci_4)alkanoylamino eller pyrrolyl, Cbetecknar -0- eller -NH-, Dbetecknar en grupp med formeln VI' (CI-12)n • • • VI, vani 15 ndr 2, 3 eller 4 och 113'är vate, (C1_7)alkyl, (C3_)alkenyl eller fenyl(C1_3)alkyl, eller Dbetecknar en grupp med formeln VII enligt krav 1, med det forbehallet att, nar A är en grupp med formeln III' och 13 är -NH-, D betecknar en grupp med formeln VIII. • 20 3.Anvandning enligt ltrav 1 och 2 av en indol-3-yl-karboxylsyra-endo-8-mety I- 8-aza-bycyklo(3.2.1lokt-3-yl-ester i form av fri has eller i form av ett farmaceutiskt R8 • 04,41 •••••• 11OO: .0 . • 0 • St. • • • • • • • • tol, : Olt.0••• • 0. • • • • • • • se • 0. • • • • 0 0400 • • • 5 godtagbart syraadditionssalt eller i form av ett farmaceutiskt godtagbart kvartart ammoniumsalt for firamstallning av lakemedel for behandling av rizit eller serotonin-inducerade nasala sjukdomar eller samadministrering med nagot annat aktivt medel fOr att Oka biotillgangligheten darav eller for nasal administrering. 5 4.Anvandning av foreningar enligt kraven 1, 2 eller 3 for serotonin-induce- rade nasals sjukdomar.
Anvandning av foreningar enligt kraven 1, 2 eller 3 for behandling av rinit.
Anvandning av foireningar enligt kraven 1, 2 eller 3 for samadministrering med nagot annat aktivt model thr att Oka biotillgangligheten darav. 10 7.Anvandning av foreningar enligt kraven 1, 2 eller 3 for nasal administre- ring.
Anvandning av foreningar enligt kraven 1, 2 eller 3 for nasal samadministrering med nagot annat aktivt medel.
Nasal komposition innehtdlande foreningar enligt kraven 1, 2 eller 31 form 15 av fri bas eller i form av ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller i form av ett farmaceutiskt godtagbart kvartart ammoniumsalt.
Nasal komposition enligt krav 9 innehallande nagot annat aktivt medel.
Nasal applikator innehallande en nasal komposition enligt krav 9 eller 10. :,. . *.0 . %. .00. O. S: . • . *a l 41i .. : • *a* 0 00* • S. • se* • • 0 a • 0 4 0 0 • * • 0 • 644,6, • • • • • • • • • is 0 • • 0 • • 0 • • • • 4•1 • 56 SAMMANDRAG Uppfinningen beskriver anvandning av mono- eller bicykliska, karbocykliska eller heterocykliska karboxylsyraestrar eler -amider fdr framstallning av ett lakemedel lampat for behandling av rinit eller serotonin-inducerade nasala 5 sjukdomar eller for samadministrering med nagot annat aktivt medel for att Oka biotillgangligheten &tray eller fOr nasal administrering. Upplinningen avser liven en nasal komposition in nehallande de fair anviindning avsedda foreningarna samt en nasal applikator innehallande den nasala kompositionen.

Claims (11)

47 PATENTKRAV
1. A- vari A är en grupp med formeln 4.... /f R: Z / wa 1 (U) (un) Användning av en förening med formeln I B-C-D / % få \ j Ra Z (Na) / ”i Ra RL \ /N N i CH: (Hc) cn3o\/ I I] F/š/ Z (H9) %\_ \ P.._'“"” _! ä? -Rq (IV) 10 15 vari vari vari den fria valensen är bunden till endera sondenserade ringen i formeln II, Ha, IIb, Ile eller IV, X-Y är -Cl-I=CH-, -Û-CHQ- eller -N=CH-, Z är -CH2-, -NR3-, -O- eller -S-, RI och RQ oberoende är väte, halogen, (ClJQalkyl, (C1_4)alkoxi, hydroxi, amínø, f C 1_ 4lalkylanlino, dí( C 1_ Qalkylannno, merlrapto eller (C Nllalkyltio, H3 är väte, (Cldflalkyl, (Cwllalkylkarbonyl, (C3_5)a1kenyl, fenyl eller fenyl(C1_3)alkyl, och H4 till R-I beroende är väte, amino, nitro, (C1_4)alkylazníno, di(C1_4)alkyl- amine, halogen, (Cldpalkoxi, (C1_4)alkyl, (Cldgalkanoylanmino, pyrrolyl, sulfamoyl eller karbamoyl, B är -CO- eller S02-, C är -O- eller -NH- eller en bindning, D är en grupp med formeln \N\»< lCI-Izln N -Re Mfïš? yr .e (Vi) (VH) n är 2, 3 eller 4 L; Ra-»fy f' f/f/ eller \\ 12' Û /. (VIII) (lXl U 4 I o I I o I 0 90 n o I I 49 H8 är väte, (C1_7)alkyl, (C3_5)alkenyl eller fenyl(C1_3)alkyl, och bindningen i formeln VIII är i 3- eller få-ställning, när B är CO, D dessutom vara en grupp med fbrmeln CH2\ N vari t, :år 1 eller 2 och RB har ovan angivna betydelse, 50 (xav) (XV) vari bindningen är i ställning 3 (*) eller 4[*], (xva) vari q är 2 eller 3, /ïšï "ïfl-:íi/Nflza (XVII) vari Z är (C ldgalkuxi, I l II I OIÛO I k' 51 R,\~ //R1o (CI”I2)n\m““" C\\ ' (Cífwp -----< N-Re / (CI-län (CFO / \ n” E12 (XVIH) vari till RL? oberoende är väte eller (C1_4)alkyl, m är 0, 1 eller 2 och n, o, p oberoende är 0 eller 1, Raa i \ H14 vari q har ovan angivna betydelse, och RM oberoende ar (C1_4)a1kyl, w I! 4 / (XX) vari bindningen är i 3- eller é-snällmng, 52 10 53 (xxv) och H8 har ovan angivna betydelse, i form av fri bas, syraadditionssalt eller kvartärt ammoniumsalt, eller en Förening med formeln Ia la vari E15 är väte, (C1_1O)alkyl, (C3_9)cykloalkyl. (C3_6)alkenyl, fenyl eller fenyl- (C]A_3)alkyl och en av grupperna E16, RU och B18 är väte, (Cbßlalkyl, (C3_7)- cykloalkyl, (Cgßhalkenyl eller fenyl(C1_3)alkyl och de övriga oberoende är väte eller (C 1_4)alkyl, fór framställning av en läknrrnadel, som är användbart fór behandling av finit eller serotoninár iv "f rade naaaía sjukdomar eller samadnzinistrering med något annat aktivt medel lur att öka biocillgängligheten därav eller för nasal admini- strering.
2. Användning enligt krav 1, varvid R: ”wíïl ' \/ f XI A har formeln I F; 10 15 20 54 vari den fria bindningen kan vara belägen i någon av ringarna, X? van' a;
3. är -CI-Izfi ~NR3'-, -O- eller -S-, och H2' oberoende av varandra är väte, halogen, (C 1_ 4lalkyl, (C1_4)alkoxi, hydroxi, arnino, (C1_4)alkylan1ino, di(C1_¿)alkylamino, merkapto eller (CLQ-alkyltio och är väte, (C1_4)alkyl, (C3_5)alkenyl, fenyl eller fenyl(C1_3)alkyl; eller har formeln TII' Rq-I RS I lll' till R7' oberoende av varandra är väte, amíno, nitro, (C1_4)alkylamino, di- (Cldyalkylaxnino, halogen, (C1_4)alkoxi, (C1_4)alkyl, (C1_4)a1kanoylamino eller pyrrolyl, betecknar ~O- eller -NH-, betecknar en grupp med formeln VI' (Clëln /N-Rs VI' är 2, 3 eller 4 och är väte, (C1_7>alkyl, (C3_5)alkenyl eller fenyl(C1_3)allsyl, eller betecknar en grupp med formeln VII enligt. krav 1, rned det förbehållet att, nar A är en gmpp med formeln III' och B är -NH-, D betecknar en grupp med formeln VIII. Användning enligt krav 1 och 2 av en indol-3-yl-karboxylsvra-er1do-8-1netyl- S--aza-bvcykloHlZ. llokt-íl-yl-ester i form av fri bas eller i form av ett farxnaceutiskt 10 55 godtagbart syraadditionssalt eller i form av ett farmaceutiskt godtagbart kvartärt ammoniumsalt för framställning av läkemedel för behandling av rinit eller serotonin-indiicerade nasala sjukdomar eller samadministrering med något annat aktivt medel for att öka biotillgängliglieten därav eller för nasal administrering.
4. Användning av föreningar enligt kraven 1, 2 eller 3 för serotonin-induce- rade nasala sjukdoinar.
5. Användning av föreningar enligt kraven 1, 2 eller 3 för behandling av rinit.
6. Användning; av föreningar enligt kraven 1, 2 eller 3 för samadniinistrering med något annat aktivt medel for att öka biotillgängligheten därav.
7. Användning av föreningar enligt kraven 1, 2 eller 3 för nasal administre- ring.
8. Användning av föreningar enligt kraven 1, 2 eller 3 för nasal samadmini- strering med något annat aktivt medel.
9. Nasal komposition innehållande föreningar enligt kraven 1, 2 eller 3 i form av fri bas eller i form av ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller i form av ett farmaceutiskt godtagbart kvartärt ammoniumsalt.
10. Nasal komposition enligt krav 9 innehållande något annat aktivt medel.
11. Nasal applikator innehållande en nasal komposition enligt krav 9 eller 10. IO- aunb ;II i 56 SAMMANDRAG Uppñnningen beskriver användning av mono- eller bicykliska, karboeylr- Ilska eller heterocylcliska karboxylsyraest-rar eler -amider för framställning av ett läkemedel lämpat för behandling av rinit eller serotonin-inducerade nasala :sjukdomar eller för earn-administrering med något annat aktivt; medel för att öka biotillgängligheten därav eller for nasal administrering.. Uppñnníngen avser. även en nasal komposition innehållande de for användning avsedda föreningarna samt en nasal applikator innehållande den nasala kompositionen.
SE19939300978A 1986-07-30 1993-03-24 Terapeutisk anvaendning av serotoninantagonister SE9300978D0 (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868618614A GB8618614D0 (en) 1986-07-30 1986-07-30 Treatment of psychiatric disorders
DE3626703 1986-08-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE9300978A0 true SE9300978A0 (sv) 1993-03-24
SE9300978D0 SE9300978D0 (sv) 1993-03-24

Family

ID=25846334

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8702980A SE504184C2 (sv) 1986-07-30 1987-07-28 Användning av vissa 3-HT3-antagonister för framställning av läkemedel
SE19939300978A SE9300978D0 (sv) 1986-07-30 1993-03-24 Terapeutisk anvaendning av serotoninantagonister

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8702980A SE504184C2 (sv) 1986-07-30 1987-07-28 Användning av vissa 3-HT3-antagonister för framställning av läkemedel

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5561149A (sv)
JP (1) JP2632858B2 (sv)
KR (1) KR950014445B1 (sv)
AU (2) AU642210B2 (sv)
BE (1) BE1005921A4 (sv)
CA (1) CA1327750C (sv)
CH (1) CH675072A5 (sv)
CY (2) CY1754A (sv)
DE (1) DE3724059A1 (sv)
DK (1) DK392487A (sv)
ES (2) ES2010227A6 (sv)
FI (1) FI873280A (sv)
FR (1) FR2602142B1 (sv)
GB (3) GB2193633B (sv)
GR (1) GR871212B (sv)
HK (3) HK2694A (sv)
HU (2) HU202108B (sv)
IE (1) IE61103B1 (sv)
IL (2) IL83363A (sv)
IT (1) IT1218150B (sv)
LU (1) LU86950A1 (sv)
MY (1) MY101863A (sv)
NL (1) NL8701682A (sv)
NO (1) NO873133L (sv)
NZ (1) NZ221226A (sv)
SE (2) SE504184C2 (sv)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3688296T2 (de) * 1985-03-14 1993-11-04 Beecham Group Plc Arzneimittel zur behandlung von erbrechen.
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP2765845B2 (ja) * 1986-11-21 1998-06-18 グラクソ、グループ、リミテッド 中止症候群の予防の治療薬
GB8627909D0 (en) * 1986-11-21 1986-12-31 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5198447A (en) * 1986-11-21 1993-03-30 Glaxo Group Limited Medicaments
EP0559297B1 (en) * 1986-12-17 1997-05-07 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives for the manufacture of medicaments
US4973594A (en) * 1986-12-17 1990-11-27 Glaxo Group Limited Medicaments
US5244909A (en) * 1986-12-17 1993-09-14 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
PH25025A (en) * 1986-12-17 1991-01-28 Glaxo Group Ltd A method of treating dementia and other cognitive disorders using 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-carbazol-4-one
US5246941A (en) 1986-12-17 1993-09-21 Glaxo Group Limited Method for the treatment of depression
GB8630071D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5200414A (en) * 1986-12-17 1993-04-06 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
US5190954A (en) * 1986-12-17 1993-03-02 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
GB8808433D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
US5229407A (en) * 1988-09-01 1993-07-20 Glaxo Group Limited Medicaments
US5221687A (en) * 1988-09-01 1993-06-22 Glaxo Group Limited Medicaments
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69004924T2 (de) 1989-04-21 1994-05-19 Sandoz Ag Therapeutische verwendung von 5-ht3-rezeptor-antagonisten.
US5530008A (en) * 1989-04-21 1996-06-25 Sandoz Ltd. Use of 5-HT3 receptor antagonists in treating panic disorders or obsessive compulsive disorders
CA2017621A1 (en) * 1989-06-23 1990-12-23 Masayuki Kato Indole derivatives and processes for preparation thereof
GB8917557D0 (en) * 1989-08-01 1989-09-13 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8917556D0 (en) * 1989-08-01 1989-09-13 Glaxo Group Ltd Medicaments
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
US5225407A (en) * 1990-02-22 1993-07-06 Glaxo Group Limited 5-HT3 receptor antagonists for the treatment of autism
US5187166A (en) * 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
GB9020927D0 (en) * 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
EP0492020A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of certain esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one and related compounds for treating cognitive disorders
ES2080482T3 (es) * 1990-12-28 1996-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Derivado de quinoleina.
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
DE4115215A1 (de) * 1991-05-10 1992-11-12 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US5955470A (en) * 1991-06-11 1999-09-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
EP0591434A4 (en) * 1991-06-26 1994-09-14 Sepracor Inc Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron
GB9121170D0 (en) * 1991-10-05 1991-11-20 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5344831A (en) * 1992-01-31 1994-09-06 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diazabicyclo derivatives
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
US5840903A (en) 1992-07-27 1998-11-24 G. D. Searle & Co. 4-aminomethyl-1-azaadamantane derived benzamides
ES2062921B1 (es) * 1992-11-06 1995-06-16 Merck Patent Gmbh 3-(indol-2-carboxiamido)quinuclidinas.
US5330986A (en) * 1992-11-24 1994-07-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Indole-7-carboxamide derivatives
US5354757A (en) * 1992-12-15 1994-10-11 G. D. Searle & Co. Azanoradamantanes
US5530018A (en) * 1994-02-04 1996-06-25 G. D. Searle & Co. Meso-azanoradamantanes
US5399562A (en) * 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
FR2747386B1 (fr) * 1996-04-12 1998-05-15 Synthelabo Derives de 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolein-2-yl)methyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique
US6150420A (en) * 1998-06-01 2000-11-21 Theramax, Inc. Method for enhanced brain delivery of bupropion
WO2000003701A1 (en) * 1998-07-16 2000-01-27 Massachusetts Institute Of Technology Composition for treatment of stress
US6579899B1 (en) 1998-07-16 2003-06-17 Massachusetts Institute Of Technology Composition for treatment of stress
WO2000051582A2 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Sepracor Inc. Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2001282875A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002015662A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
US20030044356A1 (en) * 2001-04-20 2003-03-06 Jin Auh Composition for nasal solution sprays having effective component of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one)
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1419162A1 (en) * 2001-08-24 2004-05-19 Pharmacia &amp; Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
BR0212101A (pt) 2001-08-24 2004-08-24 Pharmacia & Up John Company 7-aza [2.2.1] biciclo-heptanos substituìdos com heteroarila para o tratamento de doenças
DE60218493D1 (de) * 2001-09-12 2007-04-12 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte 7-aza-ä2.2.1übicycloheptane für die behandlung von krankheiten
KR100614900B1 (ko) 2001-10-02 2006-08-25 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 질병의 치료를 위한 아자비시클릭-치환된 융합-헤테로아릴화합물
BR0213760A (pt) * 2001-10-26 2004-10-19 Upjohn Co Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
WO2003040147A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease__________________________________________________________________________________________________________________________
EP1442037A1 (en) 2001-11-09 2004-08-04 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
MXPA04007936A (es) 2002-02-15 2004-11-26 Upjohn Co Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades.
EP1476448A2 (en) * 2002-02-19 2004-11-17 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds for the treatment of disease
AU2003219690A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
JP2005525357A (ja) * 2002-02-20 2005-08-25 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性を伴うアザ二環式化合物
GB0217920D0 (en) * 2002-04-23 2002-09-11 Aventis Pharm Prod Inc Interleukin-4 Gene Expression inhibitors
DE10234424A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
JP2005537297A (ja) * 2002-08-01 2005-12-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー アルファ−７ｎａｃｈｒ活性を有する１ｈ−ピラゾールおよび１ｈ−ピロール−アザビシクロ化合物
DE10241407A1 (de) * 2002-09-06 2004-03-18 Elbion Ag Behandlung nicht allergischer Rhinitis durch selektive Phosphodiesterase 4-Hemmstoffe
EE05516B1 (et) * 2002-09-25 2012-02-15 Memory@Pharmaceuticals@Corporation Indasoolid bensotiasoolid ja bensoisotiasoolid nende valmistamine ning kasutamine
EP1562959A2 (en) * 2002-11-01 2005-08-17 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
ES2295973T3 (es) * 2003-12-22 2008-04-16 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-bencisoxazoles, y 1,2-bencisotiazoles, y preparacion y usos de los mismos.
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
EP1735306A2 (en) 2004-03-25 2006-12-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) * 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
DE602005024677D1 (de) * 2004-04-22 2010-12-23 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
BRPI0510212A (pt) * 2004-05-07 2007-10-16 Memory Pharm Corp 1h-indazóis, benzotiazóis, 1,2 - benzoisoxazóis, 1,2-benzoisotiazóis, e cromonas e a preparação e usos dos mesmos
ES2332808T3 (es) * 2004-11-05 2010-02-12 Theravance, Inc. Compuestos agonistas del receptor 5-ht4.
JP5042028B2 (ja) * 2004-11-05 2012-10-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド キノリノン−カルボキサミド化合物
RU2418797C2 (ru) 2004-12-22 2011-05-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Лиганды никотинового рецептора альфа-7, их получение и применение
US7419989B2 (en) * 2004-12-22 2008-09-02 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
BRPI0608392A2 (pt) * 2005-03-02 2009-12-29 Theravance Inc compostos de quinolinona como agonistas do receptor 5-ht4
ES2264901B1 (es) * 2005-07-06 2007-12-01 Inke, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo, sus intermedios de sintesis y procedimiento para la obtencion de los mismos.
DE602006003227D1 (de) * 2005-07-06 2008-11-27 Inke Sa Verfahren zur gewinnung der pharmazeutisch aktivendavon und verfahren zu deren gewinnung
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
MX2009010174A (es) * 2007-03-23 2009-10-12 Abbott Lab Derivados de aza-adamantano ester y carbamato y metodos de uso de los mismos.
CN101883771A (zh) * 2007-10-01 2010-11-10 科门蒂斯公司 作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体用于治疗阿尔茨海默氏病的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物
ES2396300T3 (es) 2008-11-19 2013-02-20 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma
CN102802620A (zh) * 2009-05-11 2012-11-28 英维沃医药有限公司 使用某种α-7烟酸受体与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合治疗认知障碍
US20100298397A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Singh Nikhilesh N Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron
WO2011094545A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for enhancing proteasome activity
WO2011146511A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Envivo Pharmaceuticals, Inc. A crystalline form of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
CN103635230B (zh) 2011-05-12 2017-10-31 普罗蒂斯特斯治疗公司 蛋白内稳态调节剂
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
US9849135B2 (en) 2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections
US9050325B2 (en) * 2013-04-08 2015-06-09 Abdul Zahir Ondansetron nasal spray composition
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
US9434724B2 (en) 2014-07-11 2016-09-06 Alpharmagen, Llc Quinuclidines for modulating alpha 7 activity

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB214772A (en) * 1923-02-17 1924-05-01 James Walter Henry Dew Improved clothes-dryer applicable for other purposes
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
EP0099194A3 (en) * 1982-07-03 1984-04-11 Beecham Group Plc Novel benzamides
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
CH664567A5 (de) * 1983-08-26 1988-03-15 Sandoz Ag Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide.
FR2557110B1 (fr) * 1983-12-23 1989-11-24 Sandoz Sa Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FI84349C (sv) * 1984-01-25 1991-11-25 Glaxo Group Ltd Förfarande för framställning av en farmakologiskt värdefull förening
DE3680123D1 (en) * 1985-01-23 1991-08-14 Glaxo Group Ltd Tetrahydrocarbazolonderivate.
DE3688296T2 (de) * 1985-03-14 1993-11-04 Beecham Group Plc Arzneimittel zur behandlung von erbrechen.
GB8525913D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Beecham Group Plc Compounds
DE3650772T2 (de) * 1985-04-27 2003-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel Derivate von Indazole-3-carboxamide und -3-carboxylsäure
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
ES2053451T3 (es) * 1986-01-07 1994-08-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de un compuesto que tiene propiedades farmacologicas utiles.
EP0235878A3 (en) * 1986-01-16 1989-06-14 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US5561149A (en) 1996-10-01
NL8701682A (nl) 1988-02-16
FI873280A0 (fi) 1987-07-28
GB2193633B (en) 1991-04-17
CA1327750C (en) 1994-03-15
KR950014445B1 (ko) 1995-11-28
NO873133D0 (no) 1987-07-27
GB2231265B (en) 1991-04-24
IL83363A (en) 1993-07-08
AU642210B2 (en) 1993-10-14
HUT45895A (en) 1988-09-28
CH675072A5 (sv) 1990-08-31
GB2231264B (en) 1991-04-24
MY101863A (en) 1992-01-31
CY1753A (en) 1994-06-03
JPS6341429A (ja) 1988-02-22
IE872051L (en) 1988-01-30
GR871212B (en) 1987-12-15
FR2602142B1 (fr) 1996-07-05
GB8717768D0 (en) 1987-09-03
IT8748211A0 (it) 1987-07-23
FI873280A (fi) 1988-01-31
SE9300978D0 (sv) 1993-03-24
SE8702980D0 (sv) 1987-07-28
CY1754A (en) 1994-06-03
JP2632858B2 (ja) 1997-07-23
LU86950A1 (fr) 1988-02-02
NZ221226A (en) 1990-07-26
DE3724059A1 (de) 1988-02-18
KR880001291A (ko) 1988-04-22
HU202108B (en) 1991-02-28
FR2602142A1 (fr) 1988-02-05
HU895334D0 (en) 1990-01-28
SE504184C2 (sv) 1996-12-02
IT1218150B (it) 1990-04-12
AU610074B2 (en) 1991-05-16
AU7194691A (en) 1991-05-09
DK392487A (da) 1988-01-31
NO873133L (no) 1988-02-01
ES2010227A6 (es) 1989-11-01
GB9008068D0 (en) 1990-06-06
DK392487D0 (da) 1987-07-28
SE8702980L (sv) 1988-04-28
IL83363A0 (en) 1987-12-31
GB2193633A (en) 1988-02-17
IE61103B1 (en) 1994-10-05
HK4694A (en) 1994-01-28
AU7291091A (en) 1991-05-16
HK2994A (en) 1994-01-21
AU7619087A (en) 1988-02-04
GB9008069D0 (en) 1990-06-06
GB2231265A (en) 1990-11-14
HK2694A (en) 1994-01-21
BE1005921A4 (fr) 1994-03-15
AU637878B2 (en) 1993-06-10
ES2016440A6 (es) 1990-11-01
GB2231264A (en) 1990-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE9300978A0 (sv) Terapeutisk användning av serotoninantagonister
DE60008372T2 (de) Pharmazeutisch aktive verbindungen
CN109563047A (zh) 含有硅原子的依伐卡托类似物
CN107427477A (zh) 作为免疫调节剂的1,2,4‑噁二唑和噻二唑化合物
AU2006310519A1 (en) Pharmaceutical use of substituted amides
CA2985787A1 (en) Seca inhibitors and methods of making and using thereof
GB2208862A (en) Esters and amides of cyclic carboxylic acids and cyclic alcohols and amines
JPH01502186A (ja) 中止症候群の予防の治療薬
EA020218B1 (ru) Натриевая соль 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты в качестве ингибиторов dhodh
CN1822838A (zh) 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
WO2005056012A1 (en) Indole derivatives for the treatment of bone diseases
UA76435C2 (en) Inhalation formulation of tiotropium salt
JP2002503660A (ja) 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
UA124672C2 (uk) Гетероциклічні похідні пролінаміду
ES2317507T3 (es) Sales de ocaperidona y composiciones farmaceuticas que contienen la misma.
TW202386B (sv)
DE69712626T2 (de) Methansulfonatsalz eines arylpiperazinderivat von tryptamin und seine solvate zur pharmazeutische verwendung
CA1113862A (en) Mixtures of 1,3-bis(2-carboxy-chromon-5-yloxy) propan- 2-ol or a salt thereof with an antihistamine having h.sub.1 receptor antagonist properties
JPH09508917A (ja) フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用
PT85429B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas
US4024259A (en) 3-Anilino-2,4-diazabicyclo[3.2.1]octenes
KR20150047500A (ko) 아민염과 그 결정
IL96797A (en) Manufacture of Pharmaceuticals Containing 1,2,3,9-Tetrahydro-H)] -13-Imidazole-1- (Methyl [

Legal Events

Date Code Title Description
NAV Patent application has lapsed

Ref document number: 9300978-5