JP2021120379A - 睡眠障害の治療及び予防 - Google Patents
睡眠障害の治療及び予防 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021120379A JP2021120379A JP2021072166A JP2021072166A JP2021120379A JP 2021120379 A JP2021120379 A JP 2021120379A JP 2021072166 A JP2021072166 A JP 2021072166A JP 2021072166 A JP2021072166 A JP 2021072166A JP 2021120379 A JP2021120379 A JP 2021120379A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sleep
- compound
- insomnia
- alcohol
- disorder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 title claims abstract description 219
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 688
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 230
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 157
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 85
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 314
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 169
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 166
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 153
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 83
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 75
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 72
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 claims description 55
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 claims description 53
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 claims description 43
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 claims description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 28
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 22
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 claims description 16
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 claims description 14
- 230000001788 irregular Effects 0.000 claims description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 14
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 13
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000013651 non-24-hour sleep-wake syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 230000037007 arousal Effects 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical group CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 278
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 208
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 139
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 113
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 109
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 97
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 78
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 65
- -1 glucronates Chemical class 0.000 description 44
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 41
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 39
- PJANMOWVUZBDQF-XMMPIXPASA-N 2-[3-[1-[(1r)-1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl]piperidin-4-yl]-2-oxobenzimidazol-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC([C@H](N2CCC(CC2)N2C3=CC=CC=C3N(C2=O)CC(=O)NC)C2)=C3C2=CC=CC3=C1 PJANMOWVUZBDQF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 37
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 30
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 30
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 28
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 22
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 18
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 18
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 18
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 18
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 16
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 16
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 15
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 15
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 15
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 15
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 15
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 14
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 14
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 11
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 10
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 10
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 9
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 9
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000004627 sleep-enhancing effect Effects 0.000 description 8
- 108090000244 Rat Proteins Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 7
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 7
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 7
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 6
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 6
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 6
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 6
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 206010013980 Dyssomnias Diseases 0.000 description 5
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 5
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 5
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 5
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 5
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 5
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 5
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 4
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 description 4
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 4
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 4
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 4
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 4
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 3
- 101500026205 Rattus norvegicus Nociceptin Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N ergocornin Chemical compound C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 3
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 3
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000037053 non-rapid eye movement Effects 0.000 description 3
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 3
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 description 3
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 3
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 3
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 3
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Br)=CN=C1Cl XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000846 Bartlett's test Methods 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 2
- 101001122499 Homo sapiens Nociceptin receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N NS-398 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCCC1 KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028646 Nociceptin receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- 208000030713 Parkinson disease and parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N Quazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C12 IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 229940094070 ambien Drugs 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000013460 mixed model approach Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 2
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 2
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001964 quazepam Drugs 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 2
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N suvorexant Chemical compound C([C@H]1C)CN(C=2OC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1N1N=CC=N1 JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 229960001198 suvorexant Drugs 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 2
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 description 2
- 229960005111 zolpidem tartrate Drugs 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N (S)-atropine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N 0.000 description 1
- JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEATNYGWBDCEL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropyl carbamate Chemical compound CCC(O)OC(N)=O YUEATNYGWBDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTUSXMWNCXRKAX-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-inden-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)C=CC2=C1 PTUSXMWNCXRKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYMRSZJXWFWRS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC1C1=CC=CC=C1 FAYMRSZJXWFWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KDGUIKPOZGYLQJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypyridine Chemical compound C=1C=CN=CC=1OC1=CC=CC=C1 KDGUIKPOZGYLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyloxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)OC(=O)NC1=O JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDWAACKJISOIGZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one;2,2,2-trichloroethane-1,1-diol Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SDWAACKJISOIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000125 Abnormal dreams Diseases 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000532370 Atla Species 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORQZMBCPRBCAB-UHFFFAOYSA-M Butabarbital sodium Chemical compound [Na+].CCC(C)C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O QORQZMBCPRBCAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N Chlormethiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1CCCl PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010067494 Confusional arousal Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N DuP 697 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001669679 Eleotris Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 206010048744 Fear of falling Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019191 Head banging Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053712 Hypersomnia-bulimia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008178 Kleine-Levin syndrome Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241000931046 Metadon Species 0.000 description 1
- 229920003106 Methocel™ A4C Polymers 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- 206010027590 Middle insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 101100521130 Mus musculus Prelid1 gene Proteins 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000224 Night Terrors Diseases 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- IBFZDLMINJNZTJ-UHFFFAOYSA-N O.[Na].[Na].[Na].[Na] Chemical compound O.[Na].[Na].[Na].[Na] IBFZDLMINJNZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207836 Olea <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101150084935 PTER gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025535 REM sleep behavior disease Diseases 0.000 description 1
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N Secbutobarbitone Natural products CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022841 Sleep Arousal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040981 Sleep attacks Diseases 0.000 description 1
- 208000005439 Sleep paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010041010 Sleep terror Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465385 Solandra grandiflora Species 0.000 description 1
- 235000002634 Solanum Nutrition 0.000 description 1
- 241000207763 Solanum Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- RATGSRSDPNECNO-UHFFFAOYSA-N albutoin Chemical compound CC(C)CC1NC(=S)N(CC=C)C1=O RATGSRSDPNECNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000351 albutoin Drugs 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 229960003153 aprobarbital Drugs 0.000 description 1
- UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N aprobarbital Chemical compound C=CCC1(C(C)C)C(=O)NC(=O)NC1=O UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N atomoxetine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- FWTXWYXPXGKVJG-UHFFFAOYSA-N atrolactamide Chemical compound NC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 FWTXWYXPXGKVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011225 atrolactamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 150000001607 bioavailable molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 description 1
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 229960001889 buprenorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical compound [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002546 butalbital Drugs 0.000 description 1
- UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N butalbital Chemical compound CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940116592 central nervous system diagnostic radiopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- 210000003198 cerebellar cortex Anatomy 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008632 circadian clock Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004414 clomethiazole Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010734 demoxepam Drugs 0.000 description 1
- GGRWZBVSUZZMKS-UHFFFAOYSA-N demoxepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 GGRWZBVSUZZMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N diampromide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)CC(C)N(C)CCC1=CC=CC=C1 RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001059 diampromide Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 1
- ORTYMGHCFWKXHO-UHFFFAOYSA-N diethadione Chemical compound CCC1(CC)COC(=O)NC1=O ORTYMGHCFWKXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N dimepheptanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(O)CC)C1=CC=CC=C1 QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N dimethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)C)C1=CC=CS1 CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005563 dimethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- UJYGDMFEEDNVBF-XJUOHTAZSA-N ergocorninine Chemical compound C1=CC(C=2[C@@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-XJUOHTAZSA-N 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N ethylmethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)CC)C1=CC=CS1 MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006111 ethylmethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MXZYUFNILISKBC-WXLIAARGSA-N flumedroxone acetate Chemical compound C1([C@H](C2)C(F)(F)F)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]2(C)CC1 MXZYUFNILISKBC-WXLIAARGSA-N 0.000 description 1
- 229950010868 flumedroxone acetate Drugs 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002454 frontal bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WTJBNMUWRKPFRS-UHFFFAOYSA-N hydroxypethidine Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 WTJBNMUWRKPFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008496 hydroxypethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003210 hyoscyamine Drugs 0.000 description 1
- 229930005342 hyoscyamine Natural products 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010978 jasper Substances 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940087121 levomethadyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N mabuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCO)C=C1 JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001846 mabuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- YEOTYALSMRNXLJ-UHFFFAOYSA-N metazosin Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)OC)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 YEOTYALSMRNXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 description 1
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000009449 neurobehavioral function Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 1
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 1
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001981 nimetazepam Drugs 0.000 description 1
- GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N nimetazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008452 non REM sleep Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- AKPLHCDWDRPJGD-UHFFFAOYSA-N nordazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 AKPLHCDWDRPJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002640 nordazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 1
- 229950007418 norpipanone Drugs 0.000 description 1
- WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N norpipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CCN1CCCCC1 WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 125000005342 perphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N phenadoxone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCOCC1 LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004540 phenadoxone Drugs 0.000 description 1
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 description 1
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 235000015047 pilsener Nutrition 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940094035 potassium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 1
- 230000026447 protein localization Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- CYMJPJKHCSDSRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine-3,4-dione Chemical compound O=C1CNNC1=O CYMJPJKHCSDSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007756 renal tubular secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071773 rozerem Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 229940075581 sodium bromide Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000013623 stereotypic movement disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- YJPVTCSBVRMESK-UHFFFAOYSA-L strontium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Sr+2] YJPVTCSBVRMESK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001625 strontium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074155 strontium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000221 suprachiasmatic nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002352 surface water Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PRBORDFJHHAISJ-UHFFFAOYSA-N tybamate Chemical compound CCCCNC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O PRBORDFJHHAISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002560 tybamate Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M21/00—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
トに式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許
容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物
もしくはその溶媒和物を投与することによって行うための方法に関する。所定の実施形態
では、そのような化合物は、以前から利用可能な化合物と比較してより少ないまたは減少
した副作用を生成しつつ、動物における睡眠障害を有効に治療または予防する。
い睡眠障害のカテゴリー:(i)不眠症、(ii)過眠症、(iii)睡眠時随伴症、(
iv)概日リズム睡眠・覚醒障害、(v)睡眠関連呼吸障害、及び(vi)睡眠運動障害
が特定されている。別の分類体系下では、10個の広い睡眠障害の一次カテゴリー:(1
)不眠障害、(2)過眠障害、(3)ナルコレプシー、(4)呼吸関連睡眠障害、(5)
概日リズム睡眠・覚醒障害、(6)非急速眼球運動(「NREM」)睡眠覚醒障害、(7
)悪夢障害、(8)急速眼球運動睡眠行動障害、(9)むずむず脚症候群、及び(10)
物質/薬剤誘発性睡眠障害が特定されている。いずれかの体系下では、広いカテゴリーの
各々の中で複数のサブカテゴリーが認識されている。
病態として定義されてきた。不眠症は、原発性または並存病態のいずれかとして何百万も
の人々に影響を及ぼす最も一般的な睡眠障害である。不眠症は、疾患(例えば、非特許文
献1を参照されたい)及び症状(例えば、非特許文献2を参照されたい)の両方として定
義されており、この区別は、研究及び臨床的視点からその概念化に影響を及ぼし得る。し
かしながら、不眠症が障害と見なされるか症状と見なされるかにかかわらず、それはそれ
にもかかわらず個人及び社会に深刻な影響を及ぼす。不眠障害は、その病態に苦しむ人々
において重大な苦痛及び/または機能障害をもたらし、適切な治療の必要性を浮き彫りに
する。
究される集団に依存する。異なる国から集められた多数の人口ベースの研究から発展した
一般的な総意は、成人のおよそ30%が不眠症の症状:睡眠の開始の困難性、睡眠の維持
の困難性、早すぎる覚醒、及び、いくつかの場合では、非回復性または不十分な睡眠の質
のうちの1つ以上を報告するということである。診断基準が不眠症の結果として認識され
た日中の機能障害または苦痛を含む場合、2005年にNIHは米国における不眠症の有
病率をおよそ10%と決定した。不眠症が少なくとも1ヶ月間持続し、別の睡眠障害、精
神障害、物質使用障害、または医学的病態によるものではない場合、有病率はおよそ6%
である。
精神障害の診断及び統計マニュアルの基準(非特許文献3)に従って定義されるアルコー
ル使用障害は、米国において約29%の生涯発生率を有する(非特許文献4)。また、非
特許文献5)下で別々の病態として分類されるアルコール依存は、米国において約12.
5%の障害発生率を有する(非特許文献6)。
知られている(非特許文献7)。例えば、Browerは、過去6ヶ月間において一般集
団において、不眠症はアルコール中毒者の18%に罹患したが非アルコール中毒者の10
%にしか罹患しなかったことを開示しており、その不眠症の比率は、アルコール中毒治療
のために入院した患者の中で更に高く、サンプルの特性、睡眠測定器の種類、最後の飲み
物からの経過時間、及び他の障害の存在に依存するが36%〜72%の範囲である。別の
参考文献は、睡眠試験におけるアルコール中毒者の参加者の91%が、よく受け入れられ
ているピッツバーグ睡眠質指数(「PSQI」)によって測定される睡眠異常に苦しんだ
ことを開示している(非特許文献8)。
に使用されるマルチパラメータ試験である。睡眠ポリグラフ検査評価は、睡眠中に起こる
生体生理学的変化の包括的な測定及び記録を含む。これは典型的には、就寝中において、
脳波(脳波図すなわちEEG)、心拍数及びリズム(心電図すなわち「ECG」)、眼球
運動(眼電図すなわち「EOG」)、筋肉活動及び四肢運動(筋電図すなわち「EMG」
)、血中酸素レベル、呼吸パターン及び気流、***、ならびに睡眠中に生じるいびき及び
他の騒音の連続的記録(睡眠ポリグラフの形態)を含む。眼球を除き、EMGは典型的に
は、あごの筋緊張、脚の運動、胸壁の運動、及び上腹壁の運動を評価する。
アゼピン(例えば、ロラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム)、バルビツール酸塩(例え
ば、フェノバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール)、及びいわゆる「z
薬」(例えば、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン)は全て、GABAa受容体に対す
る作用を介してGABAの作用を増強することによって睡眠を向上させる。ベンゾジアゼ
ピンは、塩化物チャネル開口の頻度を増やすことによってGABAを増強する。バルビツ
ール酸塩は、塩化物チャネル開口の継続時間を増やすことによってGABAを増強する。
z薬は、GABAaγ1サブユニットに対するアゴニストである。他の既存の薬物は、異
なるメカニズムによって睡眠を向上させる、例えば、ラメルテオン(ROZEREM)は
、視交叉上核(「SCN」)において、MT1及びMT2と称される2つの高親和性Gタ
ンパク質共役受容体に対するアゴニストである一方で、他の薬物(例えば、スボレキサン
ト)はオレキシン受容体アンタゴニストである。これら既存の薬物の多くは、規制物質法
(Controlled Substances Act)下で規制物質として分類され
ており、それ故、乱用及び中毒の危険性を有する。例えば、ロラゼパム、テマゼパム、ト
リアゾラム、フェノバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン、及びスボレキ
サントは全て、21CFR§1308.14に従ってスケジュールIV規制物質として分
類される一方で、ペントバルビタール及びセコバルビタールはそれぞれスケジュールII
規制物質、すなわち、重度の生理学的または身体的依存性につながり得る高い乱用潜在性
を有する物質に分類される。注意警告はまた、これらの既存の薬物のいくつかに関連して
いる。例えば、2017年3月の酒石酸ゾルピデム(AMBIEN)の処方情報では、ア
ルコールに対する中毒またはその乱用の既往歴を有する人々は、ゾルピデムの誤用、乱用
及び中毒の危険性が増大していること;重度の肝機能障害を有する患者ではAMBIEN
の使用を避けること;及び不眠症を経験している人は、彼らがアルコール乱用または中毒
の既往歴を有するかどうか及び/または肝臓または腎臓疾患を有するかどうかを彼らの医
師に伝えるように指示されることが述べられている。更に他の既存の薬物または薬物様物
質、例えば、モダフィニル、三環系抗鬱剤(例えば、デシプラミン、プロトリプチリン、
トリミプラミン)、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(例えば、シタロプラム、フルオ
キセチン、パロキセチン)、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えば、アトモキセチ
ン、マプロチリン、レボキセチン)、及び興奮剤(例えば、アンフェタミン、カフェイン
)は睡眠を減少させることが知られている。
、カッパ、及びデルタ)とは異なるORL−1受容体の同定は、これらのオピオイド受容
体クラスに関する実験からもたらされた。ORL−1受容体は標準的なミューオピオイド
受容体と重複する薬理学を示さなかったので、ORL−1受容体は、アミノ酸配列相同性
のみに基づいてオピオイド受容体として同定及び分類された。ミュー、カッパ、及びデル
タ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドは、ORL−1受容体に対して低
い親和性を有することが最初に実証された。この特徴は、内因性リガンドがまだ発見され
ていなかったという事実と共に、「オーファン受容体」という用語をもたらした。例えば
、非特許文献9を参照されたい。その後の研究は、オピオイドペプチドファミリーのメン
バーと構造的に類似する17個のアミノ酸ペプチドであるORL−1受容体の内因性リガ
ンド(すなわち、ノシセプチン;オルファニンFQまたはOFQとしても知られている)
の単離及び構造をもたらした。ORL−1受容体の一般的な論述については、非特許文献
10を参照されたい。
ている。
体アゴニスト化合物を開示することを目的としている。
る概日同調に影響を及ぼし得ることを記載している。
ている。
供する。
先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
効量の式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)のうちの1つ以上の化合物:
くは(1F)の化合物:
らの溶媒和物をそのような治療を必要とする動物に投与することを含む、方法を提供する
。所定の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)のそのような
化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E
)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、以前から利用可能な化合物と比
較してより少ないまたは減少した副作用を生成する一方で、動物における睡眠障害を有効
に治療する。所定の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の
そのような化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D
)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、ORL−1受容体に
対する親和性を示す。
の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1
E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体ま
たは賦形剤を含む組成物が開示される。組成物は、動物における睡眠障害を治療または予
防するのに有用である。
の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1
E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれを含む組成物は、不
眠症(例えば、「成人」不眠症、小児不眠症、深夜不眠症、及び短睡眠障害);過眠症(
睡眠不足症候群など);概日リズム睡眠・覚醒障害(例えば、後退睡眠・覚醒相、前進睡
眠・覚醒相、不規則睡眠・覚醒リズム、非24時間睡眠・覚醒リズム、交代勤務症候群、
及び時差ぼけ);アルコール誘発性睡眠障害(例えば、不眠症型アルコール誘発性睡眠障
害、日中眠気型アルコール誘発性睡眠障害、睡眠時随伴症型アルコール誘発性睡眠障害、
及び混合型アルコール誘発性睡眠障害);アルコール使用障害における不眠症;アルコー
ル中止に関連する睡眠異常(例えば、アルコール中止に関連する不眠症);またはそれら
の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない睡眠障害を治療または予防するために
使用され得る。
の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1
E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれを含む組成物は、不
眠症(例えば、「成人」不眠症、小児不眠症、深夜不眠症、及び短睡眠障害);過眠症(
睡眠不足症候群など);概日リズム睡眠・覚醒障害(例えば、後退睡眠・覚醒相、前進睡
眠・覚醒相、不規則睡眠・覚醒リズム、非24時間睡眠・覚醒リズム、交代勤務症候群、
及び時差ぼけ);またはそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない睡眠障
害を治療または予防するために使用され得る。
の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1
E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物、またはそれを含む組成物は、ア
ルコール誘発性睡眠障害(例えば、不眠症型アルコール誘発性睡眠障害、日中眠気型アル
コール誘発性睡眠障害、睡眠時随伴症型アルコール誘発性睡眠障害、及び混合型アルコー
ル誘発性睡眠障害);アルコール使用障害における不眠症;アルコール中止に関連する睡
眠異常(例えば、アルコール中止に関連する不眠症);またはそれらの任意の組み合わせ
を含むがこれらに限定されない睡眠障害を治療または予防するために使用され得る。
明及び例示的な実施例を参照することによってより十分に理解され得る。
発性睡眠障害、またはそれらの任意の組み合わせである、上記(1)〜(7)のいずれか
1つの方法。
型アルコール誘発性睡眠障害、睡眠時随伴症型アルコール誘発性睡眠障害、混合型アルコ
ール誘発性睡眠障害、アルコール使用障害における不眠症、アルコール中止に関連する睡
眠障害、アルコール中止に関連する不眠症、またはそれらの任意の組み合わせである、上
記(8)の方法。
らの任意の組み合わせである、上記(1)〜(8)のいずれか1つの方法。
の任意の組み合わせである、上記(12)の方法。
則睡眠・覚醒リズム、非24時間睡眠・覚醒リズム、交代勤務症候群、時差ぼけ、または
それらの任意の組み合わせである、上記(8)または(12)の方法。
れた動物の睡眠効率が、プラセボが投与された動物の睡眠効率の少なくとも約1.10倍
である、上記(1)〜(21)のいずれか1つの方法。
れた動物の持続性睡眠までの潜時が、プラセボが投与された動物の持続性睡眠までの潜時
の多くとも約0.65倍である、上記(1)〜(22)のいずれか1つの方法。
れた動物の睡眠開始後の覚醒(WASO)が、プラセボが投与された動物のWASOの多
くとも約0.50倍である、上記(1)〜(23)のいずれか1つの方法。
筋肉内、口腔内、歯肉、舌下、眼内、経皮、及び経粘膜から選択される少なくとも1つの
経路による、上記(1)〜(24)のいずれか1つの方法。
は口腔内投与による、上記(25)の方法。
る、上記(25)の方法。
る前記動物の体重を基準として約0.003mg/kg/日〜約100mg/kg/日で
ある、上記(1)〜(27)のいずれか1つの方法。
る前記動物の体重を基準として約0.003mg/kg/日〜約10mg/kg/日であ
る、上記(25)〜(28)のいずれか1つの方法。
る前記動物の体重を基準として約0.003mg/kg/日〜約5mg/kg/日である
、上記(25)〜(29)のいずれか1つの方法。
る前記動物の体重を基準として約0.003mg/kg/日〜約1.0mg/kg/日で
ある、上記(25)〜(30)のいずれか1つの方法。
g/日〜約0.15mg/kg/日である、上記(25)〜(31)のいずれか1つの方
法。
g/日〜約1.0mg/kg/日である、上記(25)〜(32)のいずれか1つの方法
。
g/日〜約0.10mg/kg/日である、上記(25)〜(33)のいずれか1つの方
法。
mg〜約50mgである、上記(1)〜(27)のいずれか1つの方法。
10mg〜約15mgである、上記(35)の方法。
2mg〜約6.0mgである、上記(35)または(36)の方法。
のいずれか1つの方法。
れか1つの方法。
たはリン酸塩である、上記(1)〜(6)、(8)〜(37)、及び(39)のいずれか
1つの方法。
(5)、(8)〜(37)、(39)、及び(40)のいずれか1つの方法。
(6)、(7)、及び(38)〜(42)のいずれか1つで定義された前記化合物もしく
はその薬学的に許容可能な塩または上記(5)で定義された前記化合物の使用。
誘発性睡眠障害、またはそれらの任意の組み合わせである、上記(43)〜(45)のい
ずれか1つの使用。
発性睡眠障害、睡眠時随伴症型アルコール誘発性睡眠障害、混合型アルコール誘発性睡眠
障害、アルコール使用障害における不眠症、アルコール中止に関連する睡眠障害、アルコ
ール中止に関連する不眠症、またはそれらの任意の組み合わせであるアルコール誘発性睡
眠障害である、上記(46)の使用。
上記(46)または(47)の使用。
、上記(46)または(47)の使用。
ある、上記(46)または(47)の使用。
記(46)または(47)の使用。
上記(46)または(47)の使用。
上記(46)または(47)の使用。
記(46)または(47)の使用。
らの任意の組み合わせである、上記(43)〜(45)のいずれか1つの使用。
の任意の組み合わせである不眠状態である、上記(55)の使用。
ム、非24時間睡眠・覚醒リズム、交代勤務症候群、時差ぼけ、またはそれらの任意の組
み合わせである概日リズム睡眠・覚醒障害である、上記(55)の使用。
は(62)の使用。
は(62)の使用。
)または(62)の使用。
55)または(62)の使用。
(62)の使用。
)の使用。
)、(6)、(7)、及び(38)〜(42)のいずれか1つで定義された前記化合物ま
たはその薬学的に許容可能な塩または上記(5)で定義された前記化合物を含む、前記薬
学的組成物。
誘発性睡眠障害、またはそれらの任意の組み合わせである、上記(69)の薬学的組成物
。
気型アルコール誘発性睡眠障害、睡眠時随伴症型アルコール誘発性睡眠障害、混合型アル
コール誘発性睡眠障害、アルコール使用障害における不眠症、アルコール中止に関連する
睡眠障害、アルコール中止に関連する不眠症、またはそれらの任意の組み合わせである、
上記(70)の薬学的組成物。
らの任意の組み合わせである、上記(69)または(70)の薬学的組成物。
の任意の組み合わせである、上記(69)または(74)の薬学的組成物。
組成物。
則睡眠・覚醒リズム、非24時間睡眠・覚醒リズム、交代勤務症候群、時差ぼけ、または
それらの任意の組み合わせである、上記(69)または(74)の薬学的組成物。
〜(83)のいずれか1つの薬学的組成物。
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物は、約6.8のpHで好適な水溶解性を実証する。他
の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはそ
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物の約6.8のpHにおける水溶解性は、少なくとも約
20μM、少なくとも約25μM、少なくとも約30μM、少なくとも約32μM、少な
くとも約33μM、少なくとも約34μM、少なくとも約35μM、少なくとも約36μ
M、少なくとも約37μM、少なくとも約40μM、少なくとも約45μM、少なくとも
約50μM、少なくとも約55μM、少なくとも約60μM、少なくとも約70μMであ
るか、または約50μMを超える。他の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、
もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または
式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物の約6.8のp
Hにおける水溶解性は、約20μM〜約50μM超、約25μM〜約50μM超、約30
μM〜約50μM超、約32μM〜約50μM超、約33μM〜約50μM超、約34μ
M〜約50μM超、約35μM〜約50μM超、約36μM〜約50μM超、約37μM
〜約50μM超、約40μM〜約50μM超、約20μM〜約70μM、約25μM〜約
70μM、約30μM〜約70μM、約32μM〜約70μM、約33μM〜約70μM
、約34μM〜約70μM、約35μM〜約70μM、約36μM〜約70μM、約37
μM〜約70μM、または約40μM〜約70μMである。水溶液に不溶性である化合物
は、<0.1μMの水溶解性を有することが留意されるべきである。この段落における約
6.8のpHにおける水溶解性値は、本明細書の実施例7で提供される手順によって決定
され得る。
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物は、好適なラット代謝安定性を実証する。他の実施形
態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的
に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化
合物もしくはその溶媒和物のラット代謝安定性は、少なくとも約60%、少なくとも約7
0%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約9
0%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約9
4%、または少なくとも約95%である。この段落におけるラット代謝安定性値は、本明
細書の実施例8で提供されるインビトロ手順によって決定され得る。
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物は、好適なヒト代謝安定性を実証する。他の実施形態
では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に
許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合
物もしくはその溶媒和物のヒト代謝安定性は、少なくとも約35%、少なくとも約40%
、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%
、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%
、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%
、少なくとも約94%、または少なくとも約95%である。この段落におけるヒト代謝安
定性値は、本明細書の実施例8で提供されるインビトロ手順によって決定され得る。
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物は、動物において好適な生物学的利用能を実証する。
他の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくは
その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(
1F)の化合物もしくはその溶媒和物の平均生物学的利用能は、少なくとも約20%、少
なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少
なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約60
%である。他の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合
物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、
もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物の平均生物学的利用能は、約20%〜約
60%、約25%〜約60%、約30%〜約55%、約35%〜約50%、約35%〜約
50%、約40%〜約50%、または約40%〜約45%である。この段落における平均
生物学的利用能値は、本明細書の実施例9で提供される手順によって決定され得る。
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物は、好適な非結合画分を実証する。他の実施形態では
、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容
可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物も
しくはその溶媒和物の非結合画分は、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なく
とも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なく
とも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約62%、少なくとも約63%、少なく
とも約64%、少なくとも約65%、少なくとも約66%、少なくとも約67%、少なく
とも約68%、少なくとも約69%、または少なくとも約70%である。他の実施形態で
は、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許
容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物
もしくはその溶媒和物の非結合画分は、約25%〜約90%、約25%〜約80%、約3
0%〜約80%、約35%〜約80%、約40%〜約80%、約45%〜約80%、約5
0%〜約80%、約55%〜約80%、約60%〜約80%、約60%〜約75%、約6
2%〜約75%、約62%〜約73%、約63%〜約72%、または約64%〜約72%
である。この段落における非結合画分値は、本明細書の実施例10で提供されるインビト
ロ手順によって決定され得る。
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物は、動物において中枢神経系(「CNS」)血液脳関
門を通る最小の透過性を実証する。そのような最小透過性化合物は、「末梢制限」と称さ
れる。この組織選択性に関連して、動物の血漿中を循環している化合物の量に対する動物
の血液脳関門を越えてCNSに透過する化合物の量(例えば、脳ホモジネート全体中の化
合物の量から決定される)の比としてKpとして定義することが有用である。
化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E
)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物のCNS:血漿比(またはKp)は
、約1:3、約1:4、約1:5、約1:10、約1:15、約1:17、約1:20、
約1:23、約1:24、約1:25、約1:26、約1:27、約1:30、約1:3
5、約1:37、約1:38、約1:40、約1:42、約1:45、約1:50、約1
:60、約1:100、約1:250、約1:500、約1:1,000、約1:5,0
00、または約1:10,000である。他の実施形態では、末梢制限された式(1)、
(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もし
くは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶
媒和物のCNS:血漿比は、約1:3〜約1:250、約1:4〜約1:250、約1:
5〜約1:100、約1:10〜約1:50、約1:15〜約1:60、約1:20〜約
1:50、約1:23〜約1:45、または約1:25〜約1:40である。この段落に
おけるCNS:血漿比の値は、本明細書の実施例11で提供されるインビボ手順によって
決定され得る。
能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もし
くはその溶媒和物は、当該技術分野で知られているインビトロ及びインビボ法、例えば、
本明細書の実施例11に開示されているインビボ法を使用してCNSに透過する能力につ
いて試験され得る。式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の所定の化合物も
しくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もし
くは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、例えば、Wang et al.(“E
valuation of the MDR−MDCK cell line as a
permeability screen for the blood−brain
barrier,”Int. J.Pharm.288(2):349−359(20
05))に開示されているメイディンダービーイヌ腎臓(「MDCK」)細胞ライントラ
ンスポートアッセイによって測定される血液脳関門透過性傾向の減少を示す。
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物は、好適なラットタンパク質結合を実証する。他の実
施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬
学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)
の化合物もしくはその溶媒和物のラットタンパク質結合は、少なくとも約10%、少なく
とも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なく
とも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約42%、少なくとも約44%、少なく
とも約46%、少なくとも約47%、少なくとも約48%、少なくとも約49%、少なく
とも約50%、少なくとも約51%、少なくとも約52%、または少なくとも約55%で
ある。他の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物も
しくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もし
くは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物のラットタンパク質結合は、約15%〜約7
5%、約20%〜約75%、約30%〜約75%、約35%〜約70%、約35%〜約6
5%、約35%〜約60%、約40%〜約60%、約42%〜約59%、約44%〜約5
7%、約46%〜約55%、約48%〜約53%、または約49%〜約52%である。こ
の段落におけるラットタンパク質結合値は、本明細書の実施例12で提供されるインビト
ロ手順によって決定され得る。
哺乳類の睡眠は、2つの区別可能なタイプ:非急速眼球運動(「NREM」)睡眠及び急
速眼球運動(「REM」)睡眠に分けられる。NREM睡眠は更に、一般的に段階N1か
らN3と称される一連の区別可能な段階に分けられる。段階N1または軽い睡眠は、一般
に、目覚めていることと眠っていることの間の移行と見なされる。段階N1は、目覚めて
いる状態から眠っている状態への移行中の呼吸及び心拍数の減速によって特徴付けられる
。段階N2または真の睡眠は、典型的には段階N1に続き、ベースライン睡眠とみなされ
、眠っている時間のおよそ半分を占める。段階N2は、筋肉弛緩、眼球運動の減少または
制限、及び身体運動の減少または制限によって特徴付けられる。段階N3は、「デルタ」
または「徐波」睡眠と称され、一般に最も深く且つ最も回復的な睡眠段階であると認識さ
れている。段階N3は、呼吸及び心拍数の更なる減速によって特徴付けられる。段階N3
からの覚醒は困難であり得る。図5C〜18Cの目的のため、特定の図に包含される24
時間の期間について、NREM睡眠の割合は、100×(その24時間の期間中のNRE
M睡眠の時間数)/24として計算される。
眼球運動を伴う活発な睡眠段階からなる。REM睡眠は、その筋緊張のより区別可能な減
少及び身体運動がないことにより、別個の睡眠タイプとして認識されている;しかしなが
ら、REM睡眠中に呼吸及び心拍数は増加し、不規則になる場合がある。図5B〜18B
の目的のため、特定の図に包含される24時間の期間について、REM睡眠の割合は、1
00×(その24時間の期間中のREM睡眠の時間数)/24として計算される。
睡眠にわたって、睡眠者は一般にこれらのタイプ及び段階を何度も繰り返す。睡眠の過程
にわたって各30秒単位の時間は「エポック」と称される場合があり、睡眠中に得られた
EEGパターンに基づいて、睡眠技術者は睡眠のタイプ及び/または段階(または覚醒の
指定)を各々のそのようなエポックに割り当てることができる。
上記のように、1つの分類体系下で6つの広い睡眠障害のカテゴリー:(i)不眠症、(
ii)過眠症、(iii)睡眠時随伴症、(iv)概日リズム睡眠・覚醒障害、(v)睡
眠関連呼吸障害、及び(vi)睡眠運動障害が特定されている。これらの広いカテゴリー
の各々の中で複数のサブカテゴリーが認識されている。各カテゴリー及びサブカテゴリー
は、「病態」として定義される。例えば、不眠症の病態は、眠りに落ちることまたは眠り
続けることができないことを含む。不眠症の病態には、不眠症の病態から区別するために
時に睡眠開始不眠症、不眠障害、または「原発性不眠症」としても知られる不眠症(「成
人」不眠症)、すなわち、成人が所望の睡眠開始時に眠りに落ちることができないこと;
小児不眠症、すなわち、例えば、ベッドに入ることに対する拒絶または親がベッドのそば
を離れることに難色を示すことによる、子供が眠り続けることまたは眠りに落ちることが
できないこと;睡眠維持不眠症、夜中不眠症、深夜目覚め(または「MOTN」目覚め)
、及び/または夜間の目覚めとしても知られる深夜不眠症(または「MOTN」不眠症)
、すなわち、夜中に起きた後に睡眠を再開することが困難であること;及び短睡眠障害、
すなわち、1夜当たり6時間未満の睡眠の後に回復したと感じ、意識がはっきりとしてい
る成人が含まれる。成人不眠症は早期不眠症としても知られており、LPSの延長により
評価され得る。成人不眠症/早期不眠症/不眠障害/原発性不眠症は、疾患または物質の
使用/乱用によって引き起こされるものではない。MOTN不眠症は、WASOの延長及
び/または目覚めの数(「NAW」)の増加により評価され得る。
)不眠障害、(2)過眠障害、(3)ナルコレプシー、(4)呼吸関連睡眠障害、(5)
概日リズム睡眠・覚醒障害、(6)ノンレム睡眠覚醒障害、(7)悪夢障害、(8)RE
M睡眠行動障害、(9)むずむず脚症候群、及び(10)物質/薬剤誘発性睡眠障害が特
定されている。複数のサブカテゴリーがこれらの広いカテゴリーの各々の中で認識されて
いる。各カテゴリー及びサブカテゴリーはまた、「病態」として定義される。例えば、物
質/薬剤誘発性睡眠障害の病態は、独立した臨床上の注意の正当な理由となるのに十分に
重度であり且つ物質、例えば、アルコール(すなわち、エチルアルコール)の薬理学的作
用に主に関連していると判断された顕著な睡眠異常を伴う。物質/薬剤誘発性睡眠障害の
病態には、不眠症型物質/薬剤誘発性睡眠障害、日中眠気型物質/薬剤誘発性睡眠障害、
睡眠時随伴症型物質/薬剤誘発性睡眠障害、及び混合型物質/薬剤誘発性睡眠障害が含ま
れる。混合型は、存在するがいずれも優勢的ではないこれらの睡眠異常に関連した症状の
1つを超えるタイプに関する。それ故、治療及び/または予防され得る病態には、アルコ
ール誘発性睡眠障害及びそのサブカテゴリー:不眠症型アルコール誘発性睡眠障害、日中
眠気型アルコール誘発性睡眠障害、睡眠時随伴症型アルコール誘発性睡眠障害、及び混合
型アルコール誘発性睡眠障害のいずれか/全てが含まれる。アルコール誘発性睡眠障害で
は、アルコールの中毒またはアルコールからの離脱の証拠があり、睡眠障害はその中毒、
中止、または離脱に関連する。治療及び/または予防され得る他の同類の病態には、アル
コール使用障害における不眠症、アルコール中止に関連する睡眠異常、及び/またはアル
コール中止に関連する不眠症が含まれる。
有する人々は、エネルギー不足である場合があり、はっきりと考えることが困難である場
合があり、及び/または仕事中または運転中などの不都合な時または危険な時でさえ眠り
に落ちる場合がある。過眠症の病態には、ナルコレプシー、すなわち、いくつかの体系下
では主要な病態として分類される突然の制御できない睡眠発作の潜在性を伴う圧倒的な疲
労感;特発性過眠症、すなわち、睡眠に対する抑制できない衝動の生涯にわたる毎日の期
間、例えば、24時間の期間で12〜14時間;クライン・レビン症候群、すなわち、反
復性の(1年に1度を超える)過剰な眠気を伴う2日から5週の期間;睡眠不足症候群、
すなわち、夜に十分な睡眠をとることができず、睡眠遮断をもたらす規則的支障;及び長
睡眠障害、すなわち、正常で良好な質であるが、同様の状況にある(例えば、同様の年齢
の)他人よりもはるかに長い規則的睡眠が含まれる。
に発生する望ましくない経験または事象を伴う。行動は複雑であり得、他人には意図的に
見える場合があるが、睡眠者は事象の間は眠っているままであり、しばしば、それが起こ
ったという記憶を有しない。睡眠時随伴症の病態には、錯乱性覚醒、すなわち、目覚めた
時または目覚めた直後の奇妙な混乱した行動;時に非REM睡眠覚醒障害としても知られ
る夢遊病、すなわち、まだ眠っている間にベッドから起きて歩くこと、及び目覚めた場合
に彼または彼女がどのように目覚めた場所に到着したかを知らないこと(いくつかの体系
下では主要な病態として分類される);時に非REM睡眠覚醒障害としても知られる夜驚
症、すなわち、強い恐れを有するが恐ろしい夢の記憶がほとんどないか全くない覚醒(い
くつかの体系下では主要な病態として分類される);睡眠中食事障害、すなわち、部分的
にのみ目覚めている間に無茶食いし、その無茶食いの記憶がほとんどないか全くないこと
;REM睡眠行動障害、すなわち、例えば、眠っている間にパンチまたは連打することに
よって鮮明な夢を行動で示すこと(いくつかの体系下では主要な病態として分類される)
;睡眠まひ、すなわち、眠りに落ちる際または目覚める際に身体を動かすことができない
こと;時に悪夢障害としても知られる悪夢、すなわち、眠りに落ちることの恐れまたは眠
りに戻ることの困難性を引き起こし得る恐れ、恐怖及び/または苦悩の強い感情を喚起す
る夢(いくつかの体系下では主要な病態として分類される);夜尿症、すなわち、膀胱が
充満しているときに排出のために目覚めることの失敗;睡眠幻覚、すなわち、非常に現実
的であり、しばしば目に見えるようであるが他の感覚も伴い得る想像事象;頭内爆発音症
候群、すなわち、眠りに落ちる直前または目覚める直前に大きな想像上の騒音が聞こえる
こと;及び寝言、すなわち、眠っている間のしばしば大きな、時に無意味な喋りが含まれ
る。
計と調和していない睡眠時間を伴う。概日リズム睡眠・覚醒障害の病態には、遅延睡眠・
覚醒相、すなわち、睡眠パターンが2時間以上遅延しているために睡眠が夜遅く行われ、
朝遅く目覚める場合;前進睡眠・覚醒相、すなわち、通常の就寝時刻の数時間前に眠りに
入り、それに対応してより早く起床すること;不規則睡眠・覚醒リズム、すなわち、睡眠
パターンが非常に混乱しているため、明確な睡眠・覚醒スケジュールがないこと;非24
時間睡眠・覚醒リズム、すなわち、睡眠者の睡眠時間が毎日より遅くシフトするため、経
時的に所望の睡眠パターンと一致しなくなり得ること;交代勤務症候群、すなわち、睡眠
の質が悪くなるような周期的に変化する開始及び終了時間を伴う勤務スケジュール及び疲
労または消耗の一貫した感情の発達を有すること;及び時差ぼけ、すなわち、複数の時間
帯を横切って移動した後の睡眠スケジュールの調整の困難性が含まれる。
性を伴う。睡眠関連呼吸障害の病態には、閉塞性睡眠時無呼吸、すなわち、気道の閉塞に
よる睡眠中の呼吸の停止;いびき、すなわち、喉の奥における組織の振動によって引き起
こされる睡眠中に大きな騒音を立てること;中枢性睡眠時無呼吸、すなわち、気道の閉塞
によってではなく、脳または心臓の問題によって引き起こされる睡眠中の呼吸の減少また
は停止;小児睡眠時無呼吸、すなわち、喉と比較した場合、扁桃腺及びアデノイドの大き
なサイズによる小児における睡眠中の呼吸の停止;幼児睡眠時無呼吸、すなわち、未熟な
脳幹または他の医学的病態に起因する発達上の問題による幼児における睡眠中の呼吸の停
止;及び睡眠に関連するうめき声、すなわち、睡眠中の呼気によって引き起こされるうめ
き声に似た長期の騒音を立てることが含まれる。
ること、眠り続けること、及び/または安らかな睡眠を得ることの困難性を引き起こし得
る。睡眠運動障害の病態には、むずむず脚症候群、すなわち、心地よくなること及び眠り
に落ちることが困難となる、横たわっているときの脚の内側のヒリヒリまたは痒み(いく
つかの体系下では主要な病態として分類される);周期性四肢運動症候群、すなわち、睡
眠を邪魔する典型的には下腿の一連の制御することができない反復性の筋肉運動;睡眠時
脚けいれん、すなわち、睡眠中の筋肉収縮及び締め付けによって引き起こされる足または
脚における痛みの突然の強い感触;及び睡眠リズム運動症候群、すなわち、眠っているか
または眠りに落ちる間に繰り返される身体運動、例えば揺動、頭部強打または頭部回転が
含まれる。
ORL−1受容体を発現することが可能な細胞を含む組織の例には、脳、脊髄、精管、及
び胃腸管組織が含まれるがこれらに限定されない。ORL−1受容体を発現する細胞をア
ッセイするための方法は当該技術分野において知られている;例えば、Shimohig
ashi et al.,“Sensitivity of Opioid Recep
tor−like Receptor ORL1 for Chemical Modi
fication on Nociceptin,a Naturally Occur
ring Nociceptive Peptide,”J.Biol.Chem.27
1(39):23642−23645(1996);Narita et al.,“I
dentification of the G−protein Coupled O
RL1 Receptor in the Mouse Spinal Cord by
[35S]−GTPγS Binding and Immunohistochem
istry,”Brit.J.Pharmacol.128:1300−1306(19
99);Milligan,“Principles:Extending the U
tility of [35S]GTPγS Binding Assays,”TIP
S 24(2):87−90(2003);及びLazareno,“Measurem
ent of Agonist−stimulated [35S]GTPγS Bin
ding to Cell Membranes,”Methods in Molec
ular Biology 106:231−245(1999)を参照されたい。
坐核及び尾状核被殻において、齧歯動物は、比較的低レベルのORL−1受容体発現を有
する(Florin et al.,“Autoradiographic local
ization of [3H]nociceptin binding sites
in the rat brain,”Brain Res.880:11−16(20
00);Neal et al.,“Opioid receptor−like(OR
L1)receptor distribution in the rat cent
ral nervous system:Comparison of ORL1 re
ceptor mRNA expression with 125I−[14Tyr]
−orphanin FQ binding,”J.Compar.Neurol.41
2(4):563−605(1999))。対照的に、サル及びヒトは、これらの領域に
おいて中等度から高レベルの発現を有する(Bridge et al.,“Autor
adiographic localization of 125I[14Tyr]n
ociceptin/orphanin FQ binding sites in M
acaque primate CNS,”Neurosci.118:513−523
(2003);Berthele et al.,“[3H]−Nociceptin
ligand−binding and nociception opioid re
ceptor mRNA expression in the human brai
n,”Neurosci.121:629−640(2003))。別の例では、齧歯動
物は、小脳皮質において比較的低レベルのORL−1受容体発現を有する一方で、サル及
びヒトはこれらの領域において中程度から高レベルの発現を有する。その上、齧歯動物は
、前頭前野皮質(「PFC」)の層I及びIIにおいて比較的低レベルのORL−1の発
現を有する一方で、ヒトはPFCの層I及びIIにおいて中程度から高レベルの発現を有
する。それ故、上記のような参考文献は、ORL−1発現及びタンパク質局在化における
顕著な上記の脊椎種の相違を開示しており、それは生理学的に重要であり得る。
ことはよく知られている(Richardson,“The Human Circad
ian System in Normal and Disordered Slee
p,”J.Clin.Psychiatry 66(Suppl.9):3−9(200
5))。SCNは概日リズムと一緒に興奮する神経細胞のネットワークから構成されてい
る。ORL−1受容体の内因性リガンドであるノシセプチンは、シリアンハムスターのS
CNに一方的に注射された場合、SCNニューロンの活性及び概日時計の光に対する反応
を調節した(Allen et al.,J.Neurosci.19(6):2152
−2160(1999))。ORL−1アゴニスト(W−212393)は、SCNニュ
ーロンの周期的興奮の抑制によってラットの概日体温リズムの位相前進を誘導した(Te
shima et al.,Br.J.Pharmacol.146(1):33−40
(2005))。これらの参考文献は、脳内のORL−1受容体を調節することが、例え
ば、睡眠などの概日関連プロセスに影響を及ぼし得ることを実証している。
る(De la Torre,J.Neurol.Sci.12(1):77−93(1
971))。理論によって拘束されることを望まないが、式(1)、(1A)、(1B)
、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、また
は式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、ヒトにお
けるSCNまたは他の関連する神経核へのアクセスを獲得し、その中のORL−1受容体
を刺激し、SCNニューロンまたは他の関連する神経核の周期的興奮パターンの調節を介
して疲労及び/または眠気を生成することができることが可能である。
もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、も
しくは(1F)のいくつかの化合物もしくはその溶媒和物は、ヒトのORL−1受容体で
の部分アゴニストである。別の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは
(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D
)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、ヒトのORL−1受
容体での部分アゴニスト及びヒトのミュー、カッパ、及び/またはデルタオピオイド受容
体でのアンタゴニストである。別の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もし
くは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(
1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、ヒトのORL−
1受容体での部分アゴニスト及びヒトのμオピオイド受容体でのアンタゴニストである。
式(1)、(1A)、(1B)、(1C)の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩及
び/または溶媒和物、及び式(1D)、(1E)、(1F)の化合物及びそれらの溶媒和
物、ならびにそれらの使用方法と関連して使用される場合、本明細書で使用される用語は
以下の意味を有する。
エピソード全体の継続時間(例えば、分単位)を指す。TIBはしばしば、固定された継
続時間、例えば、480分のものである。
)またはREM睡眠のいずれかに費やされた全ての時間区分(例えば、分単位)合計を指
す。
って測定され、REM及びNREM睡眠で眠っているのに費やされたTIBの割合を指し
、次の比:TST/TIBとして計算される。あるいは、SEは、この比に100を乗じ
ることによって百分率として表され得る。SEは、夜全体を通した睡眠維持の尺度であり
、それ故、SEの評価はまた、とりわけ、長期LPSの評価及び/または長期WASOの
評価を含む。
階における中断しない少なくとも10分の期間の開始までの時間(例えば、分単位)を指
す。LPSは、睡眠までの「スピード」の尺度である。
どの睡眠段階にもないエポックの(例えば、分単位)総時間を指す。
眠段階の睡眠エポックの少なくとも連続10分として定義される)後で且つ(任意の睡眠
段階の)睡眠の最終エポックの開始前に生じる覚醒に費やされるエポックの総時間(例え
ば、分単位)を指す。
)最終睡眠エポックの終結後の覚醒に費やされた時間の継続時間(例えば、分単位)を指
す。
ASOは夜全体を通した睡眠維持の別の尺度である。
睡眠の開始後の回数を指す。
の時間(例えば、分単位)を指す。
態」の百分率は、100×(その24時間の期間中の覚醒(すなわち、REM睡眠または
NREM睡眠のいずれでもない)に費やされた時間数)/24として計算される。
は家畜、例えば、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シ
チメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、ネズミ、ラット、ウサギまたはモルモットが含まれ
るがこれらに限定されない。一実施形態では、動物はヒトである。
)、(1B)、または(1C)の化合物から調製され得る任意の薬学的に許容可能な塩で
あるか、または酸及び式(1)、(1A)、(1B)、または(1C)の化合物の塩基性
官能基、例えば窒素基から形成される塩を含む式(1D)、(1E)、または(1F)と
して本明細書で示される薬学的に許容可能な塩である。例示的な塩には、硫酸塩、クエン
酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、
重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、過クエン
酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコル
ビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グ
ルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモ
酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))
が含まれるがこれらに限定されない。「薬学的に許容可能な塩」という用語にはまた、カ
ルボン酸官能基などの酸性官能基を有する式(1)、(1A)、(1B)、または(1C
)の化合物、及び薬学的に許容可能な無機または有機塩基から調製される塩が含まれる。
好適な塩基には、ナトリウム、カリウム、セシウム、及びリチウムなどのアルカリ金属の
水酸化物;カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物;アルミニウ
ム及び亜鉛などの他の金属の水酸化物;アンモニア及び有機アミン、例えば、N−メチル
−N−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、(ter
t−ブチルアミノ)メタノール、及びトリス−(ヒドロキシメチル)アミンなどの非置換
またはヒドロキシ置換モノ、ジ、またはトリアルキルアミン;ジシクロヘキシルアミン;
ピリジン;ピコリン;モノ−、ビス−、またはトリス−(2−ヒドロキシ−(C1−C3
)アルキルアミン)、例えばモノ−、ビス−、またはトリス−(2−ヒドロキシエチル)
アミン、及びN,N−ジ−[(C1−C3)アルキル]−N−(ヒドロキシ−(C1−C
3)アルキル)−アミン、例えばN,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミ
ン;N−メチル−D−グルカミン;アミノ酸、例えばアルギニン及びリシン;アミノ酸誘
導体、例えばコリン(すなわち、2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチルエタン−1−
アミニウム)、アミノ酸セリンの誘導体;及び類似物が含まれるがこれらに限定されない
。一実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、またはフマル酸塩である。別
の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は塩酸塩または硫酸塩である。別の実施形態では
、薬学的に許容可能な塩は塩酸塩である。別の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は硫
酸塩である。別の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はナトリウム塩である。別の実施
形態では、薬学的に許容可能な塩はカリウム塩である。別の実施形態では、薬学的に許容
可能な塩はフマル酸塩である。別の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はパラ−トルエ
ンスルホン酸塩である。別の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はコリン塩である。
)、(1A)、(1B)、または(1C)の化合物及び約1.0当量のパラ−トルエンス
ルホン酸、例えば、一実施形態では約0.8〜約1.2当量のパラ−トルエンスルホン酸
、別の実施形態では約0.9〜約1.1当量のパラ−トルエンスルホン酸、別の実施形態
では約0.93〜約1.07当量のパラ−トルエンスルホン酸、別の実施形態では約0.
95〜約1.05当量のパラ−トルエンスルホン酸、別の実施形態では約0.98〜約1
.02当量のパラ−トルエンスルホン酸、または別の実施形態では約0.99〜約1.0
1当量のパラ−トルエンスルホン酸を含有する。別の実施形態では、薬学的に許容可能な
パラ−トルエンスルホン酸塩は、約1当量の式(1)、(1A)、(1B)、または(1
C)の化合物及び約1当量のパラ−トルエンスルホン酸を含有する、すなわち、モノトシ
ル酸塩である。別の実施形態では、薬学的に許容可能なパラ−トルエンスルホン酸塩は、
1当量の式(1)、(1A)、(1B)、または(1C)の化合物及び約1当量のパラ−
トルエンスルホン酸を含有する。別の実施形態では、薬学的に許容可能なパラ−トルエン
スルホン酸塩は、1当量の式(1)、(1A)、(1B)、または(1C)の化合物及び
1当量のパラ−トルエンスルホン酸を含有する。式(1C)の化合物のモノトシル酸塩、
すなわち、式(1D)の化合物は以下の通りである:
)、または(1C)の化合物及び約1.0当量の塩酸、例えば、一実施形態では約0.8
〜約1.2当量の塩酸、別の実施形態では約0.9〜約1.1当量の塩酸、別の実施形態
では約0.93〜約1.07当量の塩酸、別の実施形態では約0.95〜約1.05当量
の塩酸、別の実施形態では約0.98〜約1.02当量の塩酸、または別の実施形態では
約0.99〜約1.01当量の塩酸を含有する。別の実施形態では、薬学的に許容可能な
塩酸塩は、約1当量の式(1)、(1A)、(1B)、または(1C)の化合物及び約1
当量の塩酸を含有する、すなわち、一塩酸塩である。別の実施形態では、薬学的に許容可
能な塩酸塩は、1当量の式(1)、(1A)、(1B)、または(1C)の化合物及び約
1当量の塩酸を含有する。別の実施形態では、薬学的に許容可能な塩酸塩は、1当量の式
(1)、(1A)、(1B)、または(1C)の化合物及び1当量の塩酸を含有する。式
(1C)の化合物の一塩酸塩は、式(1E)の化合物である。本開示の方法で使用するた
めの式(1)、(1A)、(1B)、または(1C)の化合物の酸付加塩は、様々な既知
の方法による各化合物と適切な酸との反応によって調製され得ることを当業者は認識する
。
B)、または(1C)の化合物及び約1.0当量のコリン、例えば、一実施形態では約0
.8〜約1.2当量のコリン、別の実施形態では約0.9〜約1.1当量のコリン、別の
実施形態では約0.93〜約1.07当量のコリン、別の実施形態では約0.95〜約1
.05当量のコリン、別の実施形態では約0.98〜約1.02当量のコリン、または別
の実施形態では約0.99〜約1.01当量のコリンを含有する。別の実施形態では、薬
学的に許容可能なコリン塩は、約1当量の式(1)、(1A)、(1B)、または(1C
)の化合物及び約1当量のコリンを含有する、すなわち、一コリン塩である。別の実施形
態では、薬学的に許容可能なコリン塩は、1当量の式(1)、(1A)、(1B)、また
は(1C)の化合物及び約1当量のコリンを含有する。別の実施形態では、薬学的に許容
可能なコリン塩は、1当量の式(1)、(1A)、(1B)、または(1C)の化合物及
び1当量のコリンを含有する。式(1C)の化合物の一コリン塩は、式(1F)の化合物
である。本開示の方法で使用するための式(1)、(1A)、(1B)、または(1C)
の化合物の塩基付加塩は、様々な既知の方法による各化合物と適切な塩基との反応によっ
て調製され得ることを当業者は認識する。
(1D)、(1E)、及び(1F)の化合物の任意の溶媒和物の使用を包含する。「溶媒
和物」は当該技術分野で一般に知られており、本明細書では式(1)、(1A)、(1B
)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または式(1D)、
(1E)、もしくは(1F)の化合物と溶媒分子との組み合わせ、物理的会合及び/また
は溶媒和であるとみなされる。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン及
び共有結合を含み得る。溶媒和物が化学量論タイプのものである場合、式(1)、(1A
)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または式
(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物に対する溶媒分子の固定比が存在し、例
えば、[溶媒分子]:[式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もし
くはその薬学的に許容可能な塩、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合
物の分子]のモル比がそれぞれ2:1、1:1または1:2である場合、二溶媒和物、一
溶媒和物または半溶媒和物である。他の実施形態では、溶媒和物は非化学量論タイプのも
のである。例えば、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくは
その薬学的に許容可能な塩、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物の
結晶は、結晶格子の構造空隙、例えば、チャネル内に溶媒分子を含有し得る。所定の例で
は、溶媒和物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれてい
るときに単離され得る。それ故、「溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、溶液相及
び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。
に許容可能な塩、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物は、例えば水
、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と溶媒和した形態として存在し
得、本開示は、式(1)、(1A)、(1B)、及び(1C)の化合物またはその薬学的
に許容可能な塩、ならびに式(1D)、(1E)、及び(1F)の化合物の溶媒和した及
び溶媒和していない形態の両方を含むことが意図される。「水和物」は溶媒和物の特定の
サブグループに関するので、すなわち、溶媒分子が水である場合、水和物は本開示の溶媒
和物内に含まれる。一実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、または(1C)の
化合物が一水和物として、例えば、水:[式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1
C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または式(1D)、(1E)、もしく
は(1F)の化合物]のモル比が約1:1、例えば、一実施形態では0.91:1〜1.
09:1、別の実施形態では0.94:1〜1.06:1、別の実施形態では0.97:
1〜1.03:1、及び別の実施形態では0.985:1〜1.015:1(各前記実施
形態は、もしあれば、存在し得る表面水を考慮していない)である遊離塩基として存在す
る。
et al.,“Preparation and Crystal Characte
rization of a Polymorph,a Monohydrate,an
d an Ethyl Acetate Solvate of the Antifu
ngal Fluconazole,”J.Pharmaceut.Sci.,93(3
):601−611(2004)は、フルコナゾールと酢酸エチル及び水との溶媒和物の
調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Van To
nder et al.,“Preparation and Physicochem
ical Characterization of 5 Niclosamide S
olvates and 1 Hemisolvate,”AAPS Pharm.Sc
i.Tech.,5(1):Article 12(2004)、及びBingham
et al.,“Over one hundred solvates of sul
fathiazole,”Chem.Comm.,pp.603−604(2001)に
よって記載されている。一実施形態では、非限定的なプロセスは、式(1)、(1A)、
(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または式(1
D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物を、所望の量の溶媒(有機、水またはその混
合物)に約20℃を超え約25℃以下の温度で溶解すること、溶液を結晶を形成するのに
十分な速度で冷却すること、及び既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離すること
を含む。分析技術、例えば、赤外分光法は、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を示すために
使用され得る。
素、炭素または他の原子の放射性同位体で置き換えられている、式(1)、(1A)、(
1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物
、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物の使用
を包含する。そのような「放射性標識された」式(1)、(1A)、(1B)、もしくは
(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D
)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、その各々が本開示に
よって包含され、代謝薬物動態研究及び結合アッセイにおける研究及び/または診断ツー
ルとして有用である。「放射性」は、本明細書で使用される場合、その比放射能が環境レ
ベルの放射能を上回るように少なくとも1つの放射性原子を含む化合物を意味する。本開
示の式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許
容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物
もしくはその溶媒和物に組み込まれ得る放射性同位体の例には、例えば、2H、3H、1
1C、13C、14C、15N、17O、及び18Oなどの水素、炭素、窒素、及び酸素
の同位体が含まれる。一実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C
)の放射性標識された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、また
は式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の放射性標識された化合物もしくはその溶媒
和物は、1個、2個、3個、4個、またはそれ以上の放射性同位体を含有し、その各々は
、水素、炭素、窒素、及び酸素から独立して選択される。別の実施形態では、式(1)、
(1A)、(1B)、もしくは(1C)の放射性標識された化合物もしくはその薬学的に
許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の放射
性標識された化合物もしくはその溶媒和物は、1個または2個の放射性同位体を含有し、
その各々は、3H、14C、及び15Nから独立して選択される。別の実施形態では、式
(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の放射性標識された化合物もしくはその
薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F
)の放射性標識された化合物もしくはその溶媒和物は、1個の放射性同位体を含有し、そ
れは、3H、14C、及び15Nから選択される。別の実施形態では、式(1)、(1A
)、(1B)、もしくは(1C)の放射性標識された化合物もしくはその薬学的に許容可
能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の放射性標識
された化合物もしくはその溶媒和物は、1個の放射性同位体を含有し、それは3Hである
。別の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の放射性標識さ
れた化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(
1E)、もしくは(1F)の放射性標識された化合物もしくはその溶媒和物は、1個の放
射性同位体を含有し、それは14Cである。別の実施形態では、式(1)、(1A)、(
1B)、もしくは(1C)の放射性標識された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩
もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の放射性標識された
化合物もしくはその溶媒和物は、1個の放射性同位体を含有し、それは15Nである。
ている方法によって調製され得る。例えば、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(
1C)のトリチウム化された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物
、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)のトリチウム化された化合物もしくは
その溶媒和物は、例えば、トリチウムでの触媒脱ハロゲン化によって、式(1)、(1A
)、(1B)、もしくは(1C)の特定の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もし
くは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶
媒和物にトリチウムを導入することによって調製され得る。この方法は、好適な触媒、例
えば、Pd/Cの存在下で、塩基の存在または非存在下で、式(1)、(1A)、(1B
)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、ま
たは式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物の好適にハ
ロゲンで置換された前駆体をトリチウムガスと反応させることを含み得る。トリチウム化
された化合物を調製するための他の好適な方法は、Filer,“The Prepar
ation and Characterization of Tritiated
Neurochemicals,”Isotopes in the Physical
and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled C
ompounds (Part A),Buncel et al.,eds.,Cha
pter 6,pp.155−192(1987)で見ることができる。14C標識化合
物は、14C炭素を有する出発材料を用いることによって調製され得る。13C及び/ま
たは15Nで同位体濃縮された、例えば、ピペラジンを含有する化合物は、図5A及び米
国特許第7,355,045 B2号の関連記載に記載されているように調製され得る。
は溶媒和物は、1つ以上の不斉中心を含有し得、それ故、エナンチオマー、ジアステレオ
マー、及び他の立体異性体を生じさせ得る。特に他に示されない限り、本開示は、全ての
そのような可能な形態を有する化合物ならびにそれらのラセミ体及び分割体、及びそれら
の全ての混合物を包含する。特に他に示されない限り、全ての「互変異性体」、例えば、
ラクタム−ラクチム、尿素−イソ尿素、ケトン−エノール、アミド−イミド酸、エナミン
−イミン、アミン−イミン、及びエナミン−エニミン互変異性体は同様に本開示に包含さ
れることが意図される。
細書で使用される関連用語は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子
の全ての異性体についての一般用語である。それは、エナンチオマー及び互いの鏡像では
ない1つを超えるキラル中心を有する化合物の異性体(「ジアステレオマー」)を含む。
ことができず、したがってエナンチオマーが一方の方向に偏光面を回転させ、その鏡像が
反対方向に偏光面を回転させる場合に光学的に活性な分子を指す。
。
または枯渇を指す。式(1)、(1A)、または(1B)の化合物の光学異性体は、キラ
ルクロマトグラフィーまたは光学活性な酸または塩基からのジアステレオマー塩の形成な
どの既知の技術によって得ることができる。
しくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もし
くは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物を投与することによって睡眠障害を治療また
は予防するための方法に関連して使用される場合、治療効果を提供する動物に投与される
化合物の量を指す。
効果を提供するための量を意味する。
用語、及び関連する用語は、(i)受容体を阻害または活性化すること、または(ii)
受容体活性の正常な調節に直接的または間接的に影響を及ぼすことからの動物における薬
物動態反応(例えば、不眠症)の媒介を意味する。受容体活性を調節する化合物には、ア
ゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、混合アゴニスト/アンタゴニスト、混合部
分アゴニスト/アンタゴニスト及び受容体活性の調節に直接的または間接的に影響を及ぼ
す化合物が含まれる。
模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。本明細書で使用される場合、受容
体に結合し且つアゴニストとして部分的にのみ有効である化合物は、「部分アゴニスト」
として定義される。本明細書で使用される場合、受容体に結合するが調節効果を生じず、
しかしむしろ受容体への別の薬剤の結合を遮断する化合物は、「アンタゴニスト」として
定義される。(Ross et al.,“Pharmacodynamics:Mec
hanisms of Drug Action and the Relations
hip Between Drug Concentration and Effec
t,”in Goodman and Gilman’s The Pharmacol
ogical Basis of Therapeutics pp.31−43(Go
odman et al.,eds.,10th Ed.,McGraw−Hill,N
ew York 2001)を参照されたい)。
有効量の式(1)、(1A)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくは
その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(
1F)の化合物もしくはその溶媒和物の投与による病態またはその症状の改善、減少、遅
延、または停止を含む。いくつかの実施形態では、治療することは、例えば、病態または
その症状のエピソードの全体的な頻度を減少させること、または病態またはその症状の重
症度を低減することを含む。
有効量の式(1)、(1A)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくは
その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(
1F)の化合物もしくはその溶媒和物の投与による病態またはその症状の開始の回避を含
む。
形態では、障害は、睡眠不足の、または睡眠不足もしくは眠りに落ちることもしくは眠り
続けることの困難性に由来する病態または症状に関する。
量は、式(1)、(1A)、(1B)、または(1C)の化合物の遊離酸及び遊離塩基形
態、すなわち、無塩形態を指す。例えば、式(1)の化合物の無塩形態の10.0mgの
用量は、10.0mgが実際に投与されることを意味する。しかしながら、例として、例
えば、式(1)の化合物の一塩酸塩すなわちモルで1:1の塩酸塩(すなわち、式(1E
)の化合物)の10.0mg用量は、10.84mgの前記化合物が実際に投与されるこ
とを意味し、その10.84mgは、10.00mgの式(1)の化合物の無塩形態(0
.0229ミリモル)及び0.84mgの塩酸(0.0229ミリモル)を提供する。ま
た、例として、例えば、式(1)の化合物の一ナトリウム塩の10.0mg用量は、10
.57mgの前記化合物が実際に投与されることを意味し、その10.57mgは、10
.00mgの式(1)の化合物の無塩形態(0.0229ミリモル)及び0.57mgの
ナトリウム(0.0229ミリモル)を提供する。同様に、例えば、式(1C)の化合物
のモノトシル酸塩(モルで1:1のパラ−トルエンスルホン酸塩)の10.00mg用量
は、13.93mgの前記化合物が実際に投与されることを意味し、その13.93mg
は、10.00mgの式(1C)の化合物の無塩形態(0.0229ミリモル)及び3.
93mgのパラ−トルエンスルホン酸(0.0229ミリモル)を提供する。
味する。「IBS」という用語は、過敏性腸症候群を意味する。「ALS」という用語は
、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
造が支配する。
明細書で他に具体的に除外されていない限り、単一の実施形態で組み合わせて提供され得
る。逆に、簡潔性のため、単一の実施形態の文脈で説明されている本開示の様々な特徴は
また、本明細書で他に具体的に除外されていない限り、別々に及び/または任意の好適な
副次的組み合わせで提供され得る。
の化合物の治療的使用
本開示によれば、式(1)、(1A)、(1B)、及び(1C)の化合物またはその薬学
的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに式(1D)、(1E)、及び(1F)の化
合物またはその溶媒和物は、病態の治療または予防の必要がある動物に投与される。
しくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もし
くは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、ORL−1受容体の活性を調節すること
によって治療可能なまたは予防可能な睡眠障害を治療または予防するために使用され得る
。
に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化
合物もしくはその溶媒和物は、「成人」不眠症、小児不眠症、深夜不眠症、及び短睡眠障
害などの不眠症;睡眠不足症候群などの過眠症;後退睡眠・覚醒相、前進睡眠・覚醒相、
不規則睡眠・覚醒リズム、非24時間睡眠・覚醒リズム、交代勤務症候群、及び時差ぼけ
などの概日リズム睡眠・覚醒障害;またはそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限
定されない睡眠障害を治療または予防するために使用され得る。式(1)、(1A)、(
1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物
、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物によっ
て治療または予防され得る他の睡眠障害には、この段落で既に言及されていない種類の睡
眠異常、食物アレルギー不眠症、アルコール依存性睡眠障害、及び/またはアルコール誘
発性睡眠障害が含まれる。
要な診断として提示しており、睡眠障害を4つのタイプ:不眠症、日中眠気、睡眠時随伴
症、及び混合型に細分化している。それは、アルコール誘発性睡眠障害が典型的には、「
不眠症型」、すなわち、「眠りに落ちることまたは睡眠を維持することの困難性、頻繁な
夜間の目覚め、または非回復性睡眠」によって特徴付けられる睡眠障害として起こること
を開示する。具体的には、Conroyは、アルコール摂取が夜間の睡眠に対して「二相
性」効果を有することを開示している。すなわち、夜の早期部分では、アルコール用量は
、より短いLPS及び段階N3睡眠の継続時間の増加を伴う即時の鎮静効果を提供し得る
。しかしながら、夜の後期部分では、睡眠の質が低下し、NAWがより大きくなる。更に
別の参考文献は、アルコール依存患者において実質的に全てのタイプの睡眠問題、典型的
には、長いLPS、低いSE、短いTST、段階N3睡眠の継続時間の短縮、睡眠パター
ンの断片化、及び睡眠構造の重度の乱れが生じると結論づけている(Landolt e
t al.,“Sleep Abnormalities During Abstin
ence in Alcohol−Dependent Patients:Aetio
logy and Management,”CNS Drugs 15(5):413
−425(2001))。
え、LPSの上昇、頻繁なMOTN目覚め、及び不十分な睡眠の質などの持続性睡眠の異
常を経験する場合がある。複数の試験の結果を要約すると、Browerは、2〜8週間
禁酒していたアルコール中毒者は、非アルコール中毒者よりも悪い睡眠を示す、すなわち
、TST、SE、及び段階N3睡眠に費やされる時間は一般に大幅に減少した一方で、段
階N1睡眠の時間は通常増加し、LPSは有意に増加したことを結論付けている。その上
、睡眠異常は、アルコール摂取の終了後1〜3年間持続する場合がある。例えば、Bro
werは、睡眠段階の変化、短時間の覚醒、及びREM睡眠の乱れの増加として表される
睡眠の断片化は、禁酒を確立した後1〜3年間持続する場合があると結論付けている。R
EM睡眠時間の短縮は、負の認知的結果、例えば、不十分な手続き学習に関連していると
理解される。
、タンパク質、及び酵素などの様々な物質を生成する重要な臓器であるヒトの肝臓を損傷
し得ると認識されている。アルコール関連肝疾患(「ALD」)は、アルコールの過剰摂
取によって引き起こされる。その最も穏やかな形態である脂肪症または脂肪肝は、肝機能
をより困難にする肝細胞内の脂肪の過剰な蓄積によって特徴付けられる。脂肪症から発症
し得るALDのより重度の形態は、慢性または急性のいずれかのアルコール性肝炎である
。それは肝細胞の破壊を伴う肝臓の炎症または腫れとして現れ、肝機能を更により難しい
ものとする。過剰なアルコール摂取から発症し得るALDの最も重度の形態はアルコール
性肝硬変である。それは、正常な肝臓組織の非生存瘢痕組織での置き換えによって特徴付
けられる。アルコール性肝硬変は、肝機能の関連する重度の機能障害のために生命を脅か
す疾患であり得る。
はアルコール中止に関連する睡眠障害または異常、例えば、不眠症を治療するための安全
且つ有効な薬剤に対する満たされていない必要性が依然として存在する。1つの望ましい
実施形態では、肝臓が脂肪症、アルコール性肝炎、及び/またはアルコール性肝硬変の形
態のアルコール誘発性損傷を患っている場合であっても、そのような薬剤は依然として有
効に機能するであろう。
−1受容体を発現することが可能な細胞を、細胞内でORL−1受容体機能を活性化する
のに有効な量の式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその
薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F
)の化合物もしくはその溶媒和物と接触させることを含む、方法に関する。この方法は、
睡眠障害を治療または予防するのに有用な化合物を選択するためのアッセイの一部として
インビトロで使用するために適合され得る。代替的には、その方法は、動物内の細胞を、
有効量の式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的
に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化
合物もしくはその溶媒和物と接触させることによって、インビボで(すなわち、ヒトなど
の動物において)使用するために適合され得る。一実施形態では、その方法は、そのよう
な治療または予防を必要とする動物における睡眠障害を治療または予防するのに有用であ
る。
それらの活性により、式(1)、(1A)、(1B)、及び(1C)の化合物またはその
薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに式(1D)、(1E)、及び(1F)
の化合物またはその溶媒和物は、有利には、ヒト及び獣医学において有用である。上述し
たように、式(1)、(1A)、(1B)、及び(1C)の化合物またはその薬学的に許
容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに式(1D)、(1E)、及び(1F)の化合物ま
たはその溶媒和物は、それを必要とする動物における病態を治療または予防するのに有用
である。別の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、及び(1C)の化合物また
はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに式(1D)、(1E)、及び(
1F)の化合物またはその溶媒和物は、それを必要とする動物における病態を治療するの
に有用である。別の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、及び(1C)の化合
物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに式(1D)、(1E)、
及び(1F)の化合物またはその溶媒和物は、それを必要とする動物における病態を予防
するのに有用である。別の実施形態では、本開示の式(1)、(1A)、(1B)、及び
(1C)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに式(1D
)、(1E)、及び(1F)の化合物またはその溶媒和物は、オピオイド及び/またはO
RL−1受容体の調節を必要とする任意の動物に投与され得る。
くはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしく
は(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含
む組成物の成分として投与され得る。
経粘膜、口腔内、歯肉、舌下、眼内、脳内、膣内、経皮(例えば、パッチによる)、直腸
内、吸入によって、または特に耳、鼻、目、または皮膚への局所が含まれるがこれらに限
定されない。別の実施形態では、投与方法には、静脈注射、経口、または吸入によるもの
が含まれるがこれらに限定されない。別の実施形態では、投与方法は経口である。別の実
施形態では、投与方法は静脈注射である。別の実施形態では、投与方法は吸入による。投
与方法は医師の裁量に委ねられる。いくつかの場合では、投与は、式(1)、(1A)、
(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和
物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物の血
流中への放出をもたらす。他の場合では、投与は、式(1)、(1A)、(1B)、もし
くは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(
1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物の局所的放出のみを
もたらす。
適な経路によって式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはそ
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物を中枢神経系または胃腸管内に導入することが望まし
い場合がある。脳室内注射は、例えば、オンマヤ貯留槽などの貯留槽に取り付けられた脳
室内カテーテルによって容易化され得る。
の使用によって、またはフルオロカーボンもしくは合成肺表面活性剤中での灌流によって
用いられ得る。所定の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)
の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1
E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、伝統的なバインダー及び賦形
剤、例えばトリグリセリドを有する坐剤として製剤化され得る。
に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化
合物もしくはその溶媒和物が注射(例えば、連続注入またはボーラス注射)によって非経
口投与用に組み込まれる場合、非経口投与用製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液
、溶液、エマルションの形態であり得る。そのような製剤は、1つ以上の安定化剤、懸濁
剤、分散剤、緩衝液などの薬学的に必要な添加剤を更に含み得る。本開示の式(1)、(
1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしく
は溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒
和物はまた、注射可能な製剤として再構築用粉末の形態であり得る。
その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(
1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、ベシクル、特にリポソームで送達され得る(L
anger,“New Methods of Drug Delivery,”Sci
ence 249:1527−1533(1990);及びTreat et al.,
“Liposome Encapsulated Doxorubicin Preli
minary Results of Phase I and Phase II T
rials,”pp.317−327 and 353−365 in Liposom
es in the Therapy of Infectious Disease
and Cancer(1989)を参照されたい)。
くはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしく
は(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、制御放出システムまたは持続放出システム
で送達され得る。制御または持続放出薬学的組成物は、それらの非制御または非持続放出
対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目的を有し得る。
一実施形態では、制御もしくは持続放出組成物は、長期間にわたって病態またはその症状
を治療または予防するために最小量の式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)
の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1
E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む。制御または持続放出組成
物の利点には、薬物の活性の延長、投与頻度の減少、及びコンプライアンスの向上が含ま
れる。また、制御または持続放出組成物は、作用の発現の時間または他の特徴、例えば式
(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能
な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしく
はその溶媒和物の血中レベルに遊離に影響を及ぼし得、それ故、有害な副作用の発生を低
減し得る。
(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能
な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしく
はその溶媒和物を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療的または予防的効果
を維持するための他の量の式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物も
しくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もし
くは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物を徐々に且つ持続的に放出し得る。式(1)
、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩も
しくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその
溶媒和物の一定レベルを身体内で維持するために、式(1)、(1A)、(1B)、もし
くは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(
1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、身体から代謝及
び***されている式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはそ
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物の量を置換する速度で剤形から放出され得る。活性成
分の制御または持続放出は、pHの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、
水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理学的条件もしくは化合物を含むがこれらに
限定されない様々な条件によって刺激され得る。また別の実施形態では、制御または持続
放出システムは、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはそ
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物の標的の近く、例えば、脊柱または脳に配置され得る
ので、全身用量の一部しか必要としない。
能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もし
くはその溶媒和物の投与は、制御放出または持続放出手段によってまたは当業者に知られ
ている送達装置によってであり得る。例には、米国特許第3,845,770号、第3,
916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,
719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号
、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,
354,556号、及び第5,733,566号に記載されているものを含むがこれらに
限定されず、その各々は参照により本明細書に組み込まれる。当業者に知られている多数
の他の制御放出または持続放出送達装置(例えば、Goodson,“Dental A
pplications,”in Medical Applications of
Controlled Release,Vol.2,Applications an
d Evaluation,Langer and Wise,eds.,CRC Pr
ess,Chapter 6,pp.115−138(1984),以下「Goodso
n」を参照されたい)が使用され得る。Langer,Science 249:152
7−1533(1990)による総説で論述されている他の制御または持続放出システム
が使用され得る。一実施形態ではポンプが使用され得る(Langer,Science
249:1527−1533(1990);Sefton,“Implantable
Pumps,”in CRC Crit.Rev.Biomed.Eng.14(3)
:201−240(1987);Buchwald et al.,“Long−ter
m,Continuous Intravenous Heparin Adminis
tration by an Implantable Infusion Pump
in Ambulatory Patients with Recurrent Ve
nous Thrombosis,”Surgery 88:507−516 (198
0);及びSaudek et al.,“A Preliminary Trial
of the Programmable Implantable Medicati
on System for Insulin Delivery,”New Engl
.J.Med.321:574−579(1989))。別の実施形態では、ポリマー材
料が使用され得る(Goodson;Smolen et al.,“Drug Pro
duct Design and Performance,”Controlled
Drug Bioavailability Vol.1,John Wiley an
d Sons,New York(1984);Langer et al.,“Che
mical and Physical Structure of Polymers
as Carriers for Controlled Release of B
ioactive Agents:A Review,”J.Macromol.Sci
.Rev.Macromol.Chem.C23(1):61−126 (1983);
Levy et al.,“Inhibition of Calcification
of Bioprosthetic Heart Valves by Local
Controlled−Release Diphosphonate,”Scienc
e 228:190−192(1985);During et al.,“Contr
olled Release of Dopamine from a Polymer
ic Brain Implant:In Vivo Characterizatio
n,”Ann.Neurol.25:351−356(1989);及びHoward
et al.,“Intracerebral drug delivery in r
ats with lesion−induced memory deficits,
”J.Neurosurg.71:105−112 (1989)を参照されたい)。
ドロプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、
透過性膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、多粒子、リポソーム、マイクロス
フェア、またはそれらの組み合わせを使用する1つ以上の活性成分の制御放出または持続
放出を提供するために使用され得る。本明細書に記載されているものを含む、当業者に知
られている好適な制御または持続放出製剤は、本開示の活性成分と共に使用するために容
易に選択され得る。それ故、本開示は、限定されないが、制御または持続放出に適合され
た錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、及びカプレット剤などの経口投与に好適な単一
の単位剤形を包含する。
は、好適な量の薬学的に許容可能な賦形剤を更に含み得る。そのような薬学的賦形剤は、
希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤などであり得る。
薬学的賦形剤は、液体、例えば水、または石油、動物、植物、または合成由来のもの、例
えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む油であり得る。薬学的賦形剤は、生理食
塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ
、尿素などであり得る。また、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、及び着色剤が使用さ
れ得る。一実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、動物に投与するときに無菌であ
る。式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許
容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物
もしくはその溶媒和物が静脈内投与される場合、水は特に有用な賦形剤である。生理食塩
水溶液ならびにデキストロース及びグリセロール水溶液もまた、特に注射用溶液のための
液体賦形剤として用いられ得る。好適な薬学的賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、
ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステア
リン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキ
ムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、などが含まれる。組
成物はまた、所望の場合、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝液を含有し得る
。経口剤形を製剤化するために使用され得る薬学的に許容可能な担体及び賦形剤の具体例
は、参照により本明細書に組み込まれるHandbook of Pharmaceut
ical Excipients,(Amer.Pharmaceutical Ass
’n,Washington,DC,1986)に記載されている。好適な薬学的賦形剤
の他の例は、参照により本明細書に組み込まれるRadebough et al.,“
Preformulation,”pp.1447−1676 in Remingto
n’s Pharmaceutical Sciences Vol.2 (Genna
ro,ed.,19th Ed.,Mack Publishing,Easton,P
A,1995)に記載されている。
剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末、持続放出製剤、
坐剤、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液、微粒子、多粒子、急速溶解フィル
ムの形態または経口もしくは粘膜投与用の他の形態、または使用に好適な任意の他の形態
を取り得る。一実施形態では、組成物は、ODTの形態である(例えば、米国特許第7,
749,533号及び第9,241,910号を参照されたい)。別の実施形態では、組
成物は、舌下錠の形態である(例えば、米国特許第6,572,891号及び第9,30
8,175号を参照されたい)。別の実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である
(例えば、米国特許第5,698,155号を参照されたい)。別の実施形態では、組成
物は、従来の手法で製剤化される口腔内投与に好適な形態、例えば、錠剤、ロゼンジ、ゲ
ル、パッチ、またはフィルムとしてである(例えば、Pather et al.,“C
urrent status and the future of buccal d
rug delivery systems,”Expert Opin.Drug D
eliv.5(5):531−542(2008)を参照されたい)。別の実施形態では
、組成物は、Padula et al.,“In Vitro Evaluation
of Mucoadhesive Films for Gingival Admi
nistration of Lidocaine,”AAPS PharmSciTe
ch14(4):1279−1283(2013)によって開示されているように、歯肉
投与に好適な形態、例えば、ポリビニルアルコール、キトサン、ポリカルボフィル、ヒド
ロキシプロピルセルロース、またはEudragitS−100を含むポリマーフィルム
としてである。別の実施形態では、組成物は眼内投与に好適な形態である。
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物は、ヒトへの経口投与に適合された組成物として習慣
的手順に従って製剤化される。経口で送達される式(1)、(1A)、(1B)、もしく
は(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1
D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、例えば、錠剤、カ
プセル、ジェルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性もしくは油性溶液、懸濁液、顆粒
、微粒子、多粒子、粉末、エマルション、シロップ、またはエリキシルの形態であり得る
。式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容
可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物も
しくはその溶媒和物が経口錠剤に組み込まれる場合、そのような錠剤は、圧縮されてもよ
く、粉薬錠剤であってもよく、腸溶コーティングされてもよく、糖コーティングされても
よく、フィルムコーティングされてもよく、複数圧縮されてもよく、または複数の層状で
あり得る。固体経口剤形を作製するための技術及び組成物は、Pharmaceutic
al Dosage Forms:Tablets(Lieberman et al.
,eds.,2nd Ed.,Marcel Dekker,Inc.,1989 an
d 1990)に記載されている。錠剤(圧縮及び成形)、カプセル(硬及び軟ゼラチン
)及び丸剤を作製するための技術及び組成物はまた、King,“Tablets,Ca
psules,and Pills,”pp.1553−1593 in Reming
ton’s Pharmaceutical Sciences (Osol,ed.,
16th Ed.,Mack Publishing,Easton,PA,1980)
によって記載されている。
着色剤、香味剤などを任意に含有する水溶液及び非水性溶液、エマルション、懸濁液、及
び溶液及び/または非発泡性顆粒から再構築された懸濁液が含まれる。液体経口剤形を作
製するための技術及び組成物は、Pharmaceutical Dosage For
ms:Disperse Systems(Lieberman et al.,eds
.,2nd Ed.,Marcel Dekker,Inc.,1996 and 19
98)に記載されている。
薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F
)の化合物もしくはその溶媒和物は、薬学的に口当たりの良い調製物を提供するために、
1種以上の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤
;ペパーミント、ウィンターグリーンオイル、またはチェリーなどの香味剤;着色剤;及
び保存剤を含有し得る。その上、錠剤または丸剤の形態では、組成物は、胃腸管での崩壊
及び吸収を遅らせるためにコーティングされ得、それによって長期間にわたって持続作用
を提供する。浸透活性駆動化合物を取り囲む選択的透過性膜も経口投与される組成物に好
適である。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを取り囲む環境からの流体は
、駆動化合物によって吸収され、それは膨張して開口部を介して薬剤または薬剤組成物を
移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の急上昇プロファイルとは
対照的に、本質的にゼロ次の送達プロファイルを提供し得る。モノステアリン酸グリセロ
ールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も使用され得る。経口組成物は
、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリ
ウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含み得る。一実施形態
では、賦形剤は薬学的グレードのものである。
能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もし
くはその溶媒和物が非経口で注射されるべき場合、それは、例えば、等張性無菌溶液の形
態であり得る。代替的には、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物
もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、も
しくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物が吸入されるべき場合、それは、乾燥エア
ロゾルに製剤化され得るか、または水性もしくは部分的に水性の溶液に製剤化され得る。
その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(
1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、静脈内投与のために製剤化され得る。所定の実
施形態では、静脈内投与用の組成物は滅菌等張水性緩衝液を含む。必要な場合、組成物は
また可溶化剤を含み得る。静脈内投与のための式(1)、(1A)、(1B)、もしくは
(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D
)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、注射の部位の痛みを
低減するためのベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔剤を任意に含み得る。一
般に、成分は、別々にまたは単位剤形で混合して一緒に、例えば、活性薬剤の量を示すア
ンプルまたはサシェなどの密封容器中の乾燥凍結粉末または無水濃縮物としてのいずれか
で供給される。式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその
薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F
)の化合物もしくはその溶媒和物が注入によって投与されるべき場合、それは、例えば、
滅菌薬学的グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルで投薬され得る。式(1
)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩
もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはそ
の溶媒和物が注入によって投与される場合、投与前に成分が混合され得るように注射用滅
菌水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。
の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1
E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物の量は、標準的な臨床技術によっ
て決定され得る。また、最適な投薬量範囲を特定するのを助けるためにインビトロ及び/
またはインビボアッセイが任意に用いられ得る。用いられる正確な用量はまた、例えば、
投与経路及び病態の重篤度にも依存し、医師の判断及び/または各動物の状況に従って決
定され得る。その他の例では、とりわけ、治療されている動物の体重及び身体状態(例え
ば、肝機能及び腎機能)、治療されるべき障害、症状の重篤度、投薬間隔の頻度、有害な
副作用の存在、及び利用される特定の化合物に応じて変動が必然的に生じる。
能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もし
くはその溶媒和物の好適な有効投薬量は、一実施形態では1日当たり約0.0002mg
/kg〜約25mg/kg(動物の体重)、別の実施形態では約0.00025mg/k
g/日〜約20mg/kg/日、別の実施形態では約15mg/kg/日〜約600mg
/kg/日、別の実施形態では約20mg/kg/日〜約600mg/kg/日、別の実
施形態では約25mg/kg/日〜約600mg/kg/日、及び別の実施形態では約3
0mg/kg/日〜約600mg/kg/日である。別の実施形態では、有効投薬量は、
約10.0mg/kg/日以下である。所定の実施形態では、式(1)、(1A)、(1
B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、
または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物の好適な
有効投薬量は、約0.0002mg/kg/日〜約10mg/kg/日、約0.001m
g/kg/日〜約10mg/kg/日、約0.002mg/kg/日〜約10mg/kg
/日、約0.003mg/kg/日〜約10mg/kg/日、約0.0005mg/kg
/日〜約5.0mg/kg/日、約0.001mg/kg/日〜約2.5mg/kg/日
、約0.002mg/kg/日〜約2.0mg/kg/日、または約0.002mg/k
g/日〜約1.0mg/kg/日である。別の実施形態では、有効投薬量は、約1.0m
g/kg/日以下である。所定の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしく
は(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1
D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物の好適な有効投薬量は
、約0.001mg/kg/日〜約1.0mg/kg/日、約0.002mg/kg/日
〜約0.8mg/kg/日、約0.0025mg/kg/日〜約0.5mg/kg/日、
約0.003mg/kg/日〜約0.15mg/kg/日、約0.006mg/kg/日
〜約0.12mg/kg/日、または約0.010mg/kg/日〜約0.10mg/k
g/日である。これらの投薬量について、「日」という用語は、式(1)、(1A)、(
1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物
、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物の投与
時に開始する24時間のサイクルを意味することを理解されたい。例えば、通常の一晩の
睡眠サイクルの場合、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしく
はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは
(1F)の化合物もしくはその溶媒和物が午後9:30に投与される場合、そのときはそ
の「日」は次の暦の日の午後9:29に終了する。別の例では、交代勤務者の睡眠サイク
ルの場合、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学
的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の
化合物もしくはその溶媒和物が午前8:15に投与される場合、そのときはその「日」は
次の暦の日の午前8:14に終了する。
しくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もし
くは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物の好適な有効投薬量は、約0.06mg〜約
600mg、約0.05mg〜約50mg、約0.12mg〜約600mg、約0.10
mg〜約30mg、約0.10mg〜約20mg、約0.10mg〜約15mg、約0.
10mg〜約10mg、約0.10mg〜約8mg、約0.10mg〜約7mg、約0.
15mg〜約30mg、約0.15mg〜約20mg、約0.15mg〜約15mg、約
0.15mg〜約10mg、約0.15mg〜約8mg、約0.15mg〜約7mg、約
0.18mg〜約9mg、約0.18mg〜約6mg、約0.18mg〜約4.0mg、
約0.2mg〜約30mg、約0.2mg〜約20mg、約0.2mg〜約15mg、約
0.2mg〜約10mg、約0.2mg〜約8mg、約0.2mg〜約7mg、約0.2
mg〜約6.0mg、約0.2mg〜約4.0mg、約0.2mg〜約3.0mg、約0
.2mg〜約2.0mg、約0.2mg〜約1.0mg、約0.5mg〜約6.0mg、
約0.5mg〜約4.0mg、約0.5mg〜約3.0mg、約0.5mg〜約2.0m
g、約0.5mg〜約1.0mg、約0.6mg〜約6.0mg、または約0.6mg〜
約4.0mgであるが、それは、所定の実施形態では、約0.05mg、約0.06mg
、約0.07mg、約0.08mg、約0.09mg、約0.100mg、約0.120
mg、約0.125mg、約0.150mg、約0.175mg、約0.200mg、約
0.225mg、約0.250mg、約0.275mg、約0.30mg、約0.35m
g、約0.40mg、約0.45mg、約0.50mg、約0.55mg、約0.60m
g、約0.65mg、約0.70mg、約0.75mg、約0.80mg、約0.85m
g、約0.90mg、約0.95mg、約1.00mg、約1.25mg、約1.50m
g、約1.75mg、約2.00mg、約2.25mg、約2.50mg、約2.75m
g、約3.00mg、約3.25mg、約3.50mg、約3.75mg、約4.0mg
、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0
mg、約7.5mg、約8.0mg、約9.0mg、約10mg、約12mg、約12.
5mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、
約70mg、約100mg、約120mg、約150mg、約175mg、または約20
0mgである。当業者に知られているように、ヒト動物の場合、1日単回用量(mg)は
、mg用量を、ヒト動物の当該技術分野で認識されている平均質量である60kgで除す
ることによってmg/kg/日に変換され得る。例えば、1.25mgの1日単回ヒト用
量は、約0.021mg/kg/日の投薬量にそのように変換される。
)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩
もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはそ
の溶媒和物が投与される場合、有効投薬量は投与される総量に相当する。
は、必要な場合に(必要に応じて)のみ、例えば、睡眠を容易に達成することができない
場合において、または深夜の目覚め後に睡眠に容易に戻ることができない時に投与される
。別の実施形態では、有効用量または投薬量は、病態が緩和されるまで、例えば、睡眠の
準備において、約24時間毎に投与される。別の実施形態では、単回有効用量または投薬
量が、病態を緩和するために睡眠の準備において投与される。別の実施形態では、単回有
効用量または投薬量が、病態を緩和するために2日連続で睡眠の準備において投与される
。別の実施形態では、単回有効用量または投薬量が、病態を緩和するために3日連続で睡
眠の準備において投与される。別の実施形態では、単回有効用量または投薬量が、病態を
緩和するために4日連続で睡眠の準備において投与される。別の実施形態では、単回有効
用量または投薬量が、病態を緩和するために5日連続で睡眠の準備において投与される。
別の実施形態では、単回有効用量または投薬量が、病態を緩和するために6日連続で睡眠
の準備において投与される。別の実施形態では、単回有効用量または投薬量が、病態を緩
和するために7日連続で睡眠の準備において投与される。別の実施形態では、単回有効用
量または投薬量が、病態を緩和するために8日連続で睡眠の準備において投与される。別
の実施形態では、単回有効用量または投薬量が、病態を緩和するために9日連続で睡眠の
準備において投与される。別の実施形態では、単回有効用量または投薬量が、病態を緩和
するために10日連続で睡眠の準備において投与される。別の実施形態では、単回有効用
量または投薬量が、病態を緩和するために最大で12日連続で睡眠の準備において投与さ
れる。別の実施形態では、単回有効用量または投薬量が、病態を緩和するために12日連
続で睡眠の準備において投与される。別の実施形態では、単回有効用量または投薬量が、
病態を緩和するために最大で14日連続で睡眠の準備において投与される。別の実施形態
では、単回有効用量または投薬量が、病態を緩和するために14日連続で睡眠の準備にお
いて投与される。別の実施形態では、単回有効用量または投薬量が、病態を緩和するため
に最大で21日連続で睡眠の準備において投与される。別の実施形態では、単回有効用量
または投薬量が、病態を緩和するために21日連続で睡眠の準備において投与される。別
の実施形態では、単回有効用量または投薬量が、病態を緩和するために最大で28日連続
で睡眠の準備において投与される。別の実施形態では、単回有効用量または投薬量が、病
態を緩和するために28日連続で睡眠の準備において投与される。別の実施形態では、単
回有効用量または投薬量が、病態を緩和するために少なくとも28日連続で睡眠の準備に
おいて投与される。
に投与される。別の実施形態では、有効用量または投薬量は、動物の習慣的就寝時刻の中
央値の約45分前に投与される。別の実施形態では、有効用量または投薬量は、動物の習
慣的就寝時刻の中央値の約30分前に投与される。別の実施形態では、有効用量または投
薬量は、動物の習慣的就寝時刻の中央値の約20分前に投与される。別の実施形態では、
有効用量または投薬量は、動物の習慣的就寝時刻の中央値の約20分前以内に投与される
。別の実施形態では、有効用量または投薬量は、動物の習慣的就寝時刻の中央値の約15
分前に投与される。別の実施形態では、有効用量または投薬量は、動物の習慣的就寝時刻
の中央値の約15分前以内に投与される。別の実施形態では、有効用量または投薬量は、
動物の習慣的就寝時刻の中央値の約10分前に投与される。別の実施形態では、有効用量
または投薬量は、動物の習慣的就寝時刻の中央値の約10分前以内に投与される。別の実
施形態では、有効用量または投薬量は、動物の習慣的就寝時刻の中央値の約5分前に投与
される。別の実施形態では、有効用量または投薬量は、動物の習慣的就寝時刻の中央値の
約5分前以内に投与される。別の実施形態では、有効用量または投薬量は、動物の習慣的
就寝時刻の中央値の約2分前に投与される。別の実施形態では、有効用量または投薬量は
、動物の習慣的就寝時刻の中央値の約2分前以内に投与される。別の実施形態では、有効
用量または投薬量は、動物の習慣的就寝時刻の中央値の約1分前に投与される。
物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、
もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む組成物は、薬剤として使用される
。別の実施形態では、前記組成物を含有する薬剤を調製するために使用され得る、式(1
)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩
もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはそ
の溶媒和物を含む組成物が開示される。
その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(
1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む組成物は、睡眠障害の治療または予防におけ
る薬剤として有用である。別の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは
(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D
)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む組成物は、睡眠障
害が不眠状態、過眠状態、概日リズム睡眠・覚醒障害、アルコール誘発性睡眠障害、また
はそれらの任意の組み合わせである睡眠障害の治療または予防における薬剤として有用で
ある。
その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(
1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む組成物は、睡眠障害の治療における薬剤とし
て有用である。別の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の
化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E
)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む組成物は、睡眠障害が不眠状
態、過眠状態、概日リズム睡眠・覚醒障害、アルコール誘発性睡眠障害、またはそれらの
任意の組み合わせである睡眠障害の治療における薬剤として有用である。
その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(
1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む組成物は、睡眠障害の予防における薬剤とし
て有用である。別の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の
化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E
)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む組成物は、睡眠障害が不眠状
態、過眠状態、概日リズム睡眠・覚醒障害、アルコール誘発性睡眠障害、またはそれらの
任意の組み合わせである睡眠障害の予防における薬剤として有用である。
その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(
1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む組成物は、不眠状態の治療または予防におけ
る薬剤として有用である。別の実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは
(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D
)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む組成物は、不眠状
態の治療における薬剤として有用である。別の実施形態では、式(1)、(1A)、(1
B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、
または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む組
成物は、不眠状態の予防における薬剤として有用である。
その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(
1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む組成物は、アルコール誘発性睡眠障害の治療
または予防における薬剤として有用である。別の実施形態では、式(1)、(1A)、(
1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物
、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む
組成物は、アルコール誘発性睡眠障害の治療における薬剤として有用である。別の実施形
態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的
に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化
合物もしくはその溶媒和物を含む組成物は、アルコール誘発性睡眠障害の予防における薬
剤として有用である。
合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)
、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物を含む組成物は、薬剤中に第2の治療
剤を更に含み得る。
1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしく
は溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒
和物(すなわち、第1の治療剤)第2の治療剤を、投与される動物に共投与することを更
に含み得る。一実施形態では、第2の治療剤は有効量で投与される。
示を考慮して第2の治療剤の最適有効量範囲を決定することは十分に当業者の視野の範囲
内である。式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学
的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の
化合物もしくはその溶媒和物及び組み合わされた第2の治療剤は、同じ病態を治療するの
に追加的または相乗的のいずれかで作用し得るか、またはそれらは、式(1)、(1A)
、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒
和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物が
病態を治療または予防し、且つ第2の治療剤がその病態と同じまたは異なり得る別の障害
を治療または予防するように互いに独立して作用し得る。本開示の一実施形態では、病態
(例えば、睡眠障害)の治療のために第2の治療剤が動物に共投与される場合、最小有効
量の式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許
容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物
もしくはその溶媒和物は、第2の治療剤が投与されない場合のその最小有効量よりも少な
い場合がある。この実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の
化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E
)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物及び第2の治療剤は、病態を治療ま
たは予防するのに相乗的に作用し得る。
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物は、有効量の式(1)、(1A)、(1B)、もしく
は(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1
D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物及び有効量の第2の治
療剤を含む単一の組成物として第2の治療剤と同時に投与される。代替的には、有効量の
式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可
能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もし
くはその溶媒和物を含む組成物及び有効量の第2の治療剤を含む第2の組成物が同時に投
与される。別の実施形態では、有効量の式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C
)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(
1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物は、有効量の第2の治療剤の投
与の前または後に投与される。この実施形態では、第2の治療剤がその治療効果を発揮し
ている間に式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学
的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の
化合物もしくはその溶媒和物が投与されるか、または式(1)、(1A)、(1B)、も
しくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式
(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物が病態を治療また
は予防するためにその治療効果を発揮している間に第2の治療剤が投与される。
、抗片頭痛剤、第2の鎮静剤もしくは催眠剤、Cox−II阻害薬、5−リポキシゲナー
ゼ阻害剤、制吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗けいれん剤、抗鬱剤、Ca2+チャ
ネルブロッカー、抗がん剤、UIを治療または予防するための薬剤、不安を治療または予
防するための薬剤、記憶障害を治療または予防するための薬剤、肥満症を治療または予防
するための薬剤、便秘を治療または予防するための薬剤、咳を治療または予防するための
薬剤、下痢を治療または予防するための薬剤、高血圧を治療または予防するための薬剤、
てんかんを治療または予防するための薬剤、拒食症/悪液質を治療または予防するための
薬剤、薬物乱用を治療または予防するための薬剤、潰瘍を治療または予防するための薬剤
、IBDを治療または予防するための薬剤、IBSを治療または予防するための薬剤、中
毒性障害を治療または予防するための薬剤、パーキンソン病及びパーキンソニズムを治療
または予防するための薬剤、脳卒中を治療または予防するための薬剤、発作を治療または
予防するための薬剤、掻痒状態を治療または予防するための薬剤、精神病を治療または予
防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療または予防するための薬剤、ALSを治療
または予防するための薬剤、認知障害を治療または予防するための薬剤、片頭痛を治療ま
たは予防するための薬剤、嘔吐を抑制するための薬剤、ジスキネジアを治療または予防す
るための薬剤、鬱病を治療または予防するための薬剤、またはそれらの任意の混合物であ
り得るがこれらに限定されない。
ロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルフ
ァノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジ
アムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール
、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノ
ン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エト
ニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジ
ン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフ
ェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ
、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボファノール、ノルメ
タドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシ
モルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾ
シン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プ
ロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール
、それらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはそれらの任意の混合物が含ま
れるがこれらに限定されない。
ン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オ
キシモルホン、それらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはそれらの任意の
混合物である。
プロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン
、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェ
ン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサ
プロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブ
クロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジ
ドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク、メフェナム酸
、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、
フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、それらの薬学的に許容可
能な塩、またはそれらの任意の混合物が含まれるがこれらに限定されない。他の好適な非
オピオイド鎮痛剤には、以下の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬の非限定的な化
学的種類;アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サ
ルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジン
を含むサリチル酸誘導体;アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラ−アミノフェ
ノール誘導体;インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びイン
デン酢酸;トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸;メ
フェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸(フェナメート);オキシカム(
ピロキシカム、テノキシカム)、及びピラゾリジンジオン(フェニルブタゾン、オキシフ
ェンタルタゾン)を含むエノール酸;ナブメトンを含むアルカノン;それらの薬学的に許
容可能な塩;またはそれらの任意の混合物が含まれる。NSAIDsのより詳細な説明に
ついては、Insel,“Analgesic−Antipyretic and An
ti−inflammatory Agents and Drugs Employe
d in the Treatment of Gout,”pp.617−657 i
n Goodman and Gilman’s The Pharmacologic
al Basis of Therapeutics(Goodman et al.,
eds.,9th Ed.,McGraw−Hill,New York 1996)、
及びHanson,“Analgesic,Antipyretic and Anti
−Inflammatory Drugs,”pp.1196−1221 in Rem
ington:The Science and Practice of Pharm
acy Vol.II(Gennaro,ed.,19th Ed.,Mack Pub
lishing,Easton,PA,1995)(本明細書によってそれらの全体が参
照により組み込まれる)を参照されたい。
を含むベンゾジアゼピン;フェノバルビタール、ペントバルビタール、及びセコバルビタ
ールを含むバルビツール酸塩;ザレプロン、ゾルピデム、及びゾピクロンを含むいわゆる
「z薬」;ラメルテオン;スボレキサント;それらの薬学的に許容可能な塩、またはそれ
らの任意の混合物が含まれるがこれらに限定されない。
合わせは、米国特許第6,136,839号に記載されており、これは本明細書によって
その全体が参照により組み込まれる。有用なCox−II阻害剤の例には、セレコキシブ
、DUP−697、フロスリド、メロキシカム、6−MNA、L−745337、ロフェ
コキシブ、ナブメトン、ニメスリド、NS−398、SC−5766、T−614、L−
768277、GR−253035、JTE−522、RS−57067−000、SC
−58125、SC−078、PD−138387、NS−398、フロスリド、D−1
367、SC−5766、PD−164387、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレ
コキシブ、それらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の混合物が含まれるがこ
れらに限定されない。
、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン
、麦角、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、フォナジン、ケタンセリン、リス
リド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタ
ン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、ス
マトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、それらの薬学的に許容可能
な塩、またはそれらの任意の混合物が含まれるがこれらに限定されない。
ミノグルテチミド、4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、
ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シノロミド、クロメチアゾール、クロナ
ゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、
エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチ
ン、5−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリギン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウ
ム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド
、5−メチル−5−(3−フェナントリル)−ヒダントイン、3−メチル−5−フェニル
ヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン
、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタ
ール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレー
トナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム
、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チア
ガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾ
ニサミド、それらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の混合物が含まれるがこ
れらに限定されない。
ム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジ
リン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジ
ピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカ
ニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソ
ルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、
ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、それらの薬学的に許
容可能な塩、またはそれらの任意の混合物が含まれるがこれらに限定されない。
ヒヨスチアミン、オキシブチニン、ジシクロミン、それらの薬学的に許容可能な塩、また
はそれらの任意の混合物が含まれるがこれらに限定されない。
クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジ
アゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダ
ゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼ
パム、及びトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン;ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン
、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、及びザレプロンなどの非ベンゾジアゼピン剤
;精神安定剤、例えばバルビツール酸塩、例えば、アモバルビタール、アプロバルビター
ル、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペント
バルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、及びチオペンタール;メプロバ
メート及びチバメートなどのプロパンジオールカルバメート;それらの薬学的に許容可能
な塩;またはそれらの任意の混合物が含まれるがこれらに限定されない。
、それらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の混合物が含まれるがこれらに限
定されない。
シミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン
、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γビニルGABA、アセタゾラミド
、フェルバメート、それらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の混合物が含ま
れるがこれらに限定されない。
アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、3−フェノ
キシピリジン、酢酸レボメタジル塩酸塩、セロトニンアゴニスト、それらの薬学的に許容
可能な塩、またはそれらの任意の混合物が含まれるがこれらに限定されない。
ッカー、抗鬱剤、及び抗がん剤の例は当該技術分野で知られており、当業者によって選択
され得る。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振/悪液質、潰瘍、IBD、IB
S、中毒性障害、パーキンソン病及びパーキンソニズム、脳卒中、発作、掻痒状態、精神
病、ハンチントン舞踏病、ALS、認知障害、片頭痛、ジスキネジア、鬱病を治療または
予防するため、及び/または嘔吐を治療、予防または抑制するための有用な治療剤の例に
は、当該技術分野で知られているものが含まれ、当業者によって選択され得る。
その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(
1F)の化合物もしくはその溶媒和物を、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と混合す
ることを含む方法によって調製される。混合は、化合物(または誘導体)及び薬学的に許
容可能な担体または賦形剤を混合するために知られている方法を使用して達成され得る。
一実施形態では、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはそ
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物は、有効量で組成物中に存在する。
本開示は更に、式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその
薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F
)の化合物もしくはその溶媒和物の動物に対する取り扱い及び投与を簡略化し得るキット
を提供する。
もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、も
しくは(1F)の化合物もしくはその溶媒和物の単位剤形を含む。一実施形態では、単位
剤形は、有効量の式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはそ
の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1
F)の化合物もしくはその溶媒和物及び薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する
、無菌であり得る第1の容器を含む。キットは、病態を治療または予防するための式(1
)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩
もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物もしくはそ
の溶媒和物の使用を指示するラベルまたは印刷された指示書を更に含み得る。キットは、
第2の治療剤の単位剤形、例えば、有効量の第2の治療剤及び薬学的に許容可能な担体ま
たは賦形剤を含有する第2の容器を更に含み得る。別の実施形態では、キットは、有効量
の式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容
可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物も
しくはその溶媒和物、有効量の第2の治療剤及び薬学的に許容可能な担体または賦形剤を
含有する容器を含む。第2の治療剤の例には、上記で列挙したものが含まれるがこれらに
限定されない。
の例には、注射器、点滴袋、パッチ、吸入具、及び浣腸袋が含まれるがこれらに限定され
ない。
欄116〜117)は、とりわけ、米国特許第8,476,271号に開示されており、
これは本明細書によってその全体が参照により組み込まれる。化合物405Kは、化合物
405の一カリウム塩である;それは当業者に知られている方法によって調製された。化
合物W−212393の合成(実施例18、欄20)及び所定の特性(実験例1〜3及び
5、欄22〜22)は、とりわけ、米国特許第7,566,728号に開示されており、
これは本明細書によってその全体が参照により組み込まれる。本出願における実施例を通
して、化合物W−212393の遊離塩基、すなわち、非塩形態が使用された。
許請求されている本発明を特に限定するものとして解釈されるべきではない。当業者の視
野の範囲内であろう現在知られているまたは後に開発される全ての均等物の置換、及び製
剤の変更または実験設計の変更を含む本発明のそのような類型は、本明細書に組み込まれ
る発明の範囲内であるとみなされるべきである。
以下の所定の実施例は、睡眠障害の治療または予防を、そのような治療を必要とする動物
に式(1)、(1A)、(1B)、もしくは(1C)の化合物もしくはその薬学的に許容
可能な塩もしくは溶媒和物、または式(1D)、(1E)、もしくは(1F)の化合物も
しくはその溶媒和物を投与することによって行うための方法に関する。
不眠障害を有する対象において、睡眠効率(「SE」)、持続性睡眠までの潜時(「LP
S」)、睡眠開始後の覚醒(「WASO」)、及び総睡眠時間(「TST」)に対する化
合物(1D)の効果を評価する第1相の無作為化二重盲検単一施設交差入院及び外来患者
試験を実施した。試験では、約24人の完遂者(すなわち、投薬期間1及び2の両方を完
了した対象)を達成するために最大で約40人の対象を無作為化した。対象は、睡眠障害
(Diagnostic and Statistical Manual of Me
ntal Disorders,Fifth Edition,American Ps
ychiatric Association Publishing,Arlingt
on,VA(2013)(“DSM−5”)によって定義される)を有し、重大な医学的
または精神医学的既往歴を他に有しない年齢が18〜60歳男性及び女性を包括的に含ん
でいた。
間(投薬期間1及び2)の各々において、経口投与される化合物(1D)またはプラセボ
の2夜連続投薬を使用した。化合物(1D)を0.5%w/wメチルセルロース(MET
HOCEL A4C Premium,Dow Chemical Co.,Midla
nd,MI)を含む水性懸濁液で経口投与した。10mgの用量は、投薬バイアルから化
合物(1D)の懸濁液、続いて投薬バイアルの4回以上の滅菌水灌注すすぎ液(1回のす
すぎ液当たり20mL)及び合計240mLとなる十分な水を投与することによって達成
され、各対象は彼らの習慣的な就寝時刻の中央値の30分前に投薬される。化合物(1D
)の水性懸濁液に合わせるためのプラセボを同様に経口投与した。プラセボは、0.5%
w/wメチルセルロース(METHOCEL A4C Premium)も含むコーンス
ターチ(UNI−PURE FL,Ingredion Germany GmbH,H
amburg,Germany)の水性懸濁液からなっていた。
)追跡調査からなっていた。
のベースライン来診からなり、各々は以下の通り詳細に記載されている。
科歴、臨床検査結果、妊娠検査結果、薬物スクリーニング結果、コロンビア自殺重症度評
価尺度(「C−SSRS」)評価、ならびにECGを得た。禁止薬剤のウォッシュアウト
が必要とされた場合、このウォッシュアウトはスクリーニング中に完了させた。スクリー
ニング来診を成功裏に完了した対象は、習慣的就寝時間の中央値を評価することができる
ように、ベースライン来診の前の最低7日間連続して完了した睡眠習慣日記を受領した。
に到着した。その時、彼らは2夜連続の滞在を開始し、その間、各対象は最初の夜(夜1
)に8時間の連続PSG記録を受けて、適格性基準を評価し、睡眠時無呼吸または覚醒を
伴う周期的四肢運動を有する対象を除外した。合格対象は、2日目の夜(夜2)に更に8
時間の連続PSG記録を受け、これは、ベースライン期間の夜1及び2で得られたデータ
の平均に基づいて対象が睡眠適格基準を満たしたかどうかを決定した。ベースライン来診
の間、対象はまた、この試験で使用された精神測定試験(例えば、デジタル記号置換試験
(「DSST」)、精神運動不眠症タスク(「PVT」)、及びカロリンスカ眠気尺度(
「KSS」))を実行し、気分状態−標準(「POMS−標準」)及び睡眠後質問票のプ
ロファイルを把握した。対象の睡眠の質及び量に関する知覚を評価するために、睡眠後質
問票は、「昨夜、あなたはベッドに入って光が消えてから眠りに落ちるまでに何分かかり
ましたか」、「あなたは夜の間に何回起きましたか」、及び「1が不良であり、10が優
である1〜10のスケールで、あなたは昨夜のあなたの睡眠の質をどう評価しますか」な
どの質問をした。ベースライン来診後に全ての適格基準を満たした対象は、治療期間(投
薬期間1及び2)に入るためにおよそ7日後に戻った。
は、睡眠のスコア化のためのAASMマニュアル(Berry et al.,“The
AASM Manual for the Scoring of Sleep an
d Associated Events:Rules,Terminology an
d Technical Specifications,”Version 2.0.
3,American Academy of Sleep Medicine,Dar
ien,IL,(2014))に準じて、A1−A2ラベルのM1−M2への変化を除き
、国際10−20システム(例えば、Jasper,“The ten−twenty
electrode system of the international fe
deration,”Electroencephalography Clin.Ne
urophys.10:371−375(1958)を参照されたい)に従って導き出さ
れた。このシステムは、電極が、目印の解剖箇所に対して測定される関係で配置されるこ
とを必要とする。EOG、顎下EMG電極、前脛骨筋EMG電極、及び気流センサーの標
準的な配置は、睡眠のスコアのためのAASMマニュアルと一致していた。
は銀カップ電極であった。これらの電極は直径およそ4〜10mmであり、適切なコネク
タを有する細いワイヤに接続された。EOG及びEMG記録に使用された電極は、適切な
コネクタを有する細いワイヤに電極を接続することを可能にするスナップオンコネクタを
有するおよそ12mmの直径の自己接着性電極であった。ECG記録に使用された電極は
、適切なコネクタを有する細いワイヤに電極を接続することを可能にするスナップオンコ
ネクタを有するおよそ12mmの直径の自己接着性電極であった(例えば、3M RED
DOT電極またはMEDITRACE電極)。
皮及び皮膚表面の両方に低刺激性研磨洗浄剤を適用することによって電極の配置前に徹底
的に洗浄した。研磨された表面を拭くためにイソプロピルアルコールを使用した。次いで
少量の導電性EEGペーストを頭皮または皮膚表面及びカップ電極に適用した。顔面また
は身体の毛が所望の部位に存在したときは、必要とされる電極配置からのわずかな逸脱が
可能であった場合、電極を隣接領域に移動させ、そうでなければ顔面または身体の毛を除
去した。
は5kオーム未満であった;商業的に利用可能なインピーダンスメーターを使用して記録
の開始前に電気インピーダンスをチェックした。デジタルPSGシステムは、「消灯」の
45分前に実施された各PSG記録の前に較正された。較正は、既知の電圧の内部で生成
された入力信号の使用を含み、それは生理学的データが測定及び定量化されたベンチマー
クとして機能した。デジタルPSG較正設定は以下の通りである:
。具体的には、指定された高周波フィルタ設定を使用して収集されたEEGの最小サンプ
リング率は、1秒当たり少なくとも100サンプル、すなわち100Hzであった。25
6Hzを超えるサンプリング率は使用されなかった。全てのPSGデータの最小保存率は
200Hzであった。
ま横になり、PSG信号の質が評価され得るように特定の動作または運動を特定の順序で
実施する手順である。消灯の15分前に生体較正を実施した。しかしながら、生体較正手
順の完了直後に、対象は起きて、消灯の前に「落ち着く」ための妥当な時間を残すために
起き上がるように指示された。対象は、頭部または身体の動きが生体較正信号を不明瞭に
する作為をもたらさないように、生体較正手順が実施されている間、不必要に彼らの頭部
または身体を動かさないように指示された。以下のスケジュールに従ってPSGの夜に生
体較正手順を実施した:
1に使用した。特定の順序で示された12チャネルの記録の「治療モンタージュ」を夜2
及び治療夜に使用した。以下の電極の逸脱または位置をスクリーニングモンタージュから
除外して治療モンタージュを得た:左前脛骨筋、右前脛骨筋、鼻/口気流(サーミスタ)
、鼻気流(鼻圧トランスデューサ)、呼吸インダクタンスプレチスモグラフィ、及び呼吸
インダクタンスプレチスモグラフィ。
を含んでいた。継続的な適格性が確認されたら、1日目のチェックイン時に対象を治療に
関して無作為化した。投薬期間1(1〜3日目)及び投薬期間2(8〜10日目)の各々
は、2夜連続の滞在からなり、その間、対象はその投薬期間の両方の晩に同じ試験薬(化
合物(1D)またはプラセボのいずれか)を投与された。試験無作為化スケジュールに従
って各投薬期間中に各対象の習慣的就寝時間の中央値(睡眠日記から決定される最も近い
1/4時間)の30分前に試験薬を投与した。各試験期間中の試験における全ての対象に
ついて、顕微鏡検査による尿検査を最初の投薬後に実施し、試験薬の2回目の用量の投与
前に結果を評価した。C−SSRSは1日目及び8日目のチェックイン時及び3日目及び
10日目の退院前にも投与された。
をDSST、KSS、POMS標準、及びPVTによって評価し、これらは全て、「点灯
」からおよそ30分後に開始して指定された順序で収集された。PSG記録後、点灯の3
0分後から開始し、その後90分毎に消灯後およそ16時間、全ての試験(点灯時に一度
投与されたPOMS標準を除く)を臨床単位で投与した。各対象はまた、主観的印象が彼
らの睡眠の質及び量について評価され得るように、点灯後に1回睡眠質問票を完成させた
。各投薬期間中の2回目の夜の投薬の前に、対象はあらゆる残留眠気について評価された
。継続的な鎮静作用を示した対象については、2回目の夜の投薬を差し控えた。残留症状
が最小限になるまで対象はクリニックに残った。
を収集した。
の投薬後に血液を採取して、薬物及び場合によりその代謝産物の濃度を決定した。
使用を監視するために、試験薬の最後の投薬から7〜10日後に完了した電話を含んでい
た。
一般に、分類変数は、対象の数(「n」)及び百分率によって要約された。連続変数は、
欠損していない観測値の数(「n」)、平均、標準偏差(「SD」)、平均の標準誤差、
中央値、ならびに最小値及び最大値によって要約された。
あった。各治療群について試験薬への曝露を行った。有効性についての分析集団はFAP
であった。
1D)の影響であった。要約及び分析の目的のため、PSGから得られた平均SEを治療
毎に対象毎に使用した。それは、治療期間またはベースライン当たり1日目及び2日目の
SEの平均をとることによって導き出された。各治療期間中の2回のPSG夜を比較前に
平均した。これらの日のうちの1日のみのデータが利用可能であった場合、利用可能なデ
ータはその期間の測定値として採用した。ベースライン、ポストベースライン、及びSE
のベースラインの変化を記述統計学を使用することによって治療群毎に要約した。化合物
(1D)対プラセボを比較するための統計分析は、期間、順序、及び固定効果としての治
療、ランダム効果としての順序内の対象、及び共変量としてのSEのベースライン測定を
含む混合モデルアプローチを使用することによって実施した。0.05の両側有意水準を
比較のために使用した。
れた。睡眠段階は、30秒のエポックに基づくAASM標準基準に従ってスコア化された
。LPS、REM潜時、NAW、TST、WASO、ならびにN1、N2、N3、及びR
EMの段階の合計分を含む睡眠ポリグラフ検査パラメータを、2つの治療期間(化合物(
1D)対プラセボ)の間で比較した。睡眠後質問票によって測定された睡眠の質及び睡眠
の深さもまた、2つの治療期間(化合物(1D)対プラセボ)の間で比較した。
学を使用することによって治療群毎に要約した。その分析は、期間、順序、及び固定効果
としての治療、ランダム効果としての順序内の対象、及び共変量としてのWASOのベー
スライン測定を含む混合モデルアプローチを使用することによって実施した。
M潜時;PSGにより測定されるNAW;ならびに睡眠後質問票によって測定される睡眠
の質及び深さ)を要約し、WASOパラメータについて上記で詳述したように分析した。
DSST、KSS、POMS標準、及びPVTによって測定された翌日の残留効果パラメ
ータは、記述統計学を使用して要約された。
、予定通りの6日目またはそれより前の投薬前評価として定義された。この値が利用でき
なかった場合、投薬前の最後の欠損していない値を使用した。そうでなければ、欠損観察
値は無作為に欠損として扱われ、データ補完は実施されなかった。
et al.(“A multicenter,placebo−controlle
d study evaluating zolpidem in the treat
ment of chronic insomnia,”J.Clin.Psychia
try 55(5):192−199(1994))によって公表されたPSG試験の結
果から導き出された。慢性不眠症においてPSGによって測定した10mgのゾルピデム
の低用量群についての平均パーセントSEは典型的には、プラセボ群よりも7%高く、2
5〜40分の増加を表している。その上、Roth et al.(“A 2−nigh
t,3−period,crossover study of ramelteon’
s efficacy and safety in older adults wi
th chronic insomnia,”Curr.Med.Res.Opin.2
3(5):1005−1014(2007))の公表物において、活性及びプラセボの間
の差のSDはおよそ9であった。SEについてのORL−1活性用量に関する既存の情報
の非存在下において、この試験では、10のSDを分散の控え目な推定値として使用した
。
Regulatory Activities(“MedDRA”,version
16.1)を使用して好ましい用語及び関連するシステム器官クラス(「SOC」)に分
類した。治療中発生AE(「TEAE」)は、試験薬の最初の投薬後に開始するかまたは
重症度が増大するAEとして定義された。試験薬の最初の投薬後に発生するAEは、TE
AEと見なされ、投与された最も直近の治療に割り当てられた。安全性集団のSOC内に
ネストされたMedDRAの好ましい用語によって各治療群のAEの発生率を提示するこ
とによって治療緊急AEを要約した。
上記の実施例1及び2に記載された期間の各々について得られた全SEデータセットは、
以下の表1における二重線の上に提供されている;スクリーニング及び治療についての編
集及び分析は、表1における二重線の下に表示されている。
表示を提供し、「平均」棒は各試験期間の夜1及び夜2の評価の平均を表す。
治療群において有意に増加し、11.8分のLSM増加効果を示した。
上記の実施例1及び2に記載された期間の各々について得られた全LPSデータセットは
、以下の表3における二重線の上に提供されている;スクリーニング及び治療についての
編集及び分析は、表3における二重線の下に表示されている。
ラフ表示を提供し、「平均」棒は各試験期間の夜1及び夜2の評価の平均を表す。
での潜時は、治療群において有意に減少し、17.4分のLSM減少効果を示した。
上記の実施例1及び2に記載された期間の各々について得られた全WASOデータセット
は、以下の表5における二重線の上に提供されている;スクリーニング及び治療について
の編集及び分析は、表5における二重線の下に表示されている。
のグラフ表示を提供し、「平均」棒は各試験期間の夜1及び夜2の評価の平均を表す。
覚醒は、治療群において有意に減少し、38.5分のLSM減少効果を示した。
上記の実施例1及び2に記載された期間の各々について得られた全TSTデータセットは
、以下の表7における二重線の上に提供されている;スクリーニング及び治療についての
編集及び分析は、表7における二重線の下に表示されている。
ラフ表示を提供し、「平均」棒は各試験期間の夜1及び夜2の評価の平均を表す。
、治療群において有意に増加し、ほぼ1時間:56.7分のTST増加効果を示した。
トロアッセイ
化合物の水溶解性はしばしば望ましい特徴である。例えば、化合物の水溶解性により、そ
の化合物を、動物に投与され得る様々な剤形により容易に製剤化することが可能になる。
化合物が血液に十分に可溶性ではない場合、それは血液から沈殿する場合があり、したが
って、動物の薬物への曝露は投与用量に対応しない。水溶解性は、化合物が動物の血液中
に沈殿しない可能性を高め、化合物の標的部位での曝露を予測する能力を高める。
解させて、DMSOストック溶液中の10mM試験化合物を提供した。96ウェルv底プ
レート(0.5mL/ウェル)の小型マグネチックスターラーを含有する32ウェルの各
々に、約6.8のpHを有する400μLの日本薬局方崩壊試験溶液番号2(「JP2」
)を添加した。4μLの試験化合物ストック溶液を各ウェルに添加し、プレートをプレー
トスターラー上に置き、溶液を約25℃の温度で約16時間混合した。次いで、全てのウ
ェルからの溶液を、スターラーを有しない新しいプレートの対応するウェルに移した。新
しいプレートを約25℃の温度で1,200の相対遠心力で10分間遠心分離した。
JP2上清の50μL部分を、浅い96ウェルのv底LC−MSサンプルプレートの対応
するウェルに移した。各々の新しいプレートウェルからの化合物/JP2上清の別の15
0μL部分をポリカーボネートフィルタープレート(Millipore MSSLBP
C10)の対応するウェルに移し、Millipore真空マニホールドを使用して濾過
し、濾液を浅いウェル受領プレートで収集した。各々の受領プレートウェルからの濾液5
0μLを、LC−MSサンプルプレートの対応するウェルに移した。各サンプルプレート
ウェルに50μLのHPLCグレードメタノールを添加し、溶液を混合し、ウェルをセプ
タムで封止した。
希釈したDMSO中の10mMの各化合物の溶液1μLを含有する複数のウェルを用いて
調製した。
置に注入し、282nm(30nm幅)、244nm(20nm幅)、及び223nm(
6nm幅)におけるピークのピーク面積を得た。その試験化合物についての5μLの参照
標準も注入し、同じピークの面積を得た。装置のMS部分を使用して正しいピークが分析
されたことを確認した。複数のサンプル及び参照測定から、各ピーク波長について平均の
化合物の溶液濃度を計算し、次いで全波長での結果を平均して表にした最終溶解性の結果
を提供した。
液がJP2に置き換わり、遠心分離を省略し、撹拌の完了後に次いで各ウェルの内容物全
体をメタノールのその容量の2倍で希釈したことを除き上述の通りであった。その後、2
倍容量のメタノールで希釈した。分析は、上述した3つのピークでのUV検出を用いたH
PLCによるものであった。決定されたピーク面積から、各ピーク波長について平均の化
合物の溶液濃度を計算し、全波長での結果を平均した。10μMの試験化合物参照標準を
三重に作製し、各波長について決定された面積を平均した。試験化合物の溶解性は以下の
ように計算した:
基についての溶解性測定の結果を要約している。2つの別々の測定からの結果(それぞれ
上述の方法の各々による)が化合物(1F)及び405Kについて提示されている。
化合物(1F)は少なくとも35μMの水溶解性を有していた。対照的に、化合物405
Kは、約6.8のpHにおいて、平均で約6.5μMの比較的低い水溶解性を有していた
。このpHにおけるその水溶解性は、多くとも、約0.19の化合物(1F)の溶解度[
6.5/35=0.19、6.5/50=0.13]であった。
ンビトロアッセイ
化合物(1F)、405K、及びW−212393の比較インビトロ代謝安定性は、例え
ば、米国特許第9,290,488号(本明細書によってその全体が参照により組み込ま
れる)の実施例14に開示されている手順に従ってヒト肝臓ミクロソームまたはラット肝
臓ミクロソームへの曝露の際に決定した。Crj;CDラットまたはヒトからの肝臓ミク
ロソームを2μMの各試験化合物と共にインキュベートし;その後、上清を、存在する試
験化合物の濃度についてHPLC−MSによって分析した。
xena、KS、カタログ番号H0610)から入手した。ラット肝臓ミクロソームは、
8週齢のCrj:CD(SD)オスラットから得た。代替的に及び所望の場合、ラット肝
臓ミクロソームは、例えば、XenoTech(プールされたSprague−Dawl
eyラット肝臓ミクロソーム、20mg/mL、カタログ番号R1000)から商業的に
入手することができる。β−NADPH(β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド2
’−ホスフェート還元四ナトリウム塩水和物)は、Oriental Yeast Co
.,Ltd.(Tokyo,Japan)から入手した。
pH)、150mMのKCl、10mMのMgCl2、及び1mMのβ−NADPHの懸
濁液中の0.5mg/mLのヒトミクロソームまたはラットミクロソームのいずれかの存
在下で37℃でインキュベートした。試験化合物の100倍濃縮溶液をミクロソーム調製
物の1つに添加してインキュベートを開始した。37℃での0分または30分のいずれか
のインキュベートの後、2倍容量のアセトニトリル/メタノールの1/1混合物を添加す
ることによってインキュベートを終了させた。その後、ミクロソーム調製物からのタンパ
ク質及び他の巨大分子を遠心分離によって除去した。全てのインキュベートを二重に行っ
た。
度を決定した。HPLCシステムは、インライン脱気器、温度制御オートサンプラー、及
びカラムオーブンを備えたWaters2795分離モジュール(Waters Cor
p.,Milford,MA)からなっていた。分析カラムは、Waters ATLA
NTIS C18 3.5μm、2.1mm×20mmカラムであった。質量分析器は、
陽イオン化モードで作動し且つステンレス鋼スプレーキャピラリーを利用するエレクトロ
スプレーイオン化源を備えたWatersZQ、単一四重極質量分光計であった。
逆相カラムに注入し、溶媒勾配(溶媒Aは0.1%ギ酸水溶液であり、溶媒Bはアセトニ
トリルである)を使用して溶出した。HPLC溶出条件は以下の通りであった:5%の溶
媒B(残りは溶剤Aである);続いて0.1分で90%の溶媒Bへの直線勾配;続いて2
.9分間の90%の溶媒B:続いて0.1分で5%の溶媒Bへの勾配。次いで次の注入の
前に1.5分間カラムを5%/95%の溶媒B/溶媒Aで平衡化した。流速は0.4mL
/分で一定に維持した。MSは選択されたイオン記録モードで操作された。キャピラリー
エネルギー及びコーンエネルギーは、それぞれ1.5〜2.5kV及び20〜40Vであ
った。
ンキュベート後に残存している試験化合物の割合を、0分及び30分のインキュベート後
の平均試験化合物濃度の測定から計算した。
謝安定性測定の結果を要約している。
の化合物W−212393の代謝安定性は、100%(すなわち、未代謝化合物の値)を
有意に下回っていた。例えば、ヒト肝臓ミクロソームへの曝露の際の化合物W−2123
93の代謝安定性、すなわち、0分のインキュベート後に存在する初期量に対する30分
のインキュベート後に残存する化合物の量(初期量の百分率として表される)はわずか2
7.3%であった。対照的に、ヒト肝臓ミクロソームへの曝露の際の化合物(1F)の代
謝安定性は、はるかに大きく、98.7%、すなわち約3.6倍高かった(98.7%/
27.3%)。別の例では、ラット肝臓ミクロソームへの曝露の際の化合物W−2123
93の代謝安定性はわずか58.4%であった。対照的に、ラット肝臓ミクロソームへの
曝露の際の化合物(1F)の代謝安定性95.3%は、約1.6倍高かった(95.3%
/58.4%)。これらのインビトロの結果に基づいて、化合物(1F)はインビボで肝
臓による代謝に抵抗するのに有効であり、それ故、より利用可能であることは、化合物W
−212393よりもORL−1受容体調節において有効であると考えられる。
学的利用能のインビボアッセイ
各測定には、Charles River Laboratories Japan,I
nc.から入手したオスのスプラーグドーリー[Crl:CD(SD)]ラットを使用し
た。ラットは試験化合物投与の日に8週齢であった。イソフルラン麻酔下で、試験化合物
投与の少なくとも3日前にカニューレチューブを頸静脈に挿入するための手術をラットに
最初に施した。血液サンプリング装置の状態及び手術後のそれらの体重変化に基づいて、
更なる試験のためにラットを選択した。
ルセルロース400cP(Wako Pure Chemical Industrie
s,Ltd.,Japan)が全ての投与に使用されたメチルセルロースであった。経口
投与用の各製剤を作製するために、適量の試験化合物を瑪瑙乳鉢に量り取り、0.5w/
v%メチルセルロース水溶液ビヒクルで懸濁して、0.2mg/mLの濃度の試験を受け
る化合物の懸濁液を提供した。
MのEDTA−2K及び20%ヘパリン)を含有する1mLシリンジを使用して頸部カニ
ューレを通して血液(0.2mL/サンプル)を投薬後の様々な時点(0.25、0.5
、1、2、4、6、8、及び24時間)で採取した。各サンプリング後、置換液(0.2
mLの生理食塩水)を頸部カニューレを通して投与した。得られた血液サンプルを約4℃
の温度で3,500rpmで10分間遠心分離して血漿を得た。その後、各血漿サンプル
をチューブに移し、後の後処理及び分析のために冷凍庫内で保存した。
S−MS」)を用いた液体クロマトグラフィーによって分析して、各時点での試験化合物
の濃度を決定した。このようにして分析されたサンプルは、内部標準なしで調製された。
そのため、分析方法は、同一条件下で様々な既知量の検体が混入されたブランク(すなわ
ち、投与されていない)血漿の分析から構築された検量線を利用した。この情報から、薬
物動態学的パラメータ、特に生物学的利用能は、非コンパートメントモデルに基づいてW
INNONLINソフトウェア(Certara,L.P.,Princeton,NJ
)を使用して計算された。
いるもの及び一塩酸塩化合物(1E)を用いるもの)。これを示すために、化合物(1C
)/(1E)という表示が使用される。以下の表11は、化合物(1C)/(1E)、4
05K、及びW−212393についての生物学的利用能の測定の結果を要約している。
複数の測定からの平均生物学的利用能が表11に提供されている。平均に続く括弧内の数
字は、平均が得られた測定の数を示している。化合物(1C)/(1E)について、平均
が得られた生物学的利用能の測定結果は、低い25.7%から高い58.5%の範囲であ
った。
については化合物(1C)/(1F)と比較して著しく低かった。具体的には、化合物(
1C)/(1E)の生物学的利用能は、平均で41.4%であった。対象的に、化合物W
−212393の平均生物学的利用能は2.1%であった。それ故、とりわけ、受容体調
節に生物学的利用可能な化合物(1C)/(1E)の量は、少なくとも約20倍高かった
(41.4%/2.1%=19.7)。全ての14実験からの化合物(1C)/(1E)
について測定された最も低い生物学的利用能値25.7%でさえ、生物学的利用可能な化
合物(1C)/(1E)の量は依然として化合物W−212393よりも少なくとも約1
2倍高かった(25.7%/2.1%=12.2)。
ッセイ
ラット血清への化合物(1F)またはW−212393のインビトロ結合の程度は、例え
ば、米国特許第9,290,488号(本明細書によってその全体が参照により組み込ま
れる)の実施例15に開示されている手順に従って受容体活性を調節するための遊離非結
合化合物の利用可能性の評価として決定した。透析セルの一方のチャンバに試験化合物を
含有するラットからの血清を他方のチャンバでリン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)で透
析し;その後、各チャンバからの上清を、存在する試験化合物の濃度について分析した。
プロパンジオール中に可溶化した。ラット(Crl:CD(SD)、オス、給餌済)の頸
静脈に挿入されたカニューレを介して採取された全血の凝固及び遠心分離(4℃で10分
間3000rpm)後に、対照ラット血清が上清生成物として得られた。50μLの各試
験化合物溶液を1.2mLの対照ラット血清に添加した。血清サンプル中の各試験化合物
の最終濃度は、適切な容量のPBSを添加することによって2μg/mLに調整された。
平衡透析に好適なセルを測定に使用した。SPECTRA/POR透析膜(12,000
〜14,000Daの分子量カットオフを有する、Spectrum Laborato
ries,Inc.,Rancho Dominguez,CA)は、透析セルを2つの
チャンバに分離した。試験化合物を含有する血清サンプルの500μLアリコートを透析
セルの一方のチャンバ(血清チャンバ)に適用した。PBSの500μLアリコートを透
析セルの他方のチャンバ(PBSチャンバ)に適用した。透析試験は各試験化合物につい
て二重に行った。
、これに270μLの新鮮なPBSを添加した(この組み合わせをサンプル「A」と指定
した)。次いで、透析セルのPBSチャンバから270μLの液体を採取し、これに30
μLの対照ラット血清を添加した(すなわち、どの試験化合物にも曝露されていないラッ
ト血清、この組み合わせをサンプル「B」と指定した)。5〜10倍容量のメタノールを
サンプルA及びBの各々に添加した。その後、各々をメタノールと激しく混合し、次いで
遠心分離した(4℃で10分間3000rpm)。各上清をLC−MS−MSによって分
析した。
MS−MS分析によって得られたピーク面積から決定した。その後、遊離未結合試験化合
物の割合を、サンプルBから測定した試験化合物の量をサンプルA及びサンプルBから測
定した試験化合物の量の合計で除した比から計算した。
測定の結果を要約しており、「未結合画分(%)」は血漿タンパク質に結合していない遊
離化合物の百分率である。複数の測定からの結果は、化合物(1F)について提供されて
いる。
3については化合物(1F)と比較して著しく低かった。具体的には、化合物(1F)の
遊離未結合化合物画分は、平均で67.5%であった。対照的に、化合物W−21239
3の遊離未結合化合物画分は、0.1%未満であった。それ故、とりわけ、受容体調節に
利用可能な化合物(1F)の量は、平均で、化合物W−212393よりも少なくとも約
675倍多かった(67.5%/0.1%)。
ンビボアッセイ
ラット脳ホモジネートとラット血漿との間の化合物(1C)、405K、またはW−21
2393のインビボ分布を測定した。この方法では、血漿と脳ホモジネートとの混合物が
マトリックスを含んでおり、それをLC−MS−MSによって分析した。
プロパンジオール中に可溶化して、ブレンドを提供した。そのブレンドを麻酔したラット
(Crl、CD(SD)、オス、給餌済)に1回静脈内投与した。投薬後30分で、全血
を各麻酔したラットの腹部大動脈から採取し、脳を速やかに取り出した。
,Inc.,Bohemia,NY)を使用して脳を25%(w/w)ホモジネートとし
て調製した。測定に対するマトリックスの影響を最小限にするために、次いで脳ホモジネ
ートサンプルに、以下の遠心分離条件を使用して得られた等量の対照(すなわち、投薬さ
れていない)ラット血漿を添加した。
ンプルを採取した。測定に対するマトリックスの影響を再度最小にするために、血漿サン
プルに、無傷対照(すなわち、未投薬の)ラットからの脳抽出物を用いること以外は上述
のように調製された等量の対照脳ホモジネートを添加した。
に添加した。激しい混合の後、遠心分離によって各々から得られた上清をLC−MS−M
Sによって分析した。各々の脳ホモジネートサンプル及び血漿サンプル中の試験化合物の
ピーク面積を測定した。試験される各化合物について、脳ホモジネートサンプル及び血漿
サンプルの各々に存在する化合物の平均量をLC−MS−MS分析によって得られたピー
ク面積から決定した。その後、以下のように脳ホモジネートサンプル(MPA脳)の平均
ピーク面積及び血漿サンプル(MPA血漿)の平均ピーク面積からKp値を計算した。
定の結果を要約している。2つの別個の測定の群からの結果は、化合物(1C)について
提供されている。
C)と比較して著しく高かった。具体的には、化合物W−212393の脳透過性は0.
5であった。対象的に、化合物(1C)の脳透過性は平均で0.033であった。それ故
、化合物W−212393の脳透過の量は、化合物(1C)の脳透過よりも少なくとも約
15倍高かった(0.5/0.033=15.2)。化合物(1C)について測定された
最大の脳透過値であっても、化合物W−212393の脳透過の量は、化合物(1C)の
脳透過よりも少なくとも約13倍高かった(0.5/0.040=12.5)。
結合のインビトロアッセイ
ラット血漿への化合物(1F)、405K、またはW−212393のインビトロ結合の
程度は、各化合物、すなわち、受容体活性の調節に利用できない化合物のタンパク質結合
の評価として決定された。透析セルの一方のチャンバに試験化合物を含有するラットから
の血漿を他方のチャンバでPBSで透析し;その後、各チャンバからの上清を、存在する
試験化合物の濃度について分析した。
〜14,000Daの分子量カットオフを有する)は透析セルを2つのチャンバに分離し
た。透析セルに入れる前に、膜を精製水及びPBSに浸した。
記載の手順によってヘパリン及びEDTAを含有するシリンジを使用して得られた)、2
μg/mLの試験化合物濃度を有する血漿サンプルを提供した。450μLの血漿サンプ
ルを透析セルの一方のチャンバ(血漿チャンバ)に適用した。PBSの450μLアリコ
ートを透析セルの他方のチャンバ(PBSチャンバ)に適用した。透析試験は各試験化合
物について二重に行った。
、これに270μLの新鮮なPBSを添加した(この組み合わせをサンプル「1」と指定
した)。次いで、透析セルのPBSチャンバから270μLの液体を採取し、これに30
μLの対照ラット血漿を添加した(すなわち、どの試験化合物にも曝露されていないラッ
ト血漿、この組み合わせをサンプル「2」と指定した)。その後、各サンプルをよく混合
し、次の分析工程まで冷凍庫内で保存した。
物についてLC−MS−MSによって分析した。各試験化合物について、サンプル1及び
2の各々に存在する試験化合物の平均量をLC−MS−MS分析によって得られたピーク
面積から決定した。その後、ラットタンパク質結合(「RPB」)試験化合物の割合を以
下のように計算した:
ンパク質結合測定の結果を要約している。複数の測定からの結果は、化合物(1F)につ
いて提供されている。
F)については化合物405Kと比較して低かった。具体的には、化合物(1F)の結合
化合物画分は平均で52%であった。対照的に、化合物405Kの結合化合物画分は約8
6%であった。化合物W−212393は血漿中で不安定であることが証明された;それ
は測定の過程で分解したので、出発分子構造の存在は上清中で測定することができなかっ
た。
観察総合評価。
化合物(1D)を0.5w/v%メチルセルロース水溶液で0(ビヒクル対照)、60、
300、及び600mg/kgの用量レベルで6匹のラット/群に1回経口投与して、機
能観察総合評価(「FOB」)を使用することによってCNSに対する影響を評価した。
FOBは投薬前及び投薬後最大24時間行った。対照動物(6匹のラット)は、同様の手
法で0.5w/v%メチルセルロース水溶液ビヒクル(以下「0.5%MC」)を投与さ
れた。メチルセルロース400cP(Wako Pure Chemical Indu
stries,Ltd.,Japan)が全ての投与に使用されたメチルセルロースであ
った。ビヒクル中の試験物質の濃度及び均一性の分析及び検証は、当業者に知られている
方法によって行われた。測定された試験物質濃度は、公称濃度の100.7〜102.0
%であり、相対標準偏差は1.0%または2.0%であった。
Laboratories Japan,Inc.から入手した。それらを2週間(受領
から投薬の1日前まで)22.1〜23.6℃の温度で12時間の明暗サイクルに順応さ
せた。ラットをケージに入れている間、飲料水を自由に提供した。動物は、それらを前の
晩から少なくとも16時間絶食させた場合は、投薬前を除いて食物に自由にアクセス可能
とした。投薬の日に、食物は投薬後8時間で提供した。
2回測定した。体重が178〜220gであり、個々の平均体温が37℃〜39℃の範囲
であり、2つの値の間の変動がより少ない6週齢のラットを試験のために優先的に選択し
た。選択したラットを、体温に基づく層別無作為化手順を使用して6匹の群に無作為に分
けた。
量で行った。投薬製剤を、スターラーで徹底的に撹拌しながら適切なサイズの無菌の使い
捨てポリプロピレン注射器に吸い込み、次いで胃挿管チューブを使用して強制経口投与に
よりラットに投与した。以下の複数の時点でラットの観察を3人の観察者によって行い、
その観察者は全員投薬中は動物室の外にいた:投薬前及び投薬後0.5(任意)、1、2
、4、6(任意)、8(任意)、及び24(任意)時間。観察者1は、ホームケージ及び
ハンドヘルド観察ならびに体温測定値を記録した。観察者2は、オープンフィールド観察
を記録した。観察者3は、感覚運動反射についての観察を記録した。表15は、観察者に
よって認められた特定の観察パラメータを提供している。
し、データをバートレット検定を使用して分散の均一性について分析した(有意水準5%
)。分散が群間で均一であった場合、ダネット検定を対照群と試験物質群の間で行った。
バートレット検定に基づいて分散が不均一であった場合、ダネット型の平均順位検定を行
った。対照群との差を両側5%有意水準で評価し、p<0.05またはp<0.01とし
て示した。予定された時点での体温及び瞳孔サイズについて投薬前の値との差を計算し、
平均値及びSDとして示した。これらの値に関して統計分析は行われなかった。
は前肢握力において統計的に有意な差は認められなかった。投薬後4または8時間で、3
00及び600mg/kg群の各々で1匹のラットに自発運動量の減少が観察された;し
かしながら、これらの時点でのこの知見は、投薬後4〜8時間の間に1または2匹の対照
ラットにおいても観察されたので、治療に関連しないと考えられた。要約すると、化合物
(1D)を最大で600mg/kg経口投薬した後のいずれの時点においても、ホームケ
ージ、ハンドヘルド、オープンフィールド、または感覚運動反射の観察項目において化合
物(1D)の治療に関連した変化は認められなかった。
は行動に影響を及ぼさなかったので、その無有害作用量(「NOAEL」)はこの試験で
は600mg/kgであった。
用を認めた。
れた。その上、それは穏やかで一過性の効果であったため、これはわずかな生理学的な意
義にすぎないものである可能性が高かった。しかしながら、より重度のFOBパラメータ
異常はより高い用量で明白であった:30、100、及び300mg/kgでの噛み付き
行動及び30及び300mg/kgでの跳躍。これらの観察されたFOB異常に照らして
、この試験において化合物405のNOAELは10mg/kgであると結論付けられた
。
おける有害作用を認めた。
OBパラメータ異常が観察された。そのため、大幅に低い用量(1及び3mg/kg)で
追加の評価を実施した。3mg/kgの用量で観察されたFOB異常とは異なり、1mg
/kgの用量の化合物W−212393は、一般的行動または神経行動機能に影響を及ぼ
さなかった。この試験では、化合物W−212393のNOAELは1mg/kgである
と結論付けられた。
EM睡眠を増加させた
化合物(1D)を0.5w/v%メチルセルロース水溶液で30mg/kgの用量レベル
で7日間ラットに1日1回経口投与した後、8日目に投与を中止し、その脳波に対する影
響(EEGを介して)及び四肢運動(EMGを介して)を評価した。対照動物は同様の手
法で0.5%のMCを投与された。使用されたメチルセルロースならびに投与された化合
物(1D)溶液の濃度及び均一性の分析及び確認は実施例13に記載した通りであった。
aboratories Japan,Incから入手した。22〜24℃の温度で、そ
れらを少なくとも5日間、午前6時から午後6時まで光を点灯させて12時間の光暗サイ
クルに順応させた。飲料水及び食物は自由に提供された。意識のある自由に動く齧歯動物
からのEEG及びEMGデータを記録するために設計された遠隔測定送信機(TL10M
3−F50−EEE、Data Sciences International,In
c.,Shanghai)を使用した。イソフルラン麻酔ラットにおいて、遠隔測定送信
機を腹腔内に移植し、リード線を皮下トンネルを通して背頸部を介して外部に出した。ラ
ットを定位固定フレーム上に置き、脳アトラスに従ってEEG電極を移植した。EEG電
極を頭頂皮質(ブレグマ[頭頂骨及び前頭骨を結合する矢状及び冠状縫合が一緒になる頭
蓋骨の点または領域]から後部:1.8mm、側部:±3.5mm)及び後頭皮質(ブレ
グマから後部:5.2mm、側部:±2.0mm)の硬膜上に置いた。EMG記録用の2
つのステンレス鋼ワイヤをラットの背側頸部筋肉内に移植した。各EEG電極及びステン
レスワイヤは、遠隔測定送信機のリード線にはんだ付けされ、これは急速自己硬化性アク
リル樹脂(ADFA,Shofu,Inc.,Kyoto,Japan)で頭蓋骨に固定
された。手術後、各ラットをその尾に記された通し番号によって独自に特定した。抗生物
質(0.1mLのマイシリンゾル/ラット[Meiji Seika Pharma C
o.,Ltd.,Tokyo)及び鎮痛剤(0.05mLの塩酸ブプレノルフィン/kg
[0.2mgのレペタン/mL、Otsuka Pharmaceutical Co.
,Ltd.,Rockville,MD])を手術の日に開始して4日間ラットに筋肉内
投与して、それぞれ、感染を予防し、痛みを軽減した。回復期間(手術後少なくとも5日
)の間、最初の投薬日まで、ラットをそれらの記録ケージにおいて上述したように再度順
応させた。
に8〜10週齢であった。連続的なEEG及びEMGの記録(DATAQUEST A.
R.T.記録ソフトウェア[Data Sciences International
Inc.,Tokyo]を使用)は、期間の1、4、及び7日目の投薬の1時間前に開
始し、1及び4日目の投薬後少なくとも24時間、及び7日目の投薬後少なくとも48時
間続けた。EEG/EMG記録のためのサンプリング周波数は500Hzであった。表1
8に示される交差実験投薬設計を使用して、ビヒクルで処理されたラットと比較した場合
のEEG/EMG分析による睡眠・覚醒サイクルに対する化合物(1D)の影響を評価し
た。
々の名目上200gのラットについての投薬量は、投薬の日のその正確な体重に基づいて
投薬前に計算した。投薬は午後5:30と午後5:50との間に行われた。投与が行われ
なかった7日間のウォッシュアウト期間を期間14.1と14.2の間に用いた。
化した。各エポックを、覚醒状態、REM睡眠、またはNREM睡眠のいずれかとして分
析ソフトウェア(SLEEPSIGN,Kissei Comtec Co.,Ltd.
,Nagano,Japan)によってスコア化した。自動スコア化が正しかったことの
確認として、全てのエポックについてのデータを手動で調べた。各睡眠段階に費やされた
時間の割合は、分析ソフトウェアによって1時間毎及び3時間毎の「時間ブロック」につ
いて計算した。この試験の目的のため、いずれの時間ブロックについても、NREM睡眠
に費やされた時間の割合とREM睡眠に費やされた時間の割合との合計は、睡眠に費やさ
れた時間の割合、すなわち、睡眠・覚醒サイクルの睡眠部分に属し、覚醒状態に費やされ
た時間の割合は、非睡眠に費やされた時間の割合、すなわち、睡眠・覚醒サイクルの覚醒
部分に属し、NREM睡眠、REM睡眠、及び覚醒状態に費やされた時間の合計は100
%に等しかった。試験中に死亡したか、またはエポック分析に影響を及ぼした可能性があ
る騒音に曝露されたラットからの結果は除外した。得られた結果は平均値±STDEとし
て表した。統計分析は、対応のないスチューデントのt検定を使用してSAS分析ソフト
ウェア(Release 9.4,SAS Institute Japan,Ltd.
,Tokyo)によって実施した。試験から得られた結果は図5〜12に図示されている
。図5〜図12において、特定のデータ点またはバーに隣接する記号+は、そのデータ点
またはバーについて、p<0.05の対応のないスチューデントのt検定によるビヒクル
との有意差があることを示している。また、これらの図において、特定のデータ点または
バーに隣接する記号*は、そのデータ点またはバーについて、p<0.01の対応のない
スチューデントのt検定によるビヒクルとの有意差があることを示している。
間の割合が、ビヒクル群と比較して投薬後約13時間(「消灯期間」、すなわち、化合物
(1D)の投与後約0.5時間〜約13時間)の間の多くの時点で減少傾向を示し、投薬
から4時間後において著しく減少したことを図示している。具体的には、4時間において
覚醒状態の量(約52%)は、ビヒクル群の約81%と比較した場合に有意に減少した。
同時に、図5Cは、望ましいNREM睡眠に費やされた時間の割合が、ビヒクル群と比較
して消灯期間中の多くの時点で増加傾向を示し、投薬から4及び5時間後において有意に
増加したことを実証している。具体的には、4及び5時間において、NREM睡眠の量(
それぞれ約41%及び54%)は、各々をビヒクル群と比較した場合(それぞれ約17%
及び31%)、有意に増加した。図5Bは、あまり望ましくないREM睡眠に費やされた
時間の割合がしばしば減少し、投薬から7時間後では有意に減少したこと、すなわち、ビ
ヒクルの約7.3%と比較して30mg/kgの化合物(1D)では約2.5%に減少し
たことを示している。これらのデータは、1日目の化合物(1D)の単回30mg/kg
用量が、特に消灯期間中に睡眠増強効果を有し、睡眠を誘発したという証拠を提供する。
眠の割合の量が図6に示されている。図6Aによれば、投薬後3〜6時間で、覚醒状態の
総量(約47%)は、ビヒクル群の約65%と比較した場合、化合物(1D)の投与で有
意に減少した。図6Cによれば、NREM睡眠の総量(約46%)は、ビヒクル群の約3
0%と比較した場合に有意に増加した。図6Bは、REM睡眠に費やされた時間の割合に
対する比較的小さな影響があり、有意な影響がなかったことを図示している。これらのデ
ータはまた、1日目の化合物(1D)の単回30mg/kg用量が、特に消灯期間中に睡
眠増強効果を有し、睡眠を誘発したという証拠を提供する。
中の多くの時点で減少傾向を再び示したことを図示している。同時に、図7Cは、NRE
M睡眠に費やされた時間の割合が、ビヒクル群と比較して、4日目の消灯期間中の多くの
時点で増加傾向を示し、投薬後4時間で有意に増加した(すなわち、ビヒクルの約20%
と比較して30mg/kg/日の化合物(1D)では約42%)ことを実証している。図
7Bは、REM睡眠に費やされた時間の割合に対する比較的小さな影響があり、有意な影
響がなかったことを図示している。図8Aから、投薬後3〜6時間で覚醒状態の総量(約
55%)は再び有意に減少した一方で、図8Cによれば、NREM睡眠の総量は再び有意
に増加した(約41%)(各々をビヒクル群と比較した場合(それぞれ約78%及び19
%))ことが認められ得る。図8Bは、REM睡眠に費やされた時間の割合に対する比較
的小さな影響があり、有意な影響がなかったことを図示している。
で減少傾向を示したことを図示している。同時に、図9Cは、望ましいNREM睡眠に費
やされた時間の割合がまた、ビヒクル群と比較して7日目の消灯期間中のいくつかの時点
で増加傾向を示したことを図示している。図9Bは、REM睡眠に費やされた時間の割合
に対する比較的小さな影響があり、有意な影響がなかったことを図示している。図10A
から、投薬後3〜6時間で覚醒状態の総量は減少傾向を再び示した一方で、図10Cによ
れば、NREM睡眠の総量はビヒクル群と比較した場合に増加傾向を再び示したことが認
められ得る。図10Bは、REM睡眠に費やされた時間の割合に対する比較的小さな影響
があり、有意な影響がなかったことを図示している。
、薬物の連続投薬に対する反応の減少により、継時的に有効性が低くなることを実証して
いる。図5〜10から、望ましくは、30mg/kg/日の化合物(1D)の投与または
反復投与は、消灯期間後の時間(「点灯期間」、すなわち、投与後約13時間〜約24時
間)中に覚醒状態に費やされた時間の割合またはNREM睡眠に費やされた時間の割合の
いずれにも有意な悪影響を及ぼさなかったことも認められ得る。それ故、7日間の反復投
与は、30mg/kg/日の化合物(1D)用量ではラットにおいて耐性または残存効果
のいずれも誘発しなかった。
トにおいて有意な睡眠増強効果をもたらすことを実証した。
Aに示されたデータは、覚醒状態に費やされた時間の割合がいくつかの時点、例えば、2
7、35、及び46時間で有意に増加した一方で、図11Cによれば、NREM睡眠に費
やされた時間の割合は、ビヒクル群と比較した場合、消灯及び点灯期間中の同じ時点で有
意に減少したことを示している。これらのデータは場合により、30mg/kg/日の化
合物(1D)を7日間繰り返し投与した後、1日間投薬を中止すると、ラットにおいて8
日目の反跳不眠症が誘発されたことを示唆していると解釈される可能性がある。しかしな
がら、そのような解釈は他の知見と矛盾する。例えば、図11Bは、化合物(1D)の先
行投与が8日目においてREM睡眠に費やされた時間に影響を及ぼさなかったことを図示
している。その上、図12A〜12Cから、化合物(1D)の先行投与は、消灯期間のほ
とんどの間で有意な効果を及ぼさず、8日目において覚醒状態及びNREM睡眠の割合量
に対して初期消灯期間(24〜27時間)中にのみ有意な効果を及ぼし、それぞれ前者を
増加させ、後者を減少させたことが認められ得る。
化合物(1D)を、実施例14に記載されたように0.5w/v%メチルセルロース水溶
液でラット集団に10mg/kgまたは100mg/kgのいずれかの用量レベルで1回
経口投与し、その脳波(EEGによる)及び四肢運動(EMGによる)に対する影響を評
価した。対照ラットは、0.5%MCビヒクルまたは0.5%MC中10mg/kgの睡
眠緩和薬ゾルピデム(Sigma−Aldrich Japan K.K.,Tokyo
)の陽性対照のいずれかを同様の手法で1回経口で投与された。酒石酸ゾルピデムに関す
る2017年3月の処方情報によれば、推奨されるヒト単回投与経口用量は、5または1
0mgのいずれか、すなわち、60kgのヒトの場合、それぞれ0.083または0.1
7mg/kgであることに留意されたい。以前の研究では、10mg/kgのゾルピデム
の単回経口用量よりもはるかに多い場合、ラットにおけるNREM睡眠の誘導が予想され
ることが明らかにされた。この実施例において他に逆に開示されていない限り、この実施
例の実験手順は実施例14に記載されている通りであった。
。表19に示される交差実験投薬設計を使用して、ビヒクルで処理されたラットと比較し
た場合のEEG/EMG分析による睡眠・覚醒サイクルに対する化合物(1D)またはゾ
ルピデムの影響を評価した。
7日間のウォッシュアウト期間を用いた。試験から得られた結果が図13〜18に図示さ
れている。図13〜図18において、特定のデータ点またはバーに隣接する記号+は、そ
のデータ点またはバーについて、p<0.05の対応のないスチューデントのt検定によ
るビヒクルとの有意差があることを示している。また、これらの図では、特定のデータ点
またはバーに隣接する記号*は、そのデータ点またはバーについて、p<0.01の対応
のないスチューデントのt検定によるビヒクルとの有意差があることを示しており、特定
のデータ点またはバーに隣接する記号Δは、そのデータ点またはバーについて、p<0.
001の対応のないスチューデントのt検定によるビヒクルとの有意差があることを示し
ている。
められた覚醒状態に費やされた時間の割合は、ビヒクル群と比較して、消灯期間中に化合
物(1D)の投薬から2、5、及び8時間後で低かったことを図示している。しかしなが
ら、覚醒状態は、投薬から6時間後、すなわち、消灯期間中、及び投薬から15時間後、
すなわち、点灯期間中に、ビヒクル群と比較して有意に増加した。図13Cは、NREM
睡眠に費やされた時間の割合が、ビヒクル群と比較して、化合物(1D)の投薬から2、
5、及び8時間後により高かったことを図示している。しかしながら、NREM睡眠は、
ビヒクル群と比較した場合、投薬から6及び15時間後で有意に減少した。図13Bは、
REM睡眠に費やされた時間の割合に対する比較的小さな影響があり、有意な影響がない
ことを図示している。また、それぞれ図14A〜14Cに示されるように、データが3時
間の「タイムブロック」に集められた場合、覚醒状態、REM睡眠、及びNREM睡眠の
割合の量に比較的小さな影響があり、有意な変化はなかった。まとめると、これらのデー
タは、化合物(1D)の単回10mg/kg用量の投与が、ラットにおいて小さな睡眠増
強効果を有することを示唆していた。
割合が、ビヒクル群と比較した場合、消灯期間中の投薬から3及び5時間後ならびに点灯
期間中の投薬から17時間後で有意に減少したことを図示している。図15Cは、NRE
M睡眠に費やされた時間の割合が、ビヒクル群と比較した場合、消灯期間中の投薬から3
、4、5、及び7時間後ならびに点灯期間中の投薬から17及び18時間後で有意に増加
したことを図示している。図15Bは、REM睡眠に費やされた時間の割合に対する比較
的小さな影響があり、有意な影響がないことを図示している。それぞれ図16A及び16
Cに示されるように、データを3時間のブロックに集めた場合、覚醒状態及びNREM睡
眠の割合量において同等の有意な変化が明らかであった−0〜3、3〜6、及び15〜1
8時間での覚醒状態の有意な増加及び0〜3、3〜6、6〜9、及び15〜18時間での
NREM睡眠の有意な減少。図16Bは、REM睡眠に費やされた時間の割合に対する比
較的小さな影響があり、有意な影響がないことを図示している。まとめると、これらのデ
ータは、化合物(1D)の単回100mg/kg用量の投与が、特に消灯期間中にラット
において有意な睡眠増強効果を有することを実証した。
、消灯期間中に投薬から1及び10時間後で、各々をビヒクル群と比較した場合(それぞ
れ約79%及び71%)、有意に減少した(それぞれ約46%及び43%)ことを図示し
ている。また、覚醒状態に費やされた時間の割合は、点灯期間中に投薬から15時間後で
、ビヒクル群と比較した場合(約51%)、有意に増加した(約69%)。図17Cは、
NREM睡眠に費やされた時間の割合が、消灯期間中に投薬から1時間後で有意に増加し
、点灯期間中に投薬から15時間後で有意に減少した(それぞれ約53%及び30%)(
ビヒクル群と比較した場合(それぞれ約18%及び47%))ことを図示している。図1
7Bは、REM睡眠に費やされた時間の割合に対する比較的小さな影響があり、有意な影
響がないことを図示している。データが3時間のブロックに集められた図18C及び18
Aはそれぞれ、ビヒクル群と比較した場合、投薬から0〜3時間後でNREM睡眠の有意
な増加を確認し、投与から0〜12時間後の期間にわたって覚醒状態の減少傾向を図示し
ている。図18Bは、REM睡眠に費やされた時間の割合に対する比較的小さな影響があ
り、有意な影響がないことを図示している。まとめると、これらの結果は、10mg/k
gのゾルピデムの単回用量が、睡眠増強効果を提供し、消灯期間中に睡眠を誘発すること
を実証した。これらの結果はまた、これらの条件下で実施された実験が、ラットにおいて
化合物(1D)の睡眠増強効果を検出するのに十分に感知できることを実証した。
実施例13は、最大で600mg/kgの用量でもラットの一般的な身体状態または行動
に影響がないことから、化合物(1D)のNOAELは少なくとも600mg/kgであ
ることを実証した。10mg/kgの用量の化合物(1D)が小さな睡眠増強効果を有す
ることを示した実施例15とは対照的に、実施例14は、化合物(1D)が30mg/k
gの用量で不眠症の緩和/NREM睡眠の誘発に有効であることを実証した。これらの実
施例によって提供されたデータから、化合物(1D)の安全率は少なくとも20倍、すな
わち、(>600mg/kg)/30mg/kgであることが決定され得る。
活性反応
ORL−1、ミュー−オピオイド、カッパ−オピオイド、及びデルタ−オピオイド受容体
に対する化合物(1C)または405、これらの化合物の遊離酸及び遊離塩基形態の結合
効力Kiを、放射性リガンド用量−置換アッセイによって米国特許第8,476,271
号の実施例18で決定した。同様に、ORL−1受容体に対する化合物W−212393
、この化合物の遊離塩基形態の結合効力を、米国特許第8,476,271号の実施例1
8及びそれが言及するその実施例で提供されている手順に従って決定し、その全ては本明
細書によってそれらの全体が参照により組み込まれる。結合効力の結果は表20に要約さ
れている。
)及び405の活性反応は、機能的[35S]GTPγS結合アッセイによって米国特許
第8,476,271号の実施例18で決定された。同様に、ORL−1受容体に対する
化合物W−212393の活性反応を、米国特許第8,476,271号の実施例18及
びそれが言及するその実施例で提供されている手順に従って決定し、その全ては本明細書
によってそれらの全体が参照により組み込まれる。活性反応の結果は表21に要約されて
いる。
C)及び405はそれぞれ部分アゴニストであることが分かる。対照的に、約103%の
E最大を有する化合物W−212393はアゴニスト、すなわち、完全アゴニストである
。
化合物(1D)の血漿濃度を、メチルセルロース懸濁液の形態の化合物(1D)の3、1
0、または30mgの単回経口用量の投与後最大36時間ヒトにおいて評価した。4人の
健康な男性対象に各用量を投与した。
での化合物(1D)のヒト血漿濃度のプロットを提供している。図19Bは、各用量にお
いて線形時間に対する対数スケールでの化合物(1D)のヒト血漿濃度のプロットにおけ
る同じ結果を提供している。図19Aに示される標的血漿曝露は、ラットモデル化結果か
らの対象の80%における有効用量に関する。
Ctは、投与時から、面積の増加が測定可能であった最終予定サンプリング時点(すなわ
ち、3mg用量では12時間、10mg用量では4人の対象のうち3人については18時
間(他の対象については12時間)、及び30mg用量では18時間)までで決定された
曲線下面積を表し;AUC無限は、投与時から無限時に対する外挿までで決定された曲線
下面積を表し;C最大は、化合物(1D)の最大血漿濃度であり;t最大は、C最大が達
成される時間であり;t1/2は半減期であり;CV%はパーセント単位の変動係数であ
る。
とを実証している。特に、平均t最大は、3回の投薬にわたって同様であり、すなわち、
1.6、1.5及び1.8時間であり、約1時間の最小から約3時間の最大の範囲であっ
た。表22における結果はまた、短い最終排出半減期があることを実証している。特に、
平均t1/2は短く、3回の投薬にわたって同様であり、すなわち、2.3、2.6及び
2.8時間であり、約2.1時間の最小から約3.2時間の最大の範囲であった。
ラット、イヌ、及びサルからの化合物(1D)のクリアランスは、放射性標識形態の化合
物について動物からの***物サンプル(及び必要に応じて対照)を分析することによって
決定した。
(1D)材料、すなわち、元または親化合物及びその代謝産物の測定のために使用した。
合成された放射性標識化合物(1D)は、分子のキノキサリン骨格のフェニル基炭素原子
として14Cを含み、本明細書では[14C]−化合物(1D)として表示される。薬物
動態学的試験のために放射性標識として14Cを使用することは認識されている技術であ
り、環構造への放射性標識の埋め込みは、放射性標識の移動または交換を非化合物(1D
)関連分子に制限するために行われた。合成された[14C]−化合物(1D)のロット
についての比放射能は、HPLCによって測定される98.5%を超える放射化学純度を
有し、2.50MBq/mg(67.6μCi/mg)[材料が遊離塩基形態として存在
すべきであった場合は3.49MBq/mg(94.4μCi/mg)]であった。合成
された放射性標識[14C]−化合物(1D)は、使用前に−80℃の温度で遮光して保
存された。
ス懸濁液での)経口投与後、***物サンプルを特定の時間間隔にわたって採取した。投薬
後に尿サンプルを一定の間隔で採取した。糞便サンプルを可溶化する前に均質化及び希釈
した。液体シンチレーション液をそれに添加した後、これらのサンプルのアリコートをカ
ウントした。***サンプル中の放射能の検出限界は、LSCによって決定されるように(
ブランクサンプルからの)環境カウントの2倍に設定した。[14C]−化合物(1D)
は、約25℃の温度で尿中で約4〜5時間安定であり、4℃で冷蔵して保持した場合、最
大で15日間(ラットの尿)及び36日間(イヌの尿)安定であった。ラットの尿からの
[14C]−化合物(1D)の回収率は典型的には約91.6〜約99.1%であった。
イヌの尿からの[14C]−化合物(1D)の回収率は典型的には約100.9〜約10
5.0%であった。
し、急速に排出された。ラットの経口投薬後に最も高い[14C]−化合物(1D)量を
有する臓器は肝臓及び腎臓であった。しかしながら、実施例8より言及されるべきである
が、放射性標識化合物はラット肝臓中に現れ、その理由はその中の高い血流であるが、非
放射性標識化合物(1F)はラット肝臓ミクロソームまたはヒト肝臓ミクロソームのいず
れかによって無視できるほど代謝された。投薬後72時間で任意のラットの組織において
微量レベルのみの(定量化の限界未満の)[14C]−化合物(1D)誘導放射能が認め
られた。
かった。数個の少量の代謝産物のみが、動物の胆汁、尿、及び糞便中のタンデム質量分光
検出を有する高速液体クロマトグラフィー(「HPLC−MS−MS」)によって同定さ
れた。これらの代謝産物は、6−水酸化物、1−水酸化物、脱炭酸塩、及び+2型の[1
4C]−化合物(1D)であった。
は主に糞便によるものであったが、イヌでは尿及び糞便の両方によるものであった。以下
の表23は、平均%排出が[14C]−化合物(1D)として投与された14Cの量に対
する回収された14Cの量の比の平均から決定される結果の要約を提供している。
D)のより多くを排出した。以下の表24はこれらの結果を要約している。
いて実質的に同一であったことが留意されるべきである。
、約95%の低い値から本質的に100%の範囲であった。要約すると、この実施例にお
ける結果から明らかなように、[14C]−化合物(1D)は試験された全ての動物種に
おいてインビボで不十分に代謝された。
化合物(1D)の腎クリアランスを、メチルセルロース懸濁液の形態の化合物(1D)の
3、10、または30mgの単回経口用量の投与後最大36時間ヒトにおいて評価した。
4人の健康な男性対象に各用量を投与した。以下の表25は、平均腎臓クリアランス、化
合物(1D)の変化せずに***された平均総量、及び変化せずに***された平均用量百分
率の形態で結果を提供している。
を実証した。また、糸球体濾過に加えて活発な腎尿細管分泌があった。特に、3mgの経
口用量の化合物(1D)は、胃腸管から水性懸濁液から本質的に完全に吸収され、3及び
10mgの用量では、化合物(1D)の比較的急速な吸収及び排出があった。
施形態によって範囲が限定されるべきではなく、機能的に同等な任意の実施形態は本発明
の範囲内にある。実際に、本明細書で示され、記載されたものに加えて本発明の種々の変
更は当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。多数の参
考文献が引用されており、その開示全体は全ての目的のために参照により本明細書に組み
込まれる。
Claims (96)
- 前記睡眠障害が、不眠状態、過眠状態、概日リズム睡眠・覚醒障害、アルコール誘発性睡
眠障害、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の
方法。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が、不眠症型アルコール誘発性睡眠障害、日中眠気型アル
コール誘発性睡眠障害、睡眠時随伴症型アルコール誘発性睡眠障害、混合型アルコール誘
発性睡眠障害、アルコール使用障害における不眠症、アルコール中止に関連する睡眠障害
、アルコール中止に関連する不眠症、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項8
に記載の方法。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が治療される、請求項8または9に記載の方法。
- 前記アルコール誘発性睡眠障害が予防される、請求項8または9に記載の方法。
- 前記不眠状態が、不眠症、小児不眠症、深夜不眠症、短睡眠障害、またはそれらの任意の
組み合わせである、請求項8に記載の方法。 - 前記不眠状態が治療される、請求項8または12に記載の方法。
- 前記不眠状態が予防される、請求項8または12に記載の方法。
- 前記過眠状態が、睡眠不足症候群である、請求項8に記載の方法。
- 前記過眠状態が治療される、請求項8または15に記載の方法。
- 前記過眠状態が予防される、請求項8または15に記載の方法。
- 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が、後退睡眠・覚醒相、前進睡眠・覚醒相、不規則睡眠・
覚醒リズム、非24時間睡眠・覚醒リズム、交代勤務症候群、時差ぼけ、またはそれらの
任意の組み合わせである、請求項8に記載の方法。 - 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が治療される、請求項8または18に記載の方法。
- 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が予防される、請求項8または18に記載の方法。
- 2日連続で前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の1日単回用量が投与された動物
の睡眠効率が、プラセボが投与された動物の睡眠効率の少なくとも約1.10倍である、
請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。 - 2日連続で前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の1日単回用量が投与された動物
の持続性睡眠までの潜時が、プラセボが投与された動物の持続性睡眠までの潜時の多くと
も約0.65倍である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。 - 2日連続で前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の1日単回用量が投与された動物
の睡眠開始後の覚醒(WASO)が、プラセボが投与された動物のWASOの多くとも約
0.50倍である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与が、経口、非経口、静脈内、筋肉内、
口腔内、歯肉、舌下、眼内、経皮、及び経粘膜から選択される少なくとも1つの経路によ
る、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与が、経口、舌下、歯肉、または口腔内
投与による、請求項24に記載の方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投薬量が、前記投薬量が投与される前記動
物の体重を基準として約0.003mg/kg/日〜約100mg/kg/日である、請
求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投薬量が、前記投薬量が投与される前記動
物の体重を基準として約0.003mg/kg/日〜約10mg/kg/日である、請求
項1〜26のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投薬量が、前記投薬量が投与される前記動
物の体重を基準として約0.003mg/kg/日〜約5mg/kg/日である、請求項
1〜27のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投薬量が、前記投薬量が投与される前記動
物の体重を基準として約0.003mg/kg/日〜約1.0mg/kg/日である、請
求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投薬量が、約0.003mg/kg/日〜
約0.15mg/kg/日である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投薬量が、約0.010mg/kg/日〜
約1.0mg/kg/日である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投薬量が、約0.010mg/kg/日〜
約0.10mg/kg/日である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の1日単回ヒト用量が、約0.05mg〜約
100mgまたは約0.05mg〜約50mgである、請求項1〜25のいずれか1項に
記載の方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の前記1日単回ヒト用量が、約0.10mg
〜約15mgである、請求項33に記載の方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の前記1日単回ヒト用量が、約0.2mg〜
約6.0mgである、請求項33または34に記載の方法。 - 式(1C)の前記化合物の遊離塩基が投与される、請求項4及び8〜35に記載の方法。
- 式(1C)の前記化合物の薬学的に許容可能な塩が投与される、請求項4及び8〜35に
記載の方法。 - 前記薬学的に許容可能な塩が、塩酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、またはリン
酸塩である、請求項37のいずれか1項に記載の方法。 - 前記薬学的に許容可能な塩が、p−トルエンスルホン酸塩である、請求項37に記載の方
法。 - 前記薬学的に許容可能な塩が、モノトシル酸塩である、請求項39に記載の方法。
- 睡眠障害の治療または予防のための薬剤の調製における、請求項1〜7または請求項36
〜40のいずれか1項で定義された化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。 - 睡眠障害が治療される、請求項41に記載の使用。
- 睡眠障害が予防される、請求項41に記載の使用。
- 前記睡眠障害が、不眠状態、過眠状態、概日リズム睡眠・覚醒障害、アルコール誘発性睡
眠障害、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項41〜43のいずれか1項に記
載の使用。 - 前記睡眠障害が、不眠症型アルコール誘発性睡眠障害、日中眠気型アルコール誘発性睡眠
障害、睡眠時随伴症型アルコール誘発性睡眠障害、混合型アルコール誘発性睡眠障害、ア
ルコール使用障害における不眠症、アルコール中止に関連する睡眠障害、アルコール中止
に関連する不眠症、またはそれらの任意の組み合わせであるアルコール誘発性睡眠障害で
ある、請求項44に記載の使用。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が、不眠症型アルコール誘発性睡眠障害である、請求項4
5に記載の使用。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が、日中眠気型アルコール誘発性睡眠障害である、請求項
45に記載の使用。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が、睡眠時随伴症型アルコール誘発性睡眠障害である、請
求項45に記載の使用。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が、混合型アルコール誘発性睡眠障害である、請求項45
に記載の使用。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が、アルコール使用障害における不眠症である、請求項4
5に記載の使用。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が、アルコール中止に関連する睡眠障害である、請求項4
5に記載の使用。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が、アルコール中止に関連する不眠症である、請求項45
に記載の使用。 - 前記睡眠障害が、不眠症、小児不眠症、深夜不眠症、短睡眠障害、またはそれらの任意の
組み合わせである不眠状態である、請求項44に記載の使用。 - 前記不眠状態が、不眠症である、請求項53に記載の使用。
- 前記不眠状態が、小児不眠症である、請求項53に記載の使用。
- 前記不眠状態が、深夜不眠症である、請求項53に記載の使用。
- 前記不眠状態が、短睡眠障害である、請求項53に記載の使用。
- 前記睡眠障害が、睡眠不足症候群である過眠状態である過眠状態である、請求項44に記
載の使用。 - 前記睡眠障害が、後退睡眠・覚醒相、前進睡眠・覚醒相、不規則睡眠・覚醒リズム、非2
4時間睡眠・覚醒リズム、交代勤務症候群、時差ぼけ、またはそれらの任意の組み合わせ
である概日リズム睡眠・覚醒障害である、請求項44に記載の使用。 - 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が、後退睡眠・覚醒相である、請求項59に記載の使用。
- 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が、前進睡眠・覚醒相である、請求項59に記載の使用。
- 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が、不規則睡眠・覚醒リズムである、請求項59に記載の
使用。 - 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が、非24時間睡眠・覚醒リズムである、請求項59に記
載の使用。 - 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が、交代勤務症候群である、請求項59に記載の使用。
- 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が、時差ぼけである、請求項59に記載の使用。
- 睡眠障害を治療または予防するための薬学的組成物であって、請求項1〜7及び36〜4
0のいずれか1項で定義された化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、前記薬学
的組成物。 - 前記睡眠障害が、不眠状態、過眠状態、概日リズム睡眠・覚醒障害、アルコール誘発性睡
眠障害、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項66に記載の薬学的組成物。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が、不眠症型アルコール誘発性睡眠障害、日中眠気型アル
コール誘発性睡眠障害、睡眠時随伴症型アルコール誘発性睡眠障害、混合型アルコール誘
発性睡眠障害、アルコール使用障害における不眠症、アルコール中止に関連する睡眠障害
、アルコール中止に関連する不眠症、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項6
7に記載の薬学的組成物。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が治療される、請求項67または68に記載の薬学的組成
物。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が予防される、請求項67または68に記載の薬学的組成
物。 - 前記睡眠障害が、不眠状態、過眠状態、概日リズム睡眠・覚醒障害、またはそれらの任意
の組み合わせである、請求項66または67に記載の薬学的組成物。 - 前記不眠状態が、不眠症、小児不眠症、深夜不眠症、短睡眠障害、またはそれらの任意の
組み合わせである、請求項67または71に記載の薬学的組成物。 - 前記不眠状態が治療される、請求項67、71または72に記載の薬学的組成物。
- 前記不眠状態が予防される、請求項67、71または72に記載の薬学的組成物。
- 前記過眠状態が、睡眠不足症候群である、請求項67または71に記載の薬学的組成物。
- 前記過眠状態が治療される、請求項67、71または75に記載の薬学的組成物。
- 前記過眠状態が予防される、請求項67、71または75に記載の薬学的組成物。
- 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が、後退睡眠・覚醒相、前進睡眠・覚醒相、不規則睡眠・
覚醒リズム、非24時間睡眠・覚醒リズム、交代勤務症候群、時差ぼけ、またはそれらの
任意の組み合わせである、請求項67または71に記載の薬学的組成物。 - 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が治療される、請求項67、71または78に記載の薬学
的組成物。 - 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が予防される、請求項67、71または78に記載の薬学
的組成物。 - 前記組成物が、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を更に含む、請求項66〜80のい
ずれか1項に記載の薬学的組成物。 - 睡眠障害の治療または予防に使用するための、請求項1〜7及び36〜40のいずれか1
項で定義された化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記睡眠障害が、不眠状態、過眠状態、概日リズム睡眠・覚醒障害、アルコール誘発性睡
眠障害、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項82に記載の使用するための化
合物。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が、不眠症型アルコール誘発性睡眠障害、日中眠気型アル
コール誘発性睡眠障害、睡眠時随伴症型アルコール誘発性睡眠障害、混合型アルコール誘
発性睡眠障害、アルコール使用障害における不眠症、アルコール中止に関連する睡眠障害
、アルコール中止に関連する不眠症、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項8
3に記載の使用するための化合物。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が治療される、請求項83または84に記載の使用するた
めの化合物。 - 前記アルコール誘発性睡眠障害が予防される、請求項83または84に記載の使用するた
めの化合物。 - 前記睡眠障害が、不眠状態、過眠状態、概日リズム睡眠・覚醒障害、またはそれらの任意
の組み合わせである、請求項82または83に記載の使用するための化合物。 - 前記不眠状態が、不眠症、小児不眠症、深夜不眠症、短睡眠障害、またはそれらの任意の
組み合わせである、請求項83または87に記載の使用するための化合物。 - 前記不眠状態が治療される、請求項83、87または88に記載の使用するための化合物
。 - 前記不眠状態が予防される、請求項83、87または88に記載の使用するための化合物
。 - 前記過眠状態が、睡眠不足症候群である、請求項83または87に記載の使用するための
化合物。 - 前記過眠状態が治療される、請求項83、87または91に記載の使用するための化合物
。 - 前記過眠状態が予防される、請求項83、87または91に記載の使用するための化合物
。 - 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が、後退睡眠・覚醒相、前進睡眠・覚醒相、不規則睡眠・
覚醒リズム、非24時間睡眠・覚醒リズム、交代勤務症候群、時差ぼけ、またはそれらの
任意の組み合わせである、請求項83及び87に記載の使用するための化合物。 - 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が治療される、請求項83、87または94に記載の使用
するための化合物。 - 前記概日リズム睡眠・覚醒障害が予防される、請求項83、87または94に記載の使用
するための化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662366960P | 2016-07-26 | 2016-07-26 | |
US62/366,960 | 2016-07-26 | ||
US201762536097P | 2017-07-24 | 2017-07-24 | |
US62/536,097 | 2017-07-24 | ||
JP2019503994A JP7198197B2 (ja) | 2016-07-26 | 2017-07-25 | 睡眠障害の治療及び予防 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019503994A Division JP7198197B2 (ja) | 2016-07-26 | 2017-07-25 | 睡眠障害の治療及び予防 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021120379A true JP2021120379A (ja) | 2021-08-19 |
JP2021120379A5 JP2021120379A5 (ja) | 2021-12-02 |
JP7291172B2 JP7291172B2 (ja) | 2023-06-14 |
Family
ID=59714072
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019503994A Active JP7198197B2 (ja) | 2016-07-26 | 2017-07-25 | 睡眠障害の治療及び予防 |
JP2021072166A Active JP7291172B2 (ja) | 2016-07-26 | 2021-04-21 | 睡眠障害の治療及び予防 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019503994A Active JP7198197B2 (ja) | 2016-07-26 | 2017-07-25 | 睡眠障害の治療及び予防 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10974081B2 (ja) |
EP (1) | EP3490563A1 (ja) |
JP (2) | JP7198197B2 (ja) |
KR (2) | KR102531366B1 (ja) |
CN (1) | CN109689058B (ja) |
AU (2) | AU2017304898B2 (ja) |
BR (1) | BR112019001457A2 (ja) |
CA (1) | CA3031388C (ja) |
CL (1) | CL2019000190A1 (ja) |
EC (1) | ECSP19014247A (ja) |
IL (1) | IL264294B (ja) |
JO (1) | JOP20190008A1 (ja) |
MX (1) | MX2019001036A (ja) |
NZ (1) | NZ750817A (ja) |
PH (1) | PH12019500177A1 (ja) |
SG (1) | SG11201900486WA (ja) |
TN (1) | TN2019000019A1 (ja) |
TW (1) | TWI661827B (ja) |
WO (1) | WO2018020418A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201901055B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JOP20190008A1 (ar) * | 2016-07-26 | 2019-01-24 | Purdue Pharma Lp | علاج ومنع اضطرابات النوم |
CN111601591A (zh) * | 2018-01-24 | 2020-08-28 | 普渡制药公司 | 睡眠障碍的治疗和预防 |
KR102198846B1 (ko) * | 2018-06-29 | 2021-01-05 | 다인기술 주식회사 | 배뇨에 관한 설문을 수행하는 방법, 시스템 및 비일시성의 컴퓨터 판독 가능 기록 매체 |
US11547350B2 (en) * | 2018-12-26 | 2023-01-10 | Industrial Technology Research Institute | Personalized parameter learning method, sleep-aid device and non-transitory computer readable medium |
CN111359074B (zh) * | 2018-12-26 | 2022-08-02 | 财团法人工业技术研究院 | 个人化参数学习方法、睡眠辅助装置及存储介质 |
CN113301957A (zh) * | 2019-01-31 | 2021-08-24 | 普渡制药公司 | 取代的喹喔啉型桥接哌啶化合物的多晶型形式 |
US20220331303A1 (en) * | 2019-09-13 | 2022-10-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of an orexin 2 receptor agonist for the treatment of excessive sleepiness |
TWI804037B (zh) * | 2021-11-02 | 2023-06-01 | 長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院 | 生酮飲食之評估系統及其運作方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006025267A1 (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Mitsubishi Pharma Corporation | Per2タンパク質レベルの低下を作用機序とする睡眠障害治療薬 |
JP4056977B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2008-03-05 | 田辺三菱製薬株式会社 | 睡眠障害治療薬 |
JP2011528707A (ja) * | 2008-07-21 | 2011-11-24 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物とその使用 |
JP2019523269A (ja) * | 2016-07-26 | 2019-08-22 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 睡眠障害の治療及び予防 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5698155A (en) | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
US6136839A (en) | 1995-06-12 | 2000-10-24 | G. D. Searle & Co. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor |
US6572891B1 (en) | 1999-10-23 | 2003-06-03 | Alkaloid Ad | Sublingual oral dosage form |
US7749533B2 (en) | 2003-05-07 | 2010-07-06 | Akina, Inc. | Highly plastic granules for making fast melting tablets |
US8067603B2 (en) | 2003-09-25 | 2011-11-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors |
US7355045B2 (en) | 2004-01-05 | 2008-04-08 | Applera Corporation | Isotopically enriched N-substituted piperazine acetic acids and methods for the preparation thereof |
US9308175B2 (en) | 2006-09-15 | 2016-04-12 | Echo Pharmaceuticals B.V. | Dosage unit for sublingual, buccal or oral administration of water-insoluble pharmaceutically active substances |
EP2433936A1 (en) | 2007-08-31 | 2012-03-28 | Purdue Pharma LP | Substituted-quinoxaline-type-piperidine compounds and the uses thereof |
TWI441658B (zh) | 2008-03-11 | 2014-06-21 | Takeda Pharmaceutical | 口腔崩解固體製劑 |
US9290488B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-03-22 | Purdue Pharma L.P. | Azetidine-substituted quinoxalines as opioid receptor like-1 modulators |
WO2014102592A2 (en) * | 2012-12-27 | 2014-07-03 | Purdue Pharma L.P. | Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof |
WO2014102590A1 (en) * | 2012-12-27 | 2014-07-03 | Purdue Pharma L.P. | Substituted piperidin-4-amino-type compounds and uses thereof |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0008A patent/JOP20190008A1/ar unknown
- 2017-07-25 KR KR1020217002556A patent/KR102531366B1/ko active IP Right Grant
- 2017-07-25 EP EP17758282.2A patent/EP3490563A1/en active Pending
- 2017-07-25 MX MX2019001036A patent/MX2019001036A/es unknown
- 2017-07-25 KR KR1020197004527A patent/KR102210209B1/ko active IP Right Grant
- 2017-07-25 CA CA3031388A patent/CA3031388C/en active Active
- 2017-07-25 US US16/318,686 patent/US10974081B2/en active Active
- 2017-07-25 BR BR112019001457-8A patent/BR112019001457A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-07-25 AU AU2017304898A patent/AU2017304898B2/en active Active
- 2017-07-25 SG SG11201900486WA patent/SG11201900486WA/en unknown
- 2017-07-25 NZ NZ750817A patent/NZ750817A/en unknown
- 2017-07-25 TN TNP/2019/000019A patent/TN2019000019A1/en unknown
- 2017-07-25 CN CN201780046414.XA patent/CN109689058B/zh active Active
- 2017-07-25 JP JP2019503994A patent/JP7198197B2/ja active Active
- 2017-07-25 WO PCT/IB2017/054506 patent/WO2018020418A1/en unknown
- 2017-07-25 TW TW106124940A patent/TWI661827B/zh active
-
2019
- 2019-01-17 IL IL264294A patent/IL264294B/en unknown
- 2019-01-25 PH PH12019500177A patent/PH12019500177A1/en unknown
- 2019-01-25 CL CL2019000190A patent/CL2019000190A1/es unknown
- 2019-02-19 ZA ZA2019/01055A patent/ZA201901055B/en unknown
- 2019-02-26 EC ECSENADI201914247A patent/ECSP19014247A/es unknown
-
2020
- 2020-11-19 AU AU2020273332A patent/AU2020273332B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-08 US US17/195,434 patent/US11738023B2/en active Active
- 2021-04-21 JP JP2021072166A patent/JP7291172B2/ja active Active
-
2023
- 2023-06-28 US US18/343,182 patent/US20240058333A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4056977B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2008-03-05 | 田辺三菱製薬株式会社 | 睡眠障害治療薬 |
WO2006025267A1 (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Mitsubishi Pharma Corporation | Per2タンパク質レベルの低下を作用機序とする睡眠障害治療薬 |
JP2011528707A (ja) * | 2008-07-21 | 2011-11-24 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物とその使用 |
JP2019523269A (ja) * | 2016-07-26 | 2019-08-22 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 睡眠障害の治療及び予防 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 146, JPN6020020552, 2005, pages 33 - 40, ISSN: 0004947981 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7291172B2 (ja) | 睡眠障害の治療及び予防 | |
TWI331036B (en) | Adenosine a2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders | |
PT1888080E (pt) | Composiães farmacuticas de um esterëide neuroactivo e as suas utilizaães | |
KR20180022792A (ko) | 렘 수면 행동 장애의 예방 및 치료에 유용한 디아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체 | |
US20230293516A1 (en) | Sleep disorder treatment and prevention | |
JP5208473B2 (ja) | アゼラスチンと抗コリン薬を含有する医薬組成物 | |
TW200901986A (en) | New combination | |
BRPI0615357A2 (pt) | combinação de um agente hipnótico e r (+)-alfa-(2,3-dimetóxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-pi peridinometanol e aplicação terapêutica do mesmo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210520 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210520 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211021 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220607 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220906 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221201 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230317 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230516 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230602 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7291172 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |