HU200185B - Process for producing cefalosporin salts - Google Patents

Process for producing cefalosporin salts Download PDF

Info

Publication number
HU200185B
HU200185B HU872981A HU298187A HU200185B HU 200185 B HU200185 B HU 200185B HU 872981 A HU872981 A HU 872981A HU 298187 A HU298187 A HU 298187A HU 200185 B HU200185 B HU 200185B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carboxylic acid
dihydro
oxo
ethyl
Prior art date
Application number
HU872981A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44258A (en
Inventor
Harry A Albrecht
Ka-Kong Chan
Dennis D Keith
Manfred Weigele
Rudolf L Then
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT44258A publication Critical patent/HUT44258A/hu
Publication of HU200185B publication Critical patent/HU200185B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/552—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being an antibiotic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
    • A61K47/6899—Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy [ADEPT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Találmányunk (I) általános képletű új cefalosporin-sók (mely képletben m értéke 0 vagy 1;
R1 jelentése (a) vagy (b)képletűcsoport vagy (c) általános képletű csoport, ahol R130 jelentése adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R31 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(l-4 szénatomos alkil)7, jelentése R -C csoport vagy nitrogénatom, ahol R30 hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
R32 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy formilcsoporttal helyettesített 5- vagy 6-tagú N-heterociklikus gyűrű, amely adott esetben egy kénatomot vagy egy további nitrogénatomot is tartalmazhat; és
R33 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy
R32 és R33 együtt 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoportot képeznek; és
M jelentése gyógyászatilag alkalmas bázis kationja) és hidrátjaik előállítására vonatkozik.
A leírásban használt „1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, tercier butilcsoport stb.).
A „halogénatom kifejezés a klór-, bróm-, jód- és fluoratomot öleli fel, feltéve, hogy mást nem közlünk.
A „halogén-fenil-csoport kifejezés egyszeresen vagy többszörösen halogénezett fenilcsoportokra vonatkozik, ahol a helyettáítő pl. klór-, bróm- vagy fluoratom lehet
A Jialogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoport kifejezés pl· klór-, fluor- vagy brómatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelöl.
A „3-7 szénatomos cikloalkilcsoport+ kifejezésen
3- 7-tagú telített karbociklikus gyűrűk értendők (pl. ciklooropil-.ciklobutil-, ciklohexilcsoport stb.).
R32 és R33 együtt 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoportot képezhet, pl. -O-CH2O-, -O-(CH2)2-O-, O-(CH2)3-O-, -O-(CH2)4-O-, -O-CH(CH3)3- vagy O-CH(CH3)-CH(CH3-O* csoport stb. Ez esetben előnyösen 5- vagy 6-tagú kondenzált gyűrűt képeznek
A (c) általános képletű acilcsoport pl. 2-(2-amino4- tiazoM-il)-2-izopropoxi-imino-acetil-, 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetil-, 2-(2-amino-tíazol-4-il)-2-(karboxi-metoxi-imino)-acetil-, 2-(2amino-tiazol-4-il)-2-(karboxi-izopropoxi-iniino)-ace öl-csoport stb. lehet
Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a
3-helyzetben levő kinotonil-, illetve aza-kinplonilszubsztituensekben Z jelentése R^-C, ahol R30 hidrogén-, klór- vagy fluoratomot, előnyösen hidrogénvagy fluoratomot képvisel·
R31 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport (különösen etilcsoport), halogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoport (különösen fluor-etil-csopoit) vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport (különösen
R jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport (különösen metílcsoport) vagy piperazinilcsoport, amely a 4-helyzetű nitrogénatomon adott esetben kis szénatomszámú alkil-(előnyösen metil>helyettesítőt hordozhat
R33 jelentése előnyösen hidrogén-, klór- vagy fluoratom, különösen hidrogén- vagy fluoratom, különösen előnyösen fluoratom.
Az (I) általános képletű vegyületek a 3-helyzetben kinolonÚ-, illetve aza-kinolonil-csoportként előnyösen (EX). (X), (XI). (ΧΠ). (ΧΙΠ), (XIV), (XV), (XVI), (xvii), (χνιπ), (XK), (xx), (xxi). (xxn). (xxiΠ), (XXIV), (XXV) vagy QCXVt) képletű csoportot tartalmaznak.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyős csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R1 jelentése (c) általános képletű csoport ahol R130 jelentése metílcsoport vagy valamely (d) általános képletű csoport, ahol R22 és R23
Z jelentése R -C, ahol R hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
R31 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halqgéri-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil25
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, piperazinilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazmilcsoport és
R33 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és a megfelelő hidrátok.
A (c) részképletű csoportok szín-forma—azaz Zforma—vagy túlnyomórészt szín-formát tartalmazó keverékek alakjában vannak jelen.
Az (I) általános képletű sók alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsók), ammóniumsók, alkálifóldfőmsők (pl· kalciumsók), szerves bázisokkal· pl· aminokkal (pl· N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzilaminnal, Ν,Ν’-dibenzil-etiléndiaminnal, alkilaminokkal vagy dialkil-aminokkal) vagy aminosavakkal (pl. argininnel vagy lizinnel) képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű cefalosporin-sók hidratálhatók. A hidratálódás a vegyületek előállítási eljárása sátán játszódhat le vagy a vízmentes vegyület higroszkópikus tulajdonságai miatt fokozatosan követ45 kezhet be.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű cefátosporin-sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (H) általánosjcépletű karbonsavat (mely képletben m, R1, R , R32 és R33 jelentése a fent megadott) legalább ekvimoláris mennyiségű gyógyászatilag alkalmas bázissal reagáltatunk és a kapott sót adott esetben víz jelenlétében vagy a légköri nedvességtartalom hatására só-hidrát alakjában nyerjük.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletü sókat és jiidiátjaiícat önmagában ismert módon állíthatjuk eló. így pl· oly módon járhatunk el· hogy a (II) általános képletú karbonsavat ekvimoláris mennyiségű kívánt bázissal reagáltatjuk, célszerűen oldószerben (pl. vízben vagy valamely szerves oldószerben, mint pl. etanolban, metanolban, acetonban stb.). A sóképzésnél a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező; általában szobahőmérsékleten vagy ennél valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten (pl. 0-50 ’C-on) dolgoyhatímk.
A hidrátok az előállítási eljárás sorún általában automatikusan képződnek vagy a kezdetben vízmentes tennék higroszkópikus tulajdonságai révén keletkeznek. A hidrátok célzott előállítása oly módon történhet, hogy a teljesen vagy részben vízmentes terméket
-2HU 200185 Β nedves atmoszféra hatásának tesszük ki, pl. mintegy +10-40 ’C-on.
A találmányunk szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (ID általános képletű karbonsavak előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben R1, R , R32 R33, Z és a pontozott vonalak jelentése a fent megadott és R észter-védőcsoportot képvisel.
Az R észter-védőcsoport és Hal halogénatom megválasztásától függően a cefém-gyűrűben levő kettőskötés helyzetét tekintve (V) általános képletű Δvagy Δ-izomert kapunk. Egy kapott A-/Á-keverékből szükség esetén a (Hb) általános képletű szulfoxid előállítása, majd e vegyület redukciója vagy a két komponens szétválasztása révén a kívánt Δ-izomert tisztán kinyerhetjük.
Az A-reakciósémán szereplő reakciókat a következőképpen végezhetjük el:
011)-+00
A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő (lásd pL 4.406.899. és 4.266.049. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). A (III) általános képletű vegyületet a megfelelő (IV) általános képletű kinolon sójával reagáltatjuk. A reakciót előnyösen hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben (pl. dimetíl-formamidban, metilén-kloridban vagy Ν,Ν’-dimetil-acetamidban) végezhetjük el. A (IV) általános képletű karbonsav sója előnyösen pl. nátrium-, kálium-, cézium-, tercier butil-ammóniumvagy tctrametil-ammónium-só lehet A (III) általános képletű vegyületekben Hal halogénatomot — előnyösen bróm- vagy jódatomot — képvisel. A reakciót előnyösen kb. 0-80 ’C-on—különösen előnyösen szobahőmérsékleten — hajthatjuk végre.
(Y)-+(IIa) vagy (VI)
Az (V) általános képletű vegyületekben levő R észter-védőcsoportot ezután lehasítjuk és ekkor egy általános képletű Δ -izomerrel képezett keverékét kapjuk.
Az R észter-védőcsoport előnyösen enyhe körülmények között a szabad karboxilcsoport képződése közben lehasadó csoport lehet pl· tercier butil-, p-nitro-benzil-, benzhidril-, allilcsoport stb. Más könnyöt hidrolizálható észterek maradékai is alkalmazhatók. Az észter-védőcsoportok lehasítását pl. a következőképpen végezhetjük el: a p-nitro-benzil-csoportot nátrium-szulfid jelenlétében, 0 ’C vagy ez alatti érték és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, oldószerben (pL dimetil-formamidban, előnyösen vizes dimetil-formamidban) végzett hidrolízissel; a tercier butil-csoportot trifluor-ecetsawal, anizol jelenlétében, kb. 1 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, további oldószer (pl. metilén-klorid) jelenlétében vagy anélkül végzett reagáltatással; az allilcsoportot 2-etil-kapronsav nátrium- vagy káliumsó jelenlétében, palládium-(O)-katalizált transz-allilezéssel hasíthatjuk le [lásd pl. J. Org. Chem. 47. 587 (1982)].
(viHOib) ,
Amennyiben a kettőskötést Δ-izomer keletkezése közzben izomerizálni kívánjuk, a kapott (VI) általános képletű vegyületet oxidáljuk. Azoxidációt szerves vagy szervetlen oxidálószerek segítségével vé4 gezhetjük el. Oxidálószeiként oxigén könnyű leadására képes különböző vegyületek alkalmazhatók, pl. szerves peroxidok, mint pL egyszeresen helyettesített szerves peroxidok (pl. 1-4 szénatomos alkil- vagy al5 kanoil-hidroperoxidok, mint pl. tercier butil-hidroperoxid, perhangyasav vagy perecetsav); továbbá e hidroperoxidok fenil-helyettesített származékai (pl. kumolhidroperoxid vagy perbenzoesav). Afenil-helyettesítő adott esetben szintén helyettesítve lehet pL kis szénatomszámú csoportokkal, mint pl. 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal vagy karboxilcsoporttal (pl. 4metil-perbenzoesav, 4-metoxi-perbenzoesav, 3-klórperbenzoesav vagy monoperftálsav). Szervetlen oxi15 dálószerek is felhasználhatók, pl. hidrogénperoxid; ózon; permanganátok (pl. kálium- vagy nátrium-permanganát); hipokloritok, pl. nátrium-, kálium- vagy ammónium-hipoklorit; peroximono- és peroxidikénsav. Előnyösen 3-klór-perbenzoesavat alkalmazha20 tünk. Az oxidációt előnyösen inért oldószerben h^jthatjukvégre.Reakcióközegkéntpl.aprotikusinertoldószereket (pl. tetrahidrofuránt, dioxánt, metilén-kloridot kloroformot, etil-acetátot vagy acetont) vagy protikus inért oldószereket (pl. tetrahidrofuránt, dio25 xánt, metilén-kloridot, kloroformot, etil-acetátot vagy acetont) vagy protikus oldószereket (pl. vizet; kis szénatomszámú alkanolokat, mint pl. metanolt vagy etanolt) vagy adott esetben halogénezett kis szénatomszámú alkánkarbonsavakat (pl. hangyasa30 vat, ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen -20 *C és +50 *C között végezhetjük eL
Amennyiben az oxidálószert a UVI) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva ekvimoláris mennyiségben vagy enyhe fölöslegben alkalmazzuk, a megfelelő (Hb) általános képletű szulfoxidot nyerjük. Az oxidálószer mennyiségét a sztűchiometrikus kétszeresére vagy e fölé emelve a megfelelő szulfon képződik.
fllbY-fríIIa)
A kapott (Ilb) általános képletű vegyületet (Ha) általános képletű vegyületté redukálhatjuk, pl. foszfortrikloriddal dimetil-formamidban történő kezeléssel vagy trifluor-ecetsavanhidriddel nátrium-jodid jelen45 létében acetou/metilén-klorid elegyben végzett reagáltatással. A fenti reakciókat előnyösen kb. 0 ’C és -20 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el; különösen előnyösen 0 ’C-on dolgozhatunk.
A (c) általános részképletű csoportot tartalmazó (I) és (Π) általános képletű vegyületek legalábbis túlnyomórészt szín-formában vannak jelen. A fenti színkonfigurációjú vegyületeket a megfelelő szín-konfigurációjú kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy kapott (I) általános képletű szín/anti keveréket a megfelelő szín- és anti-formára szétválasztjuk, pl. átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel, megfelelő oldószerek, illetve oldószer-elegyek felhasználásával.
Az (I) általános képletű sók és e vegyületek hidrátjai antibiotikus — különösen baktericid — hálást mutatnak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket különböző bakteriáális fertőzések (beleértve a húgy- és légúti fertőzéseket) kezdésére használhatjuk emlősökön (pl. kutyán, macskán, lo3
-3HU 200185 Β von stb.) és emberen. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint előállítható új cefalosporinok a Gramnegatív és Gram-pozitív baktériumok széles skálája ellen hatékonyak.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek számos Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmus ellen kifejtett in vitro hatékonyságát a sorozathígftásos módszerrel (folyékony táptalajon) határozzuk meg és a minimális gátlási koncentráció formájában QigAnl] adjuk meg.
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:
A-vegyüIet= 6R-(6a,7P)-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8oxo-13-dioxolo[43-g]kinolin-7-il)-karbonil-oxi-me til]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsavnátriumsó;
B-vegyület= 6R-(6d,7P)-(Z)-7-[(amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-3-[(l-etil-l ,4-dihid ro-7-metil-4-oxo-l ,8-naftirifin-3-il)-karbonil-oxi-me til]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó;
C-vegyület= 6R-(6a,7p)-(Z)-7-D2-amino-4-tiazoli])-(metoxi-imino)-acetil-amjflo]-3-[(5-etil-5,8-di hidro-8-oxo-13-dioxolo[43-g]kinolin-7-il)-karbonil -oxi-metilé]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó;
D-vegyület= 6R-(6a,7p)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4dihidro-7-(4-fonnil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3il]-karbonil-oxi-metil]-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino) -cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó;
E-vegyíilet= 6R-(6a,73)-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8oxo-13-dioxolo[43-g]kinolin-7-il)-karb<Miil-oxi-me til]-8-oxo-7-(2-tienil-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó;
F-vegyület= 6R-(6a,7P)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-di10 hidro-7-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]karbonil-oxi-metil]-7-(2-tienil-acetil-amino)-cef-3em-4-karbonsav-nátriumsó;
G-vegyület= 6R-(6a,7P)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4dihidro-7-(l-pirrolidinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbo15 nil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4karbonsav-nátriumsó;
H-vegyület= 6R-(6a,7p)-(Z)-7-[(2-amino4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetÜ-amino]-3-[[l-etil-6-fIuor-1,4-dihidro-7-(l-pirrolidinil)-4-oxo-kinolin-3-il]karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriusó.
A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat (I) általános képletú vegyületek in vitro minimális gátlási koncentrációi (pg/ml)
Kórokozó A Teszt vegyület B C D E F G H
Escherichia coli 48 2 0,5 035 8 2 8 32 0,5
Kebsiella pneumoniae A 1 0,5 0,25 2 1 4 32 0,5
Enterobacter cloacae 9570A 2 2 1 8 2 8 32 2
Enterobacter cloacae 948-1 2 1 8 2 8 32 4
Enterobacter cloacae 2367-2 1 16 2 4 1 32 32 4
Enterobacter cloacae 7099 0,5 8 0,5 2 0,5 2 2 2
Enterobacter cloacae 214 2 8 0,5 8 2 64 32 4
Proteus vulgáris ATCC 6380 0,5 0,25 0,063 4 03 4 32 03
Proteus mirabilis 0,5 0,16 0,008 03 03 4 03 0,031
Senatia marcescens SM 1 1 0,5 4 1 4 32 1
Pseudomonas aeruqinosa Stone 130 32 128 16 16 32 32 32 8
Pseudomonas aeruqinosa 503-56 64 128 32 32 64 64 64 32
Staphylococcus aureus Smith 0,25 2 2 0,063 0,25 035 0,25 0,25
Staphylococcus aureus 95 4 8 4 2 4 4 0,5 0,5
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket emlősök bakteriális fertőzéseinek kezelésére előnyösen kb. 5-500 mg/kg, különösen kb. 10100 mg/kg, különösen előnyösen kb. 10-55mg/kgnapi dózisban adagolhatjuk. A találmányunk szerinti el- 50 járással előállítható új cefalosporinokat a penicillinés cefalosporin-terúpiában ismert bármely megfelelő adagolási módszerrel beadhatjuk. Különösen előnyösnek bizonyult az intravénás, intramuszkuláris és enterális adagolási mód. 55
A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletú sókat és hidrátjaikat a hatóanyagot és szokásos inért szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmé- 60 nyék formájában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, poli(alkilénglikolokat), vazelint stb. alkalmazunk. A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tab- 65 letta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) lehetnek. A gyógyászati készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve szokásos segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), valamint más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű sók illetve hidrátjaik előnyösen parenterálisan adagolhatók és e célból liofilizátumok vagy szárazpor alakjában készíthetők ki, amelyek szokásos ágensekkel (pl. vízzel, izotóniás konyhasó-oldattal, oldásközvetítőkkel pl. propilénglikollal) hígítva használhatók fel.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
6R-(6a,7P)-3-[(l-etil- l,4-dihidro-7-metil-4-oxol,8-naftiridin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-ace
-4HU 200185 Β til-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-4-nitro-fenil-metilészter és 4R-(4a,6a,7|3)-3-[[ 1 -etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-ü]-karbonil-oxi-metil]-7(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-4-nitrofenil-metil-észter keveréke
22,4 g (0,040 mól) 6R-(6a,73)-3-(hfóm-metil)-8oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karbonsav-4-nitro-fenil)-metil-észter és
10,1 g (0,040 mól l-etil-l,4-dihidró-7-metil-4-oxo1.8- naftiridin-3-karbonsav-nátriumsó 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát argonatmoszférában 5 órán át keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék etil-acetátos oldatát vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, aktívszénnel színtelenítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A fenti végtermékek (3,96 g) kristályosán kiválnak. Az anyalúgot 800 g semleges kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk (szemcsenagyság 0,063-0,200 mm) és etil-acetáttal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és etil-acetátból kristályosítjuk; ily módon további 6,55 g további végterméket kapunk. A nyert izomer-keveréket a következő átalakításhoz felhasználjuk. A tiszta A3-észtert etil-acetátos frakcionált kristályosítással kapjuk, mig a Á2-észtert az anyalúgból preparatív rétegkromatográfiával kovasavgéllemezeken nyeljük ki.
A két izomer jellemző állandói az alábbiak:
Δ-izomer IR (KBr) 3405, 1785, 1735, 1697, 1637, 1520, 1348 cm', tömegspektrum mjz 714 (M++H),736(M++Na).
Δ-izomer IR (KBr) 3560, 3480, 3415, 1780, 1745, 1693, 1620, 1520 cm'1; tömegspektrum m/z 713 (M1).
2. példa
4R-(4a,6a,7P)-3-[(l-etil-1,4-dihidro-7-metil-4oxo-1,8-nafÜridin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav
6,11 g (0,00856 mól) az 1. példa szerinti izomerkeverék 45 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát -5 ’C és -10 ’C közötti hőmérsékleten 2,80 g (0,0226 mól) nátrium-szulfid-hidrát 20 ml vízzel képezett oldatával cseppenként elegyítjük. Az elegyet 35 perc múlva 1 n vizes sósav hozzáadásával pH 33 értékre savanyítjuk; ekkor gyanta válik ki. A gyanta 50 ml etil-acetát és 50 ml éter hozzáadásakor megszilárdul. A terméket szűrjük, vízzel és éterrel mossuk és 50 ’Con vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. íly módon 2,22 g végterméket kapunk. A szűrletet további mennyiségű éterrel elegyítjük; további csapadék képződik, amelyet szűrünk és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldunk. A vizes oldatot etilacetáttal mossuk és pH 33 értékre savanyítjuk. Akiváló gyanta metilén-kloridos oldatát szűrjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. További mennyiségű (0,78 g) végterméket kapunk. IR (KBr) 3420,3300,1773,1720 cm' , tömegspektrum m/z 579 (M*+H).
3. példa
6R-(6a,7p)-3-[(l-etil-l,4-dihidro-7-metil-4-oxo1.8- naftiridin-3-ih-karbonfl-oxi-mefÍl]-7-(fenoxi-ace til-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxi
2,55 g (0,00442 mól), a 2. példa szerinti végtermék ml metilén-kloriddal képezett szuszpenzióját keverés közben 0 ’C-on 0,986 g (85%-os tisztaságú, 0,00486 mól) m-klór-perbenzoesav 15 ml metilénkloriddal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át 0 ’C-on keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk és vákuumban bepároljuk A kapott végtermék (1,97 g) fizikai állandói az alábbiak: IR (KBr) 3360,1794, 1723, 1684, 1637, 1017 cm'1; tömegspektrum m/z 595 (M++H).
4. példa
6R-(6a,73)-3-[(1 -etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxol,8-naftiridin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-ace til-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-hidrát
1,64 g (0,0109 mól) nátrium-jodid, 40 ml vízmentes aceton és 20 ml metilén-klorid oldatához 130 g (0,00219 mól) 3. példa szerinti végterméket adunk. A kapott szuszpenziót keverés közben lehűtjük és 0 ’Con 1,75 ml (0,0124 mól) trifluor-ecetsavanhidriddel elegyítjük. A pH-t 30 perc múlva vizes nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal 6,0 értékre állítjuk be, majd vizes 1 n sósavval pH 3,5-re savanyítjuk és a kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szerves fázist vizes nátrium-szulfid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk, metilén-kloridban felvesszük és éter hozzáadásával kicsapjuk a végterméket Kitermelés: 0,51 g.
Más módszer szerint 0,435 g (0,73 millimól) a 3. példa szerinti végtermék és 7 ml vízmentes dimetilformamid elegyét keverés közben-12 ’C-ra hűtjük és 0,128 ml (1,4 millimól) foszfor-trikloriddal elegyítjük. További 0,027 ml foszfor-trikloridot adunk 7 perc elteltével hozzá. A reakcióelegyet 63 percen át keverjük, majd 0428 g (5,1 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát 70 ml vízzel képezett hideg oldatával elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk A szűrletből további mennyiségű (0,251 g) végtermék válik ki. Jellemző adatok: IR (KBr) 3420,1785,1708,1620 cm'1; tömegspektrum m/z 579 (M++H). Ez a vegyület az előző példákban leírt módon gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítható.
5. példa
6R-(6a,73)-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]kinolin-7-ü)-karbonil-oxi-metirj-7-(feno xi-acetiI-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-1,1 -dimetiletil-észter millimól 5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo[43-g]kinolin-7-karbonsav-nátriumsó és 12 ml dimetil-formamid oldatát nitrogén-atmoszférában 13g molekulaszitával (4A) egy órán át keverjük, majd 1 millimól 6R-(6a,7f))-3-(jód-metii)-8-oxo-7-(fenoxiacetoxi-amino)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én2karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter 6 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban vagy etil-acetát és metilén-klorid elegyében felvesszük, vizes nátriumhidrogén-kaibonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk A maradékot preparatív vékonyrétegkro5
-5HU 200185 Β matográfiás úton vagy gyorskromatográfiával, 8:2 arányú etil-acetát/metilén-klorid elegy felhasználásával tisztítjuk. Kitermelés: 59,7%.
6. példa
6R-(6a,7j3)-(Z)-3-[(l-etil-l,4-dihidro-7-nietil-4oxo-l,8-naftiridin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-[(meto xi-imino)-(2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-acetilamino]-cef-3-em-4-kaibonsav-l,l-dimetil-eól-észter
A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 -etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-nátriumsó és 6R-(6<x,7P)-(Z)-3-(jőd-metíl)-7-((metoxi-iinino)-2(trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-acetil-amino]-8-oxo5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-katbonsav-l,ldi metil-etil-észter reakciójával állítjuk dó. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítjuk, oldószerként 9:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid elegyet alkalmazva. Kitermelés: 70,5%.
7. példa
6R-(6a,7P)-(Z)-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3dioxolo[4,5-g]-kinolin-7-il)-karbonil-oxi-metil]-7[(meloxi-imino)-(2-trifenil-mtil-amino-4-tiazolil)-ace tü-amino]-cef-3-3m-4-karbonsav-l,l-dimetil-etil-é$z tér
A cim szerinti vegyületet az 5. példában ismerteteti eljárással analóg módon, 5-etil-5,8-dihidro-8oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]kinolin-7-karbonsav és 6R(6a,7P)-(Z)-3-(jód-metil)-7-[(metoxi-imino)-(2-trife nil-metil-amino-4-tiazolil-acetil-amino]-8-oxo-5-tial-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l,l-dimetill-etil-észter reakciójával állítjuk eló. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, oldószerként 9:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid elegyet alkalmazva. Kitermelés: 56%.
8. példa
6R-(6<x,7P)-3-[(l-etil-6-fluor-l,4-dihidn>-7-(4-for mil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oximeti]-7-(fenoxi-acetU-amino)-cef-3-em-4-karbonsav
-1,1-dimetil-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon, l-etil-ó-fluor-l,4-dihidro-7-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbon sav és 6R-(6a,73)-3-(jód-metil)-8-oxo-7-(fenoxiacetil-amino)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-én-2-kar bonsav-l.l-dimetil-etil-észter reakciójával állítjuk eló. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítjuk, oldószerként 20:1 arányú metílén-klorid/metanol elegyet alkalmazva. Kitermelés: 392%.
9. példa
6R-(6a,7(3)-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-13-dioxolo[4,5-g]kinolin-7-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(feno xi-aceril-amino)-cef-3-em-4-karbönsav-nátriumsó
3,00 g (432 millimól), az 5. példa szerint előállított vegyűlet és 15 ml anizol oldatát keverés közben szobahőmérsékleten 10,6 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat metilén-kloridban oldjuk és vízzel elegyítjük. A pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 73-re állítjuk be. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd a vizes fázist el6 távolítjuk. A víz hozzáadását és a pH nátrium-hidrogén-karbonáttal keverés közben 7,5 értékre történő beállítását kétszer megismételjük. A kapott három vizes extraktumot egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. A maradékot nem-poláros stacionári fázison (C18 fordított fázis) végzett kromatografálással tisztítjuk, oldószerként 50%-os vizes metanolt alkalmazva. Bepárlás és fagyasztva szárítás után 1,38 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR (KBr) 3410,1765,1692,1635, 1528 cm1; tömegspektrum m/z 630 (Μ*+Η), 625 (Ivf+Na).
10. példa
6R-{6<x,7P)-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil-amino]-3-[(l-etil-l,4-dihidro-7-metil4-oxo-l,8-naftiridin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-cef-3em-4-karbonsav-nátrium-só
031 millimól, a 6. példa szerint előállított végtermék és 0,66 ml anizol szuszpenzióját nitrogén-atmoszférában 0 ’C-ra hútjük és 33 ml trifluór-ecetsavval elegyítjük. A kapott oldatot 18 Órán át 0 ’C-on állni hagyjuk, majd vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. Metilén-klorid hozzáadása után vákuumban ismét bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük és ily módón a nátriumsóvá történő átalakítás előtt lehetőség szerint szilárd anyagot kapunk. Amennyiben sziláid anyag nem keletkezik, a maradékot közvetlenül nátriumsóvá alakítjuk. A szilárd anyagot illetve a kapott olajat mindkét esetben 9 ml metilén-kloridban oldjuk, majd annyi nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot csepegtetünk a kapott metilén-klo- M ridos oldathoz 0-3 ‘C-on, hogy a pH-t 72 és 7A között tartsuk. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk, majd analitikai nagynyomású folyadékkromatográfiával, fordított fázisú offilop alkalmazásával és víz-metanol grádienssel (0-100% metanol, 20 perc) végzett eluálással tisztítjuk. Bepárlás és fagyasztva szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (KBr) 3405, 3300,3200,1766,1716,1681,16Í7,1537 cm1. Kitermelés: 20%. 1 példa
6R-(6a,7P)-(Z)-[(2-amino-4-tíazolil)-(metoxi-imi no)-acetil-amino]-3-[(5-etil-5,8-dihidrt>-8-oxo-13* dioxolo{43'g]kínolin-7-il)-karbonil-oxi-metil]-cef-3 -em-4-karixmsav-nátriumsó
A cfm szerinti vegyületet 15%-os kitermeléssel a
10. példában ismertetett eljárással analóg módon a 7. példa végtermékének felhasználásával álh'tjuk elő. IR (KBR) 3400-3200, 1767, 1715, 1685, 1635, 1616, 1533 cm1; lűmegspektrum m/z 679 (M*+H), 707 (Af+Na).
12. példa
6R<6a,7p)-3-[tl-etil-6-flu(X-l,4-dihidro-7-(4-fOT miI-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oximetil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó
A cím szerinti vegyületet 30%-os kitermeléssel a
10. példában ismertetett eljárással analóg módon, a 8. példa végtermékének felhasználásával állítjuk elő. IR (KBr) 3420,1768,1668,1620 cm1; tömegspektrum m/z 716 (hT+H), 738 (w+Na).
-6HU 200185 Β
13. példa
6R-í6a,7p)-3-[(5-etil-5,8-dihidro-l,3-dioxolo[4,5
-g]kinolin-7-il)-karbonil-axi-inetil]-8-oxo-7-(2-tienil
-acetU-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-l,l-dimetil-etil
-észter
A cím szenti vegyületet 64,8%-os kitermeléssel az
5. példában ismertetett eljárással analóg módon, 6R(6a,73)-3-(jód-metil)-8-oxo-7-(2-tienil-acetil-amino) -5-tia-l-aza-biciklo[42.0]okt-2-én-2-karbonsav-l,ldimetil-etil-észter és 5-etil-5,8-dihidro-7-oxo-13dioxolo[4,5-g]kinolin-7-il-karbonsav reagáltatásával állítjuk elő.
14. példa
6R-(6a,7P)-3-[[5-etil-5,8-dihidn>-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]-kinolin-7-i]]-karbonil-oxi-metil]-7-(2-tienil-acetil-amino)-3-cef-em-4-karbonsav-nátriumsó
A cím szerinti vegyületet 14,5%-os kitermeléssel a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon, a
13. példa végtermékének felhasználásával állítjuk elő. IR (KBr) 3410,1763,1682,1632,1608 cm1; tömegspektrum m/z 620 (M^+H), 642 (NC+Na).
15. példa
6R-(6a,7P)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihicbo-7-(4-for mil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oximetil]-7-(2-tienil-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter
A cím szerinti vegyületet 54,5%-os kitermeléssel az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon, 6R-(6a,73)-3-(jód-metil)-8-oxo-7-(2-tienil-acetil-am ino)-5-tia-l-aza-biciklo{4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav1,1-dimetil-etil-észter és l-etil-6-fluor-l,4-dihidro7-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-nátriumsó reakciójával állítjuk elő.
16. példa
6R-(6a,7P)-3-[(l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il)-karbonil-oximetil]-7-(2-tienil-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó
A cím szerinti vegyületet 7,0%-os kitermeléssel a
10. példában ismertetett eljárással analóg módon, a
15. példa végtermékéből állítjuk elő. IR (KBr) 3430, 1765,1715,1662, 1623 cm'1; tömegspektrum m/z 706(M*+H).
17. Példa
6R-(6a,7P)-3-[[l -etil-6- fluor- l,4-dihidro-7-(4-for mil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oximetil]-7-[(metoxi-imino)-(2-trifenil-metil-amino-4tiazolU)-acetfl-amino]-cef-3-em-4-karbónsav-l,l-di metil-etil-észter
A cím szerinti vegyületet 32,8%-os kitermeléssel az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon, 6R-(6a,7P)-(Z)-3-(jód-metil)-7-[(metoxi-imino)-(2trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-acetil-amino]-8-oxo5-tia-l-aza-bkiklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l,ldimetil-etil-észter és l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4formil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-nát riumsó reakciójával állítjuk elő.
18. példa
6R-(6a,73)-(Z)-77[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil-amino]-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7
-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-cef-3em-4-karbonsav-nátriumsó
A cím szerinti vegyületet 13,0%-os kitermeléssel a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon a 17. példa végtermékéből állítjuk elő. IR (KBr) 3420, 1765, 1712, 1622 cm’1; tömegspektrum m/z 764 (M*+H).
19. példa
6R-(6a,7P)-3-[[l-etiI-6-fluor-l,4-<iihidro-7-(l-pir rolidinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-7(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter
A cím szerinti vegyületet 49,6%-os kitermeléssel az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon, 6R-(6o,7P)-3-(jód-metil)-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-ami no)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav1,1-dimetil-etil-észter és l-etil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-7-(l-pirrolidinil)-3-kinolin-karbonsav-nátrium só reakciójával állítjuk elő.
20. példa
6R-(6a,7P)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-pir rolidinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-7(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátrium só
A cím szerinti vegyületet 7,0%-os kitermeléssel a
10. példában ismertetett eljárással analóg módon a
19. példa végtermékéből állítjuk elő. IR (KBr) 3410. 1770, 1695, 1628 cm'1; tömegspektrum m/z 673 (M++H),695(M++Na).
21. példa
6R-(6a,7P)-(Z)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l
-pirrolidinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metiI]7-[(metoxi-imino)-(2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)acetil-amino]-cef-3-em-4-karbonsav-l,l-dimetil-etilészter
A cím szerinti vegyületet 46%-os kitermeléssel az
5. példában ismertetett módon, 6R-(6a,7p)-3-(jódmetil)-7-[(metoxi-iminó)-(2-trifenil-metil-4-tiazolil)acetil-amino]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter és l-etil-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(l-pirrolidinil)-3-kinolinkarbonsav-nátriumsó reakciójával állítjuk elő.
22. példa
6R-(6a,7P)-(Z)-7-[(2-aino-4-tiazoiil)-(metoxi-imi no)-acetil-amino]-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(lpirrolidinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó
A cím szerinti vegyületet 16%-os kitermeléssel a
10. példában ismertetett eljárással analóg módon, a
21. példa végtermékéből állítjuk elő. IR (KBr) 3455, 3430, 1768,1682,1630 cm*1; tömegspektrum m/z 722(M*+H) példa
6R-(6a,7p)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[4-(l,l -dimetil-etoxi)-karbonil- l-piperazinil]-4-oxo-kinolin -3-il]-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-ce f-3-em-4-karbonsav-l ,1-dimetil-etil-észter
A cím szerinti vegyületet 20%-os kitermeléssel az 5 példában ismertetett eljárással analóg módon, 6R(6a,7P)-3-(jód-metil)-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)7
-7HU 200185 Β 1 5-tia-l-azabiciklo[420]ckt-2-én-2-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter és l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[4(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-l-piperazinil]-4 -oxo-3kinolin-karbonsav-káliumsó reakciójával állítjuk elő IR 3420,1787,1730,1698,1510 cm1; tömegspektrum m/z 822 (M++H).
24. példa
6R-(6a,7|))-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[4-(l,l
-dimetil-etoxi)-karbonil-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin
-3-il]-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-ce f-3-em-4-karbonsav-2-propenil-észter
A cím szerinti vegyületet 44%-os kitermeléssel az
5. példában ismertetett eljárással analóg módon, 6R(6a,7p)-3-(jód-metil)-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-pro penil-észter és l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-8-[4-(l,ldi metil-etoxi)-karboni 1-1-piperazinil]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-káliumsó reakciójával állítjuk elő. IR (KBr) 3415,3300,1789,1729,1694,1622 cm1; tömegspektrum m/z 806 (Μ*+H).
25. nélda
6R-(6a,7p)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[4-(lpropénoxi)-kárbonil-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3il]-karbonÚ-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3
-em-4-karbonsav-2-propenil-észter
A cím szerinti vegyületet 35%-os kitermeléssel az
5. példában ismerteteti eljárással analóg módon, 6R(6a,7p)-3-(jód-metil)-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-pro penil-észter és l-etÜ-6-fluor-l,4-dihidro-7-[4-(2-propenoxi)-karbonil- l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav-káliumsó reakciójával állítjuk elő. IR (KBr) 3410,1789,1725,1699,1622 cm'1; tömegspektrum πι/ζ790(μ+H).
26. példa
6R-(6a,7jp-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]kinolin-7-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(feno xi-acetü-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-2-propenilészter
A cím szerinti vegyületet 72%-os kitermeléssel az
5. példában ismertetett eljárással analóg módon, 6R(6a,7P)-3-(jód-metil)-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)5-tia-l-aza-biciklo[43.0]okt-2-én-karbonsav-2-jMOpenil-észter és 5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo[43-g]kinolin-7-karbonsav-káliumsó reakciójával állítjuk elő.
27. példa
6R-(6a,7P)-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-13-dioxolo[4,5-g]kinolin-7-il)-karboml-oxi-metil]-7-(feno xi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó alternatív szintézise
337 mg, a 26. példa szerinti végtermék, 0,03 ml trietil-foszfit, 5jS mg palládium(II)acetát, 3,9 ml etilacetát és 5,6 ml 03 mólos etil-acetátos nátrium-2-etilhexanoát-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 11 acetonnal elegyítjük és további 10 percen át keverjük. A teméket szűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A cím szerinti vegyületet Cie fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítással nyerjük. A tennék spektruma a 9. példa szerinti vegyűletével azonos.
28. példa
6R-(6a,7P)-3-[[l-eti.6-fluor-l,4-dihidn>-7-(4-tiomorfoliniI)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metii]7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátri umsó
0,187 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-tio morfolinil)-3-kinolin~karbonsav-nátriumsó és 8 ml dimetil-formamid oldatát 4 A molekulaszita jelenlétében egy órán át keverjük. Ezután 0,257 g 6Κ-(6α,7β)3-(jód-metil)-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)-5-tia-laza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-propenilészter 8 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Amaradék etil-acetátos oldatát egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klarid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk. Közbenső termékként a cím szerinti vegyületnek megfelelő allil-észtert kapjuk.
633 mg fenti allil-észter, 1,1 ml metilén-klorid és 0,75 ml etil-acetát oldatát 5,1 pl trietil-foszfittal, 1 mg palládium(IT)acetáttal és 038 ml 0,5 mólos etil-acetátos nátrium-2-etil-hexanoát-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd 2 ml acetonnal elegyítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldőrzsöljük. A kapott szilárd anyagot fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk. A cím szerinti vegyidet spektruma az alábbi: ÍR (KBr) 3420,1768,1695,
1622 cm'1; tömegspektrum m/z 705 (ΝΓ+Η), 727 (hf+Na). Kitermelés: 47%.
2íLpélda
6R-(6a,7P)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo7-(lH-pirrol-l-il)-kinolin-3-il]-kartx)nil-oxi-metil]-7
-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó
0,845 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(lHpirroll-il)-3-kinolin-karbonsav-káliumsó és 30 ml metilformamid oldatát 4 A molekulaszita jelen létében 1 órán át keverjük. Ezután 134 g 6R-(6a,7p)-3-(jódmetil)-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-2-propenil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet két és fél órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, egymásután vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az etilacetátot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk. Közbenső termékként a cím szerinti vegyületnek megfelelő allil-észtert kapjuk. Kitermelés: 47%.
mg fenti allil-észter és 1 ml metilén-klorid oldatát 03 mg palládium(Q)acetáttal, 1 pl trietil-foszfittal, 03 ml 03 mólos etil-acetátos nátrium-2-etilhexanoát-oldattal és 03 ml etil-acetáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éténél eldörzsöljük. A kiváló szilán! anyagot fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. A cím szerinti vegyület spektruma az alábbi: IR (KBr) 3420,1765, 1620 cm , tömegspektrum m/z 669 (M++H), 691 (M++Na). Kitermelés: 30%.
-8HU 200185 Β
30. példa
6R-(6<z,7P)-3-[[5-(4-fluor-fenil)-5,8-dihidro-8-oxo
-l,3-dioxolo[43-g]kinolin-7-il]-karbonil-oxi-metil]7-(fenoxi-acetiI-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátri umsó
0,183 g 5-(4-fluor-fenil)-5,8-dihidro-8-oxo-13dioxolo[4,5-g]kinolin-7-kaibonsav-káliumsó és 8 ml dimetil-f(winamidoldatát4Amolekulaszita jelenlétében egy órán át keverjük. Ezután0308 g6R-(6a^)3-(jód-metil)-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino)-5-tia-jaza-biciko4.2.0]okt-2^én-2-kaibonsaV-2propenif-ész tért adunk házzá. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, az elegyet egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-ddatül és nátrium-kloridoldattal masuk, nátrium-szulfát felett szárftjukés Sa etil-acetátot vákuumban eítávolftjuk. A maradékot preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk. Közbenső termékként a dm szerinti vegyületnek megfelelő allil-észtert kapjuk. ;
0,122 g fenti allil-észter, 2,1 ml metilén-klorid és 13 ml etil-acetát oldatát 93 μΐ trietil-foszfittal, 1,94 mg palládium(II)acetáttal és 0,51 ml 03 mólos etilacetátos nátrium-2-etil-hexanoát-oldattal elegyítjük. A kapott elegyet egy órán át keverjük, majd acetonnal hígítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. Akiváló szilárd anyagot fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. A kapott cím Szerinti vegyület spektruma az alábbi: ER (KBr) 3420, VtáS, 1695, 'ΐφώη'1; tömegspektrum m/z 696 (Nf^+H), 718 (Nr+Na).
31. példa
6R-(6a,7P)-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil-amino]-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7
-<4-tiomorfolinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oximetil]-cef-3-em-4-karbonsav-náttiumsó
0374 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-tiomorfoliniI)-3-kinolin-kaibonsav-káliumsó és 16 ml dimetil-formamid oldatát 13 g 4A molekulaszita jelenlétében egy órán át keverjük. Ezután 1,07 g 6R(6a,7P)-3-<jód-metil}-7-(metoxi-imino)-[(2-trifluormetil)-amino-4-tiazolil)-acetil-amirio]-8-óxo-5-tia-laza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kaibonsav-l,I-dimetiletil-észter 16 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át ke verjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, a kapott elegyet egymásután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és náüium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az etil-acetátos oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk. Közbenső termékként a cím szerinti vegyületnek megfelelő tercier butfl-ésáert kapjuk. ;
0,103 g fenti tercier butil-észtert 0,21 ml anizol és 1,06 ml trifluor-ecetsav elegyében oldunk.Areakcióelegyet 18 órán át 0 'C-on állni hagyjuk^ majd vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-kíoridban óljuk. A pH-t víz és nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 73-re állítjuk be. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk. A maradék fordított fázisú nagynyomá. sú folyadékkromatográfiás tisztítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (KBr) 3410,1768,1715, 1682,1622 cm*, tömegspektrum ní/z 754 (NC+H).
Kitermelés: 15%.
32. példa
6R-(6a,7p)-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil-amino]-3-[[6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)1.4- dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-kinoli nil]-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-mononátriumsó-dihidrát g 6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-7-(4metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-kaibonsav-káli umsó és 40 ml dimetil-formamid oldatát 5 perc alatt 10 g 6R-(6a,7P)-(Z)-3-(jód-metil)-7-[(metoxi-imino)-(2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-acetil-amino]cef-3-em-4-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter és 40 ml dimetil-formamid oldatával elegyítjük. Areakcióelegyet2 órán át keverjük, majd váláiumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist egymásután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Barna habszerű anyag válik ki, amelyet 500 g kovasavgélen (0,04-0,08 mm) történő gyorskromatografálással és metanol-kloroform eleggyel (0-8% metanol grádiens) végzett eluálással tisztítunk. Közbenső termékként 5,42 g, a cím szerinti vegyületnek megfelelő 1,1dimetil-etil-észtert kapjuk.
230 g fenti 1,1-dimetil-etil-észter 25 ml metilénkloriddal képezett oldatát 0 ’C-on 2ml anizollal, 03 ml 13-etán-ditiollal és 25 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük. A reakcióelegyet 33 órán át 0 ’C-on keverjük, majd 0*C-on vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal elegyítjük és a bepárlást megismételjük. A maradékot 5 ml hideg etil-acetáttal, majd 25 ml éterrel elegyítjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, éterid mossuk és levegőn szárítjuk. Akapott barnás szilárd anyagot 100 nil 1:4 arányú metanol-kloroform elegyben oldjuk, majd jéghűtés közben 100 ml vizet és 35 ml 5%-os vizes nátrim-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, pH 7,8 érték eléréséig. Akiváló gyantát 10 ml dimetil-formamidban oldjuk és 20 ml kloroformot adunk hozzá, majd vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a pH-t 7,8 értékre állítjuk be. Az egyesített végterméktartalmú vizes kivonatokat kloroformmal mossuk és Ci8 fordított fázisú folyadékkromatográfiával tisztítjuk; oldószerként víz/acetonitril grádienst alkalmazunk. A végterméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és fagyasztva szárítjuk. 0,65 g cim szerinti vegyületet kapunk. TÖmegspektrum m/z 787 (hf+H).
A példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(XXVII) keletű 6R-(6a,73KZ)-7-[(2-amino4tiazolil)-metoxi-imino)-acetil-amino)-3-[[l-etil-6-flu or-1,4-dihidn>7-(l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]karbonil-oxi-metil]-cef-3-4-karbonsav;
(XXVIII) képletű 6R-(6a,7p)-3-[[l-etil-ó-fluor1.4- dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-il]-kar bonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4karbonsav;
(XXIX) képletű 6R-(6o,7p)-[[6,8-difluor-l-(2fluor-etil)-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-ox o-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetilamino)-cef-3-em-4-karbonsav;
(XXX) képletű 6R-(6a,7P)-(Z)-7-[(2-amino4-ti9
-9HU 200185 Β azolil)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-3-[[ 1 -etil-6-flu or-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-meül]-cef-3-em-4-karbonsav;
(XXXI) képletű 6R-(6ct,7ft)-3-[[l-etil-6-fluor1,4-dihidró-7-(4-metil- l-piperazinil)-4-oxo-kinolin- 5
3- il]-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef -3-em-4-kaibonsav;
(XXXII) képletű 6R-(6<x,7P)-3-[[l-ciklopropil-6fluor-l,4-dihídro-7-(l-piperaziniI)-4-oxo-kinolin-3il]-karbonil-oxi-metil]-6-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3 10 -em-S-karbonsav* (ΧΧΧΙΠ) képletű 6R-(6o,73)-7-(Z>[(2-amino-4tiazolil)-(meioxi-imino)-acetil-amino]-3-[[l-ciklopro pil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-kino lin-3-iI]-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav; 15 tömegspektrum: m/z 727 (TvC+H); IR 1778, 1718,
1680,1628 cm’1;
(XXXIV) képletű 6R-(6o,7p)-(Z)-7-[(2-amino-4tiazolil)-l(l-karboxi-l-metil)-etoxi-imino-acetil-ami no]-3-[[6,8-difluor-l-(2-£luor-etil)-l,4-dihidro-7-(4- 20 metil- l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi -metil]-cef-3-em-4-karbonsav; tömegspektrum: m/z 881 (M*+H); IR 1762,1712,1670,1612 cm’1;
(XXXV) képietú 6R-(6ot,7p)-(Z)-7-[(2-amino-4tiazolil)-[(kaiboxi-metoxi)-imino]-acetil-amino]-3- 25 [[6,8-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-7-(4-metil“l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-cef-3-4-karbonsav; tömegspektrum: m/z 852 (NT+H); IR 1762,1718,1665,1612 cm1;
(XXXVI) képletű 6R-(6a,7P)-3-([6,8-difluor-l- 30 (2-fluor-etil)-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-7-(2-tienil-ace tU-amino)-cef-3-em-4-karbonsav;
(XXXVH) képletű 6R-(6a,7P)-(Z)-7-[(2-amino4- tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-3-[[6,8-dif- 35 luor- l-(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-cef3-4**karbonsHv* (xxxvm)’ képletű 6R-<6«,7P)-3-[[6-fluor-l-(4fluor-fenil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4- 40 oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-inetil]-7-0enoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav.
Az alábbi példában (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be: 45
33. példa
Intramuszkuláris adagolásra alkalmas szárazampulla készítése g 6R-(6<x,73)-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(me- 50 toxi-imino)-acetil-aniino]-3-[[6,8-difluor-l-(2-fluoretil)-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)4-oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-mononátriumsó-hidrátból szokásos módon készített liofilizátumot ampullába töltünk. A steril vizes 55 ampulla 10% propilénglikolt tartalmaz. A liofilizátumot beadás előtt 25 ml 2%-os vizes lidokain-hidroklorid-oldattal elegyítjük.

Claims (44)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 60
    1. Eljárás (I) általános képletű cefalosporin-sók (mely képletben
    R1 jelentése (a) vagy (b) képletűcsoport vagy (c) általános képletű csoport, ahol R130 jelentése adott 65 10 esetben karboxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R31 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(l-4 szénatomos alkil)vagy halogén-ferdl-csoport,
    Z jelentése R^-C csoport vagy nitrogénatom, ahol R30 hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
    R32 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy formilcsoporttal helyettesített 5- vagy 6-tagú N-heterociklikus gyűrű, amely adott esetben egy kénatomot vagy egy további nitrogénatomot is tartalmazhat; és
    R33 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy
    R32 és R33 együtt 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoportot képeznek; és
    M jelentése gyógyászatilag alkalmas bázis kationja) és hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (H) általános képletű karbonsavat (mely képletben m, Z, R1, R31, R32 és R33 jelentése a fent megadott) legalább ekvimoláris mennyiségű gyógyászatilag alkalmas bázissal reagáltatunk és a kapott sót adott esetben víz jelenlétében vagy a légköri nedvességtartalom hatására só-hidrát alakjában nyerjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás m=O jelentésének megfelelő (I) általános képletű vegyüietek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben mértéke 0.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) halogénatom; R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos cíkloalkilcsoport; R32 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, piperazinil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinilcsoport és R33 hidrogénvagy halogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben Z, R , R32 ésR33 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás R30 helyén hidrogén- vagy fluoratomot; R31 helyén etil-, fluor-etilvagy cikíopropil-csoportot; R32 helyén piperazinilvagy 4-metil-piperazinil-csoportot és R , R33 helyén hidrogén- vagy fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletűkiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R , R , R32 & R33 jelentése a jelöl igénypont tárgyi körében megadott.
  5. 5. az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyüietek előállítására, amelyben R1 jelentése (c) általános képletű csoport;
    R*30 jelentése metilcsoport vagy (d) általános képletü csoport, ahol R22 és R23 hidrogénatomot vagy meülcsoportot képvisel;
    Z jelentése R30-C, ahol R30 hidrogén- vagy halogénatomot képvisel;
    R31 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halogén-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
    R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, piperazinil-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazmilcsoportés
    R33 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan 01) általános képletű kiindu-10HU 200185 Β láa anyagokat alkalmazunk, amelyekben R1, Z, R31, R ésR33 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás R30 helyén hidrogén- vagy fluoratomot, R31 helyén etil-, fluor-etilvagy ciklopropilcsoportot, R32 helyén metil-, 4-metil-piperazinil- vagy piperazinilcsoportot és R33 helyén hidrogén- vagy fluoratomot tartalmazó (I) általános képleté vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű kiimloiási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R30, R31, R32 és R33 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű (6ot,7P)-(Z)-7-[(2-aminp-4-tíflzolilFíR21-oxiimino)-acetil-amino]-3-[[6-R33,8-R30,l-R3 -1,4-dihidro-7-(4-R -l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinil]-kar bonil-oxi-metíI]-cef-3-em-4-karbonsavak sói és ezek
    R , és R jelentére hidrogén- vágy halogénatom;
    -,31 - - - R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- 20
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport) azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R1 jelentése (2-amno-4-tiazolil)-(R2I-ox& minoj-acetil-csoport; Z jelentése R30-C csoport, R32 jelentére 4-R'4-l-piperazinil-csoport és R30, R ,,
    R .R^ésR21 jelentése ajelenigényponttárgyikö- 30 lében megadott. _ '
  8. 8. A7. igénypont szerinti eljárás R21 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, ame- 35 lyekben R1 jelentése (2-amino-4-tiazolil)(R2I-oxiimino>acetil-csoport és R21 jelentése metilcsoport.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás R33 és R30 helyén hidrogén- vagy fluoratomot; R31 helyén etil- vagy 2fluor-etil-csoportot és R34 helyén metilcsoportot tar- 40 talmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képle25 csoport és RJU, RJI, R és R** jelentése a jélen igény- 45 pont tárgyi körében megadott.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás R33 és R30 helyén fluoratomot és R31 helyén 2-fluor-etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános kép- 50 letű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amdyekben
    Z jelentése R^-C csoport és R , R31, és R33 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében ragadott.
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás R3~helyén fluoratomot, R , helyén hidrogénatomot; R3r helyén 55
    2-fluor-etil-csoportot és R34 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képZ jelentése R-C csoport, R , jelentéseΛ-R-l-pi- 60 perazinil-csoport és R30, R, R33 és R34 jelentére a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  12. 12. A 8. igénypont szerinti eljárás R33 helyén fluoratomot; R30 helyén hidrogénatomot;, R31 helyén etilcsoportot és R34 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentére R^-C csoport,. R jelentére 4R-l-piperazinil-csoport és R , R , R33 és R34 jelentére a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  13. 13. A 8. igénypont szerinti eljárás R33 helyén fluoratomot, R31 helyén 2-fluor-etil-csoportot; R30 helyén hidrogénatomot és R34 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan általános képletű zinil-csoport és R , R , R és R jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárj (I) általános képletű (6a,7p)3-[[6-R33,8-R30,1-R31-1,4-dihidro7-(4-R-l -piperazinil)-4-oxo-3-kinoíinil]-karboniloxi-metil]-8-oxo-7-[(fenoxi-acetil)-amino)-cef-3-em -4-karbonsavak sói és e sók hidrátjai előállítására (mely képletben
    R33 és R30 jelentére hidrogén- vagy halogénatom;
    R31 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 2-halogén-(l-4 szénatomos alkilj-csoport; és
    R34 jelentére hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport) azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amenil-csoport és R , R , R és R jelentére a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  15. 15. A14. igénypont szerinti eljárás R33 és R30 helyén hidrogén- vagy fluoratomoL R31 helyén etilvagy 2-fluor-etil-csoportot és R34 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amejyekbenZjelentéreR^-CcsQporLR felemére 4-R-1piperazinil-csoport és R , R31, R33 és R34 Jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  16. 16. A15. igénypont szerinti eljárás R33 és R30 helyén fluoratomot és R31 helyén 2-fluor-etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben Z jelentése R-C csoport és R,R31 és R33 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  17. 17. A14. igénypont szerinti eljárás R33 helyén fluoratomot, R3” helyén hidrogénatomot, R31 helyén 2fluor-etil-csoportot és R34 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képlerazinil-csoport és R, R, R ésR jelentére a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  18. 18. A14. igénypont szerinti eljárásR 33 helyén fluoratomot; R30 helyén hidrogénatomot; R31 helyén etil-csoportot és R34 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiintése R30-C csoport, R32 jelentése 4-R-l-piperazinil-csoport és R30, R, R33 és R34 jelentére a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  19. 19. A14. igénypont szerinti eljárás R33 helyén flu65 oratomot; R31 helyén 2-fluor-etil-csoportot; R30 he11
    -11HU 200185 Β lyén hidrogénatomot és R34 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános kép- perazinil-csoport és R , R , R és RJ“* jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott ló képletű oxiimino)dihÍdro-7-(4-RJM-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinil]karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavak sói és e sók hidrátjm előállítására (mely képletben R33 és R31 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,; R31 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos allrilvagy 2-halogén-(l-4 szénatomos alkilj-csoport; és R34 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos port és R , R , R és R jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
    26. A21. igénypont szerinti eljárásR33 helyén fluoratomot; R3* helyén 2-fluor-etil-csoportot; R helyén hidrogénatomot és R34 helyén metilcsoportot tartalmazó (i) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képR jelentése (d) általános képletű csoport, aholR és R23 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport), azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R1 jelentése (2-amino^-tiazoliI)(R21-oxiimino)-acetil-csoport, Z jelentése R C csoport. R32Jelentése 4-R-l-piperazmil-csoport ésR,R,R33ésR34 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  20. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás R22 és R23 helyén egyránt hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képletű kiindulási anyagárat alkalmazunk, amelyekben R1 jelentése (2-amino-4-tiazolil)(R2 -oxiimino)-acetilcsoport,ésR21 karboxi-metil vagykarboxi-izopropilcsoportot képvisel.
  21. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás R és R helyén hidrogén- vagy fluoratomott R31 helyén etilvagy 2-fluor-etil-csoportot és R34 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben Z jelentése R^-C csoport, R jelentése 4-R -1piperazinil-csoport és R , R , R33 és R34 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  22. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás R33 és R30 helyén fluoratomot és R31 helyén 2-fluor-etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkajmarönk, amelyekben Z jelentése R -C csoport és R , R31 és R33 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  23. 24. A21. igénypont szerinti eljárás R33 helyén fluoratomot; R30 helyén hidrogénatomot; R31 helyén 2fluor-etil-csoportot és R34 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) általános képle20 piperazinil-csoportésR ,R ,R ésR jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
  24. 25. A 21. igénypont szerinti eljárás RÍ33Í7 helyén fluoratomot; R30 helyén hidrogénatomot; R31 helyén etilcsoportot és R34 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindu60 letű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben Z jelentése R^-C csoport, R3 jelentése 4-R-l-piperazinil-csoport és R , R , R33 és R34 jelentése a jelen igénypont tárgyi köréből megadott.
  25. 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6R-(6a,73)-3[(l-etil-l,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,6-naftiridin-3-iI) -karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3em-4-karbonsav-sók és ezek hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű kiindulási anyagként 6R-(6a,7P)-3-[(l-etil-l,4-dihidro-7metil-4-οχο-1,6-naftiridin-3-il)-karbonil-oxi-metiJ]7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk.
  26. 28. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6Ι<-(6α,7β)-3[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l ,3-dioxolo[4,5-g]kinolin7-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef -3-em-4-karbonsav-sÓk és e sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) általános kiindulási anyagként 6R-(6a,7P)-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxol,3-dioxolo[4,5-g]kinolin-7-il)-karixMiil-oxi-metil]7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk.
  27. 29. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6R-(6a,7P)(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-am ino]-3-[(l-etiI-l,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavsók és e sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű kiindulási anyagként 6R(6a,7(i)-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)acetil-amino]-3-[(l -etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxol,8-naftiridin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4karbonsavat alkalmazunk.
  28. 30. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6R-(6a,7P)(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-am ino]-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]k inolin-7-il)-karbonil-oxi-metil]-cef-3-4-em-karbonsav-sók és e sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási anyagként 6R-(6a,7f3)-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imi no)-acetil-amino]-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-l,3dioxolo[4,5-g]kinolin-7-il)-kafbonil-oxi-metil]-cef-3 -4-em-karbonsavat alkalmazunk.
  29. 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6R-(6a,7P)-3[(l-etil-6-fluor-1,4-dihidio-7-(4-formil- 1-piperazinil) -4-oxo-kinolin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxiacetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-sók és e sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (Q) általános képletű kiindulási anyagként 6Η-(6α,7β)-3[(l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-J4-formil-l-piperazinil) -4-oxo-kinolin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxiacetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk.
  30. 32. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6R-(6a,7P)-3[(5-etil-5,8-dihidro-8-oxo-13-dioxolo[43-g]kinolin7-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(2-tienil-acetil-amino)-ce f-3-em-4-karbonsav-sók és e sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (H) általános képletű kiin-12HU 200185 Β dulási anyagként 6R-(6a,7P)-3-[(5-etil-5,8-dihidro8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]kinolin-7-il)-karbonil-oximetil]-7-(2-tienil-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk.
  31. 33. A 1. igényont szerinti eljárás 6R-(6a,7P)-3[(l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-7-{4-formil-1 -piperazinil) 4-oxo-kinolin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(2-tienilacetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-sók és e sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási anyagként 6R-(6a,7P)-3- 10 [(l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-fonnil-l-piperazinil) -4-oxo-kinoIin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(2-tienilacetii-amino)-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk.
  32. 34. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6R-(6a,7P)-3[(l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-pirrolidinil)-4röxo- 15 kinolin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-am ino)-cef-3-em-4-karbonsav-sók és e sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű kiindulási anyagként 6Ρ-(6οί,7β)-3-[(1-βύ1-6íluor-l,4-dihidro-7-(l-pirrolidinil)-4-oxo-kinolin-3- 20 il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3 -em-4-karbonsavat alkalmazunk.
  33. 35. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6R-(6a,7P)(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-am ino]-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-piirolidinil)- 25 4oxo-kinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4karbonsavsők és e sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű kiindulási anyagként 6R-(6a,7P)-(Z)-7-[(2-amino4-tiazolil)(metoxi-imino)-acetil-amino]-3-[[l-etil-6-fluor-l,4- 30 dihidro-7-(l-pirroli(IinÍl)-4oxo-kinolin-3-il]-karbonil -oxi-metil]-cef-3-em-4-kaibonsavat alkalmazunk.
  34. 36. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6R-(6<x,7P)(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-am ino]-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-fwmil-l-pÍ- 35 peraziiúl)-4-oxo-lrinolin-3-il]-karbonil-oxi-metil]Áef -3-em-4-kaibonsav-sók és e sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű kiindulási anyagként 6R-(6a,7p)-(Z)-7-[(2-amino4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-3-[[l-etil-6-flu- 40 or-l,4-dihidro-7-(4-formil-l-piperazinil)-4-oxo-kino lin-3-il]-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk.
  35. 37. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6R-(6a,7P)-3[(l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-tiom(xfolinil)-4-oxo 45 -kinolin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetilamino)-cef-3-em-4-karbonsav-sók és e sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű kiindulási anyagként 6R-(6a,7P)-3-[(l-etil6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-tíomorfolinil)-4-oxo-kinolin 50 -3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-ce f-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk.
  36. 38. Az 1. igénypont szerinti 6R-(6a,7P)-3-[(l-etil6-fIuor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(lH-pirrol-l-il)-kinolin3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef 55 -3-em-4-karbonsav-sók és e sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű kiindulási anyagként 6R-(6a^)-3-[(1-etil-6-íluor-1,4dihidro-4-oxo-7-(lH-pirTol-l-il)-kinolin-3-il)-karbo nil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4- 60 karbonsavat alkalmazunk.
  37. 39. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6R-(6a,7P)-3[(5-(4-fluor-fenil)-5,8-díhidro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5 -g]kinolin-7-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetilamino)-cef-3-em-4-kaibonsav-sók és e sók hidrátjai 65 előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű kiindulási anyagként 6R-(6a,7P)-3-[(5-(4fluor-fenil)-5,8-dihidró-8-oxo-l,3-dioxolo[45-g]kinolin-7-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-ami5 no)-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk.
  38. 40. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6Η-(6α,7β> (Z)-7-[(2-amino~4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-am ino]-3-[(l-etil-6-flüor-l,4-dUúdro-7-(4-tiomoifolinil) -4-oxo4rinolin-3-iI)-karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4karbonsav-sók és e sók hidrá^ai előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási anyagként 6R-(6a,73)-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)(metoxi-imino)-acetil-amino]-3-[(l-etil-6-fluor-l,4dihidro-7-(4-tiomorfolinil)-4-oxo-kinolin-3-il)-karbo nil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk.
  39. 41. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6Κ-(6α,7β> (Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-am ino]-[(63-difluOT-l-(2-fluor-etil>-1,4-dihidro-7-(4-me tii-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinil)-karbonil-oxi-me til]-cef-3-4-karbonsav-sók és e sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű kiindulási anyagként 6R-f6a,7fi)-(Z)-7-[(2-amino-4tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-[(63-difluorl-(2-fluor-etiI)-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)4-oxo-3-kinolinil)-karbonil-oxi-metil]-cef-3-4-karbonsavat alkalmazunk.
  40. 42. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6R-(6a,7P)(Z)-3-[[7-(3-amino-l-piírolidinil)-8-klór-l-ciklopro pil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-il]-karboniloxi-metil]-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(karboxi-metoxiimino)nacetil-amino]-cef-3-em-4-kaibonsav-sók és e sók hidrátjai előállítására, ezzel jellemezve, hogy (Π) általános képletű kiindulási anyagként 6Κ-(6α,7β)(Z)-3-[[7-(3-amino-l-pirrohdinil)-8-klór-l-cikk^xo pil-6-fluor-l,4-dihidrő-4-oxo-kinolin-3-il]-karboniloxi-metil]-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(karboxi-metoxiimino)-acetil-amino]-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk.
  41. 43. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6Λ-(6ος7β)(Z)-2-[[7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-klór-l-ciklopro pil-6-fluor-l,4-dihidno-4-oxo-kinolin-3-il]-karboniloxi-metil]-7-[(2-amino-4-tiazolil)-[(l-karboxi-l-me til-etoxi)-imino]-acetil-amino]-cef-3-em-4-karbonsav-sők és e sók hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy 6R-(6a,73><í)-2-[[7-(3-amino-l-pinolidinil)-8-klór-l-ciklopropÚ-6-fluor-l,4-dihidn>-4-oxokinolin-3-ilJ-karbonil-oxi-metil]-7-[(2-amino-4-tiazolil)-[(l -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino]-acetil-amino]-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk.
  42. 44. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6Κ-(6ο^7β)Cp-3-[[7-(3-amino-l-pinolidinil9-8-klór-l-ciklofTO pil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kir.olin-3-il]-karboniloxi-metil]-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)acetil-amino]-cef-3-em-4-karbonsav-sók és e sók hidrátjai előállítására, ezzel jellemezve, hogy (Π) ál· talános képletű kiindulási anyagként 6R-(6a,73)-(Z)3-[[7-(3-amino-l-pirrolidinil9-8-klór-l-ciklopropil6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-lrinolin-3-il]-karbonil-oximetil]-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetilamino]-ccf-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk.
  43. 45. Az 1-44. igénypontok bármelyike szerinti eljárás M helyén nátrium-kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet nátrium-ionok leadására képes bázissal
    -13HU 200185 Β reagáltatjuk.
  44. 46. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű .vegyületet (mely képletben m, R1, Z, R , R37és R33 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy hidrátját inért, gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus, az ilyen készítményekben használatos sziláid vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel összeke5 verjük.
HU872981A 1986-07-03 1987-07-01 Process for producing cefalosporin salts HU200185B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88155586A 1986-07-03 1986-07-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44258A HUT44258A (en) 1988-02-29
HU200185B true HU200185B (en) 1990-04-28

Family

ID=25378717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872981A HU200185B (en) 1986-07-03 1987-07-01 Process for producing cefalosporin salts

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0251330B1 (hu)
JP (1) JPH0730083B2 (hu)
KR (1) KR880001675A (hu)
CN (1) CN1021226C (hu)
AT (2) ATE97901T1 (hu)
AU (1) AU603364B2 (hu)
CS (2) CS270227B2 (hu)
DE (1) DE3788306D1 (hu)
DK (1) DK340387A (hu)
ES (1) ES2060583T3 (hu)
FI (1) FI88392C (hu)
HU (1) HU200185B (hu)
IE (1) IE61434B1 (hu)
IL (1) IL83046A (hu)
MC (1) MC1833A1 (hu)
MX (1) MX7189A (hu)
NO (1) NO168890C (hu)
NZ (1) NZ220914A (hu)
PH (1) PH23940A (hu)
PT (1) PT85246B (hu)
ZA (1) ZA874696B (hu)
ZW (1) ZW12787A1 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ227470A (en) * 1987-12-28 1991-06-25 Hoffmann La Roche Acyl derivatives of substituted cephem compounds; pharmaceutical compositions and methods for preparation and treatment
YU63689A (en) * 1988-03-31 1991-06-30 Hoffmann La Roche Acyl derivatives
EP0366193A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-08 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial quinolonyl lactams
EP0366640B1 (en) * 1988-10-24 1999-02-03 Procter &amp; Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial fluoroquinolonyl cephems
ATE194353T1 (de) * 1988-10-24 2000-07-15 Norwich Eaton Pharma Antimikrobielle quinolonyllactamester
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
EP0366189A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial lactam-quinolones
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
AU633867B2 (en) * 1989-02-02 1993-02-11 Eli Lilly And Company Delivery of cytotoxic agents
GB8907617D0 (en) * 1989-04-05 1989-05-17 Celltech Ltd Drug delivery system
ATE193890T1 (de) * 1990-04-18 2000-06-15 Procter & Gamble Pharma Antimikrobielle chinolonyl-lactame
US5066800A (en) * 1990-04-27 1991-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Qunoline intermediates useful therein for synthesizing antibacterial compounds
US5244892A (en) * 1990-10-16 1993-09-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds, and antibacterial agents
GB9216759D0 (en) * 1992-08-07 1992-09-23 Finpael Spa Process for the production of 7-amino thiazolyl cephalosporins
DE4234330A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
WO1995023153A1 (en) * 1994-02-25 1995-08-31 Laboratorios Aranda, S.A. De C.V. Quinolonylcarboxamidocephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MX9505113A (es) * 1995-12-07 1997-06-28 Aranda Lab Sa De Cv Derivados de cephalosporin fluoroquinolonatos y composiciones farmaceuticas que los contengan.
US10071103B2 (en) 2014-01-29 2018-09-11 Vyome Biosciennces Pvt. Ltd. Treatments for resistant acne

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971778A (en) 1972-05-12 1976-07-27 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
HU168497B (hu) * 1972-12-18 1976-05-28
US4173199A (en) 1974-12-02 1979-11-06 Codama Holding S.A. Apparatus for reinforcing a fabric by applying a fluid reinforcing material thereto
DE2760123C2 (de) 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2716677C2 (de) 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5854157B2 (ja) 1977-06-10 1983-12-02 山之内製薬株式会社 セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
US4266049A (en) 1980-02-20 1981-05-05 Eli Lilly And Company Process for 3-iodomethyl cephalosporins
FR2501209B1 (fr) * 1981-03-03 1986-07-04 Sanofi Sa Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives
SE440354B (sv) * 1981-02-19 1985-07-29 Kyorin Seiyaku Kk Kinolinkarboxylsyraderivat
FR2570702B1 (fr) * 1984-09-27 1987-01-09 Sanofi Sa Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques
DE3687279T2 (de) * 1985-01-21 1993-05-13 Nippon Pharma Dev Inst Beta-lactam-antibiotika.
NZ227470A (en) * 1987-12-28 1991-06-25 Hoffmann La Roche Acyl derivatives of substituted cephem compounds; pharmaceutical compositions and methods for preparation and treatment

Also Published As

Publication number Publication date
ES2060583T3 (es) 1994-12-01
ZW12787A1 (en) 1988-02-03
NO168890B (no) 1992-01-06
AU603364B2 (en) 1990-11-15
PT85246A (en) 1987-08-01
FI872951A0 (fi) 1987-07-03
EP0251330B1 (de) 1993-12-01
CS395091A3 (en) 1992-12-16
JPS6322586A (ja) 1988-01-30
NZ220914A (en) 1990-09-26
PT85246B (pt) 1990-03-30
AU7500987A (en) 1988-01-07
EP0251330A2 (de) 1988-01-07
NO168890C (no) 1992-04-15
MX7189A (es) 1993-08-01
FI872951A (fi) 1988-01-04
HUT44258A (en) 1988-02-29
MC1833A1 (fr) 1988-06-03
ATE97901T1 (de) 1993-12-15
DE3788306D1 (de) 1994-01-13
CS270227B2 (en) 1990-06-13
CN1021226C (zh) 1993-06-16
IE61434B1 (en) 1994-11-02
FI88392B (fi) 1993-01-29
PH23940A (en) 1990-01-23
EP0251330A3 (en) 1989-06-28
ATA264587A (de) 1990-02-15
NO872770L (no) 1988-01-04
FI88392C (fi) 1993-05-10
IE871765L (en) 1988-01-03
CN87105204A (zh) 1988-06-29
KR880001675A (ko) 1988-04-26
CS496787A2 (en) 1989-10-13
DK340387A (da) 1988-01-04
IL83046A0 (en) 1987-12-31
AT391137B (de) 1990-08-27
DK340387D0 (da) 1987-07-02
ZA874696B (en) 1988-01-04
NO872770D0 (no) 1987-07-02
IL83046A (en) 1992-07-15
JPH0730083B2 (ja) 1995-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200185B (en) Process for producing cefalosporin salts
HUT66376A (en) Quinolone-carboxylic acids
NL192925C (nl) Een antibacteriëel werkzaam cefalosporinederivaat.
HUT57769A (en) Process for producing coarbapenem compounds and pharmaceutical compositions comprising same
EP0366641A2 (en) Novel antimicrobial quinolonyl lactam esters
EP0560365B1 (en) Cephalosporin derivative
JPS643196B2 (hu)
HUT76340A (en) Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections
AU621328B2 (en) 3(heterocyclyc carbonyl thio methyl)cephalosporin derivatives
FI89490C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat
US4103008A (en) 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2&#39;-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
EP0304036A2 (en) 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
JPS59118792A (ja) セフエム化合物
US5147871A (en) Anti-bacterial cephalosporin compounds
JP2633201B2 (ja) 新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法
FI73442B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror.
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
CS270245B2 (en) Method of new acyl derivatives production
JP2758413B2 (ja) カルバペネム化合物
JPS61251685A (ja) 新規な１−オキサ−１−デチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤
HU184969B (en) Process for preparing acyl derivatives
BG60385B2 (bg) Антибактериални цефалоспоринови съединения
JPS62175489A (ja) 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤
KR20030071311A (ko) 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법
CZ286386B6 (cs) 3-Cefem-4-karboxylátové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee