CN1021226C - 头孢菌素衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于式1的酰基衍生物和这些化合物的易水解的酯或盐，以及式1的化合物或它们的酯或盐的水合物：
还包括制备这些化合物及含它们的制剂的方法。产品具抗微生物活性。

Description

本发明是关于式Ⅰ的酰基衍生物或这些化合物的易水解的酯类或盐类和式Ⅰ化合物或其酯类或盐类的水合物：
Figure 871052040_IMG17
式Ⅰ中，m为零、1或2，R1为氢或一种酰基;R2为氢，低级烷氧基，氨基，低级烷硫基或低级烷酰氨基;R31为氢，低级烷基，低级链烯基，C3-C7环烷基，卤代-低级烷基或卤代-苯基;Z为R30-C或氮;R30为氢或卤素，或R30与R31一起代表1个C3-C5亚烷基，一个C2-C4亚烷基单氧基或一个C1-C2亚烷基二氧基;R32为氢，卤素，低级烷基或可被取代的含一，二或三个氧、氮和/或硫原子的5或6元杂环;R33为氢或卤素，或R32和R33一起代表一个C1-C4亚烷二氧基基团。
本说明书中所用的术语“低级烷基”或“烷基”意指为含1到8，最好为1到4个碳原子的直链和支链的饱和的烃基，例如，甲基、乙基、正-丙基，异丙基，叔丁基等。
本文中，术语“低级烷氧基”或“烷氧基”意指直链或支链的烃氧基，其中“烷基”部分为如前所定义的低级烷基。范例为甲氧基、 乙氧基，正-丙氧基等。
本文中的术语“卤”或“卤素”代表其所有4种卤素，即氯、溴、碘或氟，除非另有注明。
而术语“芳基”意指取代的或非取代的芳基部分，例如苯基，甲苯基，二甲苯基，
Figure 871052040_IMG18
基，异丙苯基，萘基等等，其中所说的芳基可具有1到3个合适的取代基，例如卤素（如氟、氯、溴），羟基等等。
文中所用术语“低级链烷酰基”或“链烷酰基”意指式R25-CO-代表的基团，其中R25为氢或C1到C6烷基，该基团的例子为乙酰基，甲酰基，丙酰基，正-丁酰基等等。
术语“取代的苯基”意指苯基被卤素（如氯、溴、氟），低级烷基、氨基、硝基或三氟甲基单或双取代。
术语“取代的烷基”意即被例如卤素（如氯、氟、溴），三氟甲基、氨基、氰基等取代的“低级烷基”部分。
术语“低级链烯基”或“链烯基”意指含2-6碳原子的并含一个烯属双键的直链或支链烃基，即式为CnH2n的化合物的基团，其中n为2-6，例如，烯丙基，乙烯基等等。
术语“芳烷基”意即含芳香和脂肪两种结构的烃基，即烃基中低级烷基的氢原子被单环芳基，例如苯基，甲苯基等所取代。
所谓“含1～4个氧、氮和/或硫原子的5、6或7元杂环”是用来代表例如6元的含氮杂环如吡啶基，哌啶基，哌啶子基，N-氧化吡啶基，嘧啶基，哌嗪基，哒嗪基，N-氧化哒嗪基等，而5元含氮的杂环例如为吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二 唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，3-***基，1，2，4-***基，1H-四唑基，2H-四唑基等及其他。每一个这些杂环可进一步被取代，而作为其取代基可以提及的是，例如为：低级烷基，诸如甲基，乙基，正丙基等，低级烷氧基，诸如甲氧基，乙氧基等，卤素如氯，溴等，卤素取代的低级烷基如三氟甲基，三氯乙基等，氨基，巯基，羟基，氨基甲酰基或羧基等。
术语“环-低级烷基”或“环烷基”意即3-7元饱和的碳环部分，如环丙基，环丁基，环己基等。
R30和R31可一起为“C3-C5亚烷基”，如，-（CH2）3-，-（CH2）4-，-（CH2）5-或-CH（CH3）-（CH2）2-;或为“C2-C4亚烷基单氧基”，如-（CH2）2-O-，-（CH2）3-O-，-（CH2）4-O-或-CH（CH3）-CH2-O-;或者，也可为“C1-C2亚烷基二氧基”，如-O-CH2-O-，-O-（CH2）2-O-或-O-CH（CH3）-O-。最好形成一个5或6元稠环。R32或R33可一起表示“C1-C4亚烷基二氧基”，如-O-CH2-O-，-O-（CH2）2-O-，-O-（CH2）3-O-，-O-（CH2）4-O-，-O-CH（CH3）-O-，-O-CH（CH3）-CH（CH3）-O-等等。最好形成5或6元稠环。
本文中使用的与R1有关的术语“酰基”，意为并包括从有机酸（即羧酸）通过除去其羟基后衍生的所有有机基团。虽然基团R1可为许多酰基基团中的任一个，但优选的只是某些酰基基团。
作为范例的一些酰基是在过去已被用于酰化包括6-氨基青霉烷酸及其衍生物和7-氨基头孢烷酸及其衍生物的β-内酰胺抗菌素的那些酰基;例如，见由Flynn主编的Cephalosporins    and Penicillins，Academic    Press（1972）;比利时专利866038，1978年10月17日公开;比利时专利867994，1978年12月11日公开;美国专利4152432，1979年5月1日公布;美国专利3971778，1976年7月27日公布;美国专利4173199，1979年10月23日公布。其中部分文献描述了各种酰基，作为参考资料用在本文中。下表所列的酰基是为进一步举例说明术语“酰基”，但不应被看作为限制该术语的范围。示范性的酰基有：
（a）具有下式的脂肪族基团
R5-CO-
其中R5为低级烷基，C3-C7环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，C3-C7环烯基或环己二烯基;或被一个或多个卤素，氰基，硝基，氨基，巯基，低级烷硫基，或氰基甲硫基取代的低级烷基或低级链烯基。
（b）具有下式之一的碳环芳香族基团：
Figure 871052040_IMG19
其中n为0、1、2或3;R6，R7和R8各自独立的为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基，三氟甲基，1至4个碳原子的烷基，1至4个碳原子的烷氧基或氨甲基;而R90为氨基，酰氨基，羟基，羧酸盐，被护的羧基，如苄氧羰基，甲酰氧基或叠氮基;而M为阳离子。
优选的碳环芳香酰基包括具有下式的这些基团：
Figure 871052040_IMG21
（R90最好为氨基，羟基或羧酸盐或磺酸盐）
适于本发明目的的其他酰基的例子有：
磺基苯基乙酰基，
羟基磺酰氧基苯基乙酰基，
氨磺酰苯基乙酰基，
（苯氧羰基）苯基乙酰基，
（对-甲苯氧羰基）苯基乙酰基，
甲酰氧苯基乙酰基，
羧苯基乙酰基，
甲酰氨基苯基乙酰基，
苄氧羰基苯基乙酰基，
2-（N，N-二甲基氨磺酰基）-2-苯基乙酰基，
2-溴-2-噻吩基乙酰基等等。
（c）具有下式之一的杂环芳香基团：
Figure 871052040_IMG22
其中n为0，1，2或3;R90定义如前;而R101为一个取代的或非取代的5，6或7元杂环，它含有1，2，3或4（最好为1或2）个氮，氧和/或硫原子。
杂环的示范性例子为，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基和四唑基。示范性的取代基为卤素、羟基、硝基、氨基，氰基，三氟甲基，1至4个碳原子的烷基或1至4个碳原子的烷氧基。
优选的杂环芳香酰基包括上式中R101为2-氨基-4-噻唑基，2-氨基-5-卤代-4-噻唑基，4-氨基吡啶-2-基，2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-噻吩基，2-呋喃基，4-吡啶基或2，6-二氯-4-吡啶基的那些基团。
（d）具有下式的〔〔（4-取代的-2，3-二氧代-1-哌嗪基）羰基〕氨基〕芳基乙酰基基团
Figure 871052040_IMG23
其中R111为低级烷基，羟基-低级烷基或芳香基（包括碳环芳香基）例如下式表示的这些基团：
其中R6，R7和R8如前所定义;或如R101定义范围内的杂环;而R120为低级烷基或取代的低级烷基（其中低级烷基被一个或多个卤素，氰基，硝基，氨基和/或巯基所取代），例如4-低级烷基（最好为乙基或甲基）-2，3-二氧代-1-哌嗪羰基-D-苯基甘氨酰基。
（e）具有下式的（取代的氧亚氨基）-芳基乙酰基团：
Figure 871052040_IMG25
其中R101定义如前，R130为氢，低级烷基，C3-C7环烷基，羧基-C3-C7-环烷基或取代的低级烷基〔其中低级烷基被一个或多个下述基团所取代：卤素，氰基，硝基，氨基，巯基，低级烷硫基，芳基（如上述R111所定义），羧基（包括其盐），低级链烷酰氨基，低级烷氧羰基，苯基甲氧羰基，二苯基甲氧羰基，羟基-低级烷氧基氧膦基，二羟基氧膦基，羟基-（苯基甲氧基）-氧膦基，二-低级烷氧基氧膦基等取代基〕。
R130-O-N＝ CO基的例子为2-〔（2-氯代乙酰氨基噻唑-4-基）〕-2-〔（对-硝基苄氧羰基）甲氧亚氨基〕乙酰基， 2-（2-氯代乙酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰基，2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-异丙氧-亚氨基乙酰基，2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰基，2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羟基亚氨基乙酰基，2-噻吩基-2-甲氧亚氨基乙酰基，2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酰基，2-（4-羟苯基）-2-甲氧亚氨基乙酰基，2-苯基-2-甲氧-亚氨基乙酰基，2-苯基-2-羟亚氨基乙酰基，2-噻吩基-2-羟亚氨基乙酰基，2-噻吩基-2-（二氯代乙酰氧亚氨基）乙酰基，2-〔4-（r-D-谷氨酰氧基）苯基〕-2-羟亚氨基乙酰基，2-〔4-（3-氨基-3-羧丙氧）苯基〕-2-羟亚氨基乙酰基，2-（5-氯代-2-氯代乙酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰基，2-（5-氯代-2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰基，2-〔2-（叔丁氧羰基）异丙氧亚氨基〕-2-（2-磺酰氨基-噻唑-4-基）乙酰基，2-〔2-（叔丁氧羰基）异丙氧亚氨基〕-2-（2-三苯基-甲氨基-噻唑-4-基）乙酰基，2-（2-氯代乙酰氨基-噻唑-4-基）-2-异丙氧亚氨基乙酰基，2-甲氧亚氨基-2-（2-磺酰氨基噻唑-4-基）乙酰基，2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰基，2-（2-甲磺酰氨基噻唑-4-基）-2-异丙氧亚氨基乙酰基，2-（2-亚氨基-3-甲磺酰基-4-噻唑啉-4-基）-2-异丙氧亚氨基乙酰基，2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧异丙氧亚氨基）乙酰基等。
（f）下式的（酰氨基）芳基乙酰基
R140-CO-NH
Figure 871052040_IMG27
CO-
其中R111定义如前而R140为
Figure 871052040_IMG28
（其中R6，R7，R8和n的定义如前），氢，低级烷基，取代的低级烷基，氨基，低级烷氨基，（氰烷基）-氨基或酰氨基。
上式优选的（酰氨基）芳基乙酰基基团包括其中R140为氨基或酰氨基的基团。此外，其中R111为苯基或2-噻吩基的这些基团是优选的。
（g）具有下式的〔〔〔3-取代的-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰基〕氨基〕芳基乙酰基
其中R111定义如前，而R15为氢，低级烷基磺酰基，芳基亚甲基氨基（即-N＝CHR111，其中R111定义如前），R16CO-（其中R16为氢，低级烷基或卤素取代的低级烷基），一种芳基（如上述R111所定义），低级烷基或取代的低级烷基（其中低级烷基被一个或多个卤素，氰基，硝基，氨基和/或巯基所取代）。
上式的优选的〔〔〔3-取代的-2-氧代-1-咪唑烷基〕羰 基〕氨基〕芳乙酰基包括其中R111为苯基或2-噻吩基的这些基团。此外，其中R15为氢，甲磺酰基，苯基亚甲氨基或2-呋喃基亚甲基氨基的这些基团是优选的。
在优选的3-位喹诺酮基或氮杂喹诺酮基的实例中，Z为R30-C，其中R30为氢，氯或氟，最好是氢或氟。
R31为低级烷基较好，为乙基更好，或卤代-低级烷基，更好为氟代乙基，或C3-C7-环烷基，最好为环丙基。
R32较好为低级烷基，最好为甲基或哌嗪基，在其4-氮原子上可被低级烷基（最好为甲基）所取代。
R33较好为氢，氯或氟，最好为氢或氟，但更好为氟。
本文中所用的3-位的喹诺酮基或氮杂喹诺酮基取代基还包括下式的基团：
Figure 871052040_IMG31
Figure 871052040_IMG32
Figure 871052040_IMG34
优选的一类化合物如下式：
Figure 871052040_IMG35
其中R1如上所述，R20为氨基保护基如三苯甲基或氯代乙酰基，或者，最好为氢，R21为氢，低级烷基，或下式基团
Figure 871052040_IMG36
其中R22和R23选自含有氢或低级烷基的取代基，或R22和R23一起与它们相连的碳原子形成3-7元碳环，如环丙基，环丁基或环戊基。而最好的式Ⅰb化合物是其中R20为氢而R21为甲基或下式的基团：
Figure 871052040_IMG37
其中R22和R23为氢或甲基。
Figure 871052040_IMG38
基最好是处在顺式， 即为Z-型，或者作为混合物，其中以顺式为主。
作为式Ⅰ化合物的易水解的酯，不难理解，其结构式Ⅰ的化合物中，它的羧基（即2-羧基或存在的任一其他羧基）是以易水解酯基形式存在，这类酯的例子（它可以是常规的形式）为低级链烷酰氧烷基酯类（如乙酰氧甲基，新戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基和1-新戊酰氧乙酯），低级烷氧羰氧烷基酯（如甲氧羰氧甲基酯，1-乙氧羰氧乙基酯和1-异丙氧羰氧乙酯），内酯基酯类（如2-苯并（c）呋喃酮基酯和硫代-2-苯并（c）呋喃酮基酯），低级烷氧甲基酯类（如甲氧甲基酯）和低级链烷酰基氨基甲酯类（如乙酰氨基甲酯），也可用其他酯类（如苄基和氰甲基酯类）。
式Ⅰ化合物的盐类例子为其碱金属盐类，如钠和钾盐，铵盐，碱土金属盐如钙盐，与有机碱形成的盐如与胺类形成的盐（如与N-乙基-哌啶，普鲁卡因，二苄基胺，N，N′-二苄基乙撑二胺，烷基胺或二烷基胺形成的盐）以及与氨基酸形成的盐，例如，与精氨酸和赖氨酸形成的盐。
式Ⅰ的化合物，当它们含有碱性功能基如胺时，也可与有机或无机酸形成加成盐类。这些盐类的例子有氢卤酸盐（如盐酸盐，氢溴酸盐和氢碘酸盐）以及其他矿物酸的盐如硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等等。低级烷基磺酸盐和单芳基磺酸盐如乙基磺酸盐，甲苯基磺酸盐，苯磺酸盐等等，以及其他有机酸盐如醋酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐等等。
式Ⅰ的化合物及其盐类和易水解的酯类均可被水合。水合作用可在制备过程中进行，或者，作为最初形成的无水产物吸水性的结果，使水合作用逐渐进行。
按本发明制备上述酰基衍生物的方法包括：
（a）为制备式Ⅰ的羧酸的易水解的酯，将式Ⅱ化合物与式Ⅲ的羧酸的盐反应。
Figure 871052040_IMG39
其中，m，R1和R2定义如前，Hal为卤素，而R′为一种易水解的酯的残基，
Figure 871052040_IMG40
其中R31，R32和R33定义如前，
或者
（b）为制备式Ⅰ的羧酸，将式Ⅳ的酯转变为式Ⅰ的羧酸，
其中，m，R1，R2，R31，R32和R33定义如前，R为酯保护基，或者
（c）为制备式Ⅰ的化合物（其中m为零），将式Ⅴ的化合物还原：
Figure 871052040_IMG42
其中，R1，R2，R31，R32和R33的定义如前，
或者
（d）为制备式Ⅰ的化合物（其中m为1或2）或其酯或盐，将式Ⅵ的化合物或其酯或其盐氧化，
Figure 871052040_IMG43
其中R1，R2，R31，R32和R33定义如前，
虚线表示存在△2或△3双键。
或者
（e）为制备式Ⅰ的化合物或其酯或其盐，其中R1为基团
Figure 871052040_IMG44
其中R130的定义如前，R102为一种氨基取代的5、6或7元杂环，它含1，2，3或4个氮、氧和/或硫原子;则可将式Ⅶ的化合物（或其酯和盐）的R103取代基中的氨基保护基裂解：
Figure 871052040_IMG45
其中m，R2，R31，R32，R33和R130定义如前，而R103与前述R102相同，只是氨基取代基已被保护，或者
（f）为制备式Ⅰ化合物的易水解的酯，可将式Ⅰ的羧酸进行相应的酯化，或者，
（g）为制备式Ⅰ化合物的水合物或盐类或该盐类的水合物，将式Ⅰ化合物转变为盐或水合物或转变为该盐的水合物。
按实施方法（a），化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的盐的反应最好是在非羟基溶媒中例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷和N，N′-二甲基乙酰胺中进行。也可使用其他的非羟基溶媒。喹诺酮酸的适当的盐，例如钠，钾，铯，四丁基铵或四甲基铵盐。Hal为卤素，最好为溴或碘，反应最好在约0℃至80℃进行，但更好是在室温下。关于通式Ⅲ的羧酸衍生物，它是一种已知化合物，如见德国公开说明书（German“Offenlegungsschriften”）23    62    553，30    31    767和31    06    013号。
按实施方法（b），对酯Ⅳ的脱保护是用与该酯的保护基相匹配的试剂来进行的，作为酯的保护基R，人们可采用的酯的类型是那种可以在温和的条件下转变为游离羧基的酯，这种酯保护基的例子有，例如叔-丁基，对-硝基苄基，二苯甲基，烯丙基等等。同样也可采用上面提到的易水解的酯的残基作为终产物。作为例子可以应用下述的试剂及与它们相匹配的酯：对-硝基苄基可在硫化钠存在下在约0℃或低于0℃到室温下，在溶媒如二甲基甲酰胺（含水）中被水解除去。叔-丁基可与三氟醋酸在苯甲醚存在下在约0℃到室温下，于（或不于）共溶剂（如二氯甲烷）中反应除去;或烯丙基可在钯（o）催化的烯丙基交换反应在2-乙基己酸的钠或钾盐存在下被除去，例子见有机化学杂志1982，47，587。
按实施方法（c）的亚砜    Ⅴ的还原可利用一系列的反应之一来进行，例如，在二甲基甲酰胺中用三氯化磷来处理;或者在碘化钠存在下在丙酮/二氯甲烷中用三氟醋酐来处理。上述二反应可在约0℃至-20℃下进行，最好是在0℃。
按实施方法（d），对化合物Ⅵ的氧化可使任一△2异构体Ⅵ异构成相应的式Ⅰ的△3异构体，其中n为1或2。氧化是通过用有机的或无机的氧化剂处理来进行的。各种容易产生氧的化合物可用作为氧化剂;例如，有机过氧化物如单取代有机过氧化物（例如C1-C4烷基或链烷酰化过氧氢诸如叔丁基化过氧氢），过甲酸和过乙酸，以及这些氢过氧物的苯取代衍生物如异丙基苯化过氧氢和过苯甲酸。如果需要，苯基取代基，还可带有更低级基团（如C1-C4烷基或烷氧基），卤原子或羧基（例如4-甲基过苯甲酸，4-甲氧基-过苯甲酸，3-氯代过苯甲酸和单过邻苯二甲酸）。也可使用各种无机的氧 化剂作为氧化剂，例如，过氧化氢，臭氧，过锰酸盐，如过锰酸钾或钠，次氯酸盐如次氯酸钠，钾或铵，过氧单硫酸和过氧二硫酸。最好使用3-氯代过苯甲酸。氧化在一种惰性溶媒中进行有利，例如，在一种非极性溶媒中如四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯或丙酮或在质子溶媒中如水，低级烷醇（如甲醇或乙醇）或可被卤化的低级烷羧酸（如甲酸，乙酸或三氟醋酸）。氧化一般是在温度范围为-20℃到+50℃下进行。
当使用的氧化剂的用量与起始原料相比为等克分子量或稍微过量时，则主要获得相应的亚砜，即式Ⅰ的化合物其中m代表1。当氧化剂的用量增加到计算比的二倍或更多时，则得相应的砜，即式Ⅰ的化合物其中m代表2，也有可能从相应的亚砜通过用等克分子量或更多量的氧化剂处理而得到的砜。其操作条件与在制造亚砜时基本相同。
按实施方法（e）裂解化合物Ⅶ的取代基R103中的氨基保护基可给出相应的具游离氨基的式Ⅰ化合物，可能的氨基保护基为在 肽化学中使用的那些基团，例如一种烷氧羰基，如叔-丁氧羰基等，取代的烷氧羰基如三氯乙氧羰基等，取代的芳烷基氧羰基，如对-硝基苄氧羰基，一种芳烷基如三苯甲基或二苯甲基或卤代-链烷酰基如氯乙酰基，溴乙酰基，碘乙酰基或三氟乙酰基。
优选的保护基为叔-丁氧羰基（t-BOC）和三苯甲基。
氨基保护基可用酸水解（如叔-丁氧羰基或三苯甲基）或碱水解（如三氟代乙酰基）裂解。氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基可通过用硫脲处理而除去。
可被酸水解而裂解的氨基-保护基最好是在可被卤化的低级烷羧酸的帮助下除去，特别是使用甲酸或三氟乙酸。酸水解一般是在室温 下进行，虽则它也可在稍高或稍低的温度下进行，（例如温度范围在约0℃到+40℃）。而在碱性条件下可被裂解的保护基一般是用稀的苛性碱水溶液在0℃到30℃下进行水解的。氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基保护基可在酸性、中性或碱性介质中在约0℃～30℃下用硫脲裂解除去。
为按本发明提供的实施方法（f）的方法制备式Ⅰ的羧酸的易水解的酯，最好是将式Ⅰ的羧酸与相应的卤化物（最好是碘化物，它含有所需要的酯基）反应。反应可借助于碱例如一种碱金属氢氧化物，一种碱金属碳酸盐或一种有机胺如三乙胺而加速。酯化反应最好在一种惰性溶媒例如二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺，二甲基亚砜或特别是在二甲基甲酰胺中进行。反应最好在约0℃-40℃范围内进行。
按本发明提供的实施方法（g）的方法制备式Ⅰ化合物的水合物和其盐或该盐的水合物可用下述已知的方法进行，例如，通过将式Ⅰ的羧酸与等当量的所需的碱，并方便地在溶媒如水或一种有机溶媒（如乙醇、甲醇、丙酮等等）中进行反应。形成盐时的温度并不严格。盐的形成一般是在室温下进行，但亦可在略高或略低于室温下进行，例如在0℃到+50℃范围内。
水合物的制备通常是在制备过程中自动的进行或者是由于起始的无水产物的吸水性形成水合物。为了有控制地制备水合物，可将式Ⅰ的完全的或部分的无水羧酸或其盐暴露在湿的气氛中（例如在约+10℃到+40℃）。
按本发明制得产物的方法的例子见如下的反应图Ⅰ：
Figure 871052040_IMG46
R1，R2，R31，R32，R33，R和虚线表示的键的定义同上。
上述反应路线取决于所选择的酯的保护基及所用的卤素。头孢烯环中的双键由于异构化对硫原子而言可为△3或△2。如有必要，混合的产物可通过生成亚砜（Ⅴ）并随之再还原该产物而纯化为单一的 所需异构体，或者通过分离二组分而纯制。
Ⅱa→Ⅷ
式Ⅱa的化合物（它为已知物或可通过类似的方法见，例如：美国专利4406899及美国专利4266049制备），与所选择的喹诺酮盐反应，该反应可按上述方法（a）来进行。
Ⅷ→Ⅰa和Ⅵa
式Ⅷ的化合物而后可按上述方法（b）脱去保护基，而得到式Ⅰa的羧酸或它与式Ⅵa的△2异构体的混合物。
Ⅵa→Ⅴ：
如果双键发生异构化，则式Ⅵa的化合物可用方法（d）所述的方法氧化。如用过酸：间氯代过苯甲酸，在诸如二氯甲烷溶剂中，于反应温度约在-20℃到40℃下，最好在约0℃下氧化。
Ⅴ→Ⅰa：
式Ⅴ化合物本身也是式Ⅰ的终产物，但它可按如方法（c）所描述的方法还原为终产物Ⅰa。
式Ⅰ的化合物含有基团：
Figure 871052040_IMG47
（见上述）最好以顺式存在。这种顺式异构体可通过利用含有预先按顺式形成的基团为起始原料合成，或者得到的顺/反混合物可用常法分离成相应的顺式和反式异构体。例如用适当的溶剂或混合溶剂进行重结晶或层析。
式Ⅰ的化合物，它们的盐类和相应的水合物及酯可做为哺乳类种属（如狗、猫、马等及人类）的抗细菌感染剂（包括尿道感染和呼吸道感染），这些头孢菌素类具有抗菌活性并对广范围的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌显示活性。
用肉汤稀释法，以最小抑制浓度（微克/毫升）为指标测定本发明化合物在体外对各种革兰氏阳性及革兰氏阴性微生物的活性如下：
化合物A：〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的水合物
化合物B：〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基〕氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸单钠盐
化合物C：〔6R-（6α，7β）（Z）〕-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔（1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基）羰基）氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐
化合物D：〔6R-（6α，7β）（Z）〕-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3- 〔〔〔（5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基）-羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐
化合物E：〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐
化合物F：〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（2-噻吩基乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐
化合物G：〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔（2-噻吩基乙酰基）氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐
化合物H：〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（1-吡咯烷基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代- 7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐
化合物I：〔6R-（6α，7β）（Z）〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1-吡咯烷基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐。
Figure 871052040_IMG48
用作在哺乳动物中抗细菌感染时，本发明的化合物对哺乳动物的给药所需剂量约为5毫克/千克/天到500毫克/千克/天的范围，约为10毫克/千克/天到100毫克/千克/天更好，而最好约为10毫克/千克/天到55毫克/千克/天。
所有的以前曾将青霉素和头孢菌素输送到感染部分的给药方式也将用在本发明的具有双重作用的新的头孢菌素系列中，这种给药方式包括静脉内、肌肉内及肠内给药。
本发明所提供的头孢菌素衍生物可用作药物制剂。例如：含有头孢菌素和可与它们配伍的药物载体复合的药物剂型。这些载体物质可以是有机的或无机的惰性载体物质，它们适用于供肠内或非经肠内给药。例如：水、明胶、***胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、凡士林等。药物制剂可以是固体形式（如片剂、糖锭剂、栓剂或胶囊）或液体形式（如：溶液剂、悬浮剂或乳    剂）。这些药物制剂可被消毒和/或含有佐剂。如：防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂及改变渗透透压的盐、麻醉剂或缓冲液等。药物制剂中也可含有其他具有治疗作用的物质。式Ⅰ的羧酸及其盐和水合物特别适于非肠道给药使用。用作这种目的时，它们最好被制成冷冻干燥物或干粉剂形式以供常规试剂如水或等渗氯化钠溶液及其他溶剂介质如丙二醇稀释用。式Ⅰ的易水解的酯或醚类也适于肠内给药。
例1
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的（4-硝基苯基）甲酯与 〔2R-（2α，6α，7β）〕-3-〔〔〔（1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸的（4-硝基苯基）甲酯的混合物。
22.4克（0.040摩尔）的〔6R-（6α，7β）〕-3-（溴甲基）-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的（4-硝基苯基）-甲酯和10.1克（0.040摩尔）的1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘基-3-羧酸的钠盐在200毫升干燥的二甲基甲酰胺溶液中于氩气下搅拌5小时。减压蒸出溶剂，在乙酸乙酯中的残留物溶液用盐水洗涤，活性碳脱色，再用硫酸钠干燥，然后减压浓缩至很小的体积，此时结晶析出标题的终产物。母液用800克中性硅胶（0.063-0.200毫米）进行柱层析纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，合并适当的组分，从乙酸乙酯中结晶即可得附加的终产物。该异构体的混合物即可用于以后的反应。纯的△3酯可通过用乙酸乙酯分步结晶得到，而△2酯可对母液于硅胶板上行制备薄层层析分离得到。这两个化合物的物理性质如下：
△3-异构体：红外光谱（KBr）3405、1785、1735、1697、1637、1520、1348cm-1，质谱M/Z 714（M++H）、736（M++Na）;
△2-异构体：红外光谱（KBr）3560、3480、3415、1780、1745、1693、1620、1520cm-1，质谱M/Z 713（M+）
例2
〔2R-（2α，6α，7β）〕-3-〔〔〔（1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸
在-5到-10℃下，将2.80克（0.0116摩尔）硫化钠水合物的20毫升水溶液滴加到6.11克（0.00856摩尔）的例1的两个异构体混合物的45毫升二甲基甲酰胺溶液中，35分钟后，通过加入1N的HCl水液将混合物酸化至PH3.5以沉淀胶状物。在加入50毫升乙酸乙酯和50毫升***时，胶状物固化，过滤后用水和***洗涤，在50℃下于P2O5上减压干燥，即得终产物。滤液中加入更多的***可产生附加的沉淀，过滤，用NaHCO3水液溶解，水溶液用乙酸乙酯洗涤，然后酸化至PH3.5，过滤沉淀的胶状物的二氯甲烷溶液，用水洗涤，干燥（Na2SO4），减压浓缩后可得附加的终产物：红外光谱（KBr）3420、3300、1773、1720cm-1，质谱M/Z 579（M++H）。
例3
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸S-氧化物
于0℃搅拌下，将0.986克（85%纯度，0.00486摩尔）的间-氯代过苯甲酸的15毫升二氯甲烷溶液滴加到2.55克（0.00442摩尔）例2终产物的60毫升二氯甲烷的悬浮液中，于0℃搅拌4小时后过滤，固体用二氯甲烷洗涤，减压干燥得到终产物： 红外光谱（KBr）3360、1794、1723、1684、1637、1017cm-1，质谱M/Z595（M++H）
例4
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸水合物
将1.30克（0.00219摩尔）的例3的终产物加至1.64克（0.0109摩尔）碘化钠在40毫升干燥丙酮和20毫升二氯甲烷的溶液中，冷却搅拌着的悬浮液，于0℃下加入1.75毫升（0.0124摩尔）的三氟乙酸酐。30分钟后，加入NaHCO3水液至PH6.0，然后加入1N HCl水液至PH3.5。过滤除去少量不溶部分，有机相用亚硫酸钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留的固体用***洗涤，向二氯甲烷溶液中加入***即重新沉淀出终产物。
或者，将0.435克（0.73摩尔）例3的终产物与7毫升干燥的二甲基甲酰胺的混合物搅拌并冷至-12℃，加入0.128毫升（1.4毫摩尔）的三氯化磷，7分钟后，再加入0.027毫升的三氯化磷，搅拌混合物6.5分钟，然后加入0.428克（5.1毫摩尔）碳酸氢钠在70毫升水中的***液，滤出沉淀并用水洗涤，于P2O5上减压干燥即得终产物。从滤液中分离出的第二批沉淀，还可得到附加的终产物：红外光谱（KBr）：3420、1785、1708、1620cm-1，质谱（M/Z）579（M++H）。
例5
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（5-乙基-5，8-二氢- 8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔苯氧乙酰基）氨基〕5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸钠盐（1毫摩尔）在12毫升二甲基甲酰胺中的溶液在通氮气搅拌下用1.50克的4A分子筛干燥1小时，然后与〔6R-（6α，7β）〕-3-（碘甲基）-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯（1毫摩尔）的6毫升干燥的二甲基甲酰胺溶液合并并搅拌5小时，然后浓缩至干，将残留物在乙酸乙酯或乙酸乙酯/二氯甲烷中的溶液用NaHCO3水液和盐溶液洗涤，Na2SO4干燥，浓缩至干，残留物用制备薄层层析或快速柱层析纯化，用8∶2的乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂洗脱。
例6
〔6R-（6α，7β）（Z）〕-3-〔〔〔（1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基）羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔甲氧基-亚氨基〕〔2-（三苯甲基）氨基-4-噻唑基〕乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
用1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸钠盐和〔6R-（6α，7β）（Z）〕-3-碘甲基-7-〔〔（甲氧亚氨基）〔2-（三苯甲基）氨基-4-噻唑基〕乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕 辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯为反应剂，重复例5的反应。本例的残留物用快速柱层析纯化，用9∶1的乙酸乙酯/二氯甲烷混合溶剂洗脱。
例7
〔6R-（6α，7β）（Z）〕-3-〔〔〔（5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基）羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔（甲氧基-亚氨基）〔2-（三苯甲基）氨基-4-噻唑基〕-乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯
应用5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸钠盐和〔6R-（6α，7β）（Z）〕-3-碘甲基-7-〔〔（甲氧亚氨基）〔2-（三苯甲基）氨基-4-噻唑基〕乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯为反应剂，重复例5的反应，本例的残留物用快速柱层析纯化，用9∶1的乙酸乙酯/二氯甲烷混合溶剂洗脱。
例8
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
应用1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-甲酰基- 1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉-羧酸单钠盐和〔6R-（6α，7β）〕-3-（碘甲基）-8-氧代-7-〔（苯甲氧乙酰基）-氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯为反应剂，重复例5的反应，本例的残留物用快速柱层析纯化，用20∶1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂洗脱。
例9
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕-喹啉-7-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）-氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐。
于室温下，搅拌3.00克（4.52毫摩尔）的例5终产物在15毫升苯甲醚溶液并加入10.6毫升的三氟醋酸，将混合物搅拌4小时而后减压浓缩至干，将残留油状物溶解在二氯甲烷中并加水，加入足量的NaHCO3以调节PH至7.5，将混合物搅拌20分钟后分出水相，将在搅拌下加入水及足量的NaHCO3以调节PH至7.5的操作重复两次，合并三次含水提取物并冷冻干燥，残留物用C18反相色谱层析纯化，用50%甲醇水溶液洗脱，在蒸发和冷干后得到标题化合物：红外光谱（KBr）3410、1765、1692、1635、1528cm-1，质谱M/Z630（M++H），652（M++Na）。
例10
〔6R-（6α，7β）（Z）〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔（1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2 -烯-2-羧酸钠盐。
将0.31毫摩尔的例6的终产物在0.66毫升的苯甲醚中的悬浮液于0℃氮气下冷却，然后加入3.3毫升的三氟乙酸。所得溶液在0℃下保温18小时，然后室温减压浓缩。加入二氯甲烷后再反复减压蒸发，如有可能，残留物在转变为钠盐之前用乙酸乙酯研制以得到固体。如不可能得到固体，则直接将残留物转变为钠盐，无论哪种情况，固体或油状物均溶于9毫升的二氯甲烷中，并在0～3℃下滴加到9毫升的含有足够量碳酸氢钠的碳酸氢钠溶液中以维持最终PH在7.2～7.4。冷冻干燥水相后所得的残留物用反相柱于分析高压液相柱层析***纯化，用水-甲醇梯度洗脱（0-100%甲醇，20分钟），蒸发并冷冻干燥后，得到终产物：红外光谱（KBr）3405、3300、3200、1766、1716、1681、1617、1537cm-1
例11
〔6R-（6α，7β）（Z）〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔（5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯〔4，5-g〕喹啉-7-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐。
用例7的终产物，按例10操作，可得标题化合物：红外光谱（KBr）3400-3200、1767、1715、1685、1635、1616、1533cm-1，质谱M/Z679（M++H）、701（M++Na）。
例12
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟-1，4- 二氢-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐
用例8的终产物，按例10的操作，可得标题化合物：红外光谱（KBr）3420、1768、1668、1620cm-1，质谱M/Z716（M++H），738（M++Na）。
例13
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（2-噻吩基-乙酰基）-氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
按例5的操作，应用〔6R-（6α，7β）〕-3-（碘甲基）-8-氧代-7-〔（2-噻吩基乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯和5-乙基-5，8-二氢-7-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基〕-羧酸钠盐为反应物，即得标题化合物。
例14
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（2-噻吩基乙酰基）-氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐。
应用例13的终产物，按例10的操作，可得标题化合物：红外 光谱（KBr）3410、1763、1682、1632、1608cm-1，质谱M/Z620（M++H），642（M++Na）。
例15
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔（2-噻吩基乙酰基）氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯
应用〔6R-（6α，7β）〕-3-（碘甲基）-8-氧代-7-〔（2-噻吩基乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯和1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉-羧酸钠盐为反应物，按例5的操作，可得标题化合物。
例16
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔（2-噻吩基乙酰基）氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐。
按照例10的操作，但应用例15的终产物，可得标题化合物：红外光谱（KBr）3430、1765、1715、1662、1623cm-1，质谱M/Z706（M++H）。
例17
〔6R-（6α，7β）（Z）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔（甲氧亚氨基）〔2-（三苯甲基）氨基-4-噻唑基〕乙酰基〕-氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
按例5的操作，但应用〔6R-（6α，7β）（Z）〕-3-（碘甲基）-7-〔〔（甲氧亚氨基）-〔2-（三苯甲基）氨基-4-噻唑基〕乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯和1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉-羧酸钠盐为反应物即得标题化合物。
例18
〔6R-（6α，7β）（Z）〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）-乙酰基〕-氨基〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐。
按例10的操作，但应用例17的终产物，即得标题化合物：红外光谱（KBr）3420、1765、1712、1622cm-1，质谱M/Z764（M++H）。
例19
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4 -二氢-7-（1-吡咯烷基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔（苯    氧基乙酰基）氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
按照例5的操作，但用〔6R-（6α，7β）〕-3-（碘甲基）-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）-氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯和1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-吡咯烷基）-3-喹啉-羧酸钠盐为反应物，即得标题化合物。
例20
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（1-吡咯烷基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔（苯氧基乙酰基）氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐。
按例10的操作，但用例19的终产物，即得标题化合物：红外光谱（KBr）3410、1770、1695、1628cm-1，质谱M/Z673（M++H），695（M++Na）。
例21
〔6R-（6α，7β）（Z）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（1-吡咯烷基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔（甲氧亚氨基）〔2-（三苯基甲基）氨基-4-噻唑基〕乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
按例5的操作，应用〔6R-（6α，7β）〕-3-（碘甲基） -7-〔〔（甲氧亚氨基）〔2-（三苯基甲基）氨基〕-4-噻唑基〕乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯和1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-吡咯烷基）-3-喹啉羧酸钠盐为反应物，即得标题化合物。
例22
〔6R-（6α，7β）（Z）〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（1-吡咯烷基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐。
按例10的操作，但应用例21的终产物，即得标题化合物，红外光谱（KBr）3455，3430，1768，1682，1630cm-1，质谱M/Z722（M++H）。
例23
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-〔4-（1，1-二甲基乙氧基）羰基-1-哌嗪基〕-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯。
按例5的操作，但应用〔6R-（6α，7β）〕-3-碘甲基-8-氧代-7-〔（苯氧基乙酰基）-氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯和1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-〔4-（1，1-二甲基 乙氧基）羰基-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉-羧酸钾盐为反应物，即得标题化合物：红外光谱：3420，1787，1730，1698，1510cm-1，质谱M/Z 822（M++H）。
例24
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-〔4-（1，1-二甲基乙氧基）羰基-1-哌嗪基〕-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的-2-丙烯基酯
按例5的操作，但应用〔6R-（6α，7β）-3-碘甲基-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）-氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸2-丙烯基酯和1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-〔4-（1，1-二甲基乙氧基）羰基-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉-羧酸钾盐为反应物，即得标题化合物：红外光谱（KBr）3415，3300，1789，1729，1694，1622cm-1，质谱M/Z 806（M++H）。
例25
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-〔4-（丙烯氧）羰基-1-哌嗪基〕-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸-2-丙烯基酯。
按例5的操作，但应用〔6R-（6α，7β）〕-3-碘甲基-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）-氨基〕-5-硫杂-1-氮杂 双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸2-丙烯基酯和1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-〔4-（2-丙烯氧）羰基-1-哌嗪基〕-4-氧代-喹啉-3-羧酸钠盐为反应物，即得标题化合物;红外光谱（KBr）3410，1789，1725，1699，1622cm-1，质谱M/Z 790（M++H）。
例26
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕-喹啉-7-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）-氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸2-丙烯基酯。
按例5的操作，但采用〔6R-（6α，7β）〕-3-碘甲基-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）-氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的-2-丙烯基酯和5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸钠盐为反应物，即得标题化合物。
例27
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐的另一种合成法。
于搅拌下，向337毫克例26终产物、0.03毫升亚磷酸三乙酯，5.6毫克乙酸钯（Ⅱ），3.9毫升乙酸乙酯及5.6毫升 的二氯甲烷的溶液中滴加1.68毫升的0.5摩尔的2-乙基己酸钠的乙酸乙酯溶液，共费时15分钟，将混合物搅拌30分钟;加入11毫升丙酮，再继续搅拌10分钟，滤出产物，用***洗涤，并空气干燥。由C18反相高压液相层析纯化后，得到标题化合物，该产物的光谱学性质与例9的产物一致。
例28
[6R-（6α，7β）]-3-[[[[1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-硫代-吗啉基）-4-氧代-喹啉-3-基）羰基]氧]甲基]-8-氧代-7-[（苯氧乙酰基）氨基]-5-硫杂-1-氮杂双不（4.2.0）辛-2-烯-2-羧酸钠盐。
将0.187克1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（4-硫代吗啉基）-3-喹啉-羧酸钾盐在8毫升二甲基甲酰胺中的溶液与4A分子筛一起搅拌1小时，然后加入0.257克[6R-（6α，7β）]-3-（碘甲基）-8-氧代-7-[（苯氧乙酰基）氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环（4.2.0）辛-2-烯-2-羧酸的2-丙烯基酯在8毫升的二甲基甲酰胺溶液，将混合物搅拌5小时，再减压浓缩，残留物的乙酸乙酯溶液用NaHCO3水液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物用制备薄层层析纯化，即得中间产物烯丙基酯。
于63.5毫克的烯丙基酯在1.1毫升的二氯甲烷和0.75毫升的乙酸乙酯溶液中加入5.1微升的亚磷酸三乙酯，1毫克乙酸钯（Ⅱ）及0.28毫升的0.5摩尔2-乙基己酸钠的乙酸乙酯溶液，将混合物搅拌1小时后加入2毫升丙酮，减压浓缩至干，用***研制残留物;即得一固体，用反相高压液相层析纯化即得标题化合物：红 外光谱（KBr）3420，1768，1695，1622cm-1;质谱M/Z705（M++H），727（M++Na）。
例29
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1H-吡咯-1-基）喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐。
将0.845克的1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1H-吡咯-1-基）-3-喹啉羧酸钾盐在30毫升二甲基甲酰胺的溶液与4A分子筛搅拌1小时，然后加入1.54克〔6R-（6α，7β）〕-3-碘甲基-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸-2-丙烯基酯，并将混合物搅拌2.5小时。减压浓缩，加入乙酸乙酯，并用NaHCO3水液和盐溶液洗涤混合物，再用Na2SO4干燥，减压蒸出乙酸乙酯，残留物用快速柱层析纯化，即得中间体丙烯基酯。
于1毫升的69毫克烯丙基酯在二氯甲烷的溶液中加入0.3毫克的乙酸钯（Ⅱ），1微升的亚磷酸三乙酯及0.2毫升的0.5摩尔的2-乙基己酸钠的乙酸乙酯溶液和0.3毫升乙酸乙酯，搅拌30分钟后，减压浓缩，残留物用***研制得一固体，用反相高压液相层析纯化，得标题化合物：红外光谱（KBr）3420，1765，1695，1620cm-1，质谱M/Z669（M++H），691（M++Na）。
例30
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔5-（4-氟代苯基）- 5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐。
将0.183克5-（4-氟代苯基）-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸钾盐在8毫升的二甲基甲酰胺溶液与4A分子筛搅拌1小时，加入0.308克〔6R-（6α，7β）〕-3-碘甲基-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸-2-丙烯基酯的溶液，搅拌混合物5小时。然后减压浓缩。残留物中加入乙酸乙酯。混合物用NaHCO3水液及盐水洗涤，Na2SO4干燥后减压蒸发乙酸乙酯，残留物由制备薄层层析纯化，得到中间体烯丙基酯。
于0.122克烯丙基酯的2.1毫升二氯甲烷和1.5毫升乙酸乙酯溶液中加入9.9微升的亚磷酸三乙酯，1.94毫克醋酸钯（Ⅱ）及0.51毫升的0.5M2-乙基己酸钠的乙酸乙酯溶液，将混合物搅拌1小时后用丙酮稀释，减压浓缩。残留物用***研制得一固体，反相高压液相层析纯化后即得标题化合物：红外光谱（KBr）3420，1765，1695，1632cm-1，质谱M/Z696（M++H），718（M++Na）。
例31
〔6R-（6α，7β）（Z）〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-硫代-吗啉基）-4-氧代-喹啉-3-基〕 羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐。
将0.374克1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（4-硫代-吗啉基）-3-喹啉羧酸钾盐在16毫升二甲基甲酰胺中的溶液与1.5克4A分子筛搅拌1小时，然后加入1.07克〔6R-（6α，7β）〕-3-碘甲基-7-〔〔（甲氧亚氨基）〔（2-三苯甲基）氨基-4-噻唑基〕乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯在16毫升二甲基甲酰胺中的溶液并将混合物搅拌5小时。减压浓缩混合物，将残留物用乙酸乙酯溶解并用NaHCO3水液和盐水洗涤，Na2SO4干燥后，减压浓缩乙酸乙酯溶液，用快速柱层析纯化残留物，得到中间体叔-丁基酯。
将0.103克该叔-丁基酯溶解在0.21毫升苯甲醚和1.06毫升三氟醋酸的混合溶液中，并在0℃保温18小时，减压浓缩混合物，将残留物溶解在二氯甲烷中，加入水和NaHCO3至PH7.5，水相冷冻干燥。用反相高压液相层析纯化，即得标题化合物：红外光谱（KBr）3410，1768，1715，1682，1622cm-1;质谱M/Z754（M++H）。
例32
〔6R-（6α，7β）（Z）〕-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基）氨基〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸单钠盐二水合物。
将10克〔6R-（6α，7β）〕-3-（碘甲基）-7-〔〔（甲氧亚氨基）〔2-（三苯甲基）氨基〕-4-噻唑基-乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯在40毫升二甲基甲酰胺的溶液于5分钟内加入到5克6，8-二氟代-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸的钾盐的40毫升二甲基甲酰胺的混悬液，搅拌混合物2小时后减压浓缩，残留物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水液间分配，有机相用NaHCO3水液和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩得棕色泡沫状物，于500克硅胶上（0.04-0.08毫米）用快速柱层析纯化，甲醇-氯仿（由至8%甲醇梯度溶剂）洗脱得中间体1，1-二甲基乙基酯。
于0℃下向2.30克该1，1-二甲基乙基酯的25毫升的二氯甲烷液中加入2毫升苯甲醚，0.2毫升1，2-乙二硫醇及25毫升的三氟醋酸，将混合物在0℃下搅拌3.5小时，然后减压浓缩，残留物在0℃下加入二氯甲烷并再蒸发。向残留物中加入5毫升冷乙酸乙酯，再加入25毫升***，沉淀出固体物质，滤出后用***洗涤，空气干燥，得褐色固体。将该固体溶于100毫升的1∶4甲醇-氯仿中，于冰冷却下加入100毫升水及35毫升的5%NaHCO3水液，调PH至7.8，在该步骤中分离出的胶状物溶于10毫升二甲基甲酰胺中，然后加入20毫升氯仿，再加入水及NaHCO3水液至PH7.8，合并含有产物的水性提取液，用氯仿洗涤，并用C18反相色谱层析纯化，用水-乙腈梯度洗脱，将适当组分减压浓缩，冷冻干燥即得标题化合物：质谱787（M++H）。
按照例子中所陈述的操作，可制备下列化合物： 〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG51
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙 酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-[6α，7β（Z）]〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG53
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-3-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG54
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG55
〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）甲氧亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌噻基）-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG56
〔6R-（6α，7β）〕-7-〔（氰乙酰基）氨基〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG57
〔6R-（6α，7β）〕-7-（甲酰氨基）-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG58
〔6R-（6α，7β）〕-7-〔〔〔〔4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基）羰基〕氨基〕苯乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-（2-氟乙基〕-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG59
〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔2-氨基-4-噻唑基）〔〔（1-羰基-1-甲基）乙氧〕亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2- 烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG60
〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔〔（2-氨基-4-噻唑基）羧基甲氧基）亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG61
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯基乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-（2-氟乙基-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔2-噻吩基乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG63
〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG64
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔[6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG65
〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔9-氟代-3，7-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪-6-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔苯氧乙酰基）-氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG66
〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔9-氟-3，7-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪-6-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG67
〔6R-（6α，7β）〕-α-〔〔〔2-羧基-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-7-基〕氨基〕羰基〕苯乙酸
Figure 871052040_IMG68
〔6R-[6α，7β（Z）]〕-3-〔〔〔〔7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-8-氯代-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）〔（羧基甲氧基）-亚氨基〕乙酰基〕氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG69
〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-3-〔〔〔〔7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-8-氯代-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）〔（1-羧基-1-甲基乙氧）亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-3-〔〔〔〔7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-8-氯代-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）-乙酰基〕氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
Figure 871052040_IMG71
下面的例子说明了含由本发明提供的头孢菌素衍生物的药物制剂：
实例A
供肌肉内注射的干粉安瓿的制备。
将1g的〔6R-（6α，7β）（Z）〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1 -哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的单钠盐二水合物的冷冻干燥物，按常法制备并装填到一个安瓿中。无菌水安瓿含10%丙二醇。给药前，用2.5毫升2%的盐酸利多卡因水溶液处理冷冻干燥物。

Claims (41)

1、制备通式Ⅰ的头孢菌素衍生物和其易水解的酯类及其药用盐类和通式Ⅰ化合物或其盐类的水合物的方法，
Figure 871052040_IMG2
式中m为零或1，
R1为氢、苯氧乙酰基、噻吩乙酰基或通式如下的基
Figure 871052040_IMG3
其中R130为C1-C5烷基或羧基-C1-C3-烷基；R31为C1-C5-烷基、C3-C7环烷基、氟代-C1-C5烷基或氟苯基；
Z为R30-C或氮；R30为氢或氟；
R32为C1-C5-烷基、4-甲酰基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基、1H-吡咯-1-基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌嗪基；
R33为氢或氟，或者R32和R33一起代表亚甲基二氧基，
该方法包括：
(a)为制备式Ⅰ的羧酸的易水解的酯，将式Ⅱ化合物与式Ⅲ的羧酸的盐反应，
Figure 871052040_IMG4
其中，m和R1的定义如前，Hal为卤素，而R1为一种易水解的酯的残基，
Figure 871052040_IMG5
其中R31、R32和R33的定义如前；或者
(b)为制备式Ⅰ的羧酸，将式Ⅳ的酯转变为式Ⅰ的羧酸，
Figure 871052040_IMG6
其中、m、R1、R31、R32和R33的定义如前，R为酯保护基；或者
(c)为制备式Ⅰ中m为零的化合物，将式Ⅴ的化合物还原：
Figure 871052040_IMG7
其中R1、R31、R32和R33的定义如前；或者
(d)为制备Ⅰ中m为Ⅰ的化合物或其酯或盐，将式Ⅵ的化合物或其酯或其盐氧化，
Figure 871052040_IMG8
其中，R1、R31、R32和R33的定义如前，虚线表示存在△2和△3双键；或者
(e)为制备式Ⅰ中R1为下式基团
其中，R130的定义如前的化合物或其酯或盐，则可将式Ⅶ的化合物(或者酯或盐)的R103取代基中的氨基保护基裂解
Figure 871052040_IMG10
其中m、R31、R32、R33和R130的定义如前，而R103是一个氨基保护基，或者
(f)为制备式Ⅰ化合物的易水解的酯，可将式Ⅰ的羧酸进行相应的酯化，或者
(g)为制备式Ⅰ化合物的盐类或水合物或该盐类的水合物，将式Ⅰ化合物转变为盐或水合物，或转变为该盐的水合物。
2、根据权利要求1的方法，制备其中m为零的化合物，其特征在于应用已相应取代了的起始原料。
3、根据权利要求1的方法，制备其中Z为R30-C，而R30为氢或氟，R31为C1-C5-烷基，氟代-C1-C5-烷基或C3-C7环烷基，R32为C1-C5烷基，1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基，而R33为氢或氟的化合物，其特征在于应用已相应取代了的起始原料。
4、根据权利要求3的方法，制备其中R30为氢或氟，R31为乙基、氟乙基或环丙基，R32为哌嗪基或4-甲基哌嗪基，而R33为氢或氟的化合物;其特征在于应用已相应取代的起始原料。
5、根据权利要求1的方法，制备下列化合物，其中R1为一选自下式基团的酰基：
其中R21是C1-C5-烷基或下式的基
Figure 871052040_IMG12
其中R22和R23是氢或-C（R22、R23）-构成具有1-3个碳原子的烷基，其特征在于应用已相应取代的起始原料。
6、根据权利要求5的方法，制备其中R21为甲基或下式基团的化合物，
Figure 871052040_IMG13
其中R22和R23是氢或甲基，其特征在于应用了相应取代的起始原料。
7、根据权利要求5的方法，制备其中R21为甲基或下式基团的化合物
Figure 871052040_IMG14
其中R22和R23是氢或甲基，Z是R30为氢或氟的R30-C基，R31是C1-C5-烷基、氟代C1-C5烷基或C3-C7环烷基，R32是C1-C5烷基、1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基，R33是氢或氟，其特征在于应用了相应取代的起始原料。
8、根据权利要求7的方法，制备其中的R30是氢或氟、R31是乙基、氟乙基或环丙基、R32是甲基、4-甲基-哌嗪基或哌嗪基以及R33提氢或氟的化合物，其特征在于应用了相应取代的起始原料。
9、根据权利要求1的方法，制备〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（R21-氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔6-R33，8-R30，1-R31-1，4-二氢-7-（4-R34-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和其盐类、以及这些酸和盐的水合物，其中R33和R30为氢或氟，R31为氢，C1-C5烷基或2-氟代C1-C5烷基，R34为氢或甲基，及R21为C1-C5烷基或下式的基团，
Figure 871052040_IMG15
其中R22和R23为氢或-C（R22，R23）-具有1-3个碳原子的烷基，其特征在于应用了相应取代了的起始原料。
10、根据权利要求9的方法，制备其中R21为甲基的化合物，其特征在于应用了相应取代的起始原料。
11、根据权利要求10的方法，制备其中R33和R30为氢或氟，R31为乙基或2-氟乙基，而R34为甲基的化合物，其特征在于应用了相应的取代的起始原料。
12、根据权利要求11的方法，制备其中R33和R30为氟，而R31为2-氟乙基的化合物;其特征在于应用了相应取代的起始原料。
13、根据权利要求10的方法，制备其中R33为氟，R30为氢，R31为2-氟乙基，而R34为甲基的化合物，其特征在于应用了相应取代的起始原料。
14、根据权利要求10的方法，制备其中R33为氟，R30为氢，R31为乙基而R34为甲基的化合物;其特征在于应用了相应取代的起始原料。
15、根据权利要求1的方法，制备其中基团R130-O-N＝处于顺式，或作为以顺-式为主的混合物;其特征在于应用了相应取代的起始原料。
16、根据权利要求1中的方法，制备〔6R-〔6α，7β〕〕-3-〔〔〔〔6-R33，8-R30，1-R31-1，4-二氢-7-（4-R34-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸及其盐以及这些酸和盐的水合物，其中R33和R30为氢或氟，R31为氢、C1-C5烷基或2-氟代C1-C5烷基，R34为氢或甲基，其特征在于应用了相应取代的起始原料。
17、根据权利要求16的方法，制备其中R33和R30为氢或氟，R31为乙基或2-氟乙基，R34为甲基的化合物，其特征在于应用了相应取代的起始原料。
18、根据权利要求17的方法，制备其中R33和R30为氟，R31为2-氟乙基的化合物;其特征在于在于应用了相应取代的起始原料。
19、根据权利要求16的方法，制备其中R33为氟，R30为氢，R31为2-氟乙基，R34为甲基的化合物;其特征在于应用了相应取代的起始原料。
20、根据权利要求16的方法，制备其中R33为氟，R30为氢，R31为乙基和R34为甲基的化合物，其特征在于应用了相应取代的起始原料。
21、根据权利要求1中的方法，制备〔6R-〔6α，7β（Z）〕〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（R21-氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔6-R33，8-R30，1-R31-1，4-二氢-7-（4-R34-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和它的盐以及这些酸和盐的水合物，其中R33和R30为氢或氟、R31为氢，C1-C5烷基或2-氟代C1-C5烷基，R34为氢或甲基，R21为基团
Figure 871052040_IMG16
其中R22和R23为氢或-C（R22，R23）-具有1-3个碳原子的烷基，其特征在于应用了相应取代的起始原料
22、根据权利要求21的方法，制备其中R22和R23均为甲基的化合物;其特征在于应用了相应取代的起始原料。
23、根据权利要求22的方法，制备其中R33和R30为氢或氟，R31为乙基或2-氟乙基，R34为甲基的化合物;其特征在于应用了相应取代的起始原料。
24、根据权利要求23的方法，制备其中R33和R30为氟，R31为2-氟乙基的化合物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。
25、根据权利要求22的方法，制备其中R33为氟，R30为氢，R31为2-氟乙基，R34为甲基的化合物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。
26、根据权利要求22的方法，制备其中R33为氟，R30为氢，R31为乙基，R34为甲基的化合物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。
27、根据权利要求1的方法，制备〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物及其盐的水合物，该方法的特征在于采用了相应取代的起始原料。
28、根据权利要求1的方法，制备〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物和其盐的水合物;该方法的特征为应用了相应取代的起始原料。
29、根据权利1的方法，制备〔6R-（6α，7β）（Z）〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔（1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物和盐的水合物;其特征在于使用了相应取代的起始原料。
30、根据权利要求1的方法制备〔6R-（6α，7β）（Z）〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔（5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基）羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物及其盐的水合物;其特征在于使用了相应取代的起始原料。
31、根据权利要求1的方法，制备〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物及其盐的水合物;其特征在于使用了相应取代的起始原料。
32、根据权利要求1的方法，制备〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基）羰基〕氧〕甲基〕-7-〔（2-噻吩基乙酰基）氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物及其盐的水合物;其特征在于使用了相应取代的起始原料。
33、根据权利要求1的方法，制备〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-7-〔（2-噻吩基乙酰基）氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物及其盐的水合物;其特征在于使用了相应取代的起始原料。
34、根据权利要求1的方法，制备〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（1-吡咯烷基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物及其盐的水合物;其特征在于使用了相应取代的起始原料。
35、根据权利要求1的方法，制备〔6R-（6α，7β）（Z）〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（1-吡咯烷基）-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物及其盐的水合物;其特征在于使用了相应取代的起始原料。
36、根据权利要求1的方法，制备〔6R-（6α，7β）（Z）〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物及其盐的水合物;其特征在于使用了相应取代的起始原料。
37、根据权利要求1的方法，制备〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-硫代吗啉基）-4-氧代喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物及其盐的水合物;其特征在于使用了相应取代的起始原料。
38、根据权利要求1的方法，制备〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔（1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-（1H-吡咯-1-基）喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物及其盐的水合物;其特征在于使用了相应取代的起始原料。
39、根据权利要求1的方法，制备〔6R-（6α，7β）〕-3-〔〔〔〔5-（4-氟苯基）5，8-二氢-8-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹啉-7-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-7-〔（苯氧乙酰基）氨基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物及其盐的水合物;其特征在于使用了相应取代的起始原料。
40、根据权利要求1的方法，制备〔6R-（6α，7β）（Z）〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔1-乙基-6-氟代-1，4-二氢-7-（4-硫代吗啉基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物及其盐的水合物;其特征在于使用了相应取代的起始原料。
41、根据权利要求1的方法，制备〔6R-（6α，7β）（Z）〕-7-〔〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基〕氨基〕-3-〔〔〔〔6，8-二氟代-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-喹啉-3-基〕羰基〕氧〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸和该化合物的盐以及该化合物及其盐的水合物;其特征在于使用了相应取代的起始原料。
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