JPS6322586A - アシル誘導体 - Google Patents

アシル誘導体

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JPS6322586A
JPS6322586A JP62166231A JP16623187A JPS6322586A JP S6322586 A JPS6322586 A JP S6322586A JP 62166231 A JP62166231 A JP 62166231A JP 16623187 A JP16623187 A JP 16623187A JP S6322586 A JPS6322586 A JP S6322586A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式 式中、mは0.1または2であり、R1は水素またはア
シル基であり、R4は水素、低級アル、コキシ、アミノ
、低級アルキルチオまたはアルカノイルアミノであり;
 R”は水素、低級アルキル、低級アルケニル、C1〜
C,シクロアルキル、ハロ−低級アルキルまたはハロ−
フェニルであり;ZはR30  Cまたは窒素であり;
R30は水素tなはハロゲンであるか、或いはR”及び
R″は一緒になって、C2〜C,アルキレン基、C2〜
C4アルキレンモノオキシ基またはC1〜C2アルキレ
ンジオキシ基を表わし;R32は水素、ハロゲン:低級
アルキル或いは1個、2個または3個の酸素、窒素及び
/または硫黄原子を含む随時置換されていてもよい5−
または6−員の複素環式環であり;そしてR31は水素
またはハロゲンであるか、或いはR”及びR′33は一
緒になってC1〜C,アルキレンジオキシ基を表わす、 のアシル誘導体、並びにこれらの化合物の容易に加水分
解し得るエステルまたは塩、及び式■の化合物またはそ
のニスデルもしくは塩の水和物に関する。 本明細書において用いる「低級アルキル」または「アル
キル」なる用語は炭素原子1〜8個、好ましくは1〜4
個を有する直鎖状または分枝鎖状のそうほうの飽和炭化
水素基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、t−ブチル等を示す。 「低級アルコキシ」または「アルコキシ」なる用語は「
アルキル」部分が上に定義した如き低級アルキル基であ
る直鎖状または分枝鎖状ハイドロカーボンオキシ基を示
す。その例はメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ等で
ある。 本明細書において用いる「ハロ」または「ハロゲン」な
る用語は、特記せぬ限りその全ての4型、即ち、クロロ
、ブロモ、ヨードまたはフルオロを表わす。 「アリール」なる用語は置換されたまたは未置換の芳香
族部分、例えばフェニル、トリル、キシリル、メシチル
、クメニル、ナフチル等を意味し、該アリール基は1〜
3個の適当な置換基、例えばハロ(例えばフルオロ、ク
ロロ、ブロモ)、ヒドロキシ等で置換されていてもよい
。 本明細書において用いる「低級アルカノイル」または「
アルカノイル」なる用語は式 %式% 式中、R”は水素またはC3〜C6アルキルである、 の部分を意図する。かかる基の例はアセチル、ホルミル
、プロピオニル、n−ブチリル等である。 「置換されたフェニル」なる用語はハロ(例えばクロロ
、ブロモ、フルオロ)、低級アルキル、アミノ、ニトロ
またはトリフルオロメチルで一置換または二置換された
フェニルを意味する。 「置換されたフェニル」なる用語は、例えばハロ(例え
ばクロロ、フルオロ、ブロモ)、トリフルオロメチル、
アミノ、シアノ等で置換された「低級アルキル」部分を
意味する。 「低級アルケニル」または「アルケニル」なる用語は炭
素原子2〜6個を有するオレフィン性二重結合を含む直
鎖状または分枝鎖状炭素水素基、即ち弐〇nH,n[こ
こで、nは2〜6である〕の化合物の基、例えばアリル
、ビニル等を意味する。 「アラルキル」なる用語は芳香族及び脂肪族の双方の構
造式を有する炭化水素基、即ち、低級アルキル水素原子
が単環式アリール基、例えばフェニル、トリル等で置換
された炭化水素基を意味する。 「1〜4個の酸素、窒素及び/または硫黄原子を含む5
−16−または7−員の複素環式環」なる表現は、例え
ば6−員の含窒素へテロ環、例えばピリジル、ピペリジ
ル、ピペリジノ、N−才キシト−ピリジル、ピリミジル
、ピペラジニル、ピリダジニル、N−オキシド−ピリダ
ジニル等、5−員の含窒素へテロ環、例えばピロリジニ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、1,2.
3=チアジアゾリル、1,2.4−チアジアゾリル、1
.3.ll−チアジアゾリル、1,2.3−オキサジア
ゾリル、1,2.4−オキサジアゾリル、1.3゜4−
オキサジアゾリル、l 、2.5−オキサジアゾリル、
1.2.3− )リアゾリル、1,2.4−)リアゾリ
ル、IH−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等、等を
表わすものとする。これらのへテロ環の各々は更に置換
されていてもよく、そして置換基として、例えば低級ア
ルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、等、低
級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、等、ハロゲ
ン、例えば塩素、臭素、等、ハロゲン−置換された低級
アルキル、例えばトリフルオロメチル、トリクロロエチ
ル、等、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイ
ルまたはカルボキシ等を挙げることができる。 [シクロ−低級アルキル」または「シクロアルキル」な
る用語は3〜7員の飽和炭素環式部分、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等を意味する。 R”及びR”は−緒になってrC,〜C,アルキレン」
、例えば−(CHz)i−1(CH2)4−1(C)1
2)Sまたは−c H(c R33−(CR2)2− 
:’ C2〜C4−アルキレンモノオキシ」、例えば−
(CH))z−0、<CH2)+  0−1(CH2)
4−〇−または−CH(CH、)−CH2−0−:或い
はよた「CI〜C2アルキレンジオキシ」、例えばOC
Hx−0−1O(CH2)2 0 −または−〇−CH
(CH33−0−を意味することができる。好ましくは
、5−または6−具の縮合した環を形成する。Rj2及
びR33は一緒になってrC。 〜C4アルキレンジオキシ」、例えば−0−CH2−O
、O(CH2)2 0−1 O(CH2)3−O−1−
0−(CH2)4−0−1−0−CH(CH33−〇−
1−0−CH(CH,)−CH(CH,)−0−等を意
味することができる。好ましくは、5−または6−員の
縮合した環を形成する。 本明細書においてR1に関して用いる「アシル」なる用
語はヒドロキシ基の除去によって有機酸(即ち、カルボ
ン酸)から誘導された全ての有機基を意味し且つこれを
包含する。基R1は多くのアシル基の1つであることが
できるが、あるアシル基が好ましい。 典型的なアシル基は従来、6−アミノペニシラン酸及び
その誘導体並びに7−アミツセフアロスボラン酸及びそ
の誘導体を含めて、β−ラクタム抗生物質をアシル化す
るために用いられたアシル基である:例えばフリン(F
lynn)編集、セファロスポリン及びペニシリン(C
ephalosporins and Pen1cil
lins)、アカデミ・ンク・プレス(八cademi
c Press)(1972) 、1978年10月1
7日発行ベルギー国特許第866.038号、1978
年12月11日発行ベルギー国特許第866.038号
、1979年5月1日発行米国特許第4,152.43
2号、1976年7月27日発行米国特許第3.971
,778号及び1979年10月23日発行米国特許第
4.173,199号参照。 種々なアシル基が記載されたこれらの文献の部分を参照
として本明細書に加える。「アシル」なる用語を更に説
明するために次のアシル基を示す:これに限定されるも
のとみなすべきでない。典型的なアシル基は次のもので
ある: (a)式 %式% 式中、R5は低級アルキル、C1〜C,シクロアルキル
、低級アルコキシ、低級アルケニル、CコルCフシクロ
アルケニルまたはシクロへキサジェニル:或いは1個ま
たはそれ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メ
ルカプト、低級アルキルチオまたはシアノメチルチオ基
で置換された低級アルキルまたは低級アルケニルである
、 の脂肪族基。 (b)式 !、034−M+ 式中、nは0.1.2または3であり、R6、R7及び
R8は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子
1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシま
たはアミノメチルであり、)lj30はアミノ、アシル
アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ塩、保護されたカルボ
キシ、例えばベンジルオキシカルボニル、ホルミルオキ
シまたはアジドであり:そしてMはカチオンである、 の1つを有する炭素環式芳香族基。 好ましい炭素環式芳香族アシル基には次の式を有するも
のである: (R90は好ましくはアミノ基、ヒドロキシ基、または
カルボキシ塩もしくはスルホ塩である)。 本発明の目的に適する他のアシル基の例は次のものであ
る: スルホフェニルアセチル、 ヒドロキシスルホニルオキシフェニルアセチル、スルフ
ァモイルフェニルアセチル、 (フェノキシカルボニル)フェニルアセチル、(p−ト
リルオキシカルボニル)フェニルアセチル。 ホルミルオキシフェニルアセチル、 カルボキシフェニルアセチル、 ホルミルアミノフェニルアセチル、 ベンジルオキシカルボニルフェニルアセチル、2−(N
、N−ジメチルスルファモイル)−2−フェニルアセチ
ル、 2−ブロモ−2−チエニルアセチル、等。 (e)式 %式% RIol−CH−Co − RりO R”’−〇−CH2−CO− RIO’−3−CH2−Co−または RIOI   CO−CO− 式中、nはOll、2または3であり;R90は上に定
義した通りであり;そしてRI Olは1.2.3また
は4個(好ましくは1個または2個)の窒素、酸素及び
/または硫黄原子を含む置換されたまたは未置換の5−
16−または7−員の複素環式環である、 を有するヘテロ芳香族基。 典型的な複素環式環はチェニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル及び
テトラゾリルである。典型的な置換基はハロゲン、ヒド
ロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル
、炭素原子1〜4個のアルキルまたは炭素原子1〜4個
のアルコキシである。 好ましいヘテロ芳香族アシル基にはR”’が2−アミノ
−4−チアゾリル、2−アミノ−5−へロー4−チアゾ
リル、4−アミノピリジン−2−イル、2−アミノ−1
,3,4−チアゾリル−5−イル、2−チェニル、2−
フラニル、4−ピリジニルまたは2.6−ジクロロ−4
−ピリジニルである上記式の基が含まれる。 (d)式 式中、Rl l 1は低級アルキル、ヒドロキシ−低級
アルキルまたは芳香族基(炭素環式芳香族を含む)、例
えば式 の芳香族基であり、ここに R′、R7及びR8は上に定義した通りであるか;また
はRl 01定義内に含まれる如き複素環式環であり;
そしてR”’は低級アルキルまたは置換された低級アル
キル(該低級アルキルは1個またはそれ以上のハロゲン
、シアノ、ニトロ、アミノ及び/またはメルカプト基で
置換されている)、例えば4−低級アルキル(好ましく
はエチルまたはメチル)−2゜3−ジオキソ−1−ピペ
ラジンカルボニル−D−フェニルグリシルである、 の[[(4−置換された2、3−ジオキソ−1=(ピペ
ラジニル)カルボニル]アミノ]アリールアセチル基。 (e)式 %式% 式中、Rl 61は上に定義した通りであり、そしてR
130は水素、低級アルキル、C1〜C。 シクロアルキル、カルボキシ−C1〜C7−シクロアル
キルまたは置換された低級アルキルである[ここで、該
低級アルキル基は1個またはそれ以上のハロゲン、シア
ノ、アミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、芳香族基
< R目+によって上に定義した通り)、カルボキシ(
その塩も含む)、低級アルカノイルアミノ、低級アルコ
キシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、ジフェ
ニルメトキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシ
ボスフニイル、ジヒドロキシホスフィニル、ヒドロキシ
−(フェニルメトキシ)−ホスフィニル及び/またはジ
ー低級アルコキシホスフィニル置換基で置換されている
]、 の(Wl換されたオキシイミノ)−アリールアセチル基
。 基R’コ’−0−N=C−Co−の例は次ノ物テRI 
Ol ある: 2− [(2−クロロアセトアミドチアゾルー4−イル
)]−2−[(p−二トロペンジルオキシカルボニル)
メトキシイミノコアセチル、(2−クロロアセトアミド
チアゾルー4−イル)−2−メ1−キシイミノアセチル
、2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2−イソブ
ロボキシイミノアセチル、2−く2−アミノチアゾルー
4−イル)−2−メトキシイミノアセチル、2−(2−
アミノチアゾルー4−イル)−2−ヒドロキシイミノア
セチル、2−チェニル−2−メトキシイミノアセチル、
2−フリル−2−メトキシイミノアセチル、2−(4−
ヒドロキシフェニル)−2−メトキシイミノアセチル、
2−フェニル−2−メトキシイミノアセチル、2−フェ
ニル−2−ヒドロキシイミノアセチル、2−チェニル−
2−ヒドロキシイミノアセチル、2−チェニル−2−(
ジクロロアセチルオキシイミノ)アセチル、2−[4−
(γ−D−グルタミルオキシ)フェニル]−2−ヒドロ
キシイミノアセチル、2− [4−(3−アミノ−3−
カルボキシプロポキシ)フェニル]−2−ヒドロキシイ
ミノアセチル、2−(5−クロロ−2−クロロアセトア
ミドチアゾルー4−イル)]、−]2−メトキシイミノ
アセチル2−(5−クロロ−2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−メトキシイミノアセチル、2−[2−(t
−ブトキシカルボニル)イソプロポキシイミノ] −2
−(2−スルホアミノチアゾルー4−イル)アセチル、
2− [2−(t−ブトキシカルボニル)イソプロポキ
シイミノ] −2−(2−)リフェニルメチルアミノチ
アゾル−4−イル)アセチル、2−(2−クロロアセト
アミドチアシル−4−イル)−2−イソプロポキシイミ
ノアセチル、2−メトキシイミノ−2−(2−スルホア
ミノチアゾルー4−イル)アセチル、2−(2−アミノ
チアゾルー4−イル)−2−(カルボキシメトキシイミ
ノ)アセチル、2−(2−メシルアミノチアゾルー4−
イル)−2−イソプロポキシイミノアセチル、2−(2
−イミノ−3−メシル−4−チアゾリン−4−イル)−
2−イソプロポキシイミノアセチル、2−(2−アミノ
チアゾルー4−イル)−2−(カルボキシイソプロポキ
シイミノ)アセチル、等。 (f)式 %式% 式中、R111は上に定義した通りであり、そしてR”
’は (ここで、R6、R7、Rs及びnは上に定義した通り
である)、水素、低級アルキル、1換された低級アルキ
ル、アミノ、低級アルキルアミノ、(シアノアルキル)
−アミノまたはアシルアミノである、 の(アシルアミノ)アリールアセチル基。 上記式の好ましい(アシルアミノ)アリールアセチル基
にはR+ 40がアミノまたは′アシルアミノである基
が含まれる。またR”’がフェニルまたは2−チェニル
である基が好ましい。 (g)式 式中、R34は上に定義した通りであり、そしてRI 
Sは水素、低級アルキルスルホニル、アリールメチレン
アミノ(即ち、−N=CHR11、ここで、Rl l 
1は上に定義した通りである)、R目CO−(ここで、
R”は水素、低級アルキルまたはハロゲン置換された低
級アルキルである)、芳香族基(RI 目によって上に
定義した通り)、低級アルキルまたは置換された低級ア
ルキル(ここで、該低級アルキル基は1個またはそれ以
上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ及び/またはメ
ルカプト基で置換される)である、 を有する[[[3−置換された−2−オキソ−1−イミ
ダゾリジニル]カルボニル]アミノ]アリールアセチル
基。 上記式の好ましい[[[3−置換された−2−オキソ−
1−イミダゾリジニル]カルボニルコアミノコアリール
アセチル基にはRl l +がフェニルである基が含ま
れる。またR”が水素、メチルスルホニル、フェニルメ
チレンアミノまたは2−フリルメチレンアミノである基
が好ましい。 3−位置におけるキノロニルまたはアザキノロニル置換
基の好ましい具体例においては、2がR”−Cであり、
ここに、R”は水素、塩素、またはフッ素、最も好まし
くは水素またはフッ素であり; R”は好ましくは低級アルキル、最も好ましくはエチル
、またはハロゲン−低級アルキル、最も好ましくはフル
オロエチル、或いはC3〜C7シクロアルキル、最も好
ましくはシクロプロピルであり; R”は好ましくは低級アルキル、最も好ましくはメチル
、または4−窒素原子において低級アルキル基、最も好
ましくはメチルで置換されていてもよいピペラジニルで
あり; R”は好ましくは水素、塩素またはフッ素、より好まし
くは水素またはフッ素、そして更に好ましくはフッ素で
ある。 本明細書において用いる3−位置におけるキノロニルま
たはアザキノロニル置換基には、なかでも、次の式の基
が含まれる: 好ましい化合物群は式 に1 b 式中、Rは上記の通りであり、R20はアミノ保護基、
例えばトリチルもしくはクロロアセチル、または好まし
くは水素であり、R”は水素、低級アルキル、または式 %式% の基であり、ここに、R22及びR22は水素及び低級
アルキルからなる群より選ばれるか、またはR22及び
R”はこれらが結合した炭X/l;(子と一緒になって
、3〜7只の炭素環式環、例えばシクロプロピル、ンク
ロプチル虫たはシクロペンチルを形成する、の化合物で
ある。R20が水素であり・そしてR”がメチルまたは
式 %式% の基であり、ここに、R22及びR23は水素及びメチ
ルからなる群より選ばれる弐lbの化合物が更に一層好
ましい。 はシン−型、即ち、Z−型、またはシン・−型が優位を
占める混合物として存在する。 式Iの化合物の容易に加水分解し得るエステルとして、
そのカルボキシ基(複数)(即ち、2−カルボキシ基及
び存在する他のカルボキシ基)が容易に加水分解し得る
エステル基型で存在する式Iの化合物であることを理解
されたい。普通のタイプであることができるかかるエス
テルの例は低級アルカノイルオキシアルキルエステル(
例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1
−アセトキシエチル及び1−ピバロイルオキシエチルエ
ステル)、低級アルコキシカルボニルオキシアルえルエ
ステル(例えばメトキシカルボニルオキシメチル、1−
エトキシカルボニルオキシエチル及び1−インプロポキ
シカルボニルオキシエチルエステル)、ラクトニルエス
テル(例えば7タリジル及びチオ7タリジルエステル)
、低級アルコキシメチルエステル(例えばメトキシメチ
ルエステル)並びに低級アルカノイル7ミノメチルエス
テル(例えばアセトアミドメチルエステル)である。 また他のエステル(例えばベンノル及びシアノメチルエ
ステル)を用いることもできる。 式■の化合物の塩の例はアルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム及びカリウム塩、アンモニウム塩、アルカリ土類金
属塩、例えばカルシウム塩、有数塩基による塩、例えば
アミノによる塩(例えばN−エチル−ピペリジン、プロ
力イン、ジベンノルアミノ、N、N’−ノベンノルエチ
レンノアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ
による塩)並びにアミノ酸による塩、例えばアルギニン
またはリノンによる塩である。 また式Iの化合物は、これらのものが塩基性官能基を含
む場合、右眼aまたは無へ酸によって付加塩を生成する
。かかる塩の例はハロゲン化水素酸塩(例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩)並びに他の無敗酸塩
例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、低級フルキルスル
ホン酸塩及びモノアリールスルホン酸塩、例えばエタン
入ルホンam、)ルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩等、また他の有機酸塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩
、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香e塩、サリチル酸
塩、アスコルビン酸塩等である。 式1の化合物並びにその塩及び容易に加水分解し得るエ
ステルを水和させることができる。この水和は91遣方
法の過程で行い得るか、或いは最初に無水の生成物の吸
湿特性のために徐々に起こり得る。 上記のアンル誘導体は本発明に従って、(a)  式I
のカルボン酸の容易に加水分解し得るエステルを製造す
るために、式 [0] 式中、閣、R’及びR2は上記の通りであり、Halは
ハロゲンであり、そしてR′は寥易に加水分解し得るエ
ステルの残基である、の化合物を式 式中、R”% R”及びR”は上記の通りである、 のカルボン酸の塩と反応させるか、 (b)  式Iのカルボン酸を製造するために、式に′
1 式中11、R1、R2、R)l、R”及1/R]]は上
記の通りであり、そして Rはエステル保護基である、 のエステルを式Iのカルボン酸に転化するか、(c) 
 mがOである式Iの化合物を製造するために、式 式中11、R1%R2、R33,Rコ2及びR]]は上
記の通りである、 の化合物を還元するか、 (d)  aが1または2である式Iの化合物またはそ
のエステルもしくは塩を製造するために、式に′ 式中、R1、R2、Rコ1、R’2及びRコ3は上記の
通りであり、そして点籾はΔ2またはΔ3二重結合の存
在を示す、 の化合物またはそのエステルもしくは塩を酸化するか、 (e)  R’が基 R13O−0−N=C−CO− 式中、R133は上記の意味を有し、モしでR””は1
,2.3または4個の窒素、酸素及び/*たけ硫黄原子
を含むアミノ−置換された5−16−または7−貝の複
素環式である化合物またはそのエステルもしくは塩を製
造するために、式 式中、翰、R2、R31、Rコ2、R3コ及びR1コO
は上記の通りであり、モしでR103はR102と同様
であるが、アミ7基が保護されでいることは除く、 の化合物またはそのエステルもしくは塩の置換基R10
3におけるアミ/−保護基を開裂させるか、(f)  
式Iの化合物の容易に加水分解し得るエステルを製造す
るために、式■の化合物を対応するエステル化に付すか
、或いは (g)  式■の化合物の塩もしくは水和物または該塩
の水和物を製造するために、式Iの化合物を塩もしくは
水和物に、または該塩の水和物に転化する 方法によって製造される。 具体例(a)による化合物■または化合物■の塩の反応
を好ましくは非ヒドロキシ性溶媒、例えばジメチルホル
ムアミド、塩化メチレンまたはN。 N−ツメチルアセトアミド中で行う。また他の非ヒドロ
キシ性溶媒を用いることもできる。キノロン酸の適当の
塩は例えばナトリウム、カリウム、セシウム、テトラブ
チルアンモニウムまたはテトラメチルアンモニウム塩で
ある。Halはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素
である。この反応は好ましくは約O℃〜80℃で行われ
、はぼ室温が好ましい。 具体例(b)によるエステル1vの脱保護化は使用した
エステル保護基と適合し得る試薬を用いて行われる。エ
ステル保護基Rとして、温和な条件下で容易に遊離カル
ボキシル基に転化し得るエステルを用いることができ、
このエステル保護基の例ハ例、j lr t−ブチル、
p−二トロペンシル、ベンズヒドリル、アリル等である
。また目的生成物として上記の容易に加水分解し得るエ
ステルの残基を用いることもできる。例えば次の試薬及
びその対応した適合し得るエステルを用いることができ
る:溶媒例えばジメチルホルムアミド(水性)中にて約
0℃または0℃以下乃至室温で硫化ナトリウムの存在下
において加水分解によって除去されたp−ニトロベンノ
ル;補溶媒例えば塩化メチレンを用いて、または用いず
に、アニソールの存在下において約0℃乃至室温でトリ
フルオロ酢酸との反応によって除去した
【−ブチル;或
いは2−エチルヘキサン酸のナトリウムまたはカリウム
塩の存在下においてパラジウム(0)触媒された7リル
基転移によって除去されたアリル、例えばジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリイー(J、Org。 Cbem、)、1L、587(1982)参照。 具体例(e)によるスルホキシド■の還元は種々な反応
の1つを用いて、例えばジメチルホルム7ミド中の三塩
化リンで、または7セトン/塩化メチレン中のヨウ化ナ
トリウムの存在下において無水トリフルオロ酢酸で処理
することによって行われる。上記反応の双方を約0℃乃
至−20℃で行うことができ、約0℃が好ましい。 具体例(d)による化合物■の酸化はΔ2異性体の対応
する式1、但し、nは1または2である、のΔ3異性体
への異性化である。この酸化は有機または無8!酸化剤
で処理することによって行われる。酸素を容易に付与す
る種々な化合物を酸化剤として用いることができ、例え
ば有機過酸化物、例えば−置換された有機過酸化物(例
えばcl・−C4アルキル−またはアルカノイルヒドロ
パーオキシド、例えばt−ブチルヒドロパーオキシド)
、過ギ酸及び過酢酸、並びにこれらのヒドロパーオキシ
ドのフェニル−置換された誘導体、例えばクメンヒドロ
パーオキシド及び過安息香酸である。 必要に応じて、フェニル置換基は更に低級基(例えばC
3〜C4アルキルまたはアルコキシ基)、ハロゲン原子
またはカルボキシ基をもっことができる(例えば4−メ
チル過安息香酸、4−メトキシ−過安息香酸、3−クロ
ロ過安息香酸及びモノ過7タル酸)。また酸化剤として
種々な無8!酸化剤、例えば過酸化水素、オゾン、過マ
ンガン酸塩、例えば過マンガン酸カリツムらしくはナト
リウム、次亜塩素酸塩、例えば次亜塩素酸ナトリッム、
カリウムもしくはアンモニウム、パーオキシ−硫酸及び
パーオキシニ硫酸を用いることができる。3−クロロ過
安息香酸を用いることが好ましい。この酸化は不活性溶
媒、例えば非プロトン性の不活性溶媒、例えばテFラヒ
ドロ7ラン、ノオキサン、塩化メチレン、クロロホルム
、酢酸エチルまたはアセトン中で、或いはプロトン性溶
媒、例えば水、低級アルカノール(例えばメタノールま
たはエタノール)また(よハロゲン化されていてもよい
低級アルカンカルボン酸(例えばギ酸、酢酸またはトリ
フルオロ酢酸)中で有利に行われる。酸化は一般に一2
0℃乃至+s o ’cの温度範囲で行われる。 出発物質に関連して酸化剤を等モル量またはやや過剰量
を用いる場合、主に対応するスルホキシド、即ち、−が
1を表わす式Iの化合物が得られる。酸化剤の量が化学
量論的比の2倍またはそれ以上に増加する場合、対応す
るスルホン、即ち、階が2を表わす弐Iの化合物が得ら
れる。また対応するスルホキシドから、酸化剤の等モル
量または過剰量で処理して、スルホンを得ることもでき
る。処理条件は本質的にスルホキシドの製造の場合と同
一である。 具体例(e)による化合物■の置換基R103における
7ミノー保護基の開裂により、遊離アミノ基をもつ対応
する式Iの化合物が得られる。可能なアミノ−保護基は
ペプチド化学において用いられるもの、例えばアルコキ
シカルボニル基、例えばt−プトキシ力ルボニル、等、
置換されたアルコキシカルボニル基、例えばトリクロロ
エトキシカルボニル、等、置換されたアラルキルオキシ
カルボニル基5例えばp−二シロベンノルオキシカルボ
ニル、アラルキル基、例えばトリチルもしくはベンズヒ
ドリル、或いはハロゲン−アルカノイル基、例えばクロ
ロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチルまたはト
Iノフルオロアセチルである。 好ましい保護基はL−ブトキシカルボニル(1−BOC
)及びトリチルである。 アミノ保護基を酸加水分解によって(例えばし−ブトキ
シカルボニルまたはトリチル基)或いは塩基性加水分解
によって(例えば)リフルオロアセチル基)開裂させる
ことができる。クロロ7セチル、ブロモ7セチル及びヨ
ードアセチル基はチオウレアで処理して開裂させる。 酸加水分解によって開裂させ得るアミ/−保護基を好ま
しくはハロゲン化されていてもよい低級アルカンカルボ
ン酸によって除去する。殊にギ酸またはトリフルオロ酢
酸を用いる。酸加水分解は一般に室温で行われるが、や
や高温またはやや低温(例えば約0℃乃至+40℃の温
度範囲)で行うことができる。塩基性条件下で開裂させ
得る保護基を一般に0℃乃至30°Cで希釈水性力性ア
ルカリによって加水分解する。クロロアセチル、ブロモ
アセチル及びヨードアセチル保護基は約0℃乃至30℃
で、酸性、中性またはアルカリ性媒質中にてチオウレア
を用いて開裂させることができる。 本発明によって提供される方法の具体例(f)に従って
式Iのカルボン酸の容易に加水分解し得ろエステルを製
造するために、好ましくは式lのカルボン酸を、所望の
エステル基を含む対応するハライド、好ましくはアイオ
ダイドと反応させる。 この反応は塩基例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ
金属炭酸塩または有機アミノ例えばトリエチルアミノに
よって促進させることができる。エステル化は好ましく
は不活性有機溶媒、例えばジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシドまた
は特にジメチルホルム7ミド中で行われる。反応を好ま
しくは約0℃乃至40℃の温度範囲で行う。 本発明によって提供される方法の具体例(g)に従って
式lの化合物の塩及び水和物または該塩の水和物の製造
はそれ自体公知の方法において、例えば式Iのカルボン
酸を有利には溶媒、例えば水または有機溶媒(例えばエ
タノール、メタノール、アセトン等)中で所望の塩基の
当量と反応させることによって行うことができる。塩生
成を行う温度は臨界的でない。一般に塩生成は室温で行
われるが、しかし、やや室温以上または以下、例えば0
℃乃至+50℃の温度範囲で行うことができる。 通常、水和物の製造はvI造工程中に自動的に起こるか
、または最初に無水の生成物の吸湿特性の結果として起
こる。水和物の制御された製造のために、式Iの完全ま
たは一部無水カルボン酸またはその塩を湿った雰囲気下
に(例えば約+10℃乃至+40℃で)さらすことがで
きる。 本発明における生成物を得るための方法の例を次の反応
式Iに示す: 上記の反応式において、選んだエステル保護基及び用い
たハロゲンに応じて、セフェム環における二重結合は異
性化のために硫黄原子1こ関してΔ2または△3である
ことができる6混成生成物を必要に応じて、スルホキシ
ド(V)の製造、次に該化合物の還元によって所望の異
性体のみに精製し得るか、または2成分の分離によって
精製することができる。 [u太1 公知であるか、または例えば米国特許第4,406.8
99号及び同第4,266,049号に記載の方法と同
様にして製造される式I[aの化合物を選んだ〜フロン
の塩と反応させる。この反応は上記の方法(、)に述べ
た如(して行われる。 ■1二Ld(yjj工 その復式■の化合物を方法(b)に対して上に述べた如
くして脱保護し、式raのカルボン酸または式Viaの
Δ2yq性体とのその混合物を生成させる。 ■a→■ 二重結合の異性化が起こった場合、その後、式■aの化
合物を方法(d)に述べた如(して、例えば塩化メチレ
ンの如き溶媒中にて約−20°C乃至40℃、好ましく
は約O′Cの反応温度で、過酸、例えば騰−クロロ過安
息香酸で酸化する。 Wコユエ 式■の化合物はそれ自体式Iの範囲の目的生成物である
。しかしながら、このものを方法(a)に対して上に述
べた如くして目的生成物iaに還元することができる。 基 −C−−C− を含む式■の化合物(上記参照)は好ましくはシン−型
として存在する。かかるシン−型はシン−型においてあ
°らかしめ生成したこの基を含む出発物質を用いて得る
ことができる。また、得られるシン、/アンチ混合物を
普通の方法において、例えば再結晶化または適当な溶媒
もしくは溶媒混合物を用いてクロマトグラフ法によって
、対応するシン及びアンチ型に分離することができる。 式lの化合物、その場並びに対応する水和物及びエステ
ルは哺乳動物種、例えばイヌ、ネコ、ワマ、等、及びヒ
トにおけるバクテリア感染(***及び呼吸器感染も
含む)を防除するための薬剤として用いることができる
にれらのセフ0スポリンは抗バクテリア的に活性であり
、グラム陰性及びグラム陽性バクテリアの双方の広い範
囲に対して活性を示す。 種々なグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して肉汁希釈
法を用いて、μg/mlにおける最少抑制濃度によって
測定した際の本発明の化合物の試験管内活性は次の通り
である: 化合物A:[6R−(6α、7β)]−3−[[[(1
−エチル−1,4−ジヒドロ−7−メチル−4−オキソ
−1,8−す7チリノンー3−イル)カルボニル[オキ
シ1メチル1−8−オキソ−7−[(フェノキシ7セチ
ル)アミノ1−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,
0]オクト−2−エン−2−カルボン酸水和物 化合物B:[6R(6α、7β)]  3  [[[(
5−エチル−5,8−ジヒドロ−8−オキソ−1,3−
〕オキソロ[4,5−qlキノリン−7−イル)カルボ
ニル]オキシ]メチル]−8−オキソ−7−[(フェノ
キシアセチル)アミノ1−5−チア−1−7ザビシクロ
[4,2.0]オクト−3−工ン−2−カルボン酸ナト
リウム塩 化合物C:[6R−((、a、7β)(Z)]−[[(
]2−7ミノー4−チアゾリル(メトキシイミノ)アセ
チル1アミノ1−3−[[[(1−エチル−1,4−ジ
ヒドロ−7−メチル−4−オキソ−1,8−す7チリノ
ンー3−イル)カルボニル]オキシ1メチル1−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシ クロ[4,2.0]オクト−2−工ン−2−カルボン酸
ナトリウム塩 化合物D:[6R−(6a、1β)(Z>]−[[(]
2−7ミ/−4−チアゾリル(メトキシイミ/)アセチ
ル1アミノ1−3−[[[(5−エチル−5,8−:)
ヒドロ−8−オキソ−1、;(−ジオキソロ[4,5−
qlキノリン−7−イル)カルボニル1オキシ1メチル
1−8−オキソ−5−チア−1−7ザビ シクロ[4,2.0]オクト−2−エン−2−カルボン
酸ナトリウム塩 化合物E:[6R−(6α、7β)]−3−[[[[(
1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(
4−ホルミル−1−ピペラジニル)−4−オキソキノリ
ン−3−イル]カルボニル]オキシ17チル1−8−オ
キソ−7−[(フェノキシアセチル)アミノ1−5−チ
ア−1−7ザビシクロ[4,2゜0]オクト−2−エン
−2−カルボン酸ナトリウム塩 化合物F:[6R−(6cr、7β)1−3−[[[(
5−エチル−5,8−ジヒドロ−8−オキンー1.3−
ジオキソロー[4,5−Qlキノリン−7−イル]カル
ボニル1オキシ1メチル]−8−オキソ−7−[(2−
チェニル7セチル)アミ/1−5−チア−1−7ザビシ
クロ[4,2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸
ナトリウム塩 化合物G:[6R−(6α、7β)]−3−[[r[(
1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(
4−ホルミル−1−ピペラジニル)−4−オキソキノリ
ン−3−イル]カルボニル1オキシ]メチル]−7−[
(2−チエニルアセチル)7ミノ]−8−オキソ−5−
チア−1−7ザビシクロ[4゜2.0]オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸ナトリウム塩 化合物H:[6R−(6α、7β)] −3−[[[[
(1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−
(1−ピロリノニル)−4−オキソキノリン−3−イル
]カルボニル]オキシ]メチル1−8−オキソ−7−[
(フェノキシアセチル)7ミノ1−5−チア−1−7ザ
ビシクロ[4,2.0]オクト−2−エン−2−カルボ
ン酸ナトリ ツム塩 化合物1 :[6R−(6α、7β)(Z )]−]7
− [[(2−7ミノー4−チアゾリル)(メトキシイ
ミノ)アセチル1アミノ]−3−[[[(1−エチル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(1−ピロリジ
ニル)−4−オキソキ/リン−3−イル)カルボニル1
オキシ]メチル1−8−オキソ−5−チア−1−7ザビ
シクロ[4,2,0]オクト−2−エン−2−7>ルボ
ン酸ナトリウム塩 呻乳動物におけるバクテリア感染を防除するために、本
発明の化合物を必要とする哺乳動物に約Sag/kg/
日乃至500曽g/kg/日、好ましくは約10 B7
 kg/日乃至100 mg/ kg/日、最も好まし
くは約10 Tsg/ kg/日乃至55 mg/ k
g/日の量で投与することがでbる。 また感染部位にペニシリン及びセファロスポリンを与え
る従来用いられた全ての投与方法が本発明の2重作用の
セファロスポリンの新規な族による用途に考えられる。 かかる投与方法には静脈内、筋肉内及び経腸投与が金主
れる。 本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は薬
剤として、例えば適合し得る製薬学的担体物質との配合
物として該誘導体を含む製薬学的調製物の形態で用いる
ことができる。この担体物質は経腸又は非経腸投与に関
する有機または無機の不活性担体物質、例えば水、ゼラ
チン、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリ]
−ル、黄色ワセリン等であることができる。製薬学的調
製物は固体形!!!(例えば錠剤、糖衣丸、上薬または
カプセル剤)或いは液体形態(例えば混液、懸濁液また
は乳液)にすることができる、製薬学的調製物は無菌に
することができ、そし−C/または補助剤、例えば保存
剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を変えるため
の塩、麻酔薬或いは緩衝剤を含ませることができる。ま
た製薬学的調製物には他の治療的に価値ある物質を含ま
せることができる。式Iのカルボン酸並びにその塩及び
水和物は非経腸投与に対して特に適しており、その目的
のために、本化合物を好ましくは普通の試薬、例えば水
または等張塩化ナトリウム溶液並びにプロピレングリ]
−ルのような溶媒媒介物質(SolvenL  @ed
iaLors)で希釈するために凍結乾燥物または乾燥
粉末の形態にする。また式1の容易に加水分解し得るエ
ステル及びエーテルは経腸投与に適する。 実施例1 ソー3−仁乞υ」」」」Jオキシ1メチル−し21℃乾
燥ツメチルホルムアミド2001中の[6R−(Ga、
7β)]−3−(ブロモメチル)−8−オキソ−7−[
(7エ/キシアセチル)アミノ1−5−チア−1−7ザ
ビシクロ[40,2.0]オクト−2−エン−2−カル
ボンM(4−ニトロフェニル)メチルエステル22.4
g(0,040モル)及び1−エチル−1,4−ジヒド
ロ−7−メチル−4−オキソ−1,8−す7チリジンー
3−カルボン酸ナトリウム塩10.1g(0,040モ
ル)の溶液をアルゴン下で5時間攪拌した。溶媒を減圧
下で蒸発させた。酢酸エチル中の残渣の溶液を塩水で洗
浄し、木炭で脱色し、vj、燥しくNa2S04)、減
圧下で少容量に濃縮し、その際に表題の目的生成物が沈
澱した。母液を中性シリカゾル(0,063〜0.20
0+am)800g上で、溶離剤として酢酸エチルを用
いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。適
当な7ラクシヨンを合液し、酢酸エチルから結晶させ、
追加の目的生成物を得た。この異性体の混合物を次の反
応に用いた。純粋なΔ3エステルは酢酸エチルから分別
結晶によって得られ、Δ2エステルは母液をシリカゲル
プレート上で分取型薄型クロマトグラフィーによって単
離された。2種の異性体の物理特性は次の通りである:
Δ3−異性体: I R(K Br)3405.178
5.1735.1697.1637.1520゜134
8 cm−’:質量スペクトルm/z  714 (M
十十H)、736 (M中子N n):Δ2−異性体:
IR(KBr)3560,3480,3415.178
0.1745.1693.1620.1520c鎗−1
;質量スペクトル輸/z713 (M”)。 実施例2 水20論1の硫化ナトリウム2.80g(0.0]16
モル)の溶液を−5乃至−io’cで、ツメチルホルム
アミド45−1中の実施例1の2種の異性体混合物6.
11tr(0,00856モル)の溶液に滴下した。3
5分11fl後、混合物をIN水性HCAの添加によっ
てpH値3.5の酸性にし、ゴムを沈澱させた。酢酸エ
チル50m1及びエーテル50+nlを添加した際、ゴ
ムが固化した。濾過し、水及びエーテルで洗浄し、減圧
下にてPtOs上で50°Cで乾燥した後、目的生成物
が得られた。炉液に更にエーテルを加えて更に沈澱を生
じ、このものを濾過し、水性NaHCO,に溶解した。 水溶液を酢酸エチルで洗浄し、次にpH値3.5の酸性
にした。 塩化メチレン中の沈澱したゴムの溶液を濾過し、水で洗
浄し、乾燥しくNazSO−)、減圧下で濃縮し、追加
の目的生成物を得た:I R(KBr)3420.33
00.1773.1720cm−’;質量スペクトルm
/z  579(M”+H)。 実施例3 塩化メチレン15111中のl−クロロ過安息香酸0゜
986g(純度85%、0.00486モル)の溶液を
50℃で塩化メチレン601中の実施例2の目的生成物
2.55g(0,00442モル)の攪拌された懸濁液
に滴下した。この混合物を0゛Cで4時間攪件し、そし
て濾過した。固体分を塩化メチレンで洗浄し、減圧下で
乾燥し、目的生成物を得た: I R(K Br)33
60.1794.1723.1684.1637.10
17 cpj−’:質量スペクトルm/ z 595 
(M”+ 11 )。 実施例4 乾燥アセトン40m1及び塩化メチレン2OIoJ中の
ヨウ化ナトリウム1.64g(0.0]09モル)の溶
液に実施例の目的生成物1.30g(0,00219モ
ル)を加えた。攪拌された懸濁液を冷却し、無水トリフ
ルオロ酢1’121,75mA(0.0]24モル)を
O’Cで加えた。30分間後、水性N a HCOsを
加え、pH値6.0にした。次にIN水性HC1を加え
て、H値3.5にし、少量の不溶性部分を炉別した。有
機相を水性亜硫酸す) リウムで洗浄し、乾燥しくNa
25O4)、減圧下で濃縮した。残った固体分をエーテ
ルで洗浄し、目的生成物を得るためにエーテルの添加に
よって塩化/チレン溶液から再沈澱させた。 また実施例3の目的生成物0.435FK(0・73モ
ル)及びIIt、燥シメナルホルムアミド7mlの混合
物を攪拌し、−12℃に冷却し、三塩化リン0゜128
m+12(1,4ミリモル)を加えた。7分間後、更に
三塩化リン0.027m1を加えた。この混合物を6.
5分間攪拌した。次に水70m1中の重炭酸ナトリウム
0.428g(5,1ミリモル)の***液を加えた。沈
澱物を濾過し、水で洗浄し、減圧下にP 20 、上で
乾燥し、目的生成物を得た。炉液から固体を分離し、阻
加の目的生成物を得た;■R(K Br)3420.1
785.17o8.1620ca+−’;質量スペクト
ルIa/ z 579 (M ++ H)。 実施例5 チア司−7Y > 9 oL(JLOK 9 ) −2
−x :y−2−カルボン酸1,1−ノメチルエチルエ
ステルノメチルホルム7ミド12m1中の5−エチル−
5゜8−ノヒドa−3−オキソー1.3−ノオキソロ[
4,5−g]キノリン−7−カルボン酸ナトリウム塩(
1ミリモル)の溶液を窒素下で4A分子ふるい1.50
gと共に1時間攪件して乾燥し、次に乾燥シメチルホ/
L、Aアミド6tsl中(7)[6R−(6a、7β)
]−3−(El−ドメチル)−8−オキソ−7−[(フ
ェノキシ7セチル)アミ/]−5−チア−1−アザビシ
クロ[4,2.0]オクト−2−エン−2−カルボンN
11.1−ツメチルエチルエステル(1ミリモル)の溶
液と合液し、そして5時間攪拌した。混合物を濃縮乾固
させた。酢酸エチルまたは酢酸二チル/塩化メチレン中
の残渣の溶液を水性N a HCO3及び塩水で洗浄し
、乾燥しくN112SO1)、濃縮乾固させた。残渣を
酢酸エチル及び塩化メチルの溶媒混合物を用い−C1分
取!l!薄層クロマトグラフィーまたはフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製した。 実施例6 しη−■(二1G−ρ−,フーuiじ4二U二≦L−二
LLLLL−王、4二VユL4−ノヒドロー7−メチル
−4−オキソ−1,8−″7f−ステル 反応体として、1−エチル−1,4−ジヒドロ−7−メ
チル−4−オキソ−1,8−す7チリジンー3−カルボ
ン酸ナトリウム塩及び[6R−(6D、7β)(Z)]
−3−ヨードメチル−7−[[(メトキシイミノ)[2
−()リフェニルメチル)アミ/−4−アミ/チアゾリ
ル1アセチル]アミノ1−8−オキソ−5−千7−1−
7ザビシクロ[4,2.0]オクト−2−エン−2−カ
ルボン酸、1.1−ツメチルエチルエステルを用いて、
実施例5の反応をくり返し行った。本実施例における残
渣を、9:1酢酸工チル/塩化メチレン溶媒混合物を用
いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した
。 実施例7 」−1ご7.&つバJ)二り二−3二二LLI止−エ 
チ ル− 51エステル 反応体として、5−エチル−5,8〜ジヒドロ−8・オ
キソ−1,3−ノオキソロ[4,5−g]キノリン−7
−カルボン酸ナトリウム塩及び[0R−(GαI7β)
(7,)]−3−ヨードメチル−7−[[(メトキシイ
ミノ)[2−()リフェニルメチル)7ミノー4−チア
ゾリル]アセチル]アミノ1−8−オキソ−5−チア−
1−7ザビシクロ[4,2.0]オクト−2−エン−2
−カルボン酸1.1−ジメチルエチルエステルを用いて
、実施例5の反応をくり返し行った。本実施例における
残渣を、9:1酢酸工チル/塩化メチレン溶媒混合物を
用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより一〇精製
した。 実施例8 反応体として、1−エチル−6−フルオロ−I+4−ジ
ヒドロ−7−(4−ホルミル−1−ピペラジニル)−4
−オキソ−3−キノリン−カルボン酸−ナトリウム塩及
び[61又−(6α、7β)]−3−(ヨードメチル)
−8−オ斗ソー7−[(フェノキシアセチル)アミノコ
−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,03オクト−
2−エン−2−カルボン酸1.1−ツメチルエチルエス
テルを用いて、実施例5の反応をくり返し行った。本実
施例における残渣を20:1塩化メチレン/メタノ一ル
溶媒混合物を用いて、フラッシュクロマトグラフィーに
よって精製した。 実施例9 6R−(6α、7 −3−  ◎ユ王4ルー5,8−ノ
アニソール15mQ中の実施例5の目的生成物3゜00
g(4,52ミリモル)の溶液を、ト1Jフルオロ酢酸
10.Gmj’、を加えながら、室温で攪拌した。 この混合物を4時間攪拌し、減圧下で濃縮乾固させた。 残った油を塩化メチレンに溶解し、水を加えた。十分な
N a l(CO=を加えてpH値を7 、51:、−
調節した。この混合物を20分間攪拌して水相を除去し
た。水及び十分なN a HCO3の添加により攪拌し
て1)トI値7.5への調節を更に2回くり返し行った
。3回の水性抽出液を合液し、そして凍結乾燥した。残
渣を、50%水性メタ/−ルを用いてC,、逆相クロマ
トグラフィーによって精製し、蒸発及び凍結乾燥後、表
題の化合物を得た:IR(K[3r)3410.176
5.1692.1635.1528 am−’;質量ス
ペクトルm/ z G 30 (M ”+H)、652
 (M”十N a)。 実施例10 アニソール0.66m1中の実施例6の目的生成物0.
31 ミリモルの溶液を窒素雰囲気下にて0℃に冷却し
、トIJフルオロ酢PI13,3mj!を加えた。 得られた溶液を0℃に18時開保持し、次に減圧下にて
室温で濃縮した。塩化メチレンを加え、減圧下での蒸発
をくり返し行った0次に残渣を′#酸エチルと共に砕解
し、可能ならば、ナトリム塩に転化する前に、固体を得
た。固体を得ることが不可能な場合、残渣を直接す17
 )ラム塩に転化した。いずれの場合にも、固体または
残った油を塩化メチレン91OA1.ニア8解し、i&
終1)H値7.2〜7゜4を保持するために十分なN 
aHCO3を含むNaHCO*水溶液9mj2を0〜3
℃で滴下した。水相を凍結乾燥した後に得られた残渣を
分析用高速液体クロマトグラフィー系によって、逆相カ
ラムを用い、水−メタ/−ルグラジエント(0〜100
%MeOH,20分)で溶離しながら精製した。蒸発及
び凍結乾燥後、目的生成物が得られた:IR(KBr)
3405.3300.3200,17(i6.1716
、 1681 、1617 、1537c論−1゜実施
例11 実施例10の方法に従い、但し、実施例7の目的生成物
を用いて、表題の化合物が得られた;IR(KBr)3
400−3200、1767、1715.1685.1
635、1616.1533q]l−’ l質量スペク
トlし+a/z679 (M++1−I )、701(
M”十Na)。 実施例12 塩− 実施例10の方法に従い、但し、実施例8の目的生成物
を用いて、表題の化合物が得られた:IR(KBr)3
420. 1768.1668.1620cm’;質量
スペクトルva/ z 716 (M ”十H)、73
8(Mヤ十Na)。 実施例13 げ」ヒUししユJ  −3−(5−エチル−5,8−ジ
ヒドロ−8−オキソ−1,3−ジオキソロー4,5−キ
ノリン−7−イル)カルボニル1オキシ1メチル]−色 実施例5の方法に従い、但し、反応体として、[(3R
−(6ff、7β)]−3−(9−ド/チル)−8−、
オキソ−7−((2−チエニルアセチル)アミノ]−5
−千7−1−7ザビシクロ[4,2.0]オクト−2−
エン−2−カルボン酸1,1−ツメチルエチルエステル
及V5−エチル−5,8−ジヒドロ−7−オキソ−1,
3・ノオキソロ(4+5−g1’tノリン・7−イル)
−カルボン酸ナトリウム塩を用いて、表題の化合物が得
られた。 実施例14 2−カルボン ナトリウム− 実施例10の方法に従い、但し・実施例13の目的生成
物を用いて、表題の化合物が得られた;IR(K Br
)3410.1763.1682.1632.1608
 e+m−’;質量スペクトル@/zG20(M”+H
)、642 (M”+ N a)。 実施例15 実施例5の方法に従い、但し、反応体として、[0R−
(6α、7β)]−3−(ヨードメチル)−8−オキソ
−?−((2−チエニルアセチル)アミノコ−5−チア
−1−フザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エン−
2−カルボン酸1,1−ツメチルエチルエステル及び1
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−本ルミ
ルー1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンー
カルボン酸ナリトウム塩を用いて、表題の化合物が得ら
れた。 実施例16 堪− 実施例10の方法に従い、但し、実施例15の目的生成
物を用いて、表題の化合物が得られた:I R(KBr
)3430.1765.1715.1662.1 G 
23 aI6−’;質量スペクトルn/z70G(M”
+H)。 実施例17 火濾三翼とF(曳オーし」涛↓ゴ」土ヴ1キシ−イミノ
)[2−トリフェニルメチルアミ/−4−チーム実施例
5の方法に従い、但し、反応体とじ−6[6R−(6α
、7β)(Z )]−3−(ヨードメチル)−7−[[
(メトキシイミノ)[2−()リフェニルメチル)アミ
ノ−4−チアゾリル1アセチル]アミノ1−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ[4,2.0]オクト−
2−エン−2−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエス
テル及び1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−7−(4−ホルミル−1−ピペラジニル)−4−オキ
ソ−3−キノリン−カルボン酸ナトリウム塩を用いて、
表題の化合物が得られた。 実施例18 リン−3−イルカルボニルオキシ メチル」−8−オキ
ソ−5−チア−1−7ザビシクロ 4 、、!2J j
クトー実施例10の方法に従い、但し、実施例17の目
的生成物を用いて、表題の化合物が得られた:I R(
K Br)3420.1765.1712、IG 22
 ca+−’:質量スペクトル鶴/z764(M”+H
)。 実施例19 ステル 実施例5の方法に従い、但し、反応体として、[6R−
(6α、7β)]−3−(ヨードメチル)−8−オキソ
−7−(フェノキシアセチル)アミ/1−5−チア−1
−フザビシクロ[4,2.0]オクト−2−エン−2−
カルボン酸1,1−ツメチルエチルエステル及び1−エ
チル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
7−(1−ピロリノニル)−3−キノリン−カルボン酸
ナトリウム塩を用いて、表題の化合物が得られた。 実施例20 実施例10の方法に従い、但し、実施例19の目的生成
物を用いて、表題の化合物が得られた;I R(KBr
)3410.1770.1695.1628 am−’
;質量スペクトルm/z673 (M+H)、6 9 
5 (M+十Na)。 実施例21 ルメチルアミノー4−チアゾリルアセチルアミムと炙5
11ムー5−チア−1−7ビシクロ[−4、2工実施例
5の方法に従い、但し反応体として、[6R−(6ff
、7β)]−3−(E?−トメチル)−7−[[(メト
キシイミノ)[2−()リフェニルメチル)アミノ−4
−チアゾリル]7セチル]アミ/]−8−オキソ−5−
チア−1−7ザビシクロ[4,2,O1オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル及
び1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−7−(1−ピロリジニル)−3−キノリン−カ
ルボン酸ナトリウム塩を用いて、表題の化合物が得られ
た。 実施例22 Lり!アシクロ 4.2.0  オクト−2−エン−2
−カルボン酸ナトリウム塩 実施例10の方法に従い、但し、実施例21の目的生成
物を用いて、表題の化合物が得られた:I R(KBr
)3455.3430,1768.1682.1630
cm−’;質量スペクトルm/z  722(M++H
)。 実施例23 実施例5の方法に従い、但し、反応体として、[6R−
(6(2,7β)1−3−:l−トメチル−8−オキソ
−7−[(フェノキシアセチル)アミ71−5−チア−
1−7ザビシクロ[4,2.0]オクト−2−エン−2
−カルボン酸1,1−ツメチルエチルエステル及び1−
エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−[4−
(1゜1−ツメチルエトキシ)カルボニル−1−ピペラ
ジニル1−4−オキソ−3−キ/リン−カルボン酸カリ
ウム塩を用いて、表題の化合物が得られた;lR342
0,1787,1730,1698,1510e1m’
−’ :質量スペクトルm/z  822 (M”+H
)。 実施例24 実施例5の方法に従い、但し、反応体として、[6R−
(6Q、7β)]−]3−ヨードlチル8−2キソ−7
−[(7エ/キシアセチル)アミ71−5−千7−1−
7ザビシクロ[4,2.0]オクト−2−エン−2−カ
ルボン酸2−プロペニルエステル及び1−エチル−6−
フルオロ−1,4−ノヒドロー7−[4−(1,1−ツ
メチルエトキシ)カルボニル−1−ビベラノニル]−4
−オキソー3−キノリン−カルボン酸カリウム塩を用い
て、表題の化合物が得られた:I R(KBr)341
5.3300.1789.1729.1694.162
2 Cm−’;質量スペクトルm/z  806 (M
”+H)。 実施例25 実施例5の方法に従い、但し、反応体として、[6R−
(6α、7β)]−]3−ヨードメチルー8−オキソ−
7[(フェノキシアセチル)アミノ1−5−チア−1−
7ザビシクロ[4,2.0]オクト−2−エン−2−カ
ルボン酸2−プロペニルエステル及び1−エチル−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−[4−(2−プロペ
ノキシ)カルボニル−1−ピベラノニル1−4−オキソ
ー3−キノリン−3−カルボン酸ナトリウ11塩を用い
て、表題の化合物が得られたSr R(K Br)34
10.1789.1725.1699.1622c「1
;質量スペクトル+*/z  790(M++H)。 実施例26 実施例5の方法に従い、但し、反応体として、[6R−
(G a、7β)]−]3−ヨードメチルー8−2+ソ
ー7[(フェノキシアセチル)7ミノ1−5−チア−1
−7ザビシクロ[4,2.0]オクト−2−エン−2−
カルボンN12−プロペニルエステル及V5−エチル−
5゜8−ジヒドロ−8−オキソ−1,3−ジオキソロ[
4,5−g]キ/リン−7−カルボン酸ナトリウム塩を
用いて、表題の化合物が得られた。 実施例27 6R−(6(2,7)−3−[54チル−5+8−7実
施例26の目的生成物33711g、トリエチルホスフ
ァイト0.03m1.酢酸パラシ會ンム(II)5゜6
mg、酢酸エチル3 、9 xl及び塩化メチレン5.
611の攪拌された溶液に、酢酸エチル中の2−エチル
ヘキサン酸ナトリツムの0.5モル溶液1.6811を
15分間にわたって滴下した。この混合物を30分間攪
拌した;アセトン11m1を加え、攪拌を10分間続け
た。生成物をtli過し、エーテルで洗浄し、そして風
乾した。C1逆相裔速液体クロマトグラフィーによって
精製した後、表題の化合物が得られた。この生成物はス
ペクトル特性において実施例9の生成物と同一であった
。 実施例28 じ」ユIa、’I   −3−1−エチル−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−チオモルホリル−ジ
メチルホルムアミド8MI中の1−エチル−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(4−チオモ
ルホリニル)−3−キノリン−カルボン酸カリウム塩0
.187gの溶液を4A分子ふるいと共に1時間攪拌し
た0次にツメチルホルムアミドBzl中の[6R−(6
a、7β)]−3−(y −F / チル)−8−2キ
ソ−7−[(フェノキシ7セチル)アミノ】−5−チア
−1−7ザビシクロ[4,2,O]オクト−2−エン−
2−カルボン酸2−プロペニルエステル0.257gの
溶液を加え、この混合物を5時間攪拌した。混合物を減
圧下で濃縮乾固させた。酢酸エチル中の残渣の溶液を水
性NaHCO=及び塩水で洗浄し、乾燥しくN a2s
 O−)、減圧下で濃縮した。残渣を分取型薄層クロマ
トグラフィーによって精製し、中間体のアリルエステル
を得た。 塩化メチレン1 、1 xl及び酢酸エチル0.75z
N中のアリルエステル63.5mgの溶液に、トリエチ
ルホスファイト5.1μ!、酢酸パラジウム(■)1m
g及び酢酸エチル中の2−エチルヘキサン酸ナトリウム
の0.5M@液0.28z1を加えた。この混合物を1
時間攪拌し、次にアセトン2mlを加え、減圧下で濃縮
乾固させた。残渣をエーテルと共に砕解し、固体を得た
。逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、表
題の化合物を得た;工R(K Br)3420.176
8.1695.1622cI*−’;質量スペクトルm
/z705 (M ++ H)、? 27(M”+Na
)。 実施例29 ジメチルホルムアミド30xl中の1−エチル−6一フ
ルオロ−1,4−ノヒドロー4−オキソ−7−(IH−
ピロル−1−イル)−3−キ/リン−カルボン酸カリウ
ム塩0.845gの溶液を4A分子ふるいと共に1時間
攪件した;(6R−(6α、7β)1−3−ヨードメチ
ル−8−オキソ−7−[(フェノキシ7セチル)アミ/
1−5−チア−1−7ザビシクロ[4,2,0]オクト
−2−エン−2−カルボン酸2−プロペニルエステル1
゜54gを加え、混合物を2.5時間攪拌した。混合物
を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を水性
N a HCO、及び塩水で洗浄した。乾燥した後(N
a2SO=)、酢酸エチルを減圧下で蒸発させ、残渣を
7ラツシユクロマトグラフイーによって精製し、中間体
のアリルエステルを得た。 塩化メチレン1111中のアリルエステル69mgの溶
液に酢酸パラジウム(II>0.3mg、  )ジエチ
ルホスファイト1μ11酢酸エチル中の0.5M  2
−エチルヘキサン酸ナトリウム溶液0.2M1及び酢酸
エチル0 、3 allを加えた。30分間攪拌した後
、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルと砕解し
て固体を得た。逆相高速液体クロマトグラフィーによっ
て′hI製し、表題の化合物を得た:工R(K Br)
3420.1765.1695.1620 am−33
,質量スペクトルIn/ z 669 (M中子旧、6
91 (M+十Na)。 実施例30 ツメチルホルムアミド8111中の5−(4−フルオロ
フェニル)−5,8−ジヒドロ−8−オキソ−1,3−
ジオキソロ[4,5−g1キノリン−7−カルボン酸カ
リウム塩0.183gの溶液を4八分子ふるいと共に1
時Ill攪拌した。[6R−(6cr、7β)1−3−
9−トメチル−8−オキソ−?−[(7エ/キシアセチ
ル)アミ71〜5−チア−1−7ザビシクロ[4,2,
0]オクト−2−工ン−2−カルボン酸2−プロペニル
エステル0.308gの溶液を加え、この混合物を5時
間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルを加えた。この混合物を水性N a HCO3及び塩
水で洗浄した。乾燥した後(N a2S O−)、酢酸
エチルを減圧下で蒸発させ、残渣を分取型薄層クロマト
グラフィーによって精製し、中間体の7リルエステルを
得た。 塩化メチレン2 、1 xl及び酢酸エチル1.5n&
中のアリルエステル0.122gの溶液に、トリエチル
ホスファイト9.9μe、酢酸パラジウム(、■)1 
。 946及び酢酸エチル中の0.5M  2−エチルヘキ
サン酸ナトリウム溶液0.5111を加えた。混合物を
1時間攪拌し、アセトンで希釈し、減圧下で濃縮した。 残渣をエーテルと共に砕解して固体を得た。逆相高速液
体クロマトグラフィーによって精製した後、表題の化合
物が得られた二IR(K Br)3420.1765.
1695、】632 cLl−’ ;質量スペクトルm
/z 69 ’6 (M ” +I−1)、71 B(
M”十Na)。 実施例31 [−])ニーI?−二−(−Jラ α I 7 β )
(Zこ一ン一」−二一どLm(ンー七1−二二二7= 
ミ 〕 −4二−二i−7ゾリル)メトキシイミ/ 7
セチルl辷d」ニジメチルホルムアミド1GIIQ中の
1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−7−(4−チオモルホリニル)−31ノリンカル
ボン酸カリウム塩0.374gの溶液を4A分子ふるい
1.5gと共に1時間攪拌し。ジメチルホルムアミド1
6zi’中f> [6R−(b a + 7β)]−3
−El−トメチル−7−[[(メトキシイミノ)[(2
−トリフェニルメチル)アミノ−4−チアゾリル1アセ
チル1アミノ]−8−オキソ−5−チア−1−7′ザ°
ビシクロ[4,2,03オクト−2−エン−2−カルボ
ンfi1.1−ツメチルエチルエステル1.07.の7
8液を加え、この混合物を5時間攪拌した。混合物を減
圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに採り入れ、この混合
物を水性NaHCO1及び塩水で洗浄した。乾燥f!(
N、30、)、酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮した。残
渣を7ラツシユクロマトグラフイーで精製し、中間体の
し一ブチルエステルを得た。 上記のし一ブチルエステル0.103gをアニソール0
.21z1及びトリフルオロ酢酸1,06alの混合物
に溶解し、0°Cに18時間保持した。この混合物を減
圧下で濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。水及び
NaHCO,を加えてpH値を7.5にした。水相を凍
結乾燥した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーに
よって精製し、表題の化合物が得られた;I R(KB
r)3410.1768.1715.1682.162
2cm−’;質蛍スペクトル鵠/2754(M+十旧。 実施例32 メチル−8−オキソ−5−チア−1−アザζ之)」1」
ユ2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸−ナトリ
ウノメチルホルムアミド40xl中の[6R−(6a。 7β)ト3−(ヨードメチル)−7−[[(メトキシイ
ミノ)[2−()リフェニルメチル)アミノ]−4−チ
アゾリルアセチル1アミ71−8−オキソ−5−チア−
1−7ザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エン−2
−カルボン酸1.1−ツメチルエステル10gの溶液を
ジメチルホルムアミド4011中の6,8−ジフルオロ
−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−7
−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸カリウム塩5gの懸濁液に5分間
にわたって加えた。この混合物を2時間攪拌し、次に減
圧下で濃縮した6残渣を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウ
ム水溶液間に分配した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶
液及び塩水で洗浄し、乾燥しくMH6Od、濃縮し、褐
色泡状物を得た。シリカゲル(0,04−0,08+a
+a)500g上で、メタノール−クロロホルムを用い
て(メタノール8%までのグラジェント)、フラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、中間体の1,1−
ツメチルエチルエステルを得た。 塩化メチレン2Sxl中の上記の1,1−ジメチルエチ
ルエステル2.3 ogの溶液に0℃で7ニソール2N
、1.1.2−エタンジチオール0 、2 xi及びト
リフルオロ酢酸25xlを加えた。この混合物をOoC
で3.5時間攪拌し、次に減圧下にて0°C′″Ch濃
縮した。残渣に塩化メチレンを加え、蒸発をくり返し行
った。残漬に冷酢酸エチル5 ml、次にエーテル25
M1を加え、固体が沈殿した。Ii過し、エーテルで洗
浄し、風乾した後、黄褐色の固体が得うhr=。この固
体を1:4メタノール−クロロホルム100zi’に溶
解し、水冷しながら、水10011及び5%重炭酸ナト
リウム水溶液35xlを加え、po値を7.8に調節し
た。この操作中に分離したゴムをジメチルホルムアミド
1011に溶%した;クロロホルム20m1を加え、次
に水及び重炭酸ナトリウム水78液を加えて、H値7.
8にした。生成物を含む合液した抽出液をクロロホルム
で洗浄し、水−アセトニトリルグラジエントを用いて、
C+a逆相クロマトグラフィーによって精製した。適当
な7ラクシヨンを減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、表題の
化合物を得た:’a5Aスペクトルm、/z787(M
”+H)。 本実施例に示した方法に従って、次の化合物を製造する
ことができた: [6R−(6cr、7 β)(Z)]−7−[[(2−
7ミ/−44アゾリル)(メトキシイミノ)アセチル1
アミノ13−[[[[1−エチル−6−フルオロ−1,
4−ノヒドo−7゜(1−ピペラジニル)−4−オキソ
−3−キノリニル1カルボニル]オキシ1メチル]−8
−オキソ−5−チア−1−7ザビシクロ[4,2,0]
オクト−2−エン−2−カルボン酸 [6R−(6a、tβ)]−3−[[[[1−xチル−
6−zルオロ〜1.4−ジヒドロ−4t−オキソ−?−
(IH−ピペラジニル)−3−キ/リニル1カルボニル
]オキシ]メチル]−8−オキソ−7−[(フェノキシ
アセチル)アミノコ−5−チア−1−フザビシクロ[4
,2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸 [6R−(6ff、7β)]−3−[[[[1−6、8
−ジフルオロ・1−(2−フルオロエチル)−1,4−
ノヒドロー7一(4−メチル−1−ピペラジニル)−4
−オキソ−3−キノリニル]カルボニルlオキシ1メチ
ル1−8−オキンー74(フェノキシアセチル)アミノ
1−5−チア−1−7ザビシクロ[4,2,0]オクト
−2−エン−2−カルボン酸 [6R−(6a、7β(Z )]]−7−[[(2−7
ミ/−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル]
アミノ1−3−[[[[1−エチル−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1−ピペラジニル
)−4−才キソー3−キノリニル月カルボニル]オキシ
1メチル]−8−オキソ−5−チア−1−7ザビシクロ
[4,2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸 (6R−(6α、7β)1−3−[[[[1−エチル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリニル]カ
ルボニル]オキシ]メチル]−3−オキソ−7−[(フ
ェノキシアセチル)アミノコ−5−チア−1−フザビシ
クロ[4,2゜O]オクト−2=エン−2−カルボン酸
([3R−(6α、7β)]−3−[[[[1−シクロ
プロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(1
−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリニル]カル
ボニル1オキシ1メチル1−8−オキンー7−[(フェ
ノキシアセチル)アミ/]−5−チア−1−アザビシク
ロ[f2.Olオクト−2−エン−2−カルボン酸 EG R−(6Q、7β(Z )]−]7−1[(2−
7ミ/−4−チアゾリル)メチキシイミノ1アセチル]
アミノ1−3−[[[[1−シクロプロピル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−7−(1−ピペラジニル)−
3−キノリニルJカルボニル]オキシ1メチル]−8−
オキソ−5−チア−1−7ザビシクロ[4,2.0]オ
クト−2−エン−2−カルボン酸 [6R−(6a、1β)]−7−[(シフ/7(=f−
ル)7ミノ]−3−[[[[6、8−ジフルオロ−1−
(2−フルオロエチル)−1,4−ノヒドロー7−(4
−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キ/
リニル]カルボニル[オキシコメチル1−8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2.0]オクト−2
−エン−2・カルボン酸[6R−(6a、7β)]−7
−(ホルミルアミ/)−3−[[[[[6、8−ジフル
オロ−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ
−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ
−3−キノリニル1カルボニル]オキシ1メチル1−8
−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4゜2.01
オクト−2−エン−2−カルボン酸[6R−(1,7β
)]−7−[[[[4−エチル−2+3−ジオキソ−1
−ピペラジニル)カルボニルJアミノ1フェニルアセチ
ル]アミノ]−3−[[([6、8−ジフルオロ−1−
(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリニル1カルボニル1オキシ1メチル]−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2゜0
]オクト−2−エン−2−カルボン酸[6R−(6α、
7βHZ )]−7−[[2−アミ7−4−チアゾリル
)[[(1−カルボキシ−1−メチル)工)’?シ]イ
ミノ]アセチル]アミ/ ]−3−[[[[6、a−ジ
フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒ
ドロ−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オ
キソ−3−キノリニル1カルボニル]オキシ1メチル1
−8−オキソ−5−チア−1−7ザビシクロ[4,2,
0]オクト−2−エン−2−カルボン酸 [6R−(6ff、7β)(Z)]−7−[[[2−7
ミ/−4−チアゾリル)(カルボメトキシ)イミノコア
セチル1アミノ]−3−[[[[6、8−ジフルオロ−
1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−
キノリニル1カルボニル]オキシ1メチル1−8−オキ
ソ−5−チア−1−7ザビシクロ[4,2.0]オクト
−2−エン−2−カルボン酸 [6R−(6α17β)]−3−[[[[6、8−ジフ
ルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒド
ロ−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキ
ソ−3−キフリニル1カルボニル]オキシ】メチル1−
8−オキソ−7−[(フェノキシ7セチル)アミノ1−
5−チア−1−7ザビシクロ[4,2,0]オクト−2
−エン−2−カルボン酸 [6R−(6α、7β)]−3−[[[[G 、 8−
ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,4−:
)ヒトローア −(4−メチル−1−ピペラジニル)−
4−オキソ−3−キノリニルJカルボニル]オキシ】メ
チルJ−8−オキソ−7−[(2−チエニルアセチル)
アミノ1−5−チア−1−7ザビシクロ[4,2,0]
オクト−2−工ン−2−カルボン酸 [6R−(6ff、7β)(Z)]−7−[[(2−7
ミ/−4−チアゾリル)(メチキシイミノ)アセチル1
アミノ】−3−[[[[6,s−ジフルオロ−1−(4
−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−
メチル−1−ビベラジニル)−4−オキソ−3−キノリ
ニル1カルボニル)オキシ1メチル1−8−オキソ−5
−チア−1−フザビシクロ[4,2.0]オクト−2−
エン−2−カルボン酸[0R−(6ff、7β)]−3
−[[[[6−rルrロー1−(4−フルオロフェニル
)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)−4−オキソ−3−キノリニル】カルボニル1
オキシ1メチル1−8−オキソ−7−((フェノキシ7
セチル)アミノ1−5−チア−1−7ザビシクロ[4,
2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸[6R−(
6α、7β)]−3−[[[[9−フルオロ・3,7−
シヒドロー3−メチル−10=(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−7−オキソ−2トI−ピリド[1,2,3
−del−1,4−ベンズオキサノン−6−イル1カル
ボニル1オキシ]メチル]−3−オキソ−7−[(フェ
ノキシアセチル)アミノ]−5−チア−1−7ザビシク
ロ[4,2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸 [6R−(6α、7β)(Z )l−7−([(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)メトキシイミノ)アセチル1ア
ミ/]−3−[[[[9−フルオロ−3,7−シヒドロ
ー3−メチル−10−(4−メチル−1−ピペラジニル
)−7−オキソ−2H−ピリド[1,2*3−del−
1+4−ベンズオキサノン−6−イル]カルボニル1オ
キシ17チル]−8−オキソ−5−チア−1−7ザビシ
クロ[4,2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸 [6R−(6J7β)]−ff−I[[[2−カルボキ
シ−3−[[[[6、8−ノフルオロ−1−(2−フル
オロエチル)−1,4−ノヒドロー7−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−4−オキソ−3〜キ/リニル]カ
ルボニル1オキシ1メチル1−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4゜2.01オクト−2−エン−7
−イル1アミ71カルボニル安息香酸 [6R−(6ff、7β)(Z)]−3−[[[[7−
(3−アミy−1−ピロリノニル)−8−クロロ−1−
シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ノビドロー4
−オキンー3−キノリニル]カルボニル]オキシ1メチ
ルI−7−[[(2−7ミノー4−チアゾリル)[(カ
ルボキシメトキン)イミノJアセチル]アミノ1−8−
オキソ−5−チア−1−7ザビシクロ[4,2.0]オ
クト−2−エン−2−カルボン酸 [6R−[6Q、7β(Z )]]−3−[[[[7−
(3−アミノ−1−ピロリノニル)−8−クロロ−1−
シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリニル1カルボニル1オキシ17チ
ルl−7−[[(2−7ミノー4−チアゾリル)[(1
−力ルボキシ−トメチルエトキシ)イミノjアセチル1
7ミ/]−8−オキソ−′5−チア−1−7ザビシクロ
[4,2,0]オクト−2−エン−2−カルボン酸 [6R−[6ff、7  β(Z)]−3−[[[[7
−(3−7ミ /−ピロリジニル)−8−クロロ−1−
シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キ/すニル]カルボニル】オキシ]メチ
ル]−7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)(メト
キシイミノ)アセチル】アミノ】−8−オキソ−5−チ
ア−1−7ザビシクロ[4゜2.01オクト−2−エン
−2−カルボン酸0C113 暮 次の実施例は本発明によって提供されるセファロスポリ
ン誘導体を含有する製薬学的調製物を説明するものであ
る: 実施例A 筋肉内投与に対する乾燥アンプル剤の*a:[6R−(
Gα、7β)(Z )]−7−[[(2−アミノ−4−
f−7’/ IJル)(メトキシイミノ)アセチルコア
ミノ]−3−[[[[6、8−ジフルオロ−1−(2−
フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)゛4−オキソー3−キノリニル
1カルボニル]オキシ]メチル]−8−オキソ−5−チ
ア−1−7ザビシクロ[4,2.0]オクト−2−エン
−2−カルボン酸−ナトリウム塩二水和物1gの凍結乾
燥物を普通の方法で製造し、そしてアンプルに充填した
。無菌の水アンプルはプロピレングリ]−ル10%を含
有する。投与前に、この凍結乾燥物を2%ライドヵイン
塩酸塩水溶液2.5 xiで処理した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、mは0、1または2であり;R^1は水素または
    アシル基であり;R^2は水素、低級アルコキシ、アミ
    ノ、低級アルキルチオまたは低級アルカノイルアミノで
    あり;R^3^1は水素、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、C_3〜C_7シクロアルキル、ハロ−低級アルキ
    ルまたはハロ−フェニルであり;ZはR^3^0−Cま
    たは窒素であり:R^3^0は水素またはハロゲンであ
    るか、或いはR^3^0及びR^3^1は一緒になつて
    、C_3〜C_5アルキレン基、C_2〜C_4アルキ
    レンモノオキシ基またはC_1〜C_2アルキレンジオ
    キシ基を表わし;R^3^2は水素、ハロゲン、低級ア
    ルキル或いは1個、2個または3個の酸素、窒素及び/
    または硫黄原子を含む随時置換されていてもよい5−ま
    たは6−員の複素環式環であり;そしてR^3^3は水
    素またはハロゲンであるか、或いはR^3^2及びR^
    3^3は一緒になって、C_1〜C_4アルキレンジオ
    キシ基を表わす、 のアシル誘導体、並びにこれらの化合物の容易に加水分
    解し得るエステルまたは塩、及び式 I の化合物または
    そのエステルもしくは塩の水和物。 2、mが0であり、そしてR^2が水素である特許請求
    の範囲第1項記載の化合物。 3、ZがR^3^0−Cであり、ここで、R^3^0は
    水素またはハロゲンであり、R^3^1が低級アルキル
    、ハロ−低級アルキルまたはC_3〜C_7シクロアル
    キルであり、R^3^2が低級アルキル、ピペラジニル
    または低級アルキルピペラジニルであり、そしてR^3
    ^3が水素またはハロゲンである特許請求の範囲第1項
    または第2項記載の化合物。 4、R^3^0が水素またはフッ素であり、R^3^1
    がエチル、フルオロエチルまたはシクロプロピルであり
    、R^3^2がピペラジニルまたは4−メチルピペラジ
    ニルであり、そしてR^3^3が水素またはフッ素であ
    る特許請求の範囲第3項記載の化合物。 5、R^1が (a)式 R^5−CO− 式中、R^5は低級アルキル、C_3〜C_7シクロア
    ルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、C_3〜C
    _7シクロアルケニルまたはシクロヘキサジエニル;或
    いは1個またはそれ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、
    アミノ、メルカプト、低級アルキルチオまたはシアノメ
    チルチオ基で置換された低級アルキルまたは低級アルケ
    ニルである、 の脂肪族基; (b)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、nは0、1、2または3であり:R^6、R^7
    及びR^8は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ア
    ミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子1〜4個
    のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシまたはアミ
    ノメチルであり;R^5^0はアミノ、アシルアミノ、
    ヒドロキシ、カルボキシ塩、保護されたカルボキシ、ホ
    ルミルオキシまたはアジドであり;そしてMはカチオン
    である、 の1つを有する炭素環式芳香族基; (c)式 R^1^0^1−(CH_2)n−CO− ▲数式、化学式、表等があります▼ R^1^0^1−O−CH_2−CO− R^1^0^1−S−CH_2−CO−またはR^1^
    0^1−CO−CO− 式中、nは0、1、2または3であり;R^9^0は上
    に定義した通りであり:そしてR^1^0^1は1、2
    、3または4個の窒素、酸素及び/または硫黄原子を含
    む置換されたまたは未置換の5−、6−または7−員の
    複素環式環である、 の1つを有するヘテロ芳香族基; (d)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1^1^1は低級アルキル、ヒドロキシ−低
    級アルキルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の芳香族基であり、ここに R^6、R^7及びR^8は上に定義した通りであるか
    、またはR^1^0^1に対して上に定義した如き複素
    環式環であり、そしてR^1^2^0は低級アルキルま
    たは置換された低級アルキルである(ここで、該低級ア
    ルキルは1個またはそれ以上のハロゲン、シアノ、ニト
    ロ、アミノ及び/またはメルカプト基で置換されている
    )、 の[[(4−置換された−2,3−ジオキソ−1−ピペ
    ラジニル)カルボニル]アミノ]アリールアセチル基; (e)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1^0^1は上に定義した通りであり、そし
    てR^1^3^0は水素、低級アルキル、C_3〜C_
    7シクロアルキル、カルボキシ−C_3〜C_7−シク
    ロアルキルまたは置換された低級アルキルである[ここ
    で、該低級アルキル基は1個またはそれ以上のハロゲン
    、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、低級アルキル
    チオ、芳香族(R^1^1^1によって上に定義した通
    り)、カルボキシ(その塩も含む)、低級アルカノイル
    アミノ、低級アルコキシカルボニル、フェニルメトキシ
    カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒドロキ
    シ−低級アルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフ
    ィニル、ヒドロキシ−(フェニルメトキシ)−ホスフィ
    ニル及び/またはジ−低級アルコキシホスフイニル置換
    基で置換されている]、 の(置換されたオキシイミノ)−アリールアセチル基; (f)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1^1^1は上に定義した通りであり、そし
    てR^1^4^0は ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R^6、R^7、R^8及びnは上に定義し
    た通りである)、水素、低級アルキル、置換された低級
    アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、(シアノアル
    キル)−アミノまたはアシルアミノである、 の(アシルアミノ)−アリールアセチル基;並びに (g)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1^1^1は上に定義した通りであり、そし
    てR^1^5は水素、低級アルキルスルホニル、−N=
    CHR^1^1^1(ここで、R^1^1^1は上に定
    義した通りである)、R^1^6CO−(ここで、R^
    1^6は水素、低級アルキルまたはハロゲン置換された
    低級アルキルである)、芳香族基 (R^1^1^1によって上に定義した通り)、低級ア
    ルキルまたは置換された低級アルキル(ここで、該低級
    アルキル基は1個またはそれ以上のハロゲン、シアノ、
    ニトロ、アミノ及び/またはメルカプト基で置換されて
    いる)である、 を有する[[[3−置換された−2−オキソ−1−イミ
    ダゾリジニル]カルボニル]アミノ]アリールアセチル
    基 からなる群より選ばれるアシル基である特許請求の範囲
    第1〜4項のいずれかに記載の化合物。 6、R^1が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^9^0はアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ
    、カルボキシ塩、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル
    オキシまたはアジドであり;そしてR^6、R^7及び
    R^8は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ
    、シアノ、トリフルオロメチル、C_1〜C_4アルキ
    ル、C_1〜C_4アルコキシまたはアミノメチルであ
    る、の炭素環式芳香族基からなるアシル基である特許請
    求の範囲第1〜5項のいずれかに記載の化合物。 7、R^6、R^7及びR^8が水素であり、そしてR
    ^9^0が水素またはヒドロキシである特許請求の範囲
    第6項記載の化合物。 8、R^1が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1^0^1は1、2、3または4個の窒素、
    酸素及び/または硫黄原子を含む未置換または置換され
    た5−、6−または7−員の複素環式環であり、該複素
    環式環はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アシル、シア
    ノ、トリフルオロメチル、C_1〜C_4アルキルまた
    はC_1〜C_4アルコキシで置換されていてもよく、
    そしてR^1^3^0は水素、低級アルキル、C_3〜
    C_7シクロアルキル、カルボキシ−C_3〜C_7−
    シクロアルキルまたは置換された低級アルキルである[
    ここで、該低級アルキルは1個またはそれ以上のハロゲ
    ン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、低級アルキ
    ルチオ、芳香族基(特許請求の範囲第5項において R^1^1^1によって定義した如きもの)、カルボキ
    シ(その塩も含む)、低級アルカノイルアミノ、低級ア
    ルコキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、ジ
    フェニルメトキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコ
    キシホスフィニル、ジヒドロキシホスフイニル、ヒドロ
    キシ(フェニルメトキシ)ホスフィニル及び/またはジ
    −低級アルコキシホスフィニル置換基で置換されている
    ]、 のアシル基である特許請求の範囲第1〜5項のいずれか
    に記載の化合物。 9、R^1が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^2^0は水素またはアミノ保護基であり、R
    ^2^1は水素、低級アルキルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、ここに、R^2^2及びR^2^3は水素
    または低級アルキルであるか、或いはこれらが結合して
    いる炭素原子と一緒になつて、3〜7員の炭素環式環を
    形成する、 のアシル基である特許請求の範囲第1〜5項及び第8項
    のいずれかに記載の化合物。 10、R^2^0が水素であり、R^2^1がメチルま
    たは式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^2^2及びR^2^3は水素またはメチルで
    ある、 の基である特許請求の範囲第9項記載の化合物。 11、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^2^1は特許請求の範囲第9項に示した意味
    を有し、そしてZ、R^3^1、R^3^2及びR^3
    ^3は特許請求の範囲第1項に示した意味を有する、 の特許請求の範囲第1項記載の化合物。 12、R^2^1がメチルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^2^2及びR^2^3は水素またはメチルで
    ある、 の基であり、ZがR^3^0−Cであり、R^3^0が
    水素またはハロゲンであり、R^3^1が低級アルキル
    、ハロ−低級アルキルまたはC_3〜C_7シクロアル
    キルであり、R^3^2が低級アルキル、ピペラジニル
    −または低級アルキルピペラジニルであり、そしてR^
    3^3が水素またはハロゲンである特許請求の範囲第1
    〜11項のいずれかに記載の化合物。 13、R^3^0が水素またはフッ素であり、R^3^
    1がエチル、フルオロエチルまたはシクロプロピルであ
    り、R^3^2がメチル、4−メチル−ピペラジニルま
    たはピペラジニルであり、そしてR^3^3が水素また
    はフッ素である特許請求の範囲第12項記載の化合物。 14、R^3^3及びR^3^0が水素またはハロゲン
    であり、R^3^1が水素、低級アルキルまたは2−ハ
    ロゲン低級アルキルであり、R^3^4が水素または低
    級アルキルであり、そしてR^2^1が水素、低級アル
    キルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^2^2及びR^2^3は水素または低級アル
    キルである、 の基である[6R−[6α,7β(Z)]]−7−[[
    (2−アミノ−4−チアゾリル)(R^2^1−オキシ
    イミノ)アセチル]アミノ]−3−[[[[6−R^3
    ^3,8−R^3^0,1−R^3^1−1,4−ジヒ
    ドロ−7−(4−R^3^4−1−ピペラジニル)−4
    −オキソ−3−キノリニル]カルボニル]オキシ]メチ
    ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.
    2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸並びにその
    塩及び該酸及び塩の水和物である特許請求の範囲第1項
    記載の化合物。 15、R^2^1がメチルである特許請求の範囲第14
    項記載の化合物。 16、R^3^3及びR^3^0が水素またはフッ素で
    あり、R^3^1がエチルまたは2−フルオロエチルで
    あり、そしてR^3^4がメチルである特許請求の範囲
    第15項記載の化合物。 17、R^3^3及びR^3^0がフッ素であり、そし
    てR^3^1が2−フルオロエチルである特許請求の範
    囲第16項記載の化合物。 18、R^3^3がフッ素であり、R^3^0が水素で
    あり、R^3^1が2−フルオロエチルであり、そして
    R^3^4がメチルである特許請求の範囲第15項記載
    の化合物。 19、R^3^3がフッ素であり、R^3^0が水素で
    あり、R^3^1がエチルであり、そしてR^3^4が
    メチルである特許請求の範囲第15項記載の化合物。 20、R^3^3がフッ素であり、R^3^1が2−フ
    ルオロエチルであり、R^3^0が水素であり、そして
    R^3^4がメチルである特許請求の範囲第15項記載
    の化合物。 21、基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ がシン−型であるか、またはシン−型が優位を占める混
    合物として存在する特許請求の範囲第8〜20項のいず
    れかに記載の化合物。 22、R^3^3及びR^3^0が水素またはハロゲン
    であり、R^3^1が水素、低級アルキルまたは2−ハ
    ロゲン低級アルキルであり、そしてR^3^4が水素ま
    たは低級アルキルである[6R−[6α,7β]]−3
    −[[[[6−R^3^3,8−R^3^0,1−R^
    3^1−1,4−ジヒドロ−7−(4−R^3^4−1
    −ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリニル]カル
    ボニル]オキシ]メチル]−8−オキソ−7−[(フェ
    ノキシアセチル)アミノ]−5−チア−1−アザビシク
    ロ[4.2.0]オクト−2−エン−カルボン酸並びに
    その塩及び該酸及び塩の水和物である特許請求の範囲第
    1項記載の化合物。 23、R^3^3及びR^3^0が水素またはフッ素で
    あり、R^3^1がエチルまたは2−フルオロエチルで
    あり、そしてR^3^4がメチルである特許請求の範囲
    第22項記載の化合物。 24、R^3^3及びR^3^0がフッ素であり、そし
    てR^3^1が2−フルオロエチルである特許請求の範
    囲第23項記載の化合物。 25、R^3^3がフッ素であり、R^3^0が水素で
    あり、R^3^1が2−フルオロエチルであり、そして
    R^3^4がメチルである特許請求の範囲第22項記載
    の化合物。 26、R^3^3がフッ素であり、R^3^0が水素で
    あり、R^3^1がエチルであり、そしてR^3^4が
    メチルである特許請求の範囲第22項記載の化合物。 27、R^3^3がフッ素であり、R^3^1が2−フ
    ルオロエチルであり、R^3^0が水素であり、そして
    R^3^4がメチルである特許請求の範囲第22項記載
    の化合物。 28、R^3^3及びR^3^0が水素またはハロゲン
    であり、R^3^0が水素、低級アルキルまたは2−ハ
    ロゲン低級アルキルであり、そしてR^3^4が水素ま
    たは低級アルキルである[6R−[6α,7β]]−7
    −(ホルミルアミノ)−3−[[[[6−R^3^3,
    8−R^3^0,1−R^3^1−1,4−ジヒドロ−
    7−(4−R^3^4−1−ピペリジニル−4−オキソ
    −3−キノリン]カルボニル]オキシ]メチル]−8−
    オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オ
    クト−2−エン−2−カルボン酸並びにその塩及び該酸
    及び塩の水和物である特許請求の範囲第1項記載の化合
    物。 29、R^3^3及びR^3^0が水素またはフッ素で
    あり、R^3^1がエチルまたは2−フルオロエチルで
    あり、そしてR^3^4がメチルである特許請求の範囲
    第28項記載の化合物。 30、R^3^3及びR^3^0がフッ素であり、そし
    てR^3^1が2−フルオロエチルである特許請求の範
    囲第29項記載の化合物。 31、R^3^3がフッ素であり、R^3^0が水素で
    あり、R^3^1が2−フルオロフェニルであり、そし
    てR^3^4がメチルである特許請求の範囲第28項記
    載の化合物。 32、R^3^3がフッ素であり、R^3^0が水素で
    あり、R^3^1がエチルであり、そしてR^3^4が
    メチルである特許請求の範囲第28項記載の化合物。 33、R^3^3がフッ素であり、R^3^1が2−フ
    ルオロエチルであり、R^3^0が水素であり、そして
    R^2^4がメチルである特許請求の範囲第28項記載
    の化合物34、R^3^3及びR^3^0が水素または
    ハロゲンであり、R^3^1が水素、低級アルキルまた
    は2−ハロゲン−低級アルキルであり、R^3^4が水
    素または低級アルキルであり、そしてR^2^1が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^2^2及びR^2^3は水素及び低級アルキ
    ルからなる群より選ばれる、 である[6−[6α,7β(Z)]]−7−[[(2−
    アミノ−4−チアゾリル)(R^2^1−オキシイミノ
    )アセチル]アミノ]−3−[[[[6−R^3^3,
    8−R^3^0,1−R^3^1−1,4−ジヒドロ−
    7−(4−R^3^4−1−ピペラジニル−4−オキソ
    −3−キノリニル]カルボニル]オキシ]メチル]−8
    −オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]
    オクト−2−エン−2−カルボン酸並びにその塩及び該
    酸及び塩の水和物である特許請求の範囲第1項記載の化
    合物。 35、R^2^2及びR^2^3が双方メチルである特
    許請求の範囲第34項記載の化合物。 36、R^3^3及びR^3^0が水素またはフッ素で
    あり、R^3^1がエチルまたは2−フルオロエチルで
    あり、そしてR^3^4がメチルである特許請求の範囲
    第35項記載の化合物。 37、R^3^3及びR^3^0がフッ素であり、そし
    てR^3^1が2−フルオロエチルである特許請求の範
    囲第36項記載の化合物。 38、R^3^3がフッ素であり、R^3^0が水素で
    あり、R^3^1が2−フルオロエチルでありそしてR
    ^3^4がメチルである特許請求の範囲第ヨ5項記載の
    化合物。 39、R^3^3がフッ素であり、R^3^0が水素で
    あり、R^3^1がエチルであり、そしてR^3^4が
    メチルである特許請求の範囲第35項記載の化合物。 40、R^3^3がフッ素であり、R^3^1が2−フ
    ルオロエチルであり、R^3^0が水素であり、そして
    R^3^4がメチルである特許請求の範囲第35項記載
    の化合物。 41、[6R−(6α,7β)]−3−[[[(1−エ
    チル−1,4−ジヒドロ−7−メチル−4−オキソ−1
    ,8−ナフチリジン−3−イル)カルボニル]オキシ]
    メチル]−8−オキソ−7−[(フェノキシアセチル)
    アミノ]−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]
    オクト−2−エン−2−カルボン酸並びに該化合物の塩
    及び該化合物及び塩の水和物である特許請求の範囲第1
    項記載の化合物。 42、[6R−(6α,7β)]−3−[[[(5−エ
    チル−5,8−ジヒドロ−8−オキソ−1,3−ジオキ
    ソロ[4,5−q]キノリン−7−イル)カルボニル]
    オキシ]メチル]−8−オキソ−7−[(フェノキシア
    セチル)アミノ]−5−チア−1−アザビシクロ[4.
    2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸並びに該化
    合物の塩及び該化合物及び塩の水和物である特許請求の
    範囲第1項記載の化合物。 43、[6R−(6α,7β)(Z)]−7−[[(2
    −アミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチ
    ル]アミノ]−3−[[[(1−エチル−1,4−ジヒ
    ドロ−7−メチル−4−オキソ−1,8−ナフチリジン
    −3−イル)カルボニル]オキシ]メチル]−8−オキ
    ソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト
    −2−エン−2−カルボン酸並びに該化合物の塩及び該
    化合物及び塩の水和物である特許請求の範囲第1項記載
    の化合物。 44、[6R−(6α,7β)(Z)]−7−[[(2
    −アミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチ
    ル]アミノ]−3−[[[(5−エチル−5,8−ジヒ
    ドロ−8−オキソ−1,3−ジオキソロ[4,5−q]
    キノリン−7−イル)カルボニル]オキシ]メチル]−
    8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0
    ]オクト−2−エン−2−カルボン酸並びに該化合物の
    塩及び該化合物及び塩の水和物である特許請求の範囲第
    1項記載の化合物。 45、[6R−(6α,7β)]−3−[[[[(1−
    エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−
    ホルミル−1−ピペラジニル)−4−オキソキノリン−
    3−イル]カルボニル]オキシ]メチル]−8−オキソ
    −7−[(フェノキシアセチル)アミノ]−5−チア−
    1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2
    −カルボン酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の
    水和物である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 46、[6R−(6α,7β)]−3−[[[(5−エ
    チル−5,8−ジヒドロ−8−オキソ−1,3−ジオキ
    ソ[4,5−q]キノリン−7−イル)カルボニル]オ
    キシ]メチル]−7−[(2−チエニルアセチル)アミ
    ノ]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.
    2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸並びに該化
    合物の塩及び該化合物及び塩の水和物である特許請求の
    範囲第1項記載の化合物。 47、[6R−(6α,7β)]−3−[[[[1−エ
    チル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ホ
    ルミル−1−ピペラジニル)−4−オキソキノリン−3
    −イル]カルボニル]オキシ]メチル]−7−[(2−
    チエニルアセチル)アミノ]−8−オキソ−5−チア−
    1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2
    −カルボン酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の
    水和物である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 48、[6R−(6α,7β)]−3−[[[[(1−
    エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(1−
    ピロリジニル)−4−オキソキノリン−3−イル]カル
    ボニル]オキシ]メチル]−8−オキソ−7−[(フェ
    ノキシアセチル)アミノ]−5−チア−1−アザビシク
    ロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸並
    びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物である特
    許請求の範囲第1項記載の化合物。 49、[6R−(6α,7β)(Z)]−7−[[(2
    −アミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチ
    ル]アミノ]−3−[[[[(1−エチル−6−フルオ
    ロ−1,4−ジヒドロ−7−(1−ピロリジニル)−4
    −オキソキノリン−3−イル]カルボニル]オキシ]メ
    チル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4
    .2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸並びに該
    化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物である特許請求
    の範囲第1項記載の化合物。 50、[6R−(6α,7β)(Z)]−7−[[(2
    −アミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチ
    ル]アミノ]−3−[[[[(1−エチル−6−フルオ
    ロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−ホルミル−1−ピペ
    ラジニル)−4−オキソキノリン−3−イル]カルボニ
    ル]オキシ]メチル]−8−オキソ−5−チア−1−ア
    ザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カル
    ボン酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物
    である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 51、[6R−(6α,7β)]−3−[[[[1−エ
    チル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−チ
    オモルホリニル)−4−オキソキノリン−3−イル]カ
    ルボニル]オキシ]メチル]−8−オキソ−7−[(フ
    ェノキシアセチル)アミノ−5−チア−1−アザビシク
    ロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸並
    びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物である特
    許請求の範囲第1項記載の化合物。 52、[6R−(6α,7β)]−3−[[[[(1−
    エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
    −7−(1H−ピロール−1−イル)キノリン−3−イ
    ル]カルボニル]オキシ]メチル]−8−オキソ−7−
    [(フェノキシアセチル)アミノ]−5−チア−1−ア
    ザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カル
    ボン酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物
    である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 53、[6R−(6α,7β)]−3−[[[[5−(
    4−フルオロフェニル)−5,8−ジヒドロ−8−オキ
    ソ−1,3−ジオキソロ[4,5−q]キノリン−7−
    イル]カルボニル]オキシ]メチル]−8−オキソ−7
    −[(フェノキシアセチル)アミノ−5−チア−1−ア
    ザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カル
    ボン酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物
    である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 54、[6R−(6α,7β)(Z)]−7−[[(2
    −アミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチ
    ル]アミノ]−3−[[[[(1−エチル−6−フルオ
    ロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−チオモルホリニル)
    −4−オキソ−キノリン−3−イル]カルボニル]オキ
    シ]メチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
    ロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸並
    びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物である特
    許請求の範囲第1項記載の化合物。 55、[6R−(6α,7β)(Z)]−7−[[(2
    −アミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチ
    ル]アミノ]−3−[[[[(6,8−ジフルオロ−1
    −(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−(
    4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−キノリ
    ン−3−イル]カルボニル]オキシ]メチル]−8−オ
    キソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オク
    ト−2−エン−2−カルボン酸並びに該化合物の塩及び
    該化合物及び塩の水和物である特許請求の範囲第1項記
    載の化合物。 56、[6R−[6α,7β)(Z)]]−3−[[[
    [7−(3−アミノ−1−ピロリジニル−8−クロロ−
    1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
    −4−オキソ−3−キノリニル]カルボニル]オキシ]
    メチル]−7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)[
    (カルボキシメトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]−
    8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0
    ]オクト−2−エン−2−カルボン酸並びに該化合物の
    塩及び該化合物及び塩の水和物である特許請求の範囲第
    1項記載の化合物。 57、[6R−[6α,7β)(Z)]]−3−[[[
    [7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−8−クロロ
    −1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒド
    ロ−4−オキソ−3−キノリニル]カルボニル]オキシ
    ]メチル]−7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)
    [(1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ]ア
    セチル]アミノ]−8−オキソ−5−チア−1−アザビ
    シクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン
    酸並びに該化合物の塩及び該化合物及び塩の水和物であ
    る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 58、[6R−[6α,7β(Z)]]−3−[[[[
    7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−8−クロロ−
    1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
    −4−オキソ−3−キノリニル]カルボニル]オキシ]
    メチル]−7−[[(2−アミノ−4−チアゾリル)(
    メトキシイミノ)アセチル]アミノ]−8−オキソ−5
    −チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−
    エン−2−カルボン酸並びに該化合物の塩及び該化合物
    及び塩の水和物である特許請求の範囲第1項記載の化合
    物。 59、製薬学的活性物質としての特許請求の範囲第1〜
    58項のいずれかに記載した如き化合物。 60、感染症の処置及び予防のための製薬学的活性物質
    としての特許請求の範囲第1〜58項のいずれかに記載
    した如き化合物。 61、特許請求の範囲第1〜58項のいずれかに記載の
    目的生成物を含有する薬剤。 62、特許請求の範囲第1〜58項のいずれかに記載の
    目的生成物を含有する感染症の処置及び予防のための製
    薬学的調製物。 63、(a)式 I のカルボン酸の容易に加水分解し得
    るエステルを製造するために、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、m、R^1及びR^2は特許請求の範囲第1項記
    載の通りであり、Halはハロゲンであり、そしてR^
    1は容易に加水分解し得るエステルの残基である、 の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、R”、R^3^1及びR^3^3は特許請求の範
    囲第1項記載の通りである、 のカルボン酸の塩と反応させるか、 (b)式 I のカルボン酸を製造するために、式▲数式
    、化学式、表等があります▼IV 式中、m、R^1、R^2、R^3^1、R^3^2及
    びR^3^3は特許請求の範囲第1項記載の通りであり
    、そしてRはエステル保護基である、 のエステルを式 I のカルボン酸に転化するか、(c)
    mが0である式 I の化合物を製造するために、式 ▲数式、化学式、表等があります▼V 式中、R^1、R^2、R^3^1、R^3^2及びR
    ^3^3は特許請求の範囲第1項記載の通りである、 の化合物を還元するか、 (d)mが1または2である式 I の化合物またはその
    エステルもしくは塩を製造するために、式▲数式、化学
    式、表等があります▼VI 式中、R^1、R^2、R^3^1、R^3^2及びR
    ^3^3は特許請求の範囲第1項記載の通りであり、そ
    して点線はΔ2またはΔ3二重結合の存在を示す、の化
    合物またはそのエステルもしくは塩を酸化するか、 (e)R^1が基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1^3^0は特許請求の範囲第8項に示した
    意味を有し、そしてR^1^0^2は1、2、3または
    4個の窒素、酸素及び/または硫黄原子を含むアミノ−
    置換された5−、6−または 7−員の複素環式環である、 である化合物またはそのエステルもしくは塩を製造する
    ために、式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII 式中、m、R^2、R^3^1、R^3^2、R^3^
    3は特許請求の範囲第1項記載の通りであり、R^1^
    3^0は特許請求の範囲第8項記載の通りであり、そし
    てR^1^0^3は上記の通りであるが、アミノ置換基
    が保護されていることは除く、 の化合物またはそのエステルもしくは塩の置換基R^1
    ^0^3におけるアミノ−保護基を開裂させるか、(f
    )式 I の化合物の容易に加水分解し得るエステルを製
    造するために、式 I の化合物を対応するエステル化に
    付すか、或いは (g)式 I の化合物の塩もしくは水和物または該塩の
    水和物を製造するために、式 I の化合物を塩もしくは
    水和物に、または該塩の水和物に転化することを特徴と
    する特許請求の範囲第1〜58項のいずれかに記載の製
    造方法。 64、病気の処置または予防における特許請求の範囲第
    1〜58項のいずれかに記載の化合物の使用。 65、感染症の処置または予防における特許請求の範囲
    第1〜58項のいずれかに記載の化合物の使用。 66、感染症の処置または予防のための薬剤の製造にお
    ける特許請求の範囲第1〜58項のいずれかに記載の化
    合物の使用。 67、特許請求の範囲第63項記載の方法または明らか
    にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
    1〜58項のいずれかに記載の化合物。
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