FR2540112A1 - Nouveaux derives de la benzo(g)quinoleine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet les 6- ou 8-monoxy- ou 6,8-dioxy-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[g]quinoléines non substituées en position 3. Ces composés peuvent être utilisés comme médicaments, en particulier comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, agents dopaminergiques et stimulants des récepteurs de la dopamine.

Description

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La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la benzolglquinoléine, leur préparation et leur utilisation en

thérapeutique, a titre de principes actifs de médicaments.

Des dérivés de la 1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-trans-octahydro-

benzolglquinoléine non substitués en position 3 et portant un groupe hydroxy aux positions 6 et 7 ou aux positions 7 et 8, sont décrits dans Proc 7th Int Symp Med Chem 1980, Pergamon Press 1981, p. 369-381, en particulier les composés correspondants non substitués en position 1 ou substitués en position 1 par un groupe méthyle,

éthyle ou propyle.

Il est indiqué dans cet ouvrage que les composés 6,7-dihydroxy non substitués en position 1 ou substitués en position 1 par un groupe alkyle exercent généralement une activité dopaminergique, le composé non substitué en position 1 ayant une activité plus faible et le composé substitué en position 1 par un groupe propyle ayant une activité plus élevée (p 374-376), alors que les composés correspondants 7,8-dihydroxynon substitués en position i ou substitués en position 1 par un groupe alkyle

n'exercent aucune activité dopaminergique (p 371).

Des dérivés de la 1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-trans-octahydro-

benzolglquinoléine non substitués en position 3 et substitués aux positions 6 et 7 par un groupe méthoxy, en particulier les composés correspondants non substitués en position 1 ou substitués en position 1 par un groupe méthyle, éthyle ou propyle sont décrits dans J Heterocycl Chem 17, 1633-1636 ( 1980), spécialement pages

1634 et 1635 Aucune activité pharmacologique n'y est mentionnée.

Des 1,2,3,4,4 a,5,10,l Oa-cis-octahydrobenzolglquinoléines non substituées en position 3 et substituées en position 7 par un groupe hydroxy, en particulier les composés substitués en position 1 par un groupe méthyle ou propyle, sont décrits dans J Med Chem. 19, 1159-1161 ( 1976), spécialement page 1160, et dans le brevet américain 3 898 235 (Ex 42 et 46) comme ayant des propriétés

antagonistes analgésiques.

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Des dérivés de la 1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-cis et -trans-

octahydrobenzolglquinoléine, non substitués en position 3 et substitués en position 7 par un groupe hydroxy, par exemple les composés correspondants non substitués en position 1 ou substitués en position 1 par un groupe méthyle ou propyle, sont décrits dans le brevet américain 3 839 338 (Ex 39, 41, 42 et 46) Le brevet indique également que ces composés ont des propriétés antagonistes analgésiques.

On notera que d'après l'état de la technique indiqué ci-

dessus, en particulier le premier document cité, aucune prévision ne peut être faite sur le profil pharmacologique en relation avec la

position et le nombre de groupes oxy dans le cycle benzénique.

La présente invention concerne les 6 ou 8-mono-oxy ou 6,8-dioxy-1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-benzolglquinoléines non substituées en position 3, désignées ci-après les composés de l'invention Ces composés ont des propriétés avantageuses par rapport aux composés connus indiqués plus haut et aucun des composés de l'invention ni leurs propriétés avantageuses ne sont en aucune

façon suggérés par l'état de la technique mentionné ci-dessus.

Le noyau benzo Eglquinoléine des composés de l'invention peut porter d'autres substituants, c'est-à-dire en plus de ceux définis plus haut aux positions 6 et/ou 8, sauf toutefois en position 3 Les benzolglquinoléines préférées de l'invention sont celles non substituées en position 1 ou substituées en position 1 par des groupes alkyle en C 1-C 5, alcényle en C 3-C 5 ou (cycloalkyl en C 3-C 6)-alkyle en Cl-C 3, spécialement celles non substituées en position 1 ou substituées en cette position par un groupe alkyle en -Cl-C 5 Avantageusement, aucun autre substituant supplémentaire n'est présent, sauf celui en position 1 Le ou les groupes oxy en position 6 et/ou 8 sont avantageusement des groupes hydroxy ou alcoxy Le ou

les groupes hydroxy peuvent être sous forme d'esters physio-

logiquement hydrolysables et acceptables.

Les composés de l'invention spécialement préférés sont ceux correspondant à la formule I, RR

R 3 Q (I)

R 2 dans laquelle les cycles A et B sont condensés cis ou trans, R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 5, alcényle en C 3-C 5 ou (cycloalkyl en C 3-C 6)-alkyle en C 1-C 3, et R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy en Cl-C 5, R 2 et R 3 ne devant pas représenter simultanément l'hydrogène, et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables des

composés dans lesquels R 2 et/ou R 3 représentent un groupe hydroxy.

Par l'expression "esters physiologiquement hydrolysables et acceptables" on entend des esters qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner des acides qui sont eux-mêmes physiologiquement acceptables, c'est-à-dire qui sont non toxiques aux doses administrées On peut obtenir les esters par acylation des benzo Eglquinoléines de l'invention comportant un groupe hydroxy en

position 6 et/ou 8 Les esters comprennent les esters d'acides mono-

et di-carboxyliques, en particulier les acides carboxyliques ayant 1

à 5 atomes de carbone.

Le groupe alcényle en C 3-C 5 signifie de préférence un groupe allyle et le groupe (cycloalkyl en C 3-C 6)-alkyle en C 1-C 3

signifie de préférence un groupe cyclopropylméthyle.

Un groupe de composés de la présente invention comprend les benzo Eglquinoléines de formule I, dans laquelle Rl représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 5, de préférence un groupe alkyle en Cl-C 5, spécialement un groupe propyle, R 2 représente un groupe hydroxy ou alcoxy en Cl-C 5 et R 3 représente l'hydrogène, et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables des

composés dans lesquels R 2 représente un groupe hydroxy.

Un second groupe de composés de la présente invention comprend les benzo Eglquinoléines de formule I dans laquelle Rl représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 5, R 2 représente l'hydrogène et R 3 représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 5, spécialement un groupe hydroxy, et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables des

composés dans lesquels R 3 représente un groupe hydroxy.

Les composés de l'invention peuvent exister sous forme libre ou sous forme de sels, par exemple sous forme de sels d'addition d'acides ou, si au moins un de R 2 et de R 3 représente un groupe hydroxy, sous forme de sels basiques La présente invention comprend les composés sous forme libre et sous forme de sels, en particulier sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables Comme exemples de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer par exemple les chlorhydrates et les maléates Les sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases comprennent par

exemple les sels de sodium.

Attendu que les cycles A et B dans la formule I peuvent avoir la configuration cis ou trans, les atomes d'hydrogène en position 4 a et 10 a étant respectivement cis et trans l'un par rapport à l'autre, les composés de l'invention existent sous 4 formes isomères comprenant deux paires énantiomères La présente invention comprend aussi bien les isomères individuels que les

racémiques et autres mélanges d'isomères.

Pour l'application en thérapeutique, on préfère les isomères individuels et les racémiques des composés de l'invention. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de l'invention, en particulier un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs esters physiologiquement hydrolysables et acceptables, sous forme libre ou sous forme de sels, ledit procédé comprenant: a) pour la préparation d'un composé de formule la H H R 3 a N (la)

Q A B

2 a dans laquelle les cycles A et B sont condensés cis ou trans, R 2 a et R 3 a représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alcoxy en C 1-C 5, R 2 a et R 3 a ne devant pas représenter simultanément l'hydrogène, l'hydrogénation d'un composé correspondant de formule Il 3 a ( 1 I)

CH 2 CH 2-CN

dans laquelle R 2 a et R 3 a sont tels que définis ci-dessus, b) pour la préparation d'un composé de formule Ib H R Ilb R 3 a N H R 2 a (lb) dans laquelle les cycles A et B sont condensés cis ou trans, Rlb représente un goupe alkyle en C 1-C 5, alcényle en C 3-C 5 ou (cycloalkyl en C 3-C 6)alkyle en C 1-C 3 et R 2 a et R 3 a sont tels que définis plus haut, l'alkylation d'un composé de formule Ia comme défini plus haut, c) pour la préparation d'un composé de formule Ic R 31 (Ic) R 2 b dans laquelle les cycles A et B sont condensés cis ou trans, R 1 est tel que défini plus haut et R 2 b et R 3 b représentent l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R 2 b et R 3 b ne devant pas représenter simultanément l'hydrogène, la scission du ou des groupes éther d'un composé correspondant de formule Ia ou Ib définis plus haut, et éventuellement la transformation d'un composé résultant de formule Ic en un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable par acylation, et la récupération du produit résultant sous forme libre ou sous

forme d'un sel.

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Les procédés a) à c) ci-dessus peuvent être effectués

selon les méthodes connues.

Pour le procédé a), l'hydrogénation peut être effectuée de façon appropriée en présence d'oxyde de platine comme catalyseur et par exemple dans de l'éthanol absolu comme solvant On ajoute de préférence un peu de chloroforme Au cours de la réaction, le produit de départ de formule Il est cyclisé, produisant essentiellement l'isomère trans de formule la et l'isomère cis dans une moindre mesure Les deux isomères peuvent être séparés selon les

méthodes connues, par exemple par chromatographie sur gel de silice.

Pour le procédé c), la scission du groupe éther peut être effectuée par exemple par réaction avec H Br, B Br 3 ou Na SCH 3, en présence d'un solvant ou diluant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide La réaction est avantageusement effectuée à des températures comprises entre, par exemple, -70 et O C (H Br ou B Br 3) ou entre 1000 C et la température

de reflux (Na SCH 3).

Pour le procédé b), l'alkylation peut être effectuée par

alkylation directe ou par alkylation réductrice.

L'alkylation directe peut être effectuée par exemple par réaction avec un composé de formule R 1 b-Q, dans laquelle Q représente un groupe éliminable Les groupes éliminables Q appropriés comprennent le chlore, le brome et l'iode ainsi que les restes d'acides sulfoniques organiques tels que les restes méthane-et p-toluène-sulfonyloxy La réaction est effectuée de préférence en présence d'un agent fixant-les acides, par exemple un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, et d'un solvant ou

diluant organique inerte tel que le diméthylformamide.

L'alkylation réductrice peut être effectuée par exemple par réaction avec un aldéhyde de formule R 1 c CHO, dans laquelle Rlc représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 4, et hydrogénation simultanée, par exemple en présence d'un catalyseur

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approprié tel que le palladium sur charbon actif La réaction est effectuée avantageusement en présence d'un solvant ou diluant organique inerte, par exemple l'alcool correspondant de formule

R 1 c CH 2 OH, sous une pression normale ou légèrement élevée.

Les produits de départ utilisés pour les procédés b) et c) ci-dessus, c'est-à-dire les composés de formule Ia et Ib, existent sous les diverses formes isomères mentionnées en relation avec les composés de l'invention Chacun des procédés ci-dessus peut être effectué en utilisant les produits de départ sous forme de l'un ou l'autre des énantionères individuels, ou de leurs mélanges, en particulier de leurs racémiques Les produits de départ Ia et Ib

se présentent avantageusement sous forme racémique.

Lorsqu'on utilise des mélanges de diastéréoisomères des produits de départ, les produits finals seront aussi sous forme de mélanges de diastéréoisomères Les diastéréoisomères peuvent être séparés, par exemple par chromatographie, pour donner les racémiques purs Les racémiques obtenus peuvent être dédoublés pour donner les énantiomères individuels optiquement actifs en utilisant les techniques connues de dédoublement, par exemple par formation de sels d'addition d'acides avec des acides optiquement actifs et

dédoublement des sels diastéréo-isomères obtenus.

A partir du milieu réactionnel obtenu initialement, on peut récupérer les composés de l'invention sous forme libre ou sous

forme de sels, par exemple sous forme d'un sel d'addition d'acide.

Les sels obtenus initialement peuvent également être transformés

en forme libre ou vice versa.

Les composés de formule II peuvent être obtenus selon les

méthodes connues, par exemple à partir des 3-méthoxycarbonyl-2-

tétralones selon le schéma réactionnel suivant:

Tableau 1

R 3 a 1 Na H R R 3 a O oa _ > O CH 2 CH 2 CN

OOCH 3 2 CH 2 =CHCN OOCH 3

R 2 a R 2 a 2 Li Cl

3 O

R 3 a R 30 OT a CH 2 CH 2 CN NR 2 a Chaleur 22 H 2 CH 2 CN Co O;;H

2 2 C 02 R 2

2 a comme décrit dans Proc 7th Int Symp Med Chem 1979, Pergamon Press, 369-381, ( 1980), pour le composé de formule II dans laquelle

R 2 a et R 3 a représentent un groupe méthoxy.

Les composés de l'invention autres que ceux de formule I peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite pour les composés de formule I. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la portée Dans ces exemples les températures sont

indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1: Trans-1,2,3,4,4 a,5,10,l Oa-octahydro-6-méthoxy-benzolgl-

quinoléine

On dissout 6,6 g de 3-( 2-cyanoéthyl)-5-méthoxy-2-

tétralone lSynth Comm 9, ( 9), 819-824 ( 1979)l dans 150 ml d'éthanol et 10 ml de chloroforme et on ajoute 0,6 g d'oxyde de platine Tout en agitant, on hydrogène la suspension pendant 22 heures à une pression initiale de 2,46 kg/cm 2, puis on filtre le mélange et on le concentre Le résidu obtenu est extrait avec une solution aqueuse 1 N de bicarbonate de sodium et avec du chlorure de méthylène Après lavage, séchage et concentration de la phase organique, on obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 8/2 en volume de chlorure de méthylène (saturé avec 10 % d'ammoniac) et de méthanol. On obtient le composé du titre comme substance principale; après cristallisation dans un mélange méthanol/éther, le

chlorhydrate fond à 277-280 .

1 H-NMR ( 360 M Hz, CDC 13):j Hcloa = 2,6 ppm (t/d, J S 10 resp.

4 Hz).

Exemple 2: Cis 1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-6-méthoxybenzo Egl quinoléine Dans le procédé de purification par chromatographie de l'exemple 1 on isole un composé supplémentaire, identitié comme le

composé cis correspondant.

Le chlorhydrate recristallisé dans un mélange méthanol/

éther, fond à 212-214 .

1 H-NMR ( 360 M Hz, CDC 13): H Cl Oa = 30 ppm (m)

Exemple 3: Trans-1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-6-hydroxy-benzo-

l glquinoléine

On dissout 2,5 g de trans-1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-

6-méthoxybenzolglquinoléine dans 100 ml ( 47 % en poids) d'acide bromhydrique et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures sous atmosphère d'azote On concentre la solution sous pression réduite et on extrait le résidu avec une solution aqueuse 1 N de carbonate de sodium et un mélange 9/1 (vol/vol) de chlorure de méthylène et d'éthanol On lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre, ce qui donne un produit solide à l'état brut sous forme de base libre On reprend ensuite la base libre dans du méthanol et

on ajoute 1 équivalent d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique.

On fait précipiter le chlorhydrate du composé du titre par addition d'éther, et on le recristallise dans un mélange de

méthanol et d'éther F = 274-276 .

Exemple 4: Trans-1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-6-méthoxy-N-

n-propylbenzolglqguinoléine

On dissout 3 g de trans-1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-

6-méthoxybenzolglquinoléine dans 100 ml de diméthylformamideo On ajoute ensuite 3,8 g de carbonate de potassium et 1,8 ml d'iodure de n-propyle et on agite la suspension obtenue pendant 2 jours à la

température ambiante.

On filtre et on concentre le mélange réactionnel On purifie l'huile obtenue par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange 98/2 en volume de chlorure de méthylène (saturé avec 10 % d'ammoniac) et de méthanol On obtient le composé du titre ' l'état solide Le chlorhydrate recristallisé dans un

mélange méthanol/éther fond à 244-246 .

Exemple 5: Trans-1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-6-hydroxy-N-

n-propylbenzo llquinoléine

On dissout 1,6 g de trans-1,2,3,4,4 a,5,10,l Oa-octahydro-

6-méthoxy-N-n-propylbenzolglquinoléine dans 100 ml de chlorure de méthylène On ajoute goutte à goutte 1,5 ml de tribromure de bore dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 1 heure et demie à la température ambiante A ce mélange on ajoute un excès de méthanol et on concentre le mélange sous pression

réduite; l'opération est répétée deux fois.

On extrait le résidu final avec une solution aqueuse 1 N de carbonate de sodium et avec du chlorure de méthylène Après lavage, séchage et concentration de la phase organique, on obtient

le composé du titre sous forme de base libre solide.

Le chlorhydrate, recristallisé dans un mélange de

méthanol et d'éther, fond à 342-345 '.

Exemple 6: trans-1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-N-méthyl-6-méthoxy-

benzolglquinoléine

On dissout 3,2 g de trans-1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-

6-méthoxybenzolglquinoléine dans 35 ml de méthanol.

A cette solution on ajoute 23,5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde et 0,5 g de Pd/C ( 10 %), et le mélange est ensuite

hydrogéné.

On élimine le catalyseur par filtration et on extrait le filtrat avec une solution aqueuse 1 N de bicarbonate de sodium et avec du chlorure de méthylène On recueille les phases organiques, on les sèche, on les concentre et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 95/5 en volume de chlorure de méthylène (saturé avec 10 %

d'ammoniac) et de méthanol.

On obtient le composé du titre; le chlorhydrate fond à

257-259.

Exemple 7: Cis-1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-N-méthyl-6-méthoxy-

benzol glquinoléine Dans l'étape de purification par chromatographie de l'exemple 6 on obtient en plus le composé cis correspondant; le

chlorhydrate fond à 217-219 '.

Exemple 8: Trans-1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-N-méthyl-6-hydroxy-

benzolglquinoléine On obtient ce composé à partir du composé de l'exemple 6, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 3 Le

chlorhydrate fond à 323-325-.

Exemple 9: Cis 1,2,3,4,4 a,5,1 O,10 a-octahydro-N-méthyl-6-hydroxy-

benzolI quinoléine On obtient ce composé à partir du composé de l'exemple 7, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5 Le chlorhydrate fond à 256-258 '. Les composés suivants de formule I sont obtenus en

procédant de manière analogue à celle décrite aux exemples 1 à 9.

Tableau 2

Les composés suivants de formule I sont préparés selon le procédé a) à partir des composés correspondants de formule II dans laquelle R 2 a représente l'hydrogène et R 3 a un groupe méthoxy

(ex 12) et les autres procédés b) ou c) (ex 13-18).

* 2- Ex Rl R 2 R 3 Jonction Point Préparé de manière No des de analogue à l'ex No. cycles fusion (procédé) C 2 H 5OCH 3 H trans 166-168 e Ex 6 (b) chl orhydrate 11 C 2 H 5OH H trans 326-327 Ex 8 (c) _çhlorhydrate)

Tableau 3

Ex R 1 R 2 R 3 Jonction Point Préparé de manière No des de analogue à l'ex No. cycles fusion (procédé) 121) H H OCH 3 trans 132) H H OH cis 14 H H OH trans 312-314 Ex 12 Chlorhydrate (c) CH 3 H OCH 3 trans Ex 12 (b) 16 CH 3 H OH trans 274-275 Ex 15 @hlorhydrate) (c) 17 n-propyle H OCH 3 trans Ex 12 (b) 18 n-propyle H OH trans 255-260 Ex 17 (chlorhydrate (c) 1 > selon la procédé a)

2) selon le procédé a) et le procédé c).

Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques comme il ressort des essais pratiqués sur les animaux et peuvent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention exercent une activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine Cette activité a été mise en évidence chez la rate par l'inhibition de la gestation (implantation d'ovules) après administration des composés par voie sous-cutanée le 5 ème jour après l'insémination à des doses comprises, par exemple, entre 0,01 et 3,0 mg/kg, et chez le rat par la réduction des taux de prolactine dans le sang déterminés par la méthode radio-immunologique de dosage 4 heures apres administration des composés par voie sous-cutanée à des doses comprises, par exemple,entre 0,001 et 0,1 mg/kg, les deux essais étant effectués selon les méthodes décrites dans Experientia 34,

1330 ( 1978).

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, par exemple pour le traitement des conditions ou des troubles nécessitant une réduction des taux de sécrétion de la prolactine,par exemple pour le traitement de la galactorrhée y compris la galactorrhée du post-partum, pour le traitement des troubles menstruels dépendant de la prolactine y compris l'aménorrhée, pour l'inhibition de la lactation y compris la lactation du post-partum et la lactation après un accouchement prématuré ou après un avortement ainsi que pour le traitement de l'hypogonadisme provoqué par une hyperprolactinémie chez les sujets mâles et femelles et de

la prolactinémie.

Pour cette utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 0,25 et environ 10 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour ou sous une forme à libération retardée Les doses unitaires appropriées, par exemple pour une administration par voie orale, contiennent chacune d'environ 0,05 à environ 5 mg de substance active en association avec un diluant ou véhicule'

pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de l'invention exercent également une activité dopaminergique sur le système nerveux Cette activité a été mise en évidence dans l'essai effectué selon la méthode décrite par U Ungerstedt dans Acta physiol scand suppl 367, 69-93 ( 1971) sur des rats chez lesquels on a provoqué une dégénérescence unilatérale des voies nigro- striées On observe un comportement de rotation controlatérale à la lésion après administration des composés par voie intrapéritonéale à des doses comprises, par exemple, entre 0,05 et 2,0 mg/kg Lesdits composés induisent également un comportement stéréotypé du type apomorphine mis en évidence dans l'essai de stéréotypie, après administration par voie intrapéritonéale à des

doses d'environ 10 mg/kg.

Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents dopaminergiques pour le traitement de la maladie de Parkinson Pour cette utilisation, ils seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et environ 40 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour ou sous une forme à libération retardée Les doses unitaires appropriées, par exemple pour une administration par voie orale, sont comprises entre environ 0,25 et environ 20 mg de substance active en association avec un diluant ou

véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de l'invention provoquent également une action stimulante des récepteurs de la dopamine sur le système cardio-vasculaire Cette action a été mise en évidence par la baisse de la pression artérielle et la diminution de la résistance vasculaire mésentérique supérieure chez le chien anesthésié lB J.

Clark, Postgrad Med J 57 (suppl 1), p 45-54 l.

Pour cet essai,on utilise des chiens qui ont été anesthésiés avec un mélange chloralose/uréthane On mesure la pression sanguine à l'aide d'un cathéter inséré dans l'artère fémorale Le flux sanguin dans l'artère mésentérique supérieure est mesuré au moyen d'une sonde électromagnétique Dans cet essai, les composés de l'invention provoquent une baisse de la pression sanguine ainsi qu'une diminution de la résistance vasculaire mésentérique supérieure lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des doses comprises par exemple entre 10 et

pg/kg.

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme stimulants des récepteurs de la dopamine, par exemple pour le traitement descrises cardiaques congestives ainsi que de l'hypertension et de l'insuffisance rénale oligurique Pour cette utilisation, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et 500 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour ou sous

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une forme à libération retardée Les doses unitaires appropriées, par exemple pour une administration par voie orale, contiennent chacune d'environ 0,25 à 250 mg de substance active en association

avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable Les sels ont une activité du

même ordre que celle des formes libres.

L'invention comprend donc un composé selon l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament, par exemple pour l'utilisation comme inhibiteur de la sécrétion de la prolactine, comme agent dopaminergique et comme stimulant des récepteurs de la dopamine. L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme libre ou

sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable De telles compositions pharmaceutiques,qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de comprimés ou

de capsules.

Claims (13)

REVENDICATIONS

1 Une 6 ou 8-mono-oxy-ou 6,8-dioxy-1,2,3,4,4 a,5,6,10,

a-octahydro-benzolg)quinoléine non substituée en position 3.

2 Une benzolglquinoléine selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est non substituée en position 1 ou

substituée en position 1 par un groupe alkyle en C 1-C 5.

3 Une benzo Eglquinoléine selon la revendication 1 de formule I 3 R R 3 i R 2 dans laquelle les cycles A et B sont condensés cis ou trans, R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 5, alcényle en C 3-C 5 ou (cycloalkyl en C 3-C 6)-alkyle en C 1-C 3 et R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy en C 1-C 5, R 2 et R 3 ne devant pas représenter simultanément l'hydrogène, et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables des composés dans lesquels au moins un de R 2 et R 3 représente un groupe hydroxy,

sous forme libre ou sous forme de sel.

4 Une benzolglquinoléine de formule I selon la revendication 3, caractérisée en ce que R 1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 5, R 2 représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 5 et R 3 représente l'hydrogène, et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables des composés dans lesquels R 2 représente un groupe hydroxy, sous forme libre ou sous

forme de sel.

Une benzolglquinoléine de formule I selon la revendication 3, caractérisée en ce que R 1 représente l'hydrogène ou

40112

un groupe alkyle en Cl-C 5, R 2 représente l'hydrogène et R 3 représente un groupe hydroxy ou alcoxy en cl-C 5, et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables des composés dans lesquels R 3 représente un groupe hydroxy, sous forme libre ou sous forme de sel. 6 Une benzolg Iquinoléine, caractérisée en ce qu'elle est choisie parmi la t rans-1,2,3, 4,4 a,5,10,10 a-octahydro-6-méthoxy-beflzolg I quinol 4 ine; la cis- 11,2, 3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-6-méthoxy-benzo Eg) quinoléine; la trans-i 1, 2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-6-hydroxy-beflzo Eg)quinolêine;

la trans-i,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-6-hydroxy-N-méthyl-

benzo Eglquinol Aine;

la cis-1 2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-6-hydroxy-N-méthyl-

benzo Egjqui noléi ne; la trans-i,2,3,4,4 a,5,l O,10 a-octahydro-N-éthyl6-méthoxy-benzo Eg I quinoléine;

la trans- 11,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-N-éthyl-6-hydroxy-

benzo Cg)quî nol-i ne; la trans-i,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-8-méthoxybenzo Egl quinoléine; la cis-1 2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-8-hydroxybenzo Eg I qui noliêine; la trans-i,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-8hydroxy-benzo Eg I quinoléine; la trans-i,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-8éthoxy-N-méthyl-benzo Eg I quinoléine;

la trans-i,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-8-hydroxy-N-mêthyl-

benzo(glquinol éine;

25401 12

la trans-l,2,3,4,4 a,5,10,il Oa-octahydro-8-méthoxy-N-propyl-

benzolg Jquinoiéine;

la trans-l,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-8-hydroxy-N-propyl-

benzotglquino 11 ine; la trans-1,2,3,4,4 a,5,10,l Oa-octahydro-6-methoxyN-mthyl-benzo Eglquino 11 ine et

la cis-1,2,3,4,4 a,5,10,l Oa-octahydro-6-m&thoxy-N-methyl-benzo-

tglquinoléine,

sous forme libre ou sous forme de sel.

7 La trans-1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-6-méthoxy-

N-n-propyl-benzolglquinoléine.

8 La trans-1,2,3,4,4 a,5,10,10 a-octahydro-6-hydroxy-

N-n-propyl-benzolglquinoléine.

9 Un composé selon l'une quelconque des revendications

1 à 8, caractérisé-en ce qu'il se présente sous forme de racémique.

Un procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend a) pour la préparation d'un composé de formule Ia, H H R 3 a N 3 a <(Ia)

R H

2 a dans laquelle les cycles A et B sont condensés cis ou trans, R 2 a et R 3 a représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alcoxy en C 1-C 5, R 2 a et R 3 a ne devant pas représenter simultanément l'hydrogène, l'hydrogénation d'un composé correspondant de formule II

R 3 O

o

CH 2 CH 2 CN (II)

R 2 a dans laquelle R 2 a et R 3 a sont tels que définis plus haut, b) pour la préparation d'un composé de formule Ib, HR Rlb

R 3 I

A O O Aa B (Ib) H 2 a dans laquelle les cycles A et B sont condensés cis ou trans, Rlb représente un goupe alkyle en C 1-C 5, alcényle en C 3-C 5 ou (cycloalkyl en C 3-C 6)-alkyle en C 1-C 3 et R 2 a et R 3 a sont tels que définis plus haut, l'alkylation d'un composé de formule Ia tel que défini plus haut, c) pour la préparation d'un composé de formule Ic, R 3 b H C A (Ic) R 2 b H dans laquelle les cycles A et B sont condensés cis ou trans, R 1 est tel que défini à la revendication 3, R 2 b et R 3 b représentent l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R 2 b et R 3 b ne devant pas représenter simultanément l'hydrogène, la scission du ou des groupes éther d'un composé de formule Ia ou Ib définis plus haut, et éventuellement la transformation d'un composé résultant de formule Ic en un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable par acylation, et la récupération du produit résultant sous forme libre ou sous

forme d'un sel.

11 Une benzolglquinoléine selon l'une quelconque des

revendications 1 à 9, sous forme libre ou sous forme d'un sel

pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament.

12 Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, une benzolglquinoléine selon l'une

quelconque des revendications 1 à 9, sous forme libre ou sous forme

d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

13 Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une benzolglquinoléine telle que spécifiée à l'une

quelconque des revendications i à 9, sous forme libre ou sous forme

d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un

diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.