PT98575A - Processo de preparacao de derivados da piperidina 3-substituida - Google Patents
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Description
"V ’ > Çu:.' Í / Λ'
-4-
MEMORIft DESCRITIVA 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados de piperidina 3-substituida e de composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso em terapia,. 0 presente invento proporciona portanto, num primeiro aspecto, compostos de estrutura (I)s .(CH2)nA(CH2)mAr (I)
I
R
na qualR é alquilC1„3(fenilo)p, 1 o) p, c i c 3. oa 1 qu i 3. oC P ê 0 a a 1 c e n ilC2-8(fe,iilo)p, a 1 c i n i 1 c 2 „ g (f e n i 3„,„g ou alquiIC-^^gcicloalquiloC^)ro,Q; A é uma ligação, oxigénio, enxofre ou NR1; R-* é hidrogénio, alqui3 oC-j ou f eni 3. (a3,qυ;i.] o C -j....^; m é 0 a 3 5 e
Ar é arilo ou heteroarilo, cada um dos quais pode estar opcional-mente substituído; e seus sais.
Adequadamente, R é alquilC-j „,.8(fenilo)p, alceni3 C2.„..8(fenilo)p alcinilC2_g(fenilo)p, cicloalquiloC3_Q ou alquilC-j^.gcicloalqui-loC3-8-
Dever-se-a ter em conta que os grupos alquilcicloalquilo, alquilfenilo, alcenilfenilo e alcinilfenilo estão ligados ao átomo de azoto da piperidina por meio das porções alquilo, alce-nilo e aleinilo, respectivamente.
Preferivelmente, R é alquilC-j ...g(fenilo)p, onde p é 0 ou 1, :i ,.e* alqui loCj „„.0, tal como n-pentilo ou f enil(alquiloC-j ,„.q) tal
72 952 BB/JF/mrp/22039 como fenilpropilo ou R é a]-cenilCo.„,.p;(fenilo)p onde p é 1, tal como cinami lo. ftdequadamente, n é 0 a 6; preferivelmente n é 0 a 35 mais ρ referivel m e n t e n é 1,
Adequadamente, m é 0 a 3; preferivelmente rn é 0 ou 1; ma is preferivelmente rn é 0. Λ
Adequadamente, A ê uma ligação, oxigénio, enxofre ou NR , preferívelmente A é oxigénio ou enxofre; mais preferivelmente A é oxigénio. Quando A é oxigénio, n é preferivelmente 1 e rn é prefe..... rivelmente 0.
Adequadamente, Ar é arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; preferivelmente Ar é arilo opcionalmente substituído ..
Qrupos arilo adequados incluem, por exemplo, sistemas em anel monocíclieos insaturados e bicíclicos insaturados ou parcialmente saturados, com até 10 átomos de carbono, tal corno, por exemplo, fenilo, naftilo e tetra-hidronaftilo„ Preferem-se anéis fenilo opcionalment® substituídos,.
Os anéis fenilo substituídos adequados incluem, por exemplo, anéis fenilo substituídos com um grupo alqui lenoC-j„^dioxi tal como um grupo 3,4-meti1enodioxi ou com 1 a 3 substituintes se]ecci-
η T o nados de entre halogéneo, alcoxiCj ..,..4, nitro, SalquiloC-j „.4, NR' R-' (onde cada um dos grupos RJ'- pode ser H ou alquiI0C3 ...„4), OCF·^, al-quiloC-j , trif luorometilo, CM, fenilo opcionalmente substituído, f enil (alquiloCj .,,,.4) opcionalmente substituído e fenil (alcoxiC-] _4) opcionalmentfô substituído. Preferem-se anéis fenilo substituídos com um ou dois substituintes, em particular com um único halogéneo, grupo trifluorometilo, fenilo não substituído ou fe-ni 1 (alcoxiC·] „„.4) não substituído; ou com dois átomos de cloro, em particular nas posiçoes 3 e 4 do anel.
Os grupos feni 3, (alqui loC-j .....4) opcionalmente substituídos ade-
72 952
BB/JF/mrp/22039 — quados incluem, por exempla, benzi lo» Os grupos f enil (alcoxíC („4,1 opcionalmente substituídos adequados incluem,, por exemplo, grupas benziloxí„
Substítuintes adequados para os referidos grupos fenílo, f©*~ nil (alquí loC^^) e f eriil (alcoxiC-^,,,^) opcional mente substituídos incluem, por exemplo, grupos halogéneo, alquiloC·^, alcoxiCj„,4, nitro e trif luorometilo.,
Os anéis heteroarilo adequados incluem, por exemplo, sistemas em anel rnonociclicos insaturados e biciclícos insaturados ou parcialmente saturados com ate 10 átomos de carbono contendo pelo menos um heteroátomo, tal como anéis piridilo, tíenilo, quinoli-nilo, tetra-hidroquinolinilo e imidazolilo. ΰ anel heteroarilo pode ser ligado ao resto da estrutura (I) através de um átomo de carbono ou através de um heteroátomo, p.ex, um átomo de azoto,,
Os substituintes adequados para os referidos anéis heteroarilo incluem, por exemplo, 1 a 3 substituíntes seleccionados de entre halogéneo, alquiloCjL_4 e alcoxiC1_4„
Os grupos alquilo presentes nos compostos de estrutura (1), sozinhos ou como parte de outro grupo, podem ser lineares ou ramificados.
Devei—se-à entender que, para uso em medicina, um sai de um composto (1) deve ser farmaceuticamente aceitável» Os exemplos de saís farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos tais como hidrocloreto, hidrobro-meto, sulfato» fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, fcartarato, oxalato ou sais de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis» Outros sais não farma-ceutícamerrte aceitáveis podem ser usados por exemplo como intermediários e estão incluídos no âmbito deste invento»
Os compostos particulares do invento incluem: oxa1ato de 3~· (4-f1uorofenoximeti 1)-i-pentilpiperidina„ h i droc1o reto de 3-(3,4-rnet i1enod í ox i f en ox i met í1)-1-pen t i1p ipe r i ·
72 952 BB/JF/mrp/22039 d j. na, hi.clroc 1 oreto de 3~(3-trif 1 uorometilfenoximeti 1)-l~pentilpiperidi-oxalato de 3-(3fenilfenoximetil)~l-pentilpiperidina, oxalato de 3--(2--7eniIfenoximeti 1 )-l-pentiIpiperidina, oxalato de 3--(4--f enilf enoximetil )-4-penti Ipiper idina, oxalato de 3-(2~benzilfenoximetil)-l-pentilpiperidina, hidrocloreto de 3-(4-foenzilfenoximetil)-l-pentilpiperidina, hidrocl oreto de 3-(4~benzi 1 oxifenoximeti 3. )-l~-pen ti l pi per idi na , oxalato de l-cinamil~3-(3,4~diclorofenoximetil )piperidina, hidroc1oreto de 3-(4~iso-propi1feηoximetil)-1-pentilpiperidina, e di-hidrocloreto de 3 - (3,4 - d i c 1 o r o f e n i 1 a rri i η ο ι n e t i 1 ) -1 - p e n t i 1 p i p e r i -di na»
Dever-se-à entender que os compostos de estrutura (I) podem conter um ou mais centros assimétricos, em particular na posição 3 do anel piperidina. Estes compostos existirão como isómeros ópticos (enantiómeros),. Tanto os enantiómeros puros, como as misturas racémicas (50¾ de cada enantiómero) e as misturas desiguais dos dois estão incluídos no âmbito do invento» Além destes, todas as formas diastereomêricas possíveis (enantiómeros puros e suas misturas) estão no âmbito do invento» 0 presente invento proporciona portanto um processo de preparação de um composto de estrutura (I), o qual compreende: (a) para compostos de estrutura (I), na qual A é 0, S ou NR1, a reacção de um composto de estrutura (II):
(II)
descritos como para a estrutura (1) e L é um grupo que se despe- (b) para compostos de estrutura (I), na qual A ê 0, S ou 72 952 BB/JF/mrp/22039 NR1 , a reacção de um composto de estrutura (III):
na qual n e R são descritos como para a estrutura (I) e L1 é um grupo deslocável por um nucleófilo, com um composto cie estrutura HA·*· (CH?)rnAr onde rn e Ar são descritos como para a estrutur a (I) e A é descrito como para a estrutura (II); ou (c) para compostos de estrutura (I), na qual A é NR1, a redução de um composto de estrutura (IV):
R (IV) na qual R+ representa o grupo 0 0 1 N II 1 - (CΗp )nM(R1 )C(CH2) rn\Ar ou -(CH2 )n„3 CN(RJ·)(CH2 )mAr, e n, m, R e Ar são descritos como para a estrutura (I); (d) para compostos de estrutura (I), na qual A é uma 3 igação, a reacção de um composto de estrutura (V): (CH ) ^ L1 2 n+m (V)
R (na qual R, L*, n e m são definidos como anteriormente) com um composto de estrutura X^fír onde Ar é descrito como para a estrutura (1) e X·*· é um metal alcalino; (e) a introdução do grupo R num composto de fórmula (VI): (segue fórmula) ί"2. BB/JF/tn rp/22039
<CH2)nA(CH2,»Ar (VI) Ν' Η por reacçâo com um composto RL2, onde L2· e um grupo gue se despede;; (f) a redução de um composto de fórmula (VII)-
COR“ <CH2)nA(CH2)mAr (VII) na guai R-' é alquilC1„,y(fenilo) aicenilC^y (feriilojp, alcinil-C.-. -;f(fenilo),., ou alguilCi^-yCicloaiguIloC-z^oϊ (g) a redução de um composto de estrutura (VIII)s (CH2)nA(CH2)mAr
R (VIII) ifà na gual R, A,, Ar, m e n são definidos como anteríormente e x” e um contra-ião;; e em seguida., opcionalmente, a formação de um sal-
No processo (a), a reacçâo entre um composto de estrutura (II) θ um composto L(GH^)mAr pode ocorrer sob condições que dependem da natureza do grupo L. Por exemplo quando L. e halogeneo ou um resíduo ácido sulfónico tal como tosilato ou mesilato, a reacção e realizada sob condições padrão num soivente, opcional-mente na presença de uma base- Quando um composto arilo substituído com fluoro F-Ar a empregue num processo (a), a reacçâo © efectuada na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio BB/JF/mrp/22039 Λ /r ___
10- e num soivente orgânico ínertx rivelmente, o grupo arilo è tai como CF.- ou NCu.,
v? 4U ta 1 como cíimot í 1 f ormamida - pref e~ ubstituido com um grupo activante A reacção entre um composto de estrutura (III) e um composto de estrutura HA1(CH2)mAr· pode ocorrer sob condições que dependem da natureza de L.^ e A. Por exemplo, quando L1 e hidroxi, m é 0 e Á1 é oxigénio ou enxofre, a reacção é realizada na presença de azodicarboxilato de dietilo e trífenilfosfína„ Esta reacção é conhecida como reacção de Hitsunobu (descrito em Synthesís 1981, 1)« Alternatívamenta, o grupo que se despede de L1 pode ser por exemplo um atomo de halogeneo ou um grupo sulfoniloxi, p.ex. metano-sulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi. Neste caso, a reacção pode ser efectuada na presença ou ausência de solvente e a uma temperatura na gama de 0 a 200¾. A redução de um composto de estrutura (IV) pode ser efectuada por métodos conhecidos na arte, por exemplo, usando um agente redutor tal como hidreto-aluminato de litio. Convenientemente, um composto de estrutura (IV) pode ser preparado (por exemplo como se descreve abaixo) e reduzido numa reacção "num vaso" ("one--pot"), sem isolamento do próprio composto (IV)„ A reacção entre um composto de estrutura (V) e um composto de estrutura X^Ar pode ocorrer sob condições padrão conhecidas do perito da arte para a formação de ligações carbono-carbono., A reacção de um composto d© estrutura (VI) com RL* de acordo com o processo (e) pode ser efectuada de maneira convencional, por exemplo num solvente orgânico tal como dimetilformamida, 0 grupo que se despede pode ser por exemplo um haleto tai como brometo ou cloreto, um grupo aciloxi tal como acetoxi ou cloroacetoxi ou urn grupo sulf oniloxi tal como metano-sulf oniloxi ou ρ-tolueno-sulf oniloxi „ Quando L, e um Piai et o, a reacção é preferivelmente realizada na presença de uma base fraca tal como carbonato de potássio e quando Lz é sulfoniloxi pode ser empregue uma base forte tal como hidreto de sódio ou t-butoxido de potássio.. / 72 952
BB/Jt~ ,/m rp/22039 ΧΙ Α redução de um composto de fórmula (VI1) pode ser efectuada
A redução de um composto de fórmula (VIII) pode ser efectuada por exemplo por hidrogenação, usando um catalisador de metal nobre tal como platina, paládio ou óxido de platina, adequadamen-te num solvente tal como um álcool p.ex. etanol.
Os compostos de estrutura (II) podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos em que R é hidrogénio,, por aiquilação sob condições padrão- Por exemplo, os compostos de estrutura (II) nos quais R é n-pentilo podem ser preparados a partir do precursor correspondente em que R e hidrogénio, por reacção com um haieto de n-pentilo tal. como brometo de n-pentilo num solvente adequado, tal como metiletilcetona ou um alcanolCj_4 tal como etanol, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou dimetilformamida na presença de um iodoalcano.
Os correspondentes compostos de estrutura (II) nos quais R e hidrogénio estão disponíveis comercialmente, são conhecidos a partir da literatura ou podem ser preparados por técnicas padrão?; por exemplo por redução da 3-hidroxialquilpiridina correspondente. A1 te rn at i vamen te, os compostos de? est ru tu ra (II), n os quais A^· è oxigénio podem ser preparados por redução de um composto de estrutura (IX):
R (IX) na qual R e n são descritos como para a estrutura (I) e X~ é um contra-Ião.. -12“ ki efrc 72. 952 BB/JF/mrp/22039
Os compostos do estrutura (III) onde lA e OH podem ser preparados como se descreveu para os compostos de estrutura (íl) e os compostos de estrutura (1IIJ onde L1 e um átomo de haiogéneo ou um grupo mesiloxí. ou toslloxi podem ser preparados a partir cio álcool correspondente de maneira convencionai»
Os compostos de estrutura (IV) onde R4 é um grupo 0 -i H . - í CH2) nN (Rx) c i;.CH2 J π-,-iAr podem ser preparados por reacção de um composto de estrutura (II) onde representa NrA com um agente de acílaçáo correspondente ao grupo “(CH2)mAr, por exemplo um cloreto de ácido C10C-
Os compostos de estrutura (IV) onde R4 é um grupo 0 ™ (CH2 ) ( R ) ( U~i2) mA r podem ser preparados por exemplo por reacção de um composto correspondente onde R4 representa “”(CH2)n^1C02H ou um seu derivado activado tal como urn haieto, éster ou anidrido de ácido, com amina de fórmula HNCR1)(CH2)mAr, Oever-se-á ter em conta quando se usa o próprio ácido, a reacção com a amina deve :|ue efectuada na presença de um agente de acoplamento. 0 ácido carboxilico pode ele proprio ser preparado, por exemplo, por oxidação do álcool correspondente, i.e. um composto de estrutura (II) onde A1 é oxigénio.
Os compostos de estrutura (V) podem ser preparados de maneira analoga à dos compostos de estrutura (III); quando for necessário o comprimento da cadeia pode ser aumentado usando métodos bem conhecidos na arte»
Os compostos de estrutura (VI) podam ser preparados por exemplo de acordo com qualquer de (a) a (d) anterioras usando intermediários anaiogos às estruturas (II) a (IV) onde R e substituído por um grupo N-protector que é subsequentemente removido por métodos bem conhecidos na arte» fârupos protectores adequados incluem grupos aralquilo tais como benzilo, difenilmetilo ou tri- BB/JF/mrp/22039 1 w — fenilmetilo e grupos acilo tais cotrio acetilo, trifluoroaeetilo, benzoilo, metoxicarbon i lo, etoxicarbonilo ou benziloxicarbon i Io -Um grupo aralquilo tal como benzi Io pode ser clivado por hidroge-nólise e um grupo acilo como benzoilo pode ser clivado por hidrólise- Dever-se-à ter em conta que quando o grupo N-protector é araiquilo, o composto tem a estrutura (I) e esta sequência reaccional proporciona assim urn meio de conversão de um composto de formula (I) num composto de formula (I) „ diferente.
Um composto de fórmula (VII) pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (VI) com um derivado de ácido apropriado por exemplo um cloreto ou anídrido de ácido„
Um composto de estrutura (VIII) pode ser preparado usando os mó todos gerais descritos anteriormerite em (a) e (e)..
Quando os compostos de estrutura (I) são obtidos como mistu ras de eriaritíómeros, estes podem ser separados por métodos convencionais tais como cristalização na presença de um agente de resolução ou cromatografia, por exemplo usando uma coluna de HPLC Cjuiral
Verificou-se que os compostos do invento exibem elevada ac— tividade bloqueadora da entrada de cálcio e como tal espera-se que sejam Citeis em terapia, no tratamento de condições e doenças relacionadas com uma acumulação de cálcio nas células do cérebro de mamíferos em particular de seres humanos, Por exemplo, espera--se que os compostos sejam úteis no tratamento de anoxia, isque-mia incluindo, por exemplo ataque, enxaqueca, epilepsia, lesão traumatica da cabeça, clemência relacionada com a SIDA, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer e distúrbios da memória relacionadas com a idade e abstinência na toxicodependên-eia, tal como abstinência na dependência de etanol.
Num outro aspecto do invento proporciona-se um método cie tratamento acumulaçáo compreende de condições de cálcio nas administrar, , ou doenças causadas ou exacerbadas peia células do cérebro de mamíferos, o qual 3. um sujeito necessitado, uma quantidade ”14 72 952 BB/JF/mrp/22039 eficaz de um composto cie estrutura (I) ou cie um seu sal farmaceu-tícamente aceitavel,, Em adição» o presente invento também propor— ciona urn método de tratamento de anoxia» isquem ia incluindo por exemplo ataque» enxaqueca,, epilepsia» lesão traumática da cabeça» demência relacionada com a SIDA» doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer e distúrbios da memória relacionadas com a idade e abstinência na toxicodepenciência,, tal como abstinência na dependência de etanol» o qual compreende administrar» a um su-;jeito necessitado» uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (1) ou de um seu sal farmaeeutieamente aceitável,,
Em uso terapêutico » os usualmente admin istrados numa compostos do presente invento são composição farmacêutica padrão. 0 presente invento proporciona portanto num outro aspecto o proces so de preparação de composto de estrutura vel e um portador ou composições farmacêuticas compreendendo um (I) ou um seu sal farmaeeutieamente aceitá-excipiente f arrnaceuticarnente aceí tãve 1..
Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmacêutica-mente aceitáveis que são activos quando administrados oralmente podem ser formulados como liquídos, por exemplo xaropes» suspensões ou emulsões» comprimidos» cápsulas e pastilhas,,
Uma formulação liquida consistira geralmente numa suspensão ou solução do composto ou sal farmaeeutieamente aceitavel em portador (esj líquido(s) adequado(s) por exemplo» etariol, glicerina» solvente não aquoso» por exemplo polietíleno giícoi» oleos ou água com um agente de suspensão» conservante» aromatizante ou agente corante»
Uma composição na forma de urna comprimido pode ser preparada usando qualquer(quaisquer) portador(es) farmacêutico(s) adequado(s) usado(sj rotineíramente na preparação de formulações sólidas. Exemplos de tais portadores incluem estearato de magnésio» amido» lactose» sacarose e celulose..
Pode preparar-se uma composição na forma de uma cápsula usando procedimentos de encapsulaçâo de rotina. Por exemplo, po- 72 952 BB/JF/mrp/22039 "1 5“ dem preparar-se pelotas contendo o ingrediente activo usando portadores padrão e* em seguida pode-se encher com elas uma cápsula de gelatina duras alternativamente* pode preparar-se urna dispersão ou suspensão usando qualquer(quaisquer) portador(es) farma-céutico(s) adequado(s)* por exemp 1 o gomas aquosas„ celuloses* si·· 1icatos ou óleos e encher-se uma cápsula de gelatina mole com a dispersão ou suspensão..
Os compostos do invento podem também ser administrados pa~ rentericamente» por in.jecçao bólus ou por infusão continua» As composições parente ricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal farmaceuticamente aceitável num por..... tador aquoso estéril ou óleo parantericamente aceitável,, por exemp1o po1ieti1enog1ico1 * polivinilpirrο1ídona * 1ecitina, ó 1 eo de amendoim ou óleo de sésamo» Alternativamente* a solução pode ser liofilizada e depois reconstituída com um solvente adequado ímediatamente antes da administração»
Preferivelmente a composição está na forma de dose unitária tal como um comprimido ou cápsula»
Cada unidade de dosagem para administração oral contém preferivelmente i a 250 mg (e para administração parenterica contém preferivelmente 0*1 a 60 mg) de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como base livre., 0 regime de dosagem diário para urn paciente adulto pode ser* por exemplo* uma dose oral entre 1 mg e 500 rng, preferivelmente entre 1 mg & 250 mg* p..@» 5 a 200 mg ou uma dose intravenosa,, subcutânea ou intramuscular de 0*1 mg a 100 mg* preferivelmente entre 0*1 mg e 60 mg» p„ exp» 1 a 40 mg do composto de formula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como base livre* sendo o composto administrado 1 a 4 vezes ao dia» Alternativamente* os compostos do invento podem ser administrados por infusão intravenosa contínua* preferivelmente a uma dose de até 100 mg por dia» Adequadarnente, os compostos do invento podem ser administrados durante um período de terapia continuo, por exemplo durante uma semana ou mais» «6“
72 952 BB/JF/mrp/22039 -16-
DADOS
Medirão da._c_gr.rente......de......Ca'·' EL§fíâLâ£2§§......celulares
Dissoeiaram-se neurónios sensórias de gãnglios da raiz dorsal de crias de ratazana com 1 dia de idade (Forda et al, Deveio-pmental Brain Research, 22 (1985), 55-65).. As células foram revestidas sobre lamelas cie vidro e usaram-se no prazo de 3 dias para permitir uma fixação eficaz de voltagem das correntes de
A pipeta (solução interna) continha em mti: CsCl, 130; HEPES, 30» E8TA, 10; MgClp, 4» ATP, 2; tampo na d a a pH 7,2 com CsQI-L
As células foram banhadas numa solução de Tyrodes normal antes do estabelecimento do registo da célula inteira quando a solução de banho foi mudada para outra que permitia o isolamento das correntes de CaA , A s r > 1 u ç ã o cã x t e rna p a r a r cã gisto d as c o ro e i r i:. e s d o s c an. - :i s d e
Ca2"5 coi, tinha em mM: BoCl?, 10; TEA-Cl, 130; glucose, 10; HFP.ES, 10; MgCl?, 3 » tampo nada a pH 7,3 com TEA-0H. 0 bário foi usado como portador de carga visto que isto auxilia o isolamento da corrente e é evitada a inactivação da corrente, dependente de cálcio„
Os compostos foram dissolvidos em DM80 para fazer uma solução "concentrada" ("stock") 20 mM. À concentração de droga usada, o veiculo (0,1¾) não tinha efeito significativo sobre as 94 correntes de Ca~ »
Todas as experiências foram realizadas a uma temperatura entre 23. & 24°C. As correntes da célula foram registadas usando amplificadores List EPG-7 e armazenadas, digitalizadas para análise posterior usando programas para PC e compatíveis similares aos já descritos (Bernham & Tsien, Journal of Physiology (1988), 404, 767-784). ”17 72 952 BB/JF/mrp/22039
Resultados Corrente de.....Ca^+
As correntes dos canais de Ca2+ providas de porta de; voltagem de pico de até 10 nA de neurónios dos gânglios da raiz dorsal foram registadas usando Ba/* 10 mH como portador de earga, As correntes foram evocadas a partir de um potencial de conservação de -80 mV a um potencial de teste de 0 ou +10 mV de 15 em 15 segundos» Este potencial de teste situava-se num pico da relação da voltagem da corrente e a avaliação do bloqueio neste ponto reduz quaisquer erros devido ao desvio do potencial de conservação» Algumas células mostraram um enfraquecimento lento da corrente tal como é comummente observado quando se registam correntes de Ca-^'1' A taxa de enfraquecimento foi medida em condições de controlo e extrapolada ao longo do tempo de aplicação da droga, para se derivar um valor de controlo, para relacionar a corrente afectada pela cl roga com ele» 0 bloqueio por droga 20 μΜ foi avaliado 3 minutos apos a aplicação da droga» inibi
Os compostos do invento ção de corrente de Ca2+ do apresentaram uma percentagem patamar na gama de 30 a 100%„ de
Exemplos
Preparações.....Intermediárias (i) 3~í..hldrgximeti 1)-1-pentiIpiperidina
Aqueceu-se ao refluxo durante 4 dias urna mistura de í hi- droximetilipiperidina (20 g), 1-bromopentano (26,28 g)„ carbonato de potássio (24 g) e etanoi (400 ml)- A solução foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida» 0 resíduo foi tratado com acetona, filtrado, o solvente foi removido e o oleo resultante foi destilado sob pressão reduzida originando o composto do titulo sob a forrna de urn óleo (24,63 g), p„e„ .103-104°C © 0,3 nunHg) ( i i) 3-( H.i d roxi met í1)-1-p rop11p i pe r i d1n a
Aqueceu-se ao refluxo durante i dia, uma mistura de .3-( hi-droximetilipiperidina (20 g)1-bromopropano (21,4 g), carbonato de potássio (24 g) e etanoi (400 ml)» A solução foi filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida» 0 residuo foi tratado com f ··' 7 Ο ο c Β Β/JF/mrp/22039
-±‘c: acetona, filtrado, o solvente foi removido e o òleo resultante foi destilado sob pressão reduzida originando o composto do título sob a forma de um óleo (18,21 g, p..e.. 101-103"C & o,2 mmHg) (:i.ii) l-Cinamil-3-(hidroximetil)biberídina
Aqueceu-se ao refluxo, durante 2 dias, uma mistura de 3~(hi~ droximeti'j.)piperidina (28 g), brometo de cinamilo (47,91 g), cai— bonato de potássio (33,6 g) e etanol (300 ml)- A solução foi filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida, 0 resíduo foi destilado sob pressão reduzida originando o composto cio titulo sob a forma de um óleo (24,63 g, p„e, i64-168°C 0,3 mmHg),.
Encontrados C, 77,59; H, 9,18; N, 5,94% (Ci5H2iN0) requerido; C, 77,88; H, 9,15; N, 6,05% (iv) Hidrocloreto de.........5-metanossulfoniloximetil-l-pentilpip§ridína
Adicionou-se cloreto de metanossuifonílo (5,8 ml) em diclo-rometano (20 ml) a uma solução de 3-hidroxímetíl~l-pentíIpiperi-dina (10 g) em diclorometano (20 ml), A mistura foi agitada durante 18 horas, tratada com cloreto de hidrogénio em éter e recristalizada em acetato de etílo originando o composto do t i tu 1 o (13,2 g) p.. f , 99-101 '^C „ (v) Brometo.....de (3-hidroxipropil)-l-pentilpjridínio
Refluxou-se durante 72 horas uma solução de 3-(3- hidroxipropil)piridina (250 rnl), arrefeceu-se (20 g), l-bromopentano (22,05 g) e acetona e deitou-se em éter clíetilico (200 ml)„ 0 óleo que precipitou foi recolhido· por decantação, em seguida lavado por decantação com éter dietílico (5x100 ml) e seco a 50*c (0,1 mmHg) originando o composto do titulo (42 g) que foi usado sem purificação adicionai. (vi) 3- (. 3-H i d rox i p rop i 1) -1-pen t í 1 p i pe r í di na
Agitou-se uma mistura de brometo de 3~(3-hidroxipropil)-l--pentilpiridinio (42 g), óxido de platina (1,5 g) e etanol (350 ml), sob uma atmosfera de hidrogénio a 345 kPa (50 psí) durante 1 hora- A mistura foi filtrada e o solvente removido,. 0 resíduo foi t' : 72 952 BB/JF/mrp/22039
19 dissolvido em hidróxido de sódio diluído (70 ml) e extractado com dí c1orometano (3x75 m1)» bre sulfato de magnésio
Os extractos foram combinados,, secos so-e o solvente foi removido originando o composto do titulo sob a forma de um óleo (18*0 g)„ fi;>iemp.lg.....1.
Oxalato.....de 3-(4-fluorofenoximetil1~l~pentilpiperidina
Uma solução de 3-(hidroximetil)~l-pentilpiperidina (2,0 g), 4-fluorofenol (1,21 g) e trifenilfosfina (2,62 g) em tetra-hidro-furano (40 mi foi tratada com azodicarboxí1ato de dietilo (1,74 g) em tetra-hidrofurano (10 ml), A solução resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 18 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado em sílica gel e eiuido com meta-noi/diclorometano. 0 óleo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) ® tratado com ácido oxálico (0,62 g)„ 0 precipitado foi recolhido por filtração e recristalixado (rnetario 1 /acetato de etilo), originando o composto do título (1,21 g), p..f„ 126-128 °C..
Encontrados C, 61,17; H, 7,79; (C-j -jrH^FNO-CoH.->0,.í ,3H.70)) requerido;; C Kí v'·. «;>, l η -X* tj v Ο "Ό m N, 3,78; F 4„71¾, C, 60,80;; H, 7,60 H, 70;
Exemplo.....2 Hídrocloreto.........de.........3-(3.4-metilenodioxifenoximetil1-l-pentilPÍperi- dína
Uma solução de 3-(hidroxim©tíl)-l-pentilpiperidina (2,0 g), sésamo1 (1,49 g) e trifenilfosfina (2,e2 g) em tetra-hidrofurano (5o mi.) foi tratada com azodicarboxílato de dietilo (1,74 g) em tetra-hidrofurano (10 ml), A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado em sílica gel e eluido com metanol/ /diciorometano.. 0 óleo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) © tratado com cloreto de hidrogénio etérea, 0 precipitado foi recolhido por filtração e recrístaiízado (metanol/ /acetato de etilo), originando o composto do titulo (1,01 g), p,f, 183-184^0., N, 4,17; Ci„ 10,37:
Encontrado;: C, 63,27; H, "20 Β Β / J F / tri r ρ / :22039 8*20; N, 4,10; Cl., 10,40% (CJ.8H27NO3«HC1) requerido- C, 63,2
Exemplo.....3
Oxalato.....de 3~t3~fenilfenaximetil)~l~pentilpiperidina U m a s o 1 u ç a o d e 3 - ( h í d r o x i metil)~i - pent i 1 p i p erid i n a ( 2,0 g), 3™fenilfenol (1,70 g) e triferiilfosfina (2,ò2 g) em tetra-hidra-furano (40 ml) foi tratada com azodíearboxilato do dietilo (1,66 g) em tetra-hidrofurana (50 ml) - A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado em sílica gel e eluido com meta-nol/diclorometano.. 0 óleo resultante (1,1 g) foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) e tratado com ácido oxálico (1,1 equiva-1 entes)0 precipitado f oi recoIhído por f í 1 tração e recrista 1 i" zado (metanol/'acetato de etilo), originando o composto do título (0,8 g), p„f. 148-149°C„ N, 3,28%
Encontrados C, 70,46; H, 7,80; N, 3,24%-(C23H3J NO - 0^204) requeridos C, 70,23; H, 7,7Í
Exemplo.....4
Oxalato.....de 3~(2~fenilfenoximeti 1 )~l~pentilpiperidina
Uma solução de 3-(hidroximeti1)-l-pentilpiperidina (2,0 g), 2-f enilf enol (1,70 g) e triferiilf osf ína (2,62 g) em tetra-hidro-furano (50 ml) foi tratada com azodicarfooxilato de dietilo (1,74 g) em tetra-hídrofurano (10 ml), A solução resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 18 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado em sílica gel e eluido com meta-nol/diclorometano, 0 óleo resultante foi dissolvido em acetato de ©tilo (50 ml) e tratado com ácido oxálico (0,9 g)„ 0 precipitado foi recolhido por filtração e reerístaiízado (metanol/acetato de etilo), originando o composto do título (1,10 g), p„f„ 99-101 °c..
Encontrados C, 70,00; H, tc23H31M0“C2H2Cl4^ requerido; C 7,97; N, 3,28%-, 70,23; H, 7,78; 3„2SÍ
Exemplo.....5
Hldrocloreto de.....5- C 4-ben z i 1 ox i f en οχ 1 me t í 1) -l-peri t ΐ 1 p i pe r i d i n a
Uma solução de 3-( hidroximeti l)-jL~penti lpiperidina (2,0 g). 21 21 c 72 952 BB/JF/mrp/22039 4~benziloxifenol (2,0 g) e trifenilfosfiria (2,62 g) em tetra~hi~ drofurano (50 ml) foi tratada com azodicarboxilato de dieti]0 (1 ,74 g) em tetra-hídrofurano (10 ml). A solução resultante agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, o soivente f0j removido e o resíduo foi cromatografado em sílica gel e eiuiq0 com metanol/diclorometano. 0 óleo resultante foi dissolvido acetato de etilo & tratado com cloreto de hidrogénio em etei-dietílíeo,, o precipitado foi recolhido por filtração e recrísta-lizado (metanol/acetato de etilo), originando o composto ç0 título (0,5 g) , p.f . 149-150°C..
Encontrado:; C, 71,56; H, 8,71; N, 3,43; Cl, 8,57% (C^4H33N02-HC1) requerido. C, 71,35; H, 8,48; N, 3,47; Cl, 8,78%,
Exemplo.....6
Hidrocloreto de.....3~(4~benzilf enoxlmetil )~l~pentilpipericlina
Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante a do Exemplo 5, a partir de 3-(hidroximetil)-l~pentilpiperidina (2,o g), 4-hidroxídífenilmetano (1,84 g), trifenilfosfina (2,62 g) e azodicarboxilato de dietilo (1,74 g)„ 0 tratamento do produto com cloreto de hidrogénio originou um sólido branco que foi recrista-lizado em metanol/acetato de etilo (0,51 g), p.f- 169-171 °C..
Encontrado;; 0, 74,38 (C-^H^jgNO - HC1) requer ido;; M, 8, Jò i"!, 68, 6 i , 8, jv.2 , /4,30, l i, 8,8o; N , 3, ol; 01, 9, J,.6 c··
Exemplo.....7. dldrocloreto. .de.....3rl.3~ t ri fl u o rome t í 1 f en ox i met i1)-l-pen t i1p i pe r i d i- na
Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante à do Exemplo 5, a partir de 3-(hidroximetil)-l-pentilpiperidina (1,85 g), 3-trifluo rome t i 1 f en o 1 (1,62 g), fcríf enilfosf ina (2,62 g.) e azodicarboxílato de dietilo (1,74 g)- 0 tratamento do produto com cloreto de hidrogénio originou um sólido branco que foi recrista-liiado em metanol/acetato de etilo (0,41 g), p„f„ 165°C„
Encontrado;; C, 59,04; H, (^18^26^i) requeridos 0 7,40; N, 3,91; Cl, 9,67% 59,0; H, 7,4; N, 3,8; Cl, 9, 72 952 BB/JF/mrp/22039 Λ At*.·· -T-ejg**' ,<φ*
Exemplo.....8
Hid£pclpxet„o.„.<^§ (4~n i t rof en ox i meti. I)~l~pen tilpjperidina
Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante á do Exemplo 5, p.f, 220°C.
Encontrado:: c, 59,22; H, ^17^26^2^3 “HC1) requerido: 10,35% 7,96; N. ,08; Cl, 10,31"
C 59,55; H, 7,94; N, 8,17
Cl „
Exemplo.....9
Qxalato.....dê—iziArlenllfenoximetil)~l-pentilpjperidina
Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante á do Exemplo 5, a partir de 3-(hídroximetil)-l-pentílpiperidina (2,0 g), 4-fenilfenol (1,70 g), trifenilfosfina (2,62 g) e azodicarbo™ xiiato de dietilo (1,74 g), 0 tratamento do produto com acido oxãlico originou um sólido branco que foi recristalizado em meta™ nol/acetato de etilo (0,60 g), p..f„ 173,5-174“C,
Encontrado: C, 70,17; H, 7,74; N, 3,50% (°23Η31Ν0*C2H2°4) requerido; C, 70,23; H, 7,78; N, 3,28%
Exemplo.....10
Qxalato.....de....5:i,(2rbenzi If enoximeti 1) -l-penti lpiperidina
Preparou-se o composto do título de maneira semelhante á do Exemplo 5, a partir de 3-hidroximet i 1-1-pen ti lpiperidina (2,0 g„) 2-lridroxídíf ení Imetano (1,84 g), trifenilfosf ina (2,62 g) e azo-dica rboxí lato de dietilo (.1,74 g) „ 0 tratamento do produto com ácido oxálico originou um sólido branco que foi recristalizado em metano1/acetato de etilo (0,260 g), p„f, 120 °C-
Encontrado; 0, 70,21; H, 7,99; N, 3,20% (C24H33NO-C2H204-0,25H20) requerido; C, 69,94; H, 7,96; N, 3,14%
Os compostos que se seguem foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo i; ' -23 72 952 BB/JF/mrp/22039
Exemplo......11
Qxalato......de 3-(4-clorofenoxirnetil )~l~jgrentiipiperidina p.f. 140°C. N, 3,80? Cl, 8,93¾ 59,14; H, 7,31; N, 3,63;
Cl
Encontrado: C, 59,27? H, 7,26 ¢^17^26^^-¾¾¾) requeridos C, 9,19¾
Exemplo......12
Oxalato de 3~(4-clanofenoxirrieti 1 )-l-pentiloiperidina p.f. 104*0,
Encontrados C, 63,83; H, 7,59; N, 7,47¾ ÍC18H26N2°"C2H204) requerido"» C, 63,81; H, 7,50; N, 7,44¾
Exemplo.......13
Qxalato......de......S-fenoximetil-l-pentilPiperid i n a p.f. 144,5*0.
Encontrado: c, 65,15; H, 8,43; N, 4,02¾ (C17H27N0"C2H2°4) requerido: C, 64,93; H, 8,32; N, 3,99¾
Exemplo.......14
Qxalato......de......3-(4-f1uor obeηz11oxi me111)-1-pent i1p i per 1d1na
Tratou-se uma solução de. 3-h idr oxime t i 1-1-penti lpiper idi na (3,0 g) em dimetilformamida (30 ml), com hidreto de sódio (0,0162 moles) e em seguida agitou-se durante 0,5 hora enquanto se adicionava cloreto de 4-fluorobenzilo (2,35 g). A mistura foi agitada durante 2 dias e o solvente foi removido. Adicionaram-se água (100 ml) e diclorometano (100 ml) e a camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio saturado (150 ml) e seca sobre sulfato de magnésio, 0 solvente foi removido e o resíduo cromato-gratado em sílica gel usando metanol/diclorometano como eluente. 0 óleo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e tratado com ácido oxálioo (1,1 equivalentes molares), 0 precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado (metanol/aoetato de etilo) originando o composto do titulo (1,2 g), p.f. 126-127°C.
72 952 BB/JF/mrp/22039
J
-24-
Encontrado: C, 62,64; H, 7,97; N, 3,66¾. (C18H28FN0"C2H204) requerido: C, 62,64; H, 7,89; N, 3,65¾
Exemplo.......15
Hidr oO ore to de.......3-(3,4-meta 1 e η o d 1 o x i f e η o x i m e 111 ) -1 - p r o p i 1 p i p e r i - .dina
Preparou-se o composto do título de maneira semelhante à do Exemplo 5, p.f. 154°C.
Encontrado: C, 59,14; H, 7,63; N, 4,62; Cl, 10,77¾ (c3.HC5.0,5H20) requerido: C, 59,47; H, 7,74; N, 4,34; Cl, 10/34¾
ExgíBPio.......16
Oxala to de 1 - c 1 n a. rn il-5-(5,4-dlcl o r o f β η o x i m et il) p 1 p e r i d i n a
Preparou-se o composto do título de maneira semelhante à do Exemplo 1, a partir de l-cinamil-3-hidroximetil)piperidina (2,00 g), 3,4-diclorofenol (1,41 g), trifenilfosfina (2,27 g) e azodi-carboxilato de dietilo (1,51 g). 0 tratamento do produto com ácido oxã] ico em a· etalo d€- etilo · ; ó ; mi só’ ; de ! · ar ;,> · foi reoristal icact-i em acetato de etilo/metanol, originando o composto do título sob a forma de um sólido branco cristalino (1,27 g)> P-f- 206°c.
Encontrados C, 59,37; H, 5,46; N, 3,16; Cl, 15,16¾ (C23H25CI2N0.C?H2Q4) requerido: C, 59,24; H, 5,40; N, 3,00; Cl, 15,16¾
Exemplo.......17
Oxal ato......de.......1 - c i n a m i 3.-5 - (4 - fluo r o f e η o x i m e t i 1) p i p e r 1 d .1 n a
Preparou-se o composto do título de maneira semelhante à do Exemplo 1. p.f. 123*C.
Encontrado: C, 66,51; H, 6,31; N, 3,44¾ (C?1H?4FN0-c2h2°4) requerido: 0, 66,49; H, 6,31; N, 3,37¾
Exemplo.....18
Hidrocloreto de.....5-t3.4-dlciorofenoximeti1)-1-pentiIpjperidina
Preparado como no Exemplo 1» p..f» 188-190°C-
Encontrado: c, 55,92; H, ( C ^ yH-^C 12^0 -HCl) requ e r í do: 9 9 68%
Exemplo.....19
Hidrocloreto de.....3-(4~iso~propilfenoximeti1)-1-pentilpi&eridína
7,18; N, 3,86; Cl""', 9,64¾ C, 55,67; H, 7,15; N, 82; Cl~,
Preparou-se o composto do titulo de maneira semelhante á. do Exemplo 1, a partir cie 3-hidroximetil-l-pentilpíperídína (2,00 g), 4-iso-propiIfenol (1,36 g), trifenilfosfina (2,62 g) e azodi-carboxilato de dietilo (1,74 g). 0 tratamento do produto com cloreto de hidrogénio ern éter originou um sólido branco que foi re-cristalizado em acetato de etílo/metanol originando o composto do titulo sob a forma de um sólido cristalino branco (0,18 g). p-f. 172-174 *0-
Encontrado: C, 70,41; H, 9,95; N, 4,34% (C20H33N0~HC1) requerido: C, 70,66; H, 10,08; N, 4,12%
Os compostos que se seguem foram preparados de maneira semelhante á do Exemplo 1:
Exemplo.....20
Hidrocloreto de.....3-f3-isopropilfenoximeti1)-1-pentiIpjperidina p„f. 138-140*0-
Encontrado: 0, 69,89; H, 9,91; N, 4,10; Cl”, 10,33% (C20H33NO-HCl-0,25 H20) requerido: C, 69,74; H, 9,95; N, Cl”, .10,29%
Exemplo.....21
Hidrocloreto de.....3-(3-terc-butilfenoximeti 1)- 1-peri111 piper 1 dina p-f- 185-187*0
Encontrado; 0, 71,39; H, 10,33; N, 4,09; 01, 9,92% 72 952 iJ$í* « BB/JF/mrp/22039 -26- (C21H35N0-HC1) requerido: C, 71,26 5 H, 10,25 5 IM, 3,96; Cl, 10,02¾ Exemplo 22
Hidrocloreto de 5~-(4~-fluorobenzilaminometil1-1-nenti1piperidina Aqueceu-se a 150°C durante 2,5 horas urna mistura de 4~fluo-robenzilamina (2,49 g) e hidrocloreto de 3-metanossulfoniloxime-til-l-pentilpiperidina (2 g). ft mistura foi dissolvida em diclo-rometano e a solução de diclorometa.no foi lavada com solução diluída de hidróxido de sódio, seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido., 0 resíduo foi cromatografado em silica-gel com diclorometano-metanol como eluente e tratado corri cloreto de hidrogénio em éter originando um sólido» A recristalização em acetato de etilo originou o composto do título (0,92 g), p.f. 207-209*0.
Encontrado: C, 58,12; H, 8,55; M, 7,67; Cl, 19,41¾ (CioH^aFNo.2HC1.0,3HoO) requerido: C, 58,26; H, 8,57; N, 7,54; J< Ui /ύ.< / Λ*
Cl, 19,09¾
Exemplo......23 p.i-hidjpclpreto de 3~r4-f luorofenilaminometil l~-l-~pentiIpiper idlna A substitui;-?-' de 4~f luo.'oEcv.^il um ' , - ' (9,12 g) no Exemplo 22 originou o composto do título (0,593 g) sob a forma de um sólido branco microcristalino. p.f. 196-198°C.
Encontrado: C, 56,775 H, 8,12; N, 7,83; Cl, 19,63¾ (°17H27FN2"2HC1“0>5H20) requerido: C, 56,66; H, 8,39; N, 7,77; 01, 19,68¾
Ixemplo......24 )1 i -hic!roc 1 oreto de 3-(3.4-dic 1 orofenllarninorneti. 11 -1 -penti. 1 piper.i," dl na A substituição de 4-f1uorobenzi1amina por 3,4-dicloroani1ina (4.04 g) no Exemplo 22 originou o composto do título (0,38 g) sob a forma de um sólido branco microcristalino. p.f. 185~187°C.
Encontrado: C, 50,99; H, 7,02; N, 6,99¾ (CJ7H26C12N2-2HC1) requerido: c, 50,76; H, 7,02; N, 6,96¾ *27- *27- JP. 72 952 BB/JF/ífirp/22039
Os compostos que se seguem foram preparados de maneira semelhante à do Exemplo 1'
Exemplo 25
Hidrocloreto de 3:~14:rterç-bum )~1 -penti 1 p.f. 197-199eC.
Encontrado: C, 70,98; H, 10,21; N, 4,00; Cl, 9,82¾ (C21H35N0-HC1) requerido: C, 71,26; H, 10,25; N, 3,96; Cl, 10,02¾
Exemplo26
Oxalatp......de......3dL3,-(.,4--f luorof.enoxi for opi 11 -1-pentilpiper idina p.f. 115-118°C»
Encontrado: C, 63,53; H, 8,11; N, 3,80¾ (C19H30FN0"C2H2°4) requerido: C, 63,48; H, 8,06; N, 3,53¾
Ex
Oxalato 27 i 1 p r o d i 11 -1 - p e n t i ]. p i o e r i d 1 n a. p.f. 127-130eC.
Encontrado: 0, 56,35; H, 6,90; N, 3,25¾ (C19H29C12N0*°2h2°4) requerido; C, 56,25; H, 6,97; N, 3,12¾
Exemplo 28 a) Ícl).,::,3."X,4^ -1 ~pen111 piper idina b) í±ir;>llrlê£i£ Ãl.g>liífenoxijOfiêí.1.1) -1 -ρβ n t i 1P i per i d i na
Submeteu-se a par tição entre éter dietilico e solução diluída de bicarbonato de sódio o produto do Exemplo 5 (55 mg), p. fase de eter foi separada, seca e o solvente foi removido, o resíduo foi crornatografado numa coluna de crornatografia Chiralcel OJ h.p.l.c. usando etanol/hexano como eluente. Os doj«· enantiómeros foram recolhidos, o enantiómero (~) foi eluido em primeiro lugar. Rendimento (8,0 mg), rotação (-1,38o Θ 22°C ern metanol). 0 segundo pico deu o enantiómero (+), rendimento (7 2 mg), rotação (+1,24° ê 22°C ern metano tfi?. 72 952 8 Β / J F / rn r p /22039 Λ
-28·
Exemplo......29
Di-hidrocloreto......de 5-(5,4-dicloroben2!Alaininometil 'j-l-pentilpipe- r i diria A substituição de 4-fluorobenzilamina por 3,4-diclorobenzi-
lamina (0,587 g) no Exemplo 22 originou o composto do título (0,46 g) sob a forma de um sólido microcristalino branco, p.f. 254-"256 °C
Encontrado: C, 51,55; H, 7,09; N, 6,73; Cl, 16,85¾ (c]8h28c12n2-2hc1) requerido: C, 51,94; H, 7,26; N, 6,73; Cl, 17,04¾
Claims (8)
- y 9 9^,9 B B / J F / rn r p /22039 *4""29""· R......I.......I.......V.......I.......N......D.......I.......C......A......£......O......E......8 1 Processo de preparação de um composto de estrutura (1): (c«2>nA<CH2)mAr 0 1 R na qual R é alquilC3„8(fenUo)p, alcenilC2„8(fenilo)p, alcini lC2_g(f eni-1 o ) p, c i c 1 o a. 1 q u i 1 oC^_g o u a 1 q u i 1 C-j „gc i c 1 oa 1 q u i 1 o C 3 g; p é 0 a 2; n é 0 a 6; A é uma ligação, oxigénio, enxofre ou NR1; ρΛ é hidrogénio, alquiloC3_g ou fenil(alquiloC^ „4) 5 m é 0 a 3; e Ar é arilo ou heteroarilo, cada. um dos quais pode estar opc-i o na lamente substituído; ou de um seu sal, car · t--i i>at'· · ρ·..<ι cou·, ..«reender : (a) para compostos de estrutura (1) onde ft é 0, S ou NR, a reacção de um composto de estrutura (II)-(II) na qual R e n são descritos como para a estrutura (I) e ft·' é 0, S ou NR^·, com um composto de estrutura L(CH2)mAr onde m e Ar são descritos corno para a estrutura (I) e L é um grupo que se despede; ou (b) para compostos de estrutura (I) onde A ê 0, 8 ou NR , a reacção de um composto de estrutura (111)- (segue fórmula) -30« A' · SC 7-7 952 BB/JF/mrp/22039'CH2 ^ nL (III) na qual n e R são descritos como para a estrutura (I) e L* é um grupo deslocável por um nucleófilo, com um composto de estrutura HA1 (CHp)mAr onde rn e Ar são descritos como para a estrutura (I) e A* é definido como para a estrutura (II); ou (c) para compostos de estrutura (I) onde A é NR1, a redução d e u m c o rn p o s t o d e e s t r u t u r a (IV): (IV) N na qual R<r representa o grupo Q 0 -(CH2)nN(R1)C(CH2)rn_1Ar ou “(CH2)n^1CN(R1 )(CH2)rnAr, e n, m, R e Ar são descritos como para a estrutura (I); (d) para compostos de estrutura (I) onde A é uma 1 ig a ç ão, a reacção de um composto de estrutura (V): (CH2>n+m L (V) R (na qual R, m e n são definidos como anteriormente) com um composto de estrutura X*Ar onde Ar é descrito como para a estrutura (I) e X* é um metal alcalino; (e) a introdução do grupo R num composto de fórmula (VI): (segue fórmula)72 952 BB/JF/rnrp/22039 -31 (CH ) A(CH ) Ar 2 n 2 mH (VI) η n por reacção com um composto RL/*, onde é um grupo que se despe de; (f) a redução de um composto de fórmula (VII):N· COR5 (CH2)nA(CH2)mAr (VII) na qual é alquilC-j „.7(fenilo)p, alcenilC^^Cfenilo^, alcinil- enilo)p ou alquilC^.„„^cicloa].quiloC^.„.g; (g) redução de um composto de estrutura (VIII): (CH2>nA(CH2ÍmAr (VIII) Λ© l I R na qual R, A, Ar , m e n são definidos como anteriormente e X~ é um contra-ião; e, opcionalmente, em seguida, a formação de um sal.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de estrutura (I) onde R é alquilo-Cj g, f eni 1 (a 1 qui lo C j „„g ) ou f eni3. (a3.cenilo C2q ) -
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado por A ser oxigénio,
- 4 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 3, caracterizado por n ser 0 a 3. 3. 79 9^9 BB/JF/mrp/22039
- 5 ~ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a. 4, caracterizado por m ser 0 a 3,.
- 6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por A ser fenilo opcionalmente substituido.
- 7 ~ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto 3 »· (4~f 1 u o r 0 f e η ο κ 1 m e til) -1 ~ p e n tilpiperidi n a, 3.....(3,4 - metilenodioxifenoxi m e t i 1) -1 - p e n t ilpiperidin a, 3- (3~ tr i f 1 uorome t i 1 f e noxi me t i 1) ·~ X -pen t i 1 p i per i di na, 3-(3-f e η11f eηox i me ti1)-1-pe n tilpiperidi na, 3~(2-fe nilfenoximetil)-1~pentilpiperidina, 3~(4-*fenilfenoximetil )~l~pentilpipe r i d ina, 3 --- (2- b e n zilfe η o x i m e t il )~l-pentilpiperidina, 3·"'· (4-benz i 1 f enox i me t i 1) -1 -pen t i 1 pi per i di na, 3..... (η z i j 0χ i f enox i me t i 1) - 1 -pen t i 1 pi per i di na, 1 •"•cinarni 1-3-(3,4-diclor of enoximeti 1 )piper idi na, 3-(4-iso-propi1fenoxime t i1)-1-pe nt i1piperidina; ou 3-(3,4-diclorofenilaminometil)~1-pentilpiper idi na; ou ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de estrutura (I), definido em qualquer das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um portador farmaceuticamente aceitável .
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| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920214 |
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| FC3A | Refusal |
Effective date: 19981016 |