HU198454B - Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds - Google Patents
Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU198454B HU198454B HU875634A HU563487A HU198454B HU 198454 B HU198454 B HU 198454B HU 875634 A HU875634 A HU 875634A HU 563487 A HU563487 A HU 563487A HU 198454 B HU198454 B HU 198454B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- tetrahydropyridine
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Description
A találmány tárgya eljárás új tetrahidropiridin-származékok, gyógyászatilag elfogadható sav-addíciós sóik valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek az (I) általános képletben foglalhatók össze, amelyben Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rí és R3 mindegyike hidrogénatom vagy együtt egy vegyértékkötést képvisel,The present invention relates to novel tetrahydropyridine derivatives, their pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients. The novel compounds may be represented by Formula I wherein R1 is hydrogen or C1-C4 alkyl, R1 and R3 are each hydrogen or together form a single bond,
R4 halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,R4 is halogen or trifluoromethyl,
Rl és R3 csoportok egymáshoz viszonyítva, ha Rz és R3 nem egy vegyértékkötést jelent, vagy Rí jelentése eltér R2 jelentésétől, Z (cisz) vagy E (transz) helyzetben lehetnek.The groups R1 and R3, relative to each other, when R2 and R3 are not a single bond or R1 is different from R2, may be in the Z (cis) or E (trans) position.
Analóg szerkezetű vegyületek előállítása ismerhető meg az alábbi közleményekből:The preparation of compounds having analogous structures is described in the following publications:
M.G. Beretta, B. Rindone, C.Scolastico: Synthesis 440 (1975); M.Kimura, T.Nakajima, S.Inaba, H.Yamamoto: Chem.Pharm.Bull. 24, (3) 515 (1976).M. G. Beretta, B. Rindone, C. Colastico: Synthesis 440 (1975); M.Kimura, T.Nakajima, S.Inaba, H.Yamamoto: Chem.Pharm.Bull. 24, (3) 515 (1976).
E közleményekben az analóg N-allil-tetrahidropiridin-származékokat két lépésben, először piridin-származékok és szubsztituált 2-alkenil-halogenid-származékok reagáltatásával, majd a kapott N-allil-piridinium vegyületek nátrium-bór-hidrides redukciójával állítják elő. A kapott tetrahidropiridin-származékokat kiindulási anyagként használják azabiciklo [3,3,l]-non-6-én vegyületek előállítására.In these publications, analogous N-allyl tetrahydropyridine derivatives are prepared in two steps, first by reacting pyridine derivatives with substituted 2-alkenyl halide derivatives and then reducing the resulting N-allylpyridinium compounds with sodium borohydride. The resulting tetrahydropyridine derivatives are used as starting materials for the preparation of azabicyclo [3.3.1] non-6-ene compounds.
A 2.750385 lajstromszámú USA-beli szabadalmi leírás 1 -allil-4-(4’-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin származékokat ismertet. Ezek előállítása 3-szubsztituált-6-metil-fenil-tetrahidro-l,3-oxazinok savas átrendeződésével történik. A vegyületeket fémfelületek savas tisztításánál adalékként alkalmazzák.U.S. Patent No. 2,750,385 discloses 1-allyl-4- (4'-methylphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives. They are prepared by acid rearrangement of 3-substituted-6-methylphenyl-tetrahydro-1,3-oxazines. The compounds are used as additives in the acidic cleaning of metal surfaces.
A 4.180.669 lajstromszámú USA-beli szabadalmi leírás az arilcsoporton többszörösen szubsztituált 4aril-piperidin-származékok előállításánál a megfelelőU.S. Patent No. 4,180,669 for the preparation of 4aryl-piperidine derivatives having multiple substituents on the aryl group
1.2.3.6- tetrahidropiridineket intermedierekként alkalmazza. Itt rezorcin-származékok és N-szubsztituált4-piperidonok kondenzációjával jutnak az arilcsoporton többszörösen helyettesített 4-aril-l,2,3,6-tetrahidropiridin típusú intermedierekhez.1.2.3.6-tetrahydropyridines are used as intermediates. Here, condensation of resorcinol derivatives with N-substituted 4-piperidones provides the aryl group with multiple substituted 4-aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridine type intermediates.
Az (I) általános képletű vegyületekhez közelálló anorexogén hatású vegyületek előállítását ismerteti a 2.416.886 lajstromszámú francia szabadalmi leírás, azonban itt a m-(trifluor-metil)-fenil-csoport azThe preparation of compounds having anorexogenic activity close to those of formula I is described in French Patent No. 2,416,886, but the m-trifluoromethylphenyl group
1.2.3.6- tetrahidropiridin gyűrű 3-as helyén található1.2.3.6 - at the 3-position of the tetrahydropyridine ring
Ezzel szemben, meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű új tetrahidropiridin-származékok gyomorsav szekréció gátló hatással és emellett igen erős gyomor-nyálkahártya védő, u.n. gasztroprotektív hatással rendelkeznek. E hatások révén az (I) általános képletű vegyületek a gyomorfekélyek megelőzésére alkalmazhatók.In contrast, it has now surprisingly been found that the novel tetrahydropyridine derivatives of formula (I) according to the invention have a gastric acid secretion inhibiting effect and, in addition, a very strong gastric mucosal protective agent, the so-called. have a gastroprotective effect. Due to these effects, the compounds of formula I are useful in the prevention of gastric ulcers.
A tal^mány szerinti vegyületek gyomorsav szekréció gátló és gasztroprotektív hatását vizsgáltuk.The compounds of the invention were tested for their inhibitory and gastroprotective effect on gastric acid secretion.
A gyomorsav szekréció gátló hatást a Shay és munkatársai által leírt módszer szerint végeztük [Gastroenterology 5, 43-61, (1945)].The inhibitory effect on gastric acid secretion was performed according to the method described by Shay et al., Gastroenterology 5, 43-61 (1945).
A vizsgálatokhoz Hannover-Wistar törzsből származó, 120-150 g közötti súlyú, nőstény patkányokat használtunk és 24 órás éheztetés után az állatokon pylorus ligatura műtétet hajtottunk végre. A műtét előtt 30 perccel orálisan beadtuk az állatoknak az (I) általános képletű hatóanyagokat. A műtét után 4 órával az állatokat leöltük és meghatároztuk a gyomomedv savtartalmát.Female rats weighing 120 to 150 g from the Hanover-Wistar strain were used and pylorus ligature surgery was performed on the animals after 24 hours of fasting. The compounds of the formula I were administered orally 30 minutes prior to surgery. Four hours after surgery, the animals were sacrificed and the acid content of the weed juice was determined.
A kapott eredményeket a kezeletlen kontroll állatok gyomomedvében mért savtartalomhoz viszonyítva meghatároztuk a vizsgált vegyületek gyomorsav szekréció gátló hatását (lásd I. táblázat).The results obtained are based on the inhibitory effect of the test compounds on gastric acid secretion relative to the acid content in the weed juice of untreated control animals (see Table I).
Az így nyert adatok alapján egy különösen hatásos vegyület, az l-allil-4-(4’-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin ED50 értéke 18,1 mg/kg.Based on the data obtained, the ED50 of a particularly potent compound, 1-allyl-4- (4'-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine, was 18.1 mg / kg.
Az ismert cimetidine hatóanyaggal a fent leírtakkal azonos körülmények között végzett vizsgálat alapján meghatározott ED50 érték 50 mg/kg.The ED50 value determined using the known cimetidine active ingredient under the same conditions described above is 50 mg / kg.
Az (I) általános képletű vegyületek u.n. gasztroprotektív hatását az A.Robert: Gastroenterology 77, 761 (1979) közleményben leírt savas-alkohollal kiváltható gyomor-lézió-teszt szerint vizsgáltuk.The compounds of formula (I) are so-called. gastrointestinal activity was tested by the acid alcohol-inducible stomach lesion test described in A.Robert: Gastroenterology 77, 761 (1979).
A kísérleteket 24 órán át éheztetett 120-150 g közötti súlyú, nőstény patkányokon végeztük. Nekrotizáló ágensként 1 ml cc. HCl és 50 ml abszolút alkoholból készült elegyet használtunk 1 ml/100 g testsúly mennyiségben.The experiments were carried out on female rats (120-150 g) fasted for 24 hours. As necrotizing agent, 1 ml cc. A mixture of HCl and 50 mL of absolute alcohol was used at a volume of 1 mL / 100 g body weight.
Az (I) általános képletű vegyületeket a savas alkohol beadása előtt 30 perccel juttattuk a gyomorba. A savas alkohol beadása után egy órával az állatokat leöltük. Meghatároztuk a savas alkoholos kezeléssel a gyomor mirigyes részén előidézett hosszanti bevérzések egy gyomorra számított átlagos összhoszszúságát.Compounds of formula (I) were administered to the stomach 30 minutes prior to administration of the acidic alcohol. One hour after the administration of the acidic alcohol, the animals were sacrificed. The average total length of longitudinal bleeds per stomach induced by acidic alcohol treatment was determined.
I. táblázatTable I
Az 1. példa szerinti hatóanyag gyomorsav-szekréció gátló hatásaThe active ingredient of Example 1 inhibits gastric acid secretion
n = vizsgált állatok száma p.o. = orálisn = number of animals tested p.o. = oral
A gasztroprotektív hatást a bevérzések átlagos össz- %-os értékével jellemezzük (lásd Π. táblázat), hosszának a kontroll (csak savas alkohollal kezelt) Az így nyert adatok alapján egy különösen hatásos csoportnál mért átlagos összhosszhoz viszonyított 65 vegyület, az l-allil-4-(4’-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro2The gastroprotective effect was characterized by the average total percentage of hemorrhages (see Table Π), control of its length (treated with acidic alcohol only) Based on the data obtained, 65 compounds, relative to the average total length of a particularly effective group, 4- (4'-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydro-2
HU 198454 Β piridin ED50 értéke 4 mg/kg.HU 198454 Β Pyridine ED50 value 4 mg / kg.
Az ismert sucralfate hatóanyaggal az itt leírt körülmények között végzett gyomor-lézió-teszt alapján meghatározott ED50 érték 150 mg/kg.The ED50 of the known sucralfate active ingredient was 150 mg / kg based on a gastric lesion test under the conditions described herein.
A találmány szerinti (I) általános képletű tetrahid- 5 ropiridin-származékok hatásosan gátolják az aszpirinnel és stresszel kiváltható gyomorfekélyt is.The tetrahydropyridine derivatives (I) of the present invention are also effective in inhibiting aspirin and stress-induced gastric ulcer.
A gyomorfekély gátló hatást K.D. Rainsford: Agents Activus 5. 553-558 (1975) közleményében leírtak szerint vizsgáltuk. 10The gastric ulcer inhibitory effect of K.D. Rainsford, Agents Activus 5, 553-558 (1975). 10
A méréseket Hannover-Wistar törzsből származó, 120-150 g közötti súlyú, nőstény patkányokon végeztük. 24 órás éheztetés után orálisan beadtuk az állatoknak a vizsgált (I) általános képletű hatóanyagokat. 60 perc múlva ugyancsak orálisan 50 mg/kg testsúly dózisban aszprint adtunk be az állatoknak. Ezt követően 30 perc múlva immobilizáltuk az állatokat és 22 °C-os vízbe helyeztük. Egy órai stressz hatás után pihentettük, majd leöltük a patkányokat.The measurements were carried out on female rats weighing 120-150 g from Hannover-Wistar strain. After 24 hours of fasting, the test compounds of the formula I were administered orally. After 60 minutes, the animals were also given orally aspirin at a dose of 50 mg / kg body weight. After 30 minutes, the animals were immobilized and placed in water at 22 ° C. After an hour of stress, the rats were rested and the rats sacrificed.
Π. táblázat az 1. példa szerinti hatóanyaggal végzett gyomor-lézió tesztΠ. Table 1 is a gastric lesion test with the active ingredient of Example 1
Dózis mg/kg nDose in mg / kg n
p.o.po
lézió mm/gyomor Gátláslesion mm / stomach Inhibition
KONTROLL 35 mg/kg 6 mg/kg 7 mg/kg 6CONTROL 35 mg / kg 6 mg / kg 7 mg / kg 6
2,5 mg/kg 15 mg/kg 162.5 mg / kg 15 mg / kg 16
p.o. = orális n = vizsgált állatok számapo = oral n = number of animals tested
A gyomron megjelenő pontszerű fekélyek mennyiségét O-tól 5-ig terjedő u.n. fekélyindex-szel értékeltük úgy, hogy a hatóanyaggal nem kezelt kontroll értéket 5-nek vettük és a legkevesebb fekélyt mutató gyomrot 0 pontra értékeltük (lásd Hl. táblázat).The amount of puncture ulcers on the stomach ranges from 0 to 5 u.n. ulcer index was evaluated by taking the untreated control value as 5 and the stomach with the lowest ulcer score was scored as 0 (see Table H1).
A mérési eredmények alapján egy különösen hatásos vegyület, az l-allil-4-(4’-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin ED50 értéke 32 mg/kg.According to the measurement results, the ED50 of a particularly potent compound, 1-allyl-4- (4'-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine, was 32 mg / kg.
A találmány szerint az (I) általános képletű új tetrahidropiridin-származékok és savaddíciós sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (Π) általános képletű tetra30 hidropiridin-származékot - R4 a fenti jelentésű vagy savaddíciós sóját egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - Rí, R2 és R3 az előzőekben megadott jelentésű és X jelentése lehasadó csoport - alkilezünk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.According to the invention, the novel tetrahydropyridine derivatives of the formula I and their acid addition salts can be prepared by reacting a tetrahydropyridine derivative of the general formula Π - R4 with the above meaning or an acid addition salt with a compound of the general formula - R1, R2 and R3 is as defined above and X is a leaving group - optionally alkylating the resulting compound of formula (I) to an acid addition salt.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli fonnája szerint a 4-aril-tetrahidropiridin vegyületet bázis vagy hidroklorid sója formájában valamilyen apritikus vagy dipoláris-aprotikus oldószerben előnyö40 sen benzol, toluol, dimetil-formamid, aceton acetonΠΙ. táblázatAccording to a preferred embodiment of the process according to the invention, the 4-aryl-tetrahydropyridine compound in the form of the base or its hydrochloride in an aprotic or dipolar-aprotic solvent is preferably benzene, toluene, dimethylformamide, acetone acetone. spreadsheet
Az 1. példa szerinti hatóanyag gyomorfekély-gátló hatása aszpirin + stressz,, modellbenGastric ulcer inhibitory activity of Example 1 in aspirin + stress
p.o. = orális n = vizsgált állatok száma itril stb. savmegkötő, előnyösen trietil-amin, nátriumkarbonát jelenlétében alkilezünk. A reakcióelegyet a szokásos módon (pl. vízreöntéssel) dolgozzuk fel. A terméket szűréssel vagy extrakcióval izoláljuk. Tisztítás után az (I) általános képletű vegyületeket bázisként vagy szükség esetén valamilyen nem toxikus savval képzett sójaként (pl. hidroklorid, fumarát, laktat stb) használjuk fel.po = oral n = number of animals tested, yttrium, etc. an alkylating agent, preferably triethylamine, is alkylated in the presence of sodium carbonate. The reaction mixture is worked up in the usual manner (e.g. by pouring on water). The product is isolated by filtration or extraction. After purification, the compounds of formula (I) are used as the base or, if necessary, as a salt with a non-toxic acid (e.g., hydrochloride, fumarate, lactate, etc.).
A savaddíciós sóképzést valamely közömbös oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása savassá nem válik. Ezután a savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, 3The acid addition salt formation may be carried out in an inert solvent such as a C 1 -C 6 aliphatic alcohol by dissolving the compound of formula (I) in the above solvent and then adding the appropriate acid or a solution of the acid in the solvent mentioned above. it does not become acidic. Thereafter, the acid addition salt from the reaction mixture is employed in some suitable manner
-3HU 19S454 Β például szűréssel elkülönítjük.For example, it is isolated by filtration.
A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei az irodalomban leírt ismert vegyületek. A (II) általános képietű, a fenilcsoporton halogénatommal szubsztituált fenil-piridin-számrazékokat a 2 973 363 sz. USAbeli és a 218028 csehszlovák szabadalmi leírások ismertetik. A (IH) általános képietű vegyületek körébe tartozó vegyületek a kereskedelmi forgalomban kaphatók.The starting compounds of the process of the invention are known compounds described in the literature. The phenylpyridine numbers represented by the formula (II) which are substituted on the phenyl by halogen are disclosed in U.S. Patent No. 2,973,363. U.S. Patent Nos. 218028 and Czechoslovakia. Compounds of formula (IH) are commercially available.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyszerkészítményt előnyösen orálisan adagolhatjuk. Az adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként pl. tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metilcellulózt, polivinil-pirrolidont, vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadheziv és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium-, és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk.The compounds of the invention are formulated into pharmaceutical compositions. The pharmaceutical composition is preferably administered orally. For administration, the composition may be in the form of a tablet, dragee or capsule. For the preparation of oral preparations, fillers, e.g. milk sugar or starch may be used. Gelatin, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone or starch gelling agents may be used as binders or granulating agents. Potato starch or microcrystalline cellulose is preferably used as disintegrant, but ultra-amylopectin or formaldehyde casein and the like can be used. too. Talc, colloidal silica, stearin, calcium and magnesium stearate, etc. as antiadhesive and lubricating agents. It can be used.
A tablettát például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadb-'ziós segédanyagokat, majd a keveréket tab1 ttává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovatkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő, ízesítő-, illetve színezőanyagok mint pl. cukor, cellulóz-származékok (metil-, vagy etilcellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), polivinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszinezékek, élelmiszerfestéklakkok, aroma-anyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a hatóés segédanyagok keverékét kapszsulába töltjük.For example, the tablet may be prepared by wet granulation followed by compression. The mixed active and excipients, and optionally a part of the disintegrant, are granulated with an aqueous, alcoholic, or aqueous-alcoholic solution of the binders in a suitable machine and then dried. Thereafter, the dried granulate the other disintegrating, sliding and antiadb-'ziós excipients and then compressing the mixture into one tab ttává. Optionally, the tablet may be provided with a score pad to facilitate dosing. Tablets may also be prepared directly from the mixture of the active ingredient and suitable excipients by direct compression. If desired, the tablet may be formulated with protective, flavoring or coloring agents commonly used in the preparation of pharmaceuticals, e.g. sugar, cellulose derivatives (methyl or ethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, etc.), polyvinylpyrrolidone, calcium phosphate, calcium carbonate, food colorings, food colorants, flavorings, iron oxide pigments, etc. using pellets. When preparing a capsule, the mixture of active ingredients is filled into a capsule.
Az (I) általános képlettf tetrahidropiridin-származékok találmányunk szerinti előállítását az alábbi példák szemléltetik anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk.The preparation of tetrahydropyridine derivatives of formula (I) according to the present invention is illustrated by the following non-limiting examples.
I. példa l-Allil-4-(4’-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridinExample I 1-Allyl-4- (4'-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine
II. 50 g (50mmol) 4-(4’-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid 120 ml toluol és 15,4 ml trietil-amin elegyéhez 4,21 g (55 mmol) allil-kloridot adunk és a reakcióelegyet 16 órán keresztül 80’C hőmérsékleten keverjük. További 2 ml allil-kloridot adunk az elegyhez és a melegítést még 10 .órán keresztül folytatjuk. A lehűlt reakcióelegyből a kivált sót kiszűrjük és toluollal átmossuk. Az egyesített toluolos oldatot kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk majd bepároljuk. A 10,52 g kristályos maradékot 8:2 arányú metanol-víz elegy4 bői csontszenes derítéssel átkristályosítjuk. Hozam: 7,94 g (68 %). Olvadáspont: 76°C. IR (KBr): 2760 cin-1 (N-CH2), 1645 (C=C), ,1096 (Ar-Cl).II. To a mixture of 4- (4'-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (50 g, 50 mmol) in toluene (120 mL) and triethylamine (15.4 mL) was added allyl chloride (4.21 g, 55 mmol). and the reaction mixture was stirred at 80 ° C for 16 hours. An additional 2 ml of allyl chloride was added and heating continued for 10 hours. After cooling, the precipitated salt was filtered off and washed with toluene. The combined toluene solution was washed with water (2 x 50 mL), dried over sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue (10.52 g) was recrystallized from methanol / water (8: 2) by charcoal clarification. Yield: 7.94 g (68%). Melting point: 76 ° C. IR (KBr): 2760 cin- 1 (N-CH 2 ), 1645 (C = C), 1096 (Ar-Cl).
2. példa l-AlliM-(3’-klór-feniI)-l,2,3,6- tetrahidropiridinhidrokloridExample 2 1-Allyl- (3'-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride
10,35 g (45 mmol) 4-(3’-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid, 120 ml toluol és 12,6 ml trietil-amin elegyéhez 4,40 ml (54 mmol) allil-kloridot adunk és a reakcióelegyet 18 órán keresztül 60’C hőmérsékleten keveijük. További 2 ml allil-kloridot adunk az elegyhez és 48 órán keresztül folytatjuk a melegítést. A reakcióelegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel és a nyersterméket oszlopkromatográfiásan · (szilikagél, eluáló elegy: benzol-metanol-aceton 8:1:1 arányú keveréke) tisztítjuk. Az 5,21 g olajos nyerstermék nem kristályosodik át, ezért sósavgázzal telített etil-acetáttal és éteres kicsapással sósavas sót készítünk. Hozam: 5,59 g (46 %). A terméket etanolból átkristályosítva, éter hozzáadásával választjuk le. Olvadáspont: 200-202’C. IR(KBr): 2800-2000 cm'1 <NH+), 1648 (C=C), 1472 (N-CH2), 1100 (ArCl).To a mixture of 4- (3'-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (10.35 g, 45 mmol) in toluene (120 mL) and triethylamine (12.6 mL) was added 4.40 mL (54 mmol) allyl chloride was added and the reaction mixture was stirred for 18 hours at 60 ° C. An additional 2 ml of allyl chloride was added and heating continued for 48 hours. The reaction mixture was worked up as in Example 1 and the crude product was purified by column chromatography (silica gel, eluent: benzene-methanol-acetone 8: 1: 1). 5.21 g of an oily crude product does not crystallize, so hydrochloric acid salt is prepared with ethyl acetate saturated with hydrogen chloride gas and precipitated with ether. Yield: 5.59 g (46%). The product is recrystallized from ethanol by adding ether. Melting point: 200-202 ° C. IR (KBr): 2800-2000 cm -1 (NH 2 ), 1648 (C = C), 1472 (N-CH 2 ), 1100 (ArCl).
3. példaExample 3
-AlIiI-4-(4’-fluor-feniI)-1,2,3-6-tetrahidropiridinfumarát-AlIiI-4- (4'-fluorophenyl) -1,2,3-6-tetrahidropiridinfumarát
5,34 g (25 mmol) 4-(4’-fluor-fenil)-tetrahidro-piridin-hidroklorid, 50 ml toluol és 3,5 ml trietil-amin elegyéhez 2,85 ml (35 mmol) allil-kloridot adunk. A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el és a nyersterméket (4,22 g) szilikagélen 8:1:1 arányú benzol-metanol-aceton eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 2,91 g (53 %) olajos terméket kapunk. 2,53 g (11,6 mmol) bázist etanolban 1,35 g (11,6 mmol) fumársavval feloldunk, majd a bepárlással kapott sót acetonitrilből kristályosítjuk át. Hozam: 2,99 g (77 %) a bázisra számolva. Olvadáspont:To a mixture of 4- (4'-fluorophenyl) tetrahydropyridine hydrochloride (5.34 g, 25 mmol), toluene (50 mL) and triethylamine (3.5 mL) was added allyl chloride (2.85 mL, 35 mmol). The crude product (4.22 g) was purified by column chromatography over silica gel with 8: 1: 1 benzene: methanol: acetone. Obtained as an oil (2.91 g, 53%). The base (2.53 g, 11.6 mmol) was dissolved in ethanol with fumaric acid (1.35 g, 11.6 mmol) and the salt obtained by evaporation was recrystallized from acetonitrile. Yield: 2.99 g (77%) calculated on base. Melting point:
118-120°C.118-120 ° C.
IR(KBr): 3200-2100 cm-i (NH+ és OH), 1700b (C=O), 1223 (Ar-F).IR (KBr): 3200-2100 cm-1 (NH + and OH), 1700b (C = O), 1223 (Ar-F).
4. példaExample 4
-Propargil-4-(4’-klór-fenil)-1,2,3,6- tetrahidropiridin-Propargyl-4- (4'-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine
11,50 g (50 mml) 4-(4’-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid, 120 ml toluol és 15,4 ml trietil-amin elegyéhez 6,54 g propargil-bromidot adunk és az elegyet 80’C-on 20 órán keresztül keverjük. További 7 ml trietil-amint és 2,1 ml propargil-bromidot adunk a reakcióelegyhez és a melegítést 16 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel. A nyerstermékként kapott 9,15 g kristályos anyagot 8:2 arányú metanol-víz elegyből csontszenes derítéssel kristályosítjuk át. 6,62 g (57 %) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 7980’C.To a mixture of 11.50 g (50 mmol) of 4- (4'-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride in 120 ml of toluene and 15.4 ml of triethylamine was added 6.54 g of propargyl bromide and the mixture was stirred at 80 ° C for 20 hours. An additional 7 mL of triethylamine and 2.1 mL of propargyl bromide were added and the heating continued for 16 hours. The mixture was worked up as in Example 1. The crude product (9.15 g) was recrystallized from methanol / water (8: 2) by charcoal clarification. 6.62 g (57%) of the title compound are obtained, m.p. 7980'C.
IR(KBr): 3290 cm’1 (ÜCH) 2750 (N-CH2), 1100 (Ar-Cl).IR (KBr): 3290 cm -1 (YCH) 2750 (N-CH 2 ), 1100 (Ar-Cl).
5. példa l-Propargil-4-(3’-klór-fenil)-l,2,3,6 -tetrahidropiridin-hidrokloridExample 5 1-Propargyl-4- (3'-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride
7,00 g (30 mmol) 4-(3’-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid, 60 ml dimetil-formamid és 8,124- (3'-Chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (7.00 g, 30 mmol), dimethylformamide (60 mL) and 8.12
HU 198454 Β g vízmentes nátrium-karbonát szuszpenziójához 4,55 g (38 mmol) propargil-bromidot adunk, majd az elegyet 80’C hőmérsékleten 10 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 7,30 g olajos tennékből sósavgázzal telített etanollal és éterrel sősavas sót képezünk: 4,93 g (71 %). Etanolos átkristályosítás után az olvadáspont: 216-217°C.To a suspension of 45g anhydrous sodium carbonate was added propargyl bromide (4.55 g, 38 mmol), and the mixture was stirred at 80CC for 10 hours. The reaction mixture was poured into water and the product was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting oily product (7.30 g) was treated with ethanol and ether saturated with hydrogen chloride gas: 4.93 g (71%). After recrystallization from ethanol, m.p. 216-217 ° C.
IR(KBr): 3210 cm’1 (ÜCH), 2140 (C=C), 1650 (C=C).IR (KBr): 3210 cm -1 (YCH), 2140 (C = C), 1650 (C = C).
6. példa l-(2-Buten-l-il)-4-(4’-klór-fenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridinExample 6 1- (2-Buten-1-yl) -4- (4'-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine
11,50 g (50 mmol) 4-(4’-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidroklorid, 120 ml toluol és 19,6 ml trietil-amin elegyéhez 9,53 g (60 mmol) krotil-bromidot (85 %-os) adunk, majd az elegyet 80-90’C hőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel. A 10,7 g kristályos nyersterméket 8:2 arányú metanol-víz elegyből átkristályositjuk és így 3,95 g 78-79C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk. Az anyagból bepárlással kapott további termék izomerek keveréke.To a mixture of 11.50 g (50 mmol) of 4- (4'-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride in 120 mL of toluene and 19.6 mL of triethylamine was added 9.53 g (60 mmol) of crotyl bromide (85%) was added and the mixture was stirred at 80-90 ° C for 18 hours. The reaction mixture was worked up as in Example 1. The crystalline crude product (10.7 g) was recrystallized from methanol / water (8: 2) to give 3.95 g of the title compound, m.p. Further product obtained by evaporation of the material is a mixture of isomers.
IR(KBr): 2730 cm'1 (N-CH2), 1645 (C=C), 1085 (Ar-Cl).IR (KBr): 2730 cm -1 (N-CH 2), 1645 (C = C), 1085 (Ar-Cl).
7. példaExample 7
A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű tablettát állíthatjuk elő:For example, the novel compounds of the present invention may be formulated into tablets having the following composition:
Összetevő MennyiségeQuantity of ingredient
1-allil-4-/4’-klór-fenil/--1,2,3,6 -tetrahidropiridin 180 mg tejcukor 100 mg avicel 100 mg keményítő 100 mg polivinil-pirrolidon 25 mg talkum 20 mg magnézium-sztearát 25 mg1-Allyl-4- (4'-chlorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine 180 mg lactose 100 mg avicel 100 mg starch 100 mg polyvinylpyrrolidone 25 mg talc 20 mg magnesium stearate 25 mg
Az összetevők arányának megfelelően összekeverjük a hatóanyagot a segédanyagokkal, majd nedves granulálás és préselés útján állítjuk elő a fenti összetételű tablettákat.According to the proportion of the ingredients, the active ingredient is mixed with the excipients, and the tablets of the above composition are prepared by wet granulation and compression.
Claims (5)
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU875634A HU198454B (en) | 1987-12-14 | 1987-12-14 | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds |
| PCT/HU1988/000078 WO1989005799A1 (en) | 1987-12-14 | 1988-12-13 | Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| CN88108568A CN1034922A (en) | 1987-12-14 | 1988-12-13 | The tetrahydropyridine derivatives preparation method |
| KR1019890701520A KR900700452A (en) | 1987-12-14 | 1989-08-12 | Tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical composition containing same and manufacturing method thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU875634A HU198454B (en) | 1987-12-14 | 1987-12-14 | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48210A HUT48210A (en) | 1989-05-29 |
| HU198454B true HU198454B (en) | 1989-10-30 |
Family
ID=10970514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875634A HU198454B (en) | 1987-12-14 | 1987-12-14 | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR900700452A (en) |
| CN (1) | CN1034922A (en) |
| HU (1) | HU198454B (en) |
| WO (1) | WO1989005799A1 (en) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9904724D0 (en) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| SE9904723D0 (en) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
| DE602005017784D1 (en) | 2004-06-08 | 2009-12-31 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab | NEW DISUBSTITUTED PHENYLPIPERIDINES AS MODULATORS OF DOPAMINE AND SEROTONINE NEUROTRANSMISSION |
| SE0401465D0 (en) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Carlsson A Research Ab | New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission |
| US7851629B2 (en) | 2004-06-08 | 2010-12-14 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission |
| HUE029790T2 (en) | 2004-10-13 | 2017-04-28 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine |
| SE529246C2 (en) | 2005-10-13 | 2007-06-12 | Neurosearch Sweden Ab | New disubstituted phenyl-piperidines as modulators of dopamine neurotransmission |
| US9012476B2 (en) | 2011-12-08 | 2015-04-21 | IVAX International GmbH | Hydrobromide salt of pridopidine |
| KR20150013476A (en) | 2012-04-04 | 2015-02-05 | 아이백스 인터내셔널 게엠베하 | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3125488A (en) * | 1964-03-17 | Method of inducing analgesia by | ||
| US4180669A (en) * | 1976-12-13 | 1979-12-25 | Abbott Laboratories | 2-(N-phenethyl-4-piperidino)-5-pentyl resorcinol |
| FR2501682A1 (en) * | 1981-03-11 | 1982-09-17 | Sanofi Sa | TRIPLUOROMETHYLPHENYLPYRIDINES WITH ANOREXIGENE ACTIVITY, A PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME |
-
1987
- 1987-12-14 HU HU875634A patent/HU198454B/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-13 WO PCT/HU1988/000078 patent/WO1989005799A1/en unknown
- 1988-12-13 CN CN88108568A patent/CN1034922A/en active Pending
-
1989
- 1989-08-12 KR KR1019890701520A patent/KR900700452A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900700452A (en) | 1990-08-13 |
| HUT48210A (en) | 1989-05-29 |
| WO1989005799A1 (en) | 1989-06-29 |
| CN1034922A (en) | 1989-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4042700A (en) | Quaternary N-β-substituted N-alkyl-nortropine benzilates | |
| CA1287060C (en) | Crystalline paroxetine hcl | |
| EP1072266B1 (en) | Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments | |
| EP0040639A1 (en) | Isoxazole derivatives | |
| JPS6340792B2 (en) | ||
| CA2107223C (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| US3933832A (en) | N-(1-(ω-phenyl-alkyl)-piperidyl-4)-N-(α-pyridyl)-carboxylic acid amides and salts thereof | |
| JPH0428269B2 (en) | ||
| HU198454B (en) | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds | |
| US4021552A (en) | 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES | |
| US3176040A (en) | Novel 2, 2'-(ethylenediimino)-di-1-butanols | |
| CA2433190C (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| JPS6348872B2 (en) | ||
| US3337539A (en) | Tetraethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline derivatives and salts thereof | |
| HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
| US4310532A (en) | Methods and piperidinyl-alkyl-benzamide composition for inhibiting H2 histamine receptors | |
| JPS5936670A (en) | Benzothiazole derivative, its preparation and anorectic agent containing the same | |
| US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
| JPH03120271A (en) | Phenyl alkylamine derivative having anti-ischemic activity | |
| JPS5872584A (en) | Novel xanthin derivative, manufacture and antiallergic | |
| US4073929A (en) | 3-(2-Substitutedbenzimidazolyl) alanines | |
| US4160031A (en) | Antihistaminic and appetite stimulating 10,11-dihydro-3-carboxycyproheptadine | |
| US3743735A (en) | Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use | |
| EP0337308B1 (en) | 2-Pyridylmethylthio derivatives and antiulcer agents | |
| US4564685A (en) | Diphenylmethane compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |