CN109438365B - N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺衍生物 - Google Patents

N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺衍生物 Download PDF

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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的N‑(3‑((4‑三氟甲基)‑2‑嘧啶基)氨基苯基)‑2,6‑二氟苯磺酰胺及其衍生物和它们的合成方法，其具有如式I所示的结构通式。本发明的合成方法以2,6‑二氟苯磺酰氯与间苯二胺发生亲核取代，获得磺酰胺。然后N‑(3‑氨基苯基)‑2,6‑二氟苯磺酰胺中的氨基与氰胺反应，得到胍盐。接着制备一系列不同取代的1,3‑二酮化合物。最后，胍盐与1,3‑二酮反应生成一个嘧啶环，巧妙地将嘧啶环活性基团引入分子结构。本发明通过改变嘧啶环上取代基来调节化合物的抗肿瘤增殖抑制活性、溶解度等，具有调节简单，方便的优点。

Description

N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰 胺衍生物
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物和它们的合成方法及用途，可通过改变该类化合物含氟嘧啶环上的取代基团，对其抗肿瘤活性进行调整。
背景技术
癌症又名恶性肿瘤，以极高的发病率及死亡率让人闻之色变，对其相关的治疗方法一直是一个非常严峻的医学话题。为了探寻有效治疗癌症的方法，科学家们通过不断努力，于上世纪40年代首次使用氮芥来治疗恶性淋巴瘤并取得良好疗效，标志抗肿瘤药物的研发和应用进入飞速发展的时期。
在抗肿瘤药物的研究中，含氮杂环化合物、类似物和衍生物因具有各种不同的生物活性和药理活性受到人们广泛的关注。同时，当药物分子中引入含氟基团或者氟原子后，可以改变分子的膜通透性和脂溶性，从而提高药物的生物利用度和药效。由于含氟药物具有稳定性强、不易产生耐药性、生物活性高等优点，因此在抗肿瘤药物、消炎药物、中枢神经***药物、抗病毒药物等药物的开发中具有广阔的前景。
常见的含氮杂环嘧啶、噻唑、咪唑等的衍生物都具有杀菌活性、抗炎活性以及抗肿瘤活性等多种生物活性，特别5-氟尿嘧啶是第一个设计合成的抗代谢药，目前在临床上被公认为应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤均有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。但是，在肝、肠粘膜和其他组织内的二氢嘧啶还原酶的作用下，5-氟尿嘧啶的嘧啶环易被还原为5-氟-5,6-二氢尿嘧啶而失活，若人体因遗传而缺乏此酶，则会大大增强对该药的敏感性，极少数人可因缺乏此酶而对常用剂量的药物表现强的药物毒性。此外，5-氟尿嘧啶的代谢物也可以伪代谢物形式惨入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性，因此研究结构新颖的嘧啶类抗肿瘤药物具有重要的理论意义和实践价值。
发明内容
本发明的首要目的在于提供N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物的合成方法。
本发明的再一目的在于提供上述N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物在制备抗癌细胞增殖药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物，其结构如式I所示：
Figure BDA0001894034240000021
其中，R为CF3、烷基、芳基、氢；
所述的烷基优选碳原子数为1-4的烷基，特别优选甲基；
所述的芳基为卤苯基、苯基、苯基甲基醚、苯烷基；
所述的卤苯基优选氟苯基或溴苯基；
所述的苯烷基，其烷基部分优选碳原子数为1-6的烷基，特别优选甲基和丁基。
具体地，所述的N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物为以下化合物：
Figure BDA0001894034240000031
在合成式I化合物的过程中，得到了一关键中间体1,3-二酮，其结构如式II所示：
Figure BDA0001894034240000032
具体地，所述的1,3-二酮为以下化合物：
Figure BDA0001894034240000041
上述的N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物的合成方法包括以下步骤：
(1)以间苯二胺、2,6-二氟苯磺酰氯为原料，以4-二甲氨基吡啶、无水三乙胺为碱，无水四氢呋喃为溶剂，常温下反应2h，得到淡黄色固体N-(3-氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺，产率85％；
所述间苯二胺与2,6-二氟苯磺酰氯的摩尔比优选1.0:1.1；
Figure BDA0001894034240000042
(2)以N-(3-氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺以及氰胺、盐酸为原料，以乙腈为溶剂，加热82℃回流16h，获得白色产物胍盐(N-(3-盐酸胍基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺)，产率80％；
所述N-(3-氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺、氰胺与盐酸的摩尔比优选1.0:2.5:2.0；
Figure BDA0001894034240000043
(3)将三氟乙酸乙酯与酮类混合，以无水四氢呋喃为溶剂、钠或氢化钠为催化剂，反应12h，得到中间体1,3-二酮，产率80％；
所述酮类与三氟乙酸乙酯的摩尔比优选1:2；
所述的酮类，其结构如下式所示：
Figure BDA0001894034240000051
(4)以胍盐(N-(3-盐酸胍基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺)、1,3-二酮为原料，氢氧化钠或碳酸钠为碱，以乙腈或甲醇为溶剂，加热82℃回流12h，得最终产物，产率60％；
所述N-(3-盐酸胍基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺、氢氧化钠与1,3-丁二酮的摩尔比优选1.0:1.1:2.0。
Figure BDA0001894034240000052
上述合成方法中，2,6-二氟苯磺酰氯与间苯二胺在4-二甲氨基吡啶为催化剂、无水三乙胺作为碱的情况下发生亲核取代，获得磺酰胺。然后N-(3-氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺中的氨基与氰胺反应，得到胍盐。接着用金属钠、芳基酮与酯反应，可获得一系列不同取代的1,3-二酮化合物。最后，胍盐与不同取代的1,3-二酮化合物在碱的催化下关环生成一个嘧啶环，巧妙地将嘧啶环活性基团引入分子结构。
上述的N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物可以应用于制备抗癌细胞增殖药物中；
所述的癌细胞包括人鼻咽癌细胞CNE1、CNE2、HONE1、SUNE1，人乳腺癌细胞MCF-7，人肝癌细胞Be17402、SMMC7221有较强的抗增殖抑制活性。对其它的抗肿瘤癌细胞抗增殖抑制活性有待检测。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
1、本发明的N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物的合成方法简洁易行，原料简单易得，产率较高。
2、本发明的N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物具有较强的抗增殖抑制活性。
3、本发明的N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物可以通过改变嘧啶环上取代基来调节化合物的抗肿瘤增殖抑制活性、溶解度等，具有调节简单，方便的优点。
附图说明
图1是化合物YW-XB对肿瘤细胞的抑制率曲线图。
图2是化合物YW-FB对肿瘤细胞的抑制率曲线图。
图3是化合物YW-OCH3B对肿瘤细胞的抑制率曲线图。
图4是化合物YW-TBUB对肿瘤细胞的抑制率曲线图。
图5是化合物YW-CH3B对肿瘤细胞的抑制率曲线图。
图6是化合物YW-CH3对肿瘤细胞的抑制率曲线图。
图7是化合物YW-CF3对肿瘤细胞的抑制率曲线图。
图8是化合物YW-B对肿瘤细胞的抑制率曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
合成方法实施例
N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)N-(3-氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺的的合成
取间苯二胺(1.6g，14.8mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.09g，0.74mmol)放入100mL圆底烧瓶，抽真空后，加入无水四氢呋喃30mL，无水三乙胺10mL。常温下搅拌使其溶解，然后取2,6-二氟苯磺酰氯(3.13g,15mmol)逐滴加入，滴加完毕后室温反应2h得到黄色浑浊液，减压蒸馏出去部分溶剂。然后加入100mL CH2Cl2，用水(100mL×3)，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去CH2Cl2，用石油醚:乙酸乙酯＝2:1(Rf＝0.3)作为洗脱剂进行柱层析，得到淡黄色固体(结构如下)，产率85％。
Figure BDA0001894034240000071
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.49(s,1H),7.79–7.57(m,1H),7.25(t,J＝9.0Hz,2H),6.84(t,J＝8.0Hz,1H),6.37(s,1H),6.28(d,J＝7.9Hz,1H),6.22(d,J＝8.0Hz,1H).19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-107.70(s,2F).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):160.33,157.92,157.63,149.71,138.21,136.28,130.42,116.76,115.65,113.70,111.08,107.14,105.36.HRMS:C12H10N2O2F2S for[M]+,calculated 284.0431,found 284.0435.
(2)N-(3-盐酸胍基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺的合成
取N-(3-氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺(1.68g,6mmol)，氰胺(0.62g,15mmol)，乙腈30mL放入100mL圆底烧瓶中，常温下搅拌使其固体溶解。然后缓慢加入盐酸1mL(12mmol)，加热回流16h，旋蒸除去乙腈，加入Na2CO3溶液(20mL)，静止过滤，滤饼用乙醇洗涤，得白色固体(结构如下)，产率80％。
Figure BDA0001894034240000072
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.18(s,1H),10.05(s,1H),7.79–7.67(m,1H),7.57(s,4H),7.31(dt,J＝12.7,8.6Hz,3H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H).19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-107.77(s,2F).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.52,160.55,158.03,156.31,138.62,136.70,130.97,119.93,117.00,116.39,114.68,114.14,113.94.HRMS:C12H13O2N4F2S for[M+H+],calculated 327.0722,found 327.0721.
(3)关键中间体1,3-二酮化合物4和7的合成
将对氟苯乙酮(0.69g,5mmol)或对溴苯乙酮(0.99g,5mmol)与三氟乙酸乙酯(1.42g,10mmol)放入50mL圆底烧瓶中并放置在冰浴中，加入无水四氢呋喃30mL，之后取(0.69g,30mmol)钠，切成细小的钠屑，缓慢地加入到圆底烧瓶中，搅拌，过夜。检查是否有残余的钠，如果有的话，把反应液倒入无水乙醇中，完全除掉残余钠。如果无残余钠珠则减压蒸馏全部溶剂，加入20mL水，之后加入盐酸溶液酸化至pH值＝2～3，然后加入50mL CH2Cl2，用水(30mL×3)，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，旋蒸掉CH2Cl2，用分别用石油醚:乙酸乙酯＝10:1,10:1(Rf＝0.3)作为洗脱剂进行柱层析，分别得到红色固体4和白色固体7，产率80％。
Figure BDA0001894034240000081
化合物4的核磁谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.05–7.93(m,2H),7.24–7.15(m,2H),6.53(s,1H).化合物7的核磁谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04–7.93(m,2H),7.24–7.13(m,2H),6.53(s,1H).
(4)抗肿瘤目标化合物YW-B、YW-FB、YW-CF3、YW-CH3、YW-XB、YW-OCH3B、YW-TBUB、YW-CH3B的合成
将N-(3-盐酸胍基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺(0.5g,1.4mmol)，氢氧化钠(0.064g，1.6mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入乙腈30mL，室温搅拌30min。然后加入4,4,4-三氟-1-苯基-1,3-丁二酮(0.34g,1.6mmol)、4,4,4-三氟-1-(4-氟苯基)丁烷-1,3-二酮、1,1,1,5,5,5-六氟乙酰丙酮(0.33g,1.6mmol)、1,1,1-三氟-乙酰丙酮(0.24g,1.6mmol)、4,4,4-三氟-1-(4-溴苯基)丁烷-1,3-二酮、4,4,4-三氟-1-(4-甲氧基苯基)丁烷-1,3-二酮(0.40g、1.6mmol)、4,4,4-三氟-1-(4-叔丁基苯基)丁烷-1,3-二酮(0.44g、1.6mmol)或4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮(0.37g、1.6mmol)，加热回流12h。旋蒸除去乙腈，然后加入100mLCH2Cl2，用水(100mL×3)，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，旋蒸掉二氯甲烷，分别用石油醚:乙酸乙酯＝3:1,2:1,3:1(Rf＝0.3)作为洗脱剂进行柱层析，分别得到白色固体、白色固体、白色固体、黄色固体、白色固体、白色固体、白色固体、白色固体。产率分别为70％、75％、80％、80％、70％、85％、80％、80％。分别为以下产物：
Figure BDA0001894034240000091
YW-B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.91(s,1H),10.30(s,1H),8.32(d,J＝6.8Hz,2H),7.84(s,1H),7.75(s,1H),7.72–7.55(m,4H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.35–7.10(m,3H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.54,160.64,160.36,158.08,157.90,140.91,137.37,135.66,131.90,129.71,129.43,128.09,124.93,122.19,119.37,117.33,115.92,114.50,113.94,113.71,113.49,111.45,103.46；19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-68.86(s,3F),-107.58(s,2F)；HRMS:C23H16O2N4F5S for[M+H+],calculated 507.0909,found 507.0910.
Figure BDA0001894034240000092
YW-FB:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.88(s,1H),10.31(s,1H),8.26(d,J8.7,2H),7.91–7.56(m,5H),7.45(d,J 8.1,1H),7.29–7.13(m,3H),6.81(d,J 7.9,1H)；13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.37,166.11,163.62,160.61,160.28,158.07,140.88,137.62,136.28,132.39,130.71,129.72,116.47,116.26,114.42,113.96,113.70,111.73,103.67；19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-68.90(s,3F),-107.63(dd,J＝9.6,6.2Hz,2F),-108.54(dq,J＝8.8,5.5Hz,1F)；HRMS:C23H19O2N4F8S for[M+H+],calculated 507.0814,found 507.0809.
Figure BDA0001894034240000101
YW-CF3:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.87(s,1H),10.15(s,1H),7.81(s,1H),7.74–7.60(m,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.30–7.07(m,4H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):160.53,160.12,158.44,158.04,139.84,137.78,136.28,129.83,124.49,121.56,118.97,117.25,116.32,115.20,114.01,113.72,112.00,103.68.(s,2F)；19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-107.73(s,2F),δ-69.11；HRMS:C18H11O2N4F8S for[M+H+],calculated 499.0469,found 499.0468.
Figure BDA0001894034240000102
YW-CH3:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.87(s,1H),10.15(s,1H),7.81(s,1H),7.74–7.57(m,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.31–7.04(m,4H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),2.49(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):171.78,160.63,159.62,157.91,154.77,153.67,140.91,137.38,136.37,135.67,129.08,122.18,119.36,115.61,113.85,111.06,107.30,24.42；19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-69.15(s,3F),-107.64(s,2F)；HRMS:C18H14O2N4F5S for[M+H+],calculated 445.0752,found 445.0752.
Figure BDA0001894034240000103
YW-XB:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.88(1H,s),10.31(1H,s),8.26(2H,d,J8.7),7.91–7.56(5H,m),7.45(1H,d,J8.1),7.29–7.13(3H,m),6.81(1H,d,J7.9)；13C NMR((400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.41,160.58,160.29,158.02,140.83,137.59,136.30,135.06,132.38,131.93,131.23,130.10,129.75,126.16,122.47,119.74,117.15,116.26,114.53,113.9,113.72,111.73,103.78；19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-68.91(s,3F),-107.63(s,2F)；HRMS:C23H15O2N4F5S for[M+H+],calculated 585.0014,found 585.0009.
Figure BDA0001894034240000111
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),10.19(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.78–7.62(m,3H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(dd,J＝12.3,6.1Hz,3H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),3.86(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.94,162.80,160.64,160.27,158.08,156.01,141.06,137.58,136.27,129.92,129.67,128.17,125.37,122.63,119.89,117.23,116.17,114.74,114.31,113.96,113.74,111.76,103.00；19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-68.63(s,3F),-107.81(s,2F)；HRMS:C24H18O3N4F5S for[M+H+],calculated 537.1014,found 537.1008.
Figure BDA0001894034240000112
YW-CH3B:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),10.28(s,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.86–7.78(m,2H),7.69(td,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(t,J＝8.7Hz,3H),6.86(d,J＝7.9Hz,1H),5.79(s,1H),2.44(s,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO)δ167.39,160.60,160.32,158.04,156.22,142.51,141.00,137.59,136.26,133.12,130.01,129.68,128.04,122.58,119.84,117.23,116.19,114.40,113.92,113.69,111.80,103.43,55.33,21.48；19F NMR(376MHz,DMSO)δ-68.93(s,3F),-107.56(dd,2F)；HRMS:C24H18O3N4F5S for[M+H+],calculated 521.1065,found 521.1060.
Figure BDA0001894034240000121
YW-TBHB:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),10.22(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.66–7.60(m,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.23–7.15(m,3H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),1.32(s,9H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.37,160.59,160.34,158.07,156.35,156.00,155.30,140.97,137.58,136.29,133.19,129.69,127.93,126.23,122.57,116.20,114.37,113.96,113.93,113.73,113.70,111.82,103.53,35.16,31.35；19F NMR(376MHz,DMSO)δ-68.89(s),-107.57(dd,J＝9.6,6.3Hz)；HRMS:C27H24O2N4F5S for[M+H+],calculated 563.1535,found 563.1528.
效果实施例
N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物的体外抗肿瘤活性研究
1、采用MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐]法来测定新化合物的最低抑制菌浓度。具体操作如下：
取一定数量的肿瘤细胞放置于培养基中，于37℃、100％湿度、5％CO2培养箱中培养。然后取对数生长期的细胞，按96孔每孔加入浓度为3～5×104个/mL细胞悬液100μL。胍盐(A4)和5个目标产物共6个样品每个样品设5个浓度梯度，每一浓度设三复孔，并用DMSO溶液设置相应的对照组。将样品加入相应的孔中，37℃，5％CO2培养箱内培养24h，然后每孔加入20mL 5mg/mL MTT溶液，作用4h后加入DMSO溶解，然后用BIR-600酶联免疫检测仪测定570nm OD值。
计算抑制率，抑制率IR(％)＝[(1-用药组平均OD值/对照组平均OD值)]×100％。IR>50％为敏感，为阳性；30％<IR<50％为中度敏感；IR>30％为不敏感，为阴性。
N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物的抑制率如表1所示：
表1不同官能团化合物分子对肿瘤细胞的抑制率IR
Figure BDA0001894034240000131
Figure BDA0001894034240000141
根据计算得到的抑制率IR值，制作出细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线得出对应化合物抑制率与浓度之间的关系。
N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物的抑制率曲线如图1-图8所示。由图可得，化合物YW-FB、YW-XB、YW-B、YW-CF3、YW-OCH3B、YW-TBUB、YW-CH3B浓度与对肿瘤细胞的抑制率均呈正相关关系，而YW-CH3则呈负相关关系。在最佳浓度下，化合物YW-CH3B对人鼻咽癌细胞CNE2抑制最为敏感，且对其余6种肿瘤细胞抑制均表现敏感；化合物YW-CH3对测试的7种肿瘤细胞抑制活性均不敏感。其他化合物对癌细胞抑制活性如表2所示。
计算IC50值。IC50定义为肿瘤细胞凋亡50％时的化合物浓度，可用来衡量化合物诱导凋亡的能力。诱导能力越强，IC50值越低。通过IC50值也可反向说明某种细胞对化合物的耐受程度。
N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物的抑制率如表3所示。
从表3数据可说明，当R基团为芳环，此化合物的活性最高，且此类化合物对人鼻咽癌细胞、人肝癌细胞、人肝癌细胞以及人乳腺癌细胞有着良好的活性。其中，化合物YW-B、YW-XB、YW-FB、YW-CH3B、YW-TBUB对实验的肿瘤细胞都有较好的抑制作用。从数据中可得，化合物YW-TBUB对人鼻咽癌细胞CNE2的增殖抑制IC50值低至2.89μmol/L，可看出YW-TBUB对人鼻咽癌细胞CNE2有较强的抗增殖抑制活性。
综上，本发明对目标产物的合成和抗肿瘤活性研究进行了较为***的阐述，设计并合成了八个全新的化合物，对结构进行了1H-NMR、19F-NMR和HRMS确认。此外，对目标化合物进行了体外抗人鼻咽癌细胞CNE2、HONE1和SUNE1,人肺腺癌细胞A549和GLC82，人乳腺癌细胞MCF-7，人肝癌细胞Be17402和SMMC7221进行增值活性测试，发现有较好的抗肿瘤活性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Figure BDA0001894034240000161
Figure BDA0001894034240000171

Claims (9)

1.N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物，其特征在于结构如式I所示：
Figure FDA0003498147340000011
其中，R为苯基、卤苯基、甲基醚苯基、烷基苯基或CF3；
所述的烷基是碳原子数为1-6的烷基。
2.根据权利要求1所述的N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物，其特征在于：所述的卤苯基是F或Br取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物，其特征在于为以下化合物：
Figure FDA0003498147340000012
Figure FDA0003498147340000021
4.权利要求1-3任一项所述的N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以间苯二胺、2,6-二氟苯磺酰氯为原料，以4-二甲氨基吡啶、无水三乙胺为碱，无水四氢呋喃为溶剂，常温下反应2h，得到N-(3-氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺；
(2)以N-(3-氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺以及氰胺、盐酸为原料，以乙腈为溶剂，加热82℃回流16h，获得胍盐(N-(3-盐酸胍基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺)；
(3)将三氟乙酸乙酯与酮类混合，以无水四氢呋喃为溶剂、钠或氢化钠为催化剂，反应12h，得到中间体1,3-二酮；
所述的酮类，其结构如下式所示：
Figure FDA0003498147340000022
所述中间体1,3-二酮的结构如式II所示：
Figure FDA0003498147340000023
(4)以胍盐(N-(3-盐酸胍基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺)、1,3-二酮为原料，氢氧化钠或碳酸钠为碱，以乙腈或甲醇为溶剂，加热82℃回流12h，得最终产物。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)所述间苯二胺与2,6-二氟苯磺酰氯的摩尔比为1.0:1.1；
步骤(2)所述N-(3-氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺、氰胺与盐酸的摩尔比为1.0:2.5:2.0。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：
步骤(3)所述酮类与三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:2；
步骤(4)所述N-(3-盐酸胍基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺、氢氧化钠与1,3-二酮的摩尔比为1.0:1.1:2.0。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述的中间体1,3-二酮为以下化合物：
Figure FDA0003498147340000031
8.权利要求1-3任一项所述的N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺及其衍生物在制备抗癌细胞增殖药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的癌细胞为人鼻咽癌细胞CNE1、CNE2、HONE1、SUNE1，人乳腺癌细胞MCF-7，人肝癌细胞Be17402、SMMC7221。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110437156B (zh) * 2019-08-26 2022-07-19 桂林医学院 丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
CN111187220B (zh) * 2020-01-19 2022-08-02 郑州大学 含席夫碱结构单元的三氟甲基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN111533700B (zh) * 2020-05-20 2023-03-28 天津科技大学 一种5-取代的尿嘧啶衍生物及其制备方法和应用
CN111518078B (zh) * 2020-05-30 2021-02-26 南方医科大学 一种含氨基吡啶的嘧啶类化合物及其应用
CN111789830B (zh) * 2020-08-11 2023-04-28 广西医科大学 2-(2,2,2-三氟亚乙基)-1,3-二酮化合物在制备抗肺癌的药物中的应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001040216A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
WO2006021458A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Gpc Biotech Ag Pyrimidine derivatives
CN1939910A (zh) * 2004-12-31 2007-04-04 孙飘扬 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
CN101039919A (zh) * 2004-10-13 2007-09-19 惠氏公司 经n－苯磺酰基取代的苯胺基嘧啶类似物
CN101243071A (zh) * 2005-07-11 2008-08-13 赛诺菲-安万特 2,4-二苯胺嘧啶衍生物，其制备，它们作为药物，药物组合物和特别是作为ikk抑制剂的应用
WO2008153959A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel heterocycle compounds and uses thereof
CN101460491A (zh) * 2006-04-12 2009-06-17 惠氏公司 苯胺基嘧啶苯基和苯并噻吩类似物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001040216A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
WO2006021458A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Gpc Biotech Ag Pyrimidine derivatives
CN101039919A (zh) * 2004-10-13 2007-09-19 惠氏公司 经n－苯磺酰基取代的苯胺基嘧啶类似物
CN1939910A (zh) * 2004-12-31 2007-04-04 孙飘扬 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
CN101243071A (zh) * 2005-07-11 2008-08-13 赛诺菲-安万特 2,4-二苯胺嘧啶衍生物，其制备，它们作为药物，药物组合物和特别是作为ikk抑制剂的应用
CN101460491A (zh) * 2006-04-12 2009-06-17 惠氏公司 苯胺基嘧啶苯基和苯并噻吩类似物
WO2008153959A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel heterocycle compounds and uses thereof

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Adrenal Medulla Imaging Agents: A Structure-Distribution Relationship Study of Radiolabeled Aralkylguanidines;Donald M. Wieland et al.;《J. Med. Chem.》;19841231;第27卷;第149-155页 *
Design,synthesis and biological activity of N-(3-substituted-phenyl) benzenesulfonamides as selective and reversible LSD1 inhibitors;Xiaoming Zha et al.;《MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH》;20160831;第25卷(第12期);第2822-2831页 *
Synthesis 6-perfluoroalkylpyrimidine analogues of imatinib;Svetlana Terentjeva et al.;《JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH》;20151201;第39卷;第701-705页 *
Synthesis of fluorinated heterocycles;Joseph C. Sloop et al.;《Journal of Fluorine Chemistry》;20021201;第118卷;第135-147页 *
The Synthesis of New β-Diketones;ROBERT LEVIN et al.;《J. Am. Chem. Soc.》;19510930;第73卷;第4478页 *

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