JP5566698B2 - アザアダマンタンエステルおよびカーバメート誘導体ならびにそれらの使用方法 - Google Patents
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Description
Y1は、A、−N(RX)−A、または−C(RY)=C(RZ)−Aであり;ただし、Y1は置換されていないベンゾチエン−3−イルまたは4−クロロフェニル以外であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは複素環アルキルであり;
RX、RYおよびRZは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルである。
本発明の置換基もしくは化合物または本明細書におけるいずれか他の式において2以上存在する可変要素に関しては、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立である。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容されるものである。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離できる化合物である。
R1aおよびR3aは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、G1または−(CR6R7)n−G1であり、
R2aは各場合で、独立にアルキル、ハロアルキル、G1または−(CR6R7)n−G1であり;
R4a、R5a、R6およびR7は各場合で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
RaおよびRbは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
mおよびnは各場合で、それぞれ独立に1、2、3、4もしくは5であり;
G1は、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、各G1は独立に置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−NO2、−OR1b、−OC(O)R1b、−OC(O)N(Rb)(R3b)、−SR1b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)S(O)2R2b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−(CR4bR5b)m−OR1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されており;
R1bおよびR3bは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2bは各場合で、独立にアルキルまたはハロアルキルであり;
R4bおよびR5bは各場合で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである。
1態様において本発明は、下記式(I)の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、アミド、エステルまたはプロドラッグに関するものである。
Y1は、A、−N(RX)−A、または−C(RY)=C(RZ)−Aであり;ただし、Y1は置換されていないベンゾチエン−3−イルまたは4−クロロフェニル以外であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは複素環アルキルであり;
RX、RYおよびRZは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルである。
(4s)−(6−クロロニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(6−クロロニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(6−フェニルニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−[6−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−[6−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−ブロモニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(5−ブロモニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン:
(4r)−(5−フェニルニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−[5−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−[5−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(フラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(フラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−ブロモフラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(5−ブロモフラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(4,5−ジメチルフラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(4,5−ジメチルフラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(チオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(チオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(チオフェン−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(チオフェン−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−クロロチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(5−クロロチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−メチルチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(5−メチルチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−ブロモチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(5−ブロモチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(3−ブロモチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(3−ブロモチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−(2−チエニル)チオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(5−(2−チエニル)チオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−イル;
2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−イル;
(4s)−(2−ナフトイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(ベンゾチオフェン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(ベンゾチオフェン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(チエノ[2,3−c]ピリジン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(チエノ[2,3−c]ピリジン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−ブロモインドール−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(4−ブロモインドール−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(インドール−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(ベンゾフラン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−メトキシ−2−メチルベンゾフラン−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(ベンゾチエン−5−イルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(ベンゾチエン−5−イルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(4−ブロモフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(4−ブロモフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(2−ヒドロキシフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン:
(4s)−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(ベンジルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(ベンジルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ニコチン酸(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
5−フルオロニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
5−(1H−ピロール−1−イル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
3,4′−ビピリジン−5−カルボン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
5−(4−クロロフェニル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;および
ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
またはこれらの製薬上許容される塩、アミド、エステルまたはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
(4s)−(2−ナフトイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(ベンゾチオフェン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]
(4s)−(インドール−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(インドール−6−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(ベンゾフラン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
またはこれらの製薬上許容される塩、アミド、エステルまたはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
プロドラッグは、何らかの確認されている望ましくない物性または生理特性を緩和するよう設計された活性薬剤の薬理的に不活性な誘導体である。物性は通常は、溶解度(過剰または不十分な脂質溶解度または水溶解度)または関係する安定性であり、問題となる生理特性には、自体が物理化学的特性に関係し得るものである急速すぎる代謝または低い生物学的利用能などがある。
本発明は、1以上の製薬上許容される担体とともに製剤される本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩、アミド、エステル、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩からなる医薬組成物も提供する。
本発明の化合物および組成物は、NNR類、より詳細にはα7NNR類、α4β2NNR類またはα7およびα4β2NNR類の両方の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α7NNR類もしくはα4β2NNR類またはα7とα4β2NNR類の両方によって調節される障害の治療または予防に用いることができる。代表的には、そのような障害は、好ましくは本発明の化合物もしくは組成物を、単独で投与するか例えば治療法の一環としての1以上の別の医薬と併用して投与することによって、哺乳動物でのα7NNR類、α4β2NNR類またはα7とα4β2NNR類の両方を選択的に調節することで改善することができる。
本発明は、合成方法または代謝プロセスによって製造される場合の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる本発明の化合物の製造には、ヒトもしくは動物の身体(イン・ビボ)で起こるものまたはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
(4s)−および(4r)−1−アザアダマンタン−4−オールN−ボラン(1.0当量)、適切なカルボン酸(1.2mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.1当量;アルドリッチ)のジクロロメタン中混合物(アルコール中0.2M)を冷却して0℃とし、Ν−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC;1.3当量;アルドリッチ)で処理した。1時間後、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶液を1M HClと次に飽和重炭酸ナトリウムで迅速に洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。異性体生成物をフラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス(アナロジクス)シリカゲルカラム、酢酸エチル−ヘキサン)によって分離した。通常、Rfが高い方の生成物が(4s)立体異性体であり、Rfが低い方の生成物が(4r)立体異性体である。
(4s)−または(4f)−1−アザアダマンタン−4−オールN−ボラン(1.0当量)、適切なカルボン酸(1.2mmol)、および4−ジメチルアミノピリジン(0.1当量;アルドリッチ)のジクロロメタン中溶液(アルコール中0.2M)を冷却して0℃とし、Ν−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC;1.3当量;アルドリッチ)で処理した。1時間後、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶液を1M HClと次に飽和重炭酸ナトリウムで迅速に洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクスシリカゲルカラム、5%から95%勾配の酢酸エチル−ヘキサン)によって精製した。
1−アザアダマンタンN−ボラン錯体(1当量)のアセトン−酢酸エチル(1:1、約0.5M)中溶液を冷却して0℃とし、HCl−ジオキサン(4M;4当量;アルドリッチ)で処理した。15分後、氷浴を外し、混合物を2時間撹拌した。得られた固体沈殿を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して塩酸塩を得た。
1−アザアダマンタンN−ボラン錯体(1当量)のアセトン(約0.5M)中懸濁液を冷却して0℃とし、3Ν HCl(4当量)で処理した。15分後、氷浴を外し、TLCによって原料がなくなっていることが確認されるまで(ボラン錯体は、塩基性KMnO4染色で肉眼観察することができる)、混合物を撹拌した。溶液をクロロホルムで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し(3回)、無水硫酸マグネシウムで脱水した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー[アナロジクスプレパックシリカゲルカートリッジ、5%から50%勾配の水酸化アンモニウム−メタノール−クロロホルム(2:20:78)/クロロホルム]または分取HPLC[ウォーターズXTerra(登録商標)RP18カラム、5μm、30×100mm、流量40mL/分間、22分間かけての5%から95%勾配のアセトニトリル/緩衝液(0.1M炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)]によって精製して、所望の生成物をそれの遊離塩基として得た(Stotter, P. L.; Friedman, M. D.; Dorsey, G. O.; Shiely, R. W.; Williams, R. F.; M inter, D. E. Heterocycles 1987, 25, 251)。
セプタムキャップを取り付けたフラスコに、適切なハライド(1当量)、適切なボロン酸またはボロン酸エステル(2当量)、炭酸カリウム(4当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04当量;ストレム・ケミカル(Strem Chemical))を入れた。フラスコを密閉し、排気し、窒素を流し、溶媒混合物1,4−ジオキサン−水(3:1;約0.1Mのハライド)をセプタムから加えた。混合物を昇温させて90℃として3から8時間経過させた。反応が完了したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。取得物を、分取HPLC[ウォーターズXterra(登録商標)RP18カラム、5μm、30×100mm、流量40mL/分、5%から95%勾配のアセトニトリル/緩衝液(0.1M炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)、254nmでのUV検出]によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し、メタノールまたは酢酸エチルで希釈し、濾過して、所望の生成物を得た。
遊離塩基の酢酸エチル−エタノールまたはエタノール中溶液を高撹拌しながら、室温にてp−トルエンスルホン酸1水和物(1当量;アルドリッチ;酢酸エチル中溶液として添加)またはHCl−ジオキサン(1から2当量;4M;アルドリッチ)で処理した。2から16時間撹拌後、沈殿を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗い、乾燥させて、p−トルエンスルホン酸塩または塩酸塩を得た。
(4s)−または(4r)−1−アザアダマンタン−4−オールN−ボラン(1.0当量)および適切なイソシアネート(1.0当量)のトルエン中溶液を、100℃で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し(3回)、硫酸マグネシウムで脱水した。取得物をフラッシュクロマトグラフィー(アナロジクスシリカゲルカラム、5%から60%勾配の酢酸エチル−ヘキサン)によって精製した。
(4s)−(4−クロロベンゾイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例1A
1−アザアダマンタン−4−オールΝ−ボラン錯体
1−アザアダマンタン−4−オン(29g、190mmol;文献(Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080)に記載の方法に従って製造)の脱水テトラヒドロフラン(200mL)中溶液を氷水浴で冷却し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液;200mL、200mmol;アルドリッチ)を滴下した。20分間撹拌後、反応混合物をメタノール(1000mL)で希釈し、混合物の内部温度を約5から7℃に維持しながら注意深く水素化ホウ素ナトリウム(8.8g、230mmol;アルドリッチ)で処理した。反応液を2時間撹拌し、氷浴を外し、撹拌を4時間続けた。揮発性成分をロータリーエバポレータで除去し、残留物をクロロホルム(約500mL)に溶かし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。取得物をフラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス400g、65×220mmシリカゲルカラム、50分間かけて5%から95%勾配の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、分離できない異性体の混合物を得た。
(4s)−(4−クロロベンゾイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体および(4r)−(4−クロロベンゾイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
方法Aに従いジクロロメタン(700mL)中にて実施例1A(28g、170mmol)、4−クロロ安息香酸(28.0g、179mmol;アルドリッチ)、4−ジメチルアミノピリジン(4.2g、34mmol;アルドリッチ)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC;42.0g、219mmol;アルドリッチ)から製造した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス400g65×220mmシリカゲルカラム、45分間かけて5%から55%勾配の酢酸エチル/ヘキサン)によって約5gのバッチで精製した。
(4s)−(4−クロロベンゾイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Dに従い実施例1Bの(4s)異性体(210mg、0.69mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.73(s、1H)、1.93(d、J=12.2Hz、2H)、2.06(s、2H)、2.33(d、J=12.9Hz、2H)、3.10−3.22(m、4H)、3.24−3.31(m、2H)、5.32(t、J=3.2Hz、1H)、7.46−7.59(m、2H)、7.98−8.13(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=292(M+H)+、294(M+H)+。
(4s)−(4−クロロベンゾイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Fに従い実施例1Cの生成物(175mg、0.60mmol)およびHCl−ジオキサン(4.0M、0.15mL、0.60mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.00(d、J=13.6Hz、2H)、2.23(s、2H)、2.37(d、J=13.2Hz、2H)、2.49(s、2H)、3.59(s、2H)、3.62−3.76(m、4H)、5.43(t、J=3.2Hz、1H)、7.51−7.58(m、2H)、8.04−8.11(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=292(M+H)+、294(M+H)+。C16H18ClNO2−HClの元素分析計算値:C、58.55;H、5.83;N、4.27;実測値:C、58.72;H、5.80;N、4.26。
(4r)−(4−クロロベンゾイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例2A
(4r)−(4−クロロベンゾイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Dに従い実施例1Bの(4r)異性体(79mg、0.26mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.72−1.78(m、1H)、1.94−2.10(m、4H)、2.16−2.26(m、2H)、3.05(dd、J=12.9、1.4Hz、2H)、3.17(s、2H)、3.48(d、J=13.6Hz、2H)、5.31(t、J=3.4Hz、1H)、7.49−7.55(m、2H)、8.02−8.08(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=292(M+H)+、294(M+H)+。
(4r)−(4−クロロベンゾイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Fに従い実施例2Aの生成物(50mg、0.17mmol)およびHCl−ジオキサン(4.0M、0.043mL、0.17mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.06−2.17(m、2H)、2.20−2.30(m、3H)、2.47(s、2H)、3.47−3.55(m、2H)、3.57(s、2H)、3.83(d、J=12.5Hz、2H)、5.32(t、J=3.4Hz、1H)、7.50−7.57(m、2H)、8.06−8.13(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=292(M+H)+、294(M+H)+。C16H18ClNO2・HCl・0.1H2Oの元素分析計算値:C、58.23;H、5.86;N、4.24;実測値:C、57.99;H、5.84;N、4.20。
(4s)−(6−クロロニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例3A
(4s)−(6−クロロニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体および(4r)−(6−クロロニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
方法Aに従い実施例1Aの生成物(668mg、4.00mmol)および6−クロロニコチン酸(756mg、4.80mmol;アルドリッチ)から製造した。
(4s)−(6−クロロニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従い実施例3Aの(4s)異性体(730mg、2.38mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.90−2.11(m、2H)、2.17−2.29(m、1H)、2.32−2.47(m、2H)、2.47−2.58(m、2H)、3.53−3.82(m、6H)、5.44−5.51(m、1H)、7.63(d、J=8.4Hz、1H)、8.41(dd、J=8.4、2.37Hz、1H)、9.02(d、J=2.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=293(M+H)+、295(M+H)+。C15H17ClN2O2・HCl・0.5H2Oの元素分析計算値:C、53.27;H、5.66;N、8.28;実測値:C、53.04;H、5.36;N、8.02。
(4r)−(6−クロロニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従い実施例3Aの(4r)異性体(320mg、1.04mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.10−2.16(m、2H)、2.18−2.33(m、3H)、2.43−2.57(m、2H)、3.45−3.63(m、4H)、3.77−3.92(m、2H)、5.36(t、J=3.4Hz、1H)、7.62(d、J=8.5Hz、1H)、8.44(dd、J=8.5、2.4Hz、1H)、9.04(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NΗ3)m/z=293(M+H)+、295(M+H)+。C15H17ClN2O2・2.2HCl・1.3H2Oの元素分析計算値:C、45.45;H、5.54;N、7.07;実測値:C、45.06;H、5.20;N、6.87。
(4r)−(6−フェニルニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例5A
(4r)−(6−フェニルニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従い実施例4の生成物(150mg、0.456mmol)およびフェニルボロン酸(83mg、0.68mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.71−1.86(m、1H)、1.95−2.14(m、4H)、2.17−2.31(m、2H)、2.99−3.14(m、2H)、3.16−3.27(m、2H)、3.44−3.63(m、2H)、5.23−5.47(m、1H)、7.42−7.59(m、3H)、8.02(d、J=7.5Hz、1H)、8.05−8.14(m、2H)、8.47(dd、J=8.3、2.2Hz、1H)、9.24(d、J=2.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=335(M+H)+。
(4r)−(6−フェニルニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Fに従い実施例5Aの生成物(80mg、0.24mmol)およびHCl−ジオキサン(4M;0.2mL、0.80mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.05−2.19(m、2H)、2.22−2.41(m、3H)、2.46−2.65(m、2H)、3.46−3.77(m、4H)、3.84−4.21(m、2H)、5.44(t、J=3.2Hz、1H)、7.54−7.82(m、3H)、7.968.19(m、2H)、8.35(d、J=8.5Hz、1H)、8.96(dd、J=8.5、2.37Hz、1H)、9.38(d、J=2.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=335(M+H)+。C21H22N2O2・2HCl・0.5H2Oの元素分析計算値:C、60.58;H、6.05;N、6.73;実測値:C、60.79;H、5.91;N、6.69。
(4s)−[6−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例6A
(4s)−[6−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従い実施例3Bの生成物(150mg、0.456mmol)およびインドール−5−イルボロン酸(110mg、0.683mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.52−1.66(m、1H)、1.79−1.90(m、2H)、1.91−1.98(m、2H)、2.20−2.36(m、2H)、2.96−3.09(m、4H)、3.11−3.22(m、2H)、5.28(t、J=3.2Hz、1H)、6.56(d、J=2.0Hz、1H)、7.38−7.46(m、1H)、7.51(d、J=8.8Hz、1H)、7.97(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、8.12(d、J=7.8Hz、1H)、8.34(dd、J=8.3、2.2Hz、1H)、8.42(d、J=1.7Hz、1H)、9.18(d、J=2.4Hz、1H)、11.30(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=374(M+H)+。
(4s)−[6−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Fに従い実施例6Aの生成物(90mg、0.24mmol)およびHCl−ジオキサン(4M;0.2mL、0.8mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.95−2.16(m、2H)、2.21−2.33(m、1H)、2.39−2.52(m、2H)、2.52−2.67(m、2H)、3.56−3.86(m、6H)、5.57(t、J=3.1Hz、1H)、6.72(dd、J=3.4、0.7Hz、1H)、7.45(t、J=1.5Hz、1H)、7.68(d、J=8.4Hz、1H)、7.82(dd、J=6.4、2.1Hz、1H)、8.38(d、J=2.0Hz、1H)、8.49(d、J=8.5Hz、1H)、8.96(dd、J=8.8、2.0Hz、1H)、9.19(d、J=2.0Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z=374(M+H)+。C23H23N3O2・2HCl・0.8H2Oの元素分析計算値:C、59.95;H、0.82;N、9.12;実測値:C、59.93;H、5.68;N、9.05。
(4r)−[6−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例7A
(4r)−[6−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従い実施例4の生成物(150mg、0.456mmol)およびインドール−5−イルボロン酸(110mg、0.683mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.52−1.66(m、1H)、1.80−1.90(m、2H)、1.90−2.03(m、2H)、2.04−2.16(m、2H)、2.85−2.99(m、2H)、2.99−3.09(m、2H)、3.35−3.48(m、2H)、5.16−5.48(m、1H)、6.56(d、J=2.4Hz、1H)、7.37−7.46(m、1H)、7.51(d、J=8.5Hz、1H)、7.97(dd、J=8.7、1.9Hz、1H)、8.11(d、J=8.5Hz、1H)、8.36(dd、J=8.3、2.2Hz、1H)、8.42(d、J=1.4Hz、1H)、9.19(d、J=2.0Hz、1H)、11.30(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=374(M+H)+。
(4r)−[6−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例7Aの生成物(80mg、0.21mmol)を、方法Fに従いHCl−ジオキサン(4M;0.2mL、0.8mmol)で処理して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.05−2.39(m、5H)、2.45−2.72(m、2H)、3.46−3.71(m、4H)、3.83−4.02(m、2H)、5.44(t、J=3.4Hz、1H)、6.69(d、J=3.4Hz、1H)、7.44(d、J=3.4Hz、1H)、7.66(d、J=8.5Hz、1H)、7.82(dd、J=8.7、1.9Hz、1H)、8.36(d、J=2.0Hz、1H)、8.41(d、J=8.8Hz、1H)、8.91(dd、J=8.5、2.0Hz、1H)、9.26(d、7=1.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=374(M+H)+。C23H23N3O2・2HCl・1.1H2Oの元素分析計算値:C、59.26;H、5.88;N、9.01;実測値:C、59.09;H、5.87;N、8.74。
(4s)−(5−ブロモニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例8A
(4s)−(5−ブロモニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体および(4r)−(5−ブロモニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
方法Aに従い実施例1Aの生成物(668mg、4.00mmol)および5−ブロモニコチン酸(969mg、4.80mmol;アルドリッチ)から製造した。
(4s)−(5−ブロモニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従い実施例8Aの(4s)異性体(920mg、2.62mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.90−2.12(m、2H)、2.19−2.31(m、1H)、2.33−2.47(m、2H)、2.45−2.68(m、2H)、3.50−3.82(m、6H)、5.49(t、J=3.2Hz、1H)、8.67(t、J=1.9Hz、1H)、8.99(d、J=2.4Hz、1H)、9.20(d、J=1.70Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=337(M+H)+、339(M+H)+。C15H17BrN2O2・2HCl・2.1H2Oの元素分析計算値:C、40.22;H、5.22;N、6.25;実測値:C、39.92;H、4.87;N、6.06。
(4r)−(5−ブロモニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従い実施例8Aの(4r)異性体(300mg、0.855mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.84−2.04(m、2H)、2.04−2.17(m、3H)、2.29−2.39(m、2H)、3.30−3.49(m、4H)、3.68−3.89(m、J=12.2Hz、2H)、5.22(t、J=3.2Hz、1H)、8.61−8.73(m、1H)、9.00(d、J=2.4Hz、1H)、9.21(d、J=1.7Hz、1H)、10.43(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=337(M+H)+、339(M+H)+。C15H17BrN2O2・2HCl・1.4H2Oの元素分析計算値:C、41.38;H、5.05;N、6.43;実測値:C、41.24;H、4.66;N、6.17。
(4r)−(5−フェニルニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例10A
(4r)−(5−フェニルニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従い実施例9の生成物(150mg、0.401mmol)およびフェニルボロン酸(73mg、0.60mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.07−2.20(m、2H)、2.20−2.36(m、3H)、2.44−2.67(m、2H)、3.46−3.72(m、4H)、3.79−4.03(m、2H)、5.40(t、J=3.4Hz、1H)、7.36−7.62(m、3H)、7.66−7.82(m、2H)、8.65(t、J=2.0Hz、1H)、9.05(d、J=2.4Hz、1H)、9.20(d、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=335(M+H)+。
(4r)−(5−フェニルニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Fに従い実施例10Aの生成物(130mg、0.389mmol)およびHCl−ジオキサン(4M;0.5mL、2.0mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.04−2.41(m、5H)、2.47−2.65(m、2H)、3.46−3.73(m、4H)、3.84−4.18(m、2H)、5.46(t、J=3.2Hz、1H)、7.50−7.75(m、3H)、7.80−7.98(m、2H)、9.30(t、J=1.9Hz、1H)、9.37(d、J=2.0Hz、1H)、9.50(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=335(M+H)+。
(4s)−[5−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例11A
(4s)−[5−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従い実施例8Bの生成物(150mg、0.401mmol)およびインドール−5−イルボロン酸(97mg、0.60mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.95−2.19(m、3H)、2.32−2.53(m、4H)、3.40−3.69(m、6H)、5.29−5.75(m、1H)、6.57(d、J=3.0Hz、1H)、7.32(d、J=3.0Hz、1H)、7.45(dd、J=6.1、2.0Hz、1H)、7.55(d、J=8.5Hz、1H)、7.91(s、1H)、8.63(t、J=2.2Hz、1H)、9.08(dd、J=6.1、2.0Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=374(M+H)+。
(4s)−[5−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Fに従い実施例11Aの生成物(30mg、0.08mmol)およびHCl−ジオキサン(4M;0.1mL、0.4mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.96−2.12(m、2H)、2.20−2.33(m、1H)、2.39−2.52(m、2H)、2.53−2.67(m、2H)、3.55−3.86(m、6H)、5.46−5.75(m、1H)、6.62(d、J=3.0Hz、1H)、7.37(d、J=3.4Hz、1H,)7.51−7.74(m、2H)、8.08(s、1H)、9.12−9.18(m、1H)、9.25(d、J=1.7Hz、1H)、9.31(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=374(M+H)+。C23H23N3O2・2HCl・2.5H2Oの元素分析計算値:C、56.22;H、6.15;N、8.55;実測値:C、55.82;H、5.85;N、8.15。
(4r)−[5−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例12A
(4r)−[5−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従い実施例9の生成物(150mg、0.401mmol)およびインドール−5−イルボロン酸(97mg、0.60mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.85−1.97(m、1H)、2.05−2.18(m、2H)、2.25−2.38(m、4H)、3.18−3.28(m、4H)、3.55−3.73(m、2H)、5.31−5.51(m、1H)、6.56(d、J=3.4Hz、1H)、7.32(d、J=3.4Hz、1H)、7.41−7.48(m、1H)、7.51−7.59(m、1H)、7.84−7.98(m、1H)、8.63(t、J=2.0Hz、1H)、9.07(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=374(M+H)+。
(4r)−[5−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Fに従い実施例12Aの生成物(140mg、0.375mmol)およびHCl−ジオキサン(4M;0.5mL、2.0mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.10−2.18(m、2H)、2.22−2.38(m、3H)、2.52−2.58(m、2H)、3.93−4.04(m、2H)、5.47(t、J=3.4Hz、1H)、6.62(d、J=3.4Hz、1H)、7.33−7.42(m、1H)、7.61(s、2H)、8.12(s、1H)、9.28(d、J=1.7Hz、1H)、9.35(d、J=6.4Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=374(M+H)+。C23H23N3O2・2.9HClの元素分析計算値:C、57.65;H、5.45;N、8.77;実測値:C、57.68;H、5.34;N、8.57。
(4s)−(フラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および2−フロ酸(アルドリッチ)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.05−2.15(m、2H)、2.19−2.29(m、3H)、2.44(s、2H)、3.46−3.58(m、4H)、3.78(d、J=12.5Hz、2H)、5.29(t、J=3.6Hz、1H)、6.64(dd、J=3.4、1.7Hz、1H)、7.40(dd、J=3.4、0.7Hz、1H)、7.79(dd、J=1.7、1.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z248(M+H)+。C14H17NO3HCl・1.25H2Oの元素分析計算値:C、54.90;H、6.75;N、4.57;実測値:C、54.77;H、6.35;N、4.56。
(4r)−(フラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および2−フロ酸(アルドリッチ)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.95(s、1H)、1.99(s、1H)、2.21(s、1H)、2.33(s、1H)、2.37(s、1H)、2.46(s、2H)、3.58(s、2H)、3.60−3.75(m、4H)、5.39(t、J=3.4Hz、1H)、6.65(dd、J=3.7、1.7Hz、1H)、7.36(dd、J=3.6、0.8Hz、1H)、7.79(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z248(M+H)+。C14H17NO3・HCl・0.3H2Oの元素分析計算値:C、58.15;H、6.48;N、4.84;実測値:C、58.18;H、6.28;N、4.80。
(4s)−(5−ブロモフラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および5−ブロモ−2−フロ酸(アルドリッチ)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.04−2.14(m、2H)、2.18−2.29(m、3H)、2.44(s、2H)、3.45−3.58(m、4H)、3.77(d、J=12.9Hz、2H)、5.28(t、J=3.4Hz、1H)、6.67(d、J=3.7Hz、1H)、7.38(d、J=3.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z325(M+H)+、327(M+H)+。C14H16BrNO3・HClの元素分析計算値:C、46.37;H、4.72;N、3.86;実測値:C、46.41;H、4.47;N、3.84。
(4r)−(5−ブロモフラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および5−ブロモ−2−フロ酸(アルドリッチ)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.97(d、J=12.5Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.34(d、J=13.6Hz、2H)、2.46(s、2H)、3.58(s、2H)53.60−3.75(m、4H)、5.39(t、J=3.4Hz、1H)、6.67(d、J=3.7Hz、1H)、7.35(d、J=3.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z325(M+H)+、327(M+H)+。C14H16BrNO3・HCl・0.33H2Oの元素分析計算値:C、45.62;H、4.83;N、3.80;実測値:C、;45.54H、5.08;N、3.54。
(4s)−(4,5−ジメチルフラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および4,5−ジメチル−2−フロ酸(Maybridge)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.00(s、3H)、2.03−2.15(m、2H)、2.18−2.26(m、3H)、2.29(s、3H)、2.41(s、2H)、3.44−3.59(m、4H)、3.76(d、J=12.5Hz、2H)、5.23(t、J=3.4Hz、1H)、7.19(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z276(M+H)+。C16H21NO3・HCl・0.3H2Oの元素分析計算値:C、60.58;H、7.18;N、4.42;実測値:C、60.59;H、7.05;N、4.34。
(4r)−(4,5−ジメチルフラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および4,5−ジメチル−2−フロ酸(Maybridge)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.89−2.09(m、5H)、2.20(s、1H)、2.26−2.37(m、5H)、2.43(s、2H)、3.57(s、2H)、3.60−3.74(m、4H)、5.33(t、J=3.4Hz、1H)、7.15(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z276(M+H)+。C16H21NO3・HClの元素分析計算値:C、61.63;H、7.11;N、4.49;実測値:C、61.30;H、7.04;N、4.48。
(4s)−(チオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および2−チオフェンカルボン酸(アルドリッチ)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.07−2.17(m、2H)、2.18−2.31(m、3H)、2.46(s、2H)、3.47−3.62(m、4H)、3.77(d、J=12.9Hz、2H)、5.28(t、J=3.6Hz、1H)、7.20(dd、J=5.1、3.7Hz、1H)、7.81(dd、J=5.1、1.4Hz、1H)、7.93(dd、J=3.9、1.2Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z264(M+H)+。C14H17NO2S・HCl・0.6H2Oの元素分析計算値:C、54.13;H、6.23;N、4.51;実測値:C、54.11;H、6.35;N、4.39。
(4r)−(チオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および2−チオフェンカルボン酸(アルドリッチ)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.99(d、J=12.5Hz、2H)、2.23(s、1H)、2.35(d、J=12.9Hz、2H)、2.48(s、2H)、3.58(s、2H)、3.63−3.80(m、4H)、5.39(t、J=3.4Hz、1H)、7.20(dd、J=5.1、3.7Hz、1H)、7.82(dd、J=5.1、1.4Hz、1H)、7.91(dd、J=3.9、1.2Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z264(M+H)+。C14H17NO2S・HCl・0.15H2Oの元素分析計算値:C、55.58;H、6.10;N、4.63;実測値:C、55.58;H、6.10;N、4.59。
(4s)−(チオフェン−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物およびチオフェン−3−カルボン酸(Alfa Aesar)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.04−2.15(m、2H)、2.18−2.30(m、3H)、2.44(s、2H)、3.44−3.61(m、4H)、3.82(d、J=12.9Hz、2H)、5.27(t、J=3.4Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.58(s、1H)、8.39(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z264(M+H)+。C14H17NO2S・HClの元素分析計算値:C、56.08;H、6.05;N、4.67;実測値:C、56.10;H、6.14;N、4.56。
(4r)−(チオフェン−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物およびチオフェン−3−カルボン酸(Alfa Aesar)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.99(d、J=13.6Hz、2H)、2.23(s、1H)、2.38(d、J=13.2Hz、2H)、2.47(s、2H)、3.59(s、2H)、3.68(s、4H)、5.37(t、J=3.4Hz、1H)、7.49−7.55(m、1H)、7.55−7.61(m、1H)、8.35(d、J=3.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z264(M+H)+。C14H17NO2S・HClの元素分析計算値:C、56.08;H、6.05;N、4.67;実測値:C、55.89;H、6.04;N、4.61。
(4s)−(5−クロロチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(アルドリッチ)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.04−2.15(m、2H)、2.17−2.29(m、3H)、2.44(s、2H)、3.45−3.59(m、4H)、3.75(d、J=12.5Hz、2H)、5.27(t、J=3.6Hz、1H)、7.12(d、J=4.1Hz、1H)、7.77(d、J=4.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z298(M+H)+。C14H16ClNO2S・HClの元素分析計算値:C、50.31;H、5.13;N、4.19;実測値:C、50.15;H、4.98;N、4.15。
(4r)−(5−クロロチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(アルドリッチ)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.97(s、1H)、2.01(s、1H)、2.22(s、1H)、2.30(s、1H)、2.34(s、1H)、2.46(s、2H)、3.58(s、2H)、3.61−3.74(m、4H)、5.38(t、J=3.4Hz、1H)、7.13(d、J=4.1Hz、1H)、7.74(d、J=4.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z298(M+H)+。C14H16ClNO2S・HClの元素分析計算値:C、50.31;H、5.13;N、4.19;実測値:C、50.24;H、4.98;N、4.11。
(4s)−(5−メチルチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(アルドリッチ)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.99−2.15(m、2H)、2.17−2.29(m、3H)、2.44(s、2H)、2.54(s、3H)、3.41−3.66(m、4H)、3.75(d、J=12.5Hz、2H)、5.24(t、J=3.6Hz、1H)、6.89(d、J=3.7Hz、1H)、7.73(d、J=3.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z278(M+H)+。C15H19NO2S・HCl・0.25H2Oの元素分析計算値:C、56.59;H、6.49;N、4.40;実測値:C、56.88;H、6.67;N、4.12。
(4r)−(5−メチルチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(アルドリッチ)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.96(s、3H)、2.00(s、1H)、2.22(s、1H)、2.31(s、1H)、2.36(s、1H)、2.45(s、2H)、2.55(s、3H)、3.57(s、2H)、3.60−3.74(m、4H)、5.35(t、J=3.4Hz、1H)、6.90(dd、J=3.7、1.0Hz、1H)、7.71(d、J=3.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z278(M+H)+。C15H19NO2S・HClの元素分析計算値:C、57.41;H、6.42;N、4.46;実測値:C、57.56;H、6.68;N、4.38。
(4s)−(5−ブロモチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(Lancaster)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.98−2.16(m、2H)、2.17−2.30(m、3H)、2.44(s、2H)、3.43−3.61(m、4H)、3.75(d、J=12.5Hz、2H)、5.27(t、J=3.6Hz、1H)、7.25(d、J=4.1Hz、1H)、7.72(d、J=4.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z341(M+H)+、343(M+H)+。C14H16BrNO2S・HClの元素分析計算値:C、44.40;H、4.52;N、3.70;実測値:C、44.47;H、4.26;N、3.49。
(4r)−(5−ブロモチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(Lancaster)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.97(s、1H)、2.01(s、1H)、2.22(s、1H)、2.30(s、1H)、2.34(s、1H)、2.46(s、2H)、3.58(s、2H)、3.60−3.75(m、4H)、5.37(t、J=3.4Hz、1H)、7.25(d、J=4.1Hz、1H)、7.69(d、J=4.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z341(M+H)+、343(M+H)+。C14H16BrNO2S・HClの元素分析計算値:C、44.40;H、4.52;N、3.70;実測値:C、44.47;H、4.45;N、3.58。
(4s)−(3−ブロモチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および3−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(アルドリッチ)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.05−2.16(m、2H)、2.19−2.32(m、3H)、2.47(s、2H)、3.48−3.62(m、4H)、3.83(d、J=12.5Hz、2H)、5.35(t、J=3.4Hz、1H)、7.21(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(d、J=5.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z341(M+H)+、343(M+H)+。C14H16BrNO2S・HCl・0.4H2Oの元素分析計算値:C、43.57;H、4.65;N、3.63;実測値:C、43.52;H、4.38;N、3.59。
(4r)−(3−ブロモチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および3−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(アルドリッチ)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.00(d、J=13.6Hz、2H)、2.23(s、1H)、2.44(d、J=21.7Hz、4H)、3.58(s、2H)、3.63−3.75(m、4H)、5.44(t、J=3.2Hz、1H)、7.21(d、J=5.1Hz、1H)、7.81(d、J=5.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z341(M+H)+、343(M+H)+。C14H16BrNO2S・HClの元素分析計算値:C、44.40;H、4.52;N、3.70;実測値:C、44.60;H、4.33;N、3.47。
(4s)−(5−(2−チエニル)チオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および2,2′−ビチオフェン−5−カルボン酸(Maybridge)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.04−2.17(m、2H)、2.18−2.32(m、3H)、2.47(s、2H)、3.47−3.62(m、4H)、3.79(d、J=12.5Hz、2H)、5.29(t、J=3.4Hz、1H)、7.11(dd、J=5.1、3.7Hz、1H)、7.30(d、J=3.7Hz、1H)、7.41(d、J=3.4Hz、1H)、7.48(d、J=5.4Hz、1H)、7.85(d、J=4.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z346(M+H)+。C18H19NO2S2・HCl・0.1H2Oの元素分析計算値:C、56.34;H、5.31;N、3.65;実測値:C、56.26;H、5.44;N、3.37。
(4r)−(5−(2−チエニル)チオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および2,2′−ビチオフェン−5−カルボン酸(Maybridge)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.98(s、1H)、2.02(s、1H)、2.23(s、1H)、2.34(s、1H)、2.39(s、1H)、2.48(s、2H)、3.58(s、2H)、3.60−3.76(m、4H)、5.39(t、J=3.6Hz、1H)、7.11(dd、J=5.1、3.7Hz、1H)、7.31(d、J=4.1Hz、1H)、7.42(dd、J=3.7、1.0Hz、1H)、7.48(dd、J=5.1、1.0Hz、1H)、7.82(d、J=3.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z346(M+H)+。C18H19NO2S2・HClの元素分析計算値:C、56.60;H、5.28;N、3.67;実測値:C、56.63;H、5.33;N、3.58。
2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−イル
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および2−(2−チエニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(Maybridge)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.00(d、J=12.2Hz、1H)、2.24(s、1H)、2.43(d、J=14.2Hz、2H)、2.52(s、2H)、3.59(s、2H)、3.64−3.77(m、4H)、5.45(t、J=3.4Hz、1H)、7.17(dd、J=5.1、3.7Hz、1H)、7.64(dd、J=5.1、1.0Hz、1H)、7.72(dd、J=3.7、1.4Hz、1H)、8.47(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z347(M+H)+。C17H18N2O2S2・HCl・0.5H2Oの元素分析計算値:C、52.10;H、5.14;N、7.15;実測値:C、51.98;H、4.80;N、.6.93。
2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−イル
方法AおよびCに従い実施例1Aの生成物および2−(2−チエニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(Maybridge)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.98(s、1H)、2.02(s、1H)、2.24(s、1H)、2.41(s、1H)、2.46(s、1H)、2.52(s、2H)、3.60(s、2H)、3.70(s、4H)、5.45(t、J=3.2Hz、1H)、7.17(dd、J=5.1、3.7Hz、1H)、7.64(dd、J=5.1、1.0Hz、1H)、7.72(dd、J=3.7、1.0Hz、1H)、8.48(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z347(M+H)+。C17H18N2O2S2・HCl・0.5H2Oの元素分析計算値:C、52.10;H、5.14;N、7.15;実測値:C、52.08;H、4.98;N、7.04。
(4s)−(2−ナフトイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例35A
(4s)−ナフトイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体および(4r)−(2−ナフトイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
方法Aに従い実施例1Aの生成物(200mg、1.20mmol)および2−ナフトエ酸(220mg、1.28mmol;アルドリッチ)から製造した。
(4s)−(2−ナフトイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Dに従い実施例35Aの(4s)異性体(210mg、0.65mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.76(s、1H)、1.97(d、J=12.2Hz、2H)、2.11(s、2H)、2.42(d、J=12.5Hz、2H)、3.13−3.25(m、4H)、3.27−3.37(m、2H)、5.38(t、J=3.4Hz、1H)、7.54−7.67(m、2H)、7.91−8.11(m、4H)、8.65(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z308(M+H)+。
(4s)−(2−ナフトイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Fに従い実施例35Bの生成物(175mg、0.569mmol)およびHCl−ジオキサン(4M;0.14mL、0.57mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.04(d、J=12.2Hz、2H)、2.28(s、1H)、2.41−2.60(m、4H)、3.62(s、2H)、3.66−3.79(m、4H)、5.49(t、J=3.2Hz、1H)、7.56−7.69(m、J=16.2、8.1、7.0、1.7Hz、2H)、7.93−8.12(m、4H)、8.69(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z308(M+H)+。C20H21NO2・HClの元素分析計算値:C、69.86;H、6.45;N、4.07;実測値:C、69.90;H、6.47;N、4.02。
(4s)−(ベンゾチオフェン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例36A
(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
実施例1Bの(4s)異性体(25.0g、81.8mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中懸濁液を、5M水酸化ナトリウム(50mL)で処理した。1時間後、反応混合物を昇温させて50℃として3時間経過させた。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス220g、65×120mmシリカゲルカラム、5%から95%勾配の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、生成物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm0.87−2.09(brm、3H;BH3)、1.59(d、J=12.5Hz、2H)、1.78−1.98(m、2H)、2.22(d、J=12.5Hz、2H)、2.97−3.18(m、6H)、3.96(t、J=3.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e183(M+H)+。
(4s)−(ベンゾチオフェン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
方法Bに従い実施例36Aの生成物(100mg、0.599mmol)およびベンゾチオフェン−5−カルボン酸(107mg、0.599mmol;Maybridge)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm1.77(d、J=13.6Hz、2H)、2.08(s、1H)、2.26−2.36(m、4H)、3.18−3.34(m、6H)、5.29−5.34(m、1H)、7.45(d、J=5.1Hz、1H)、7.55(d、J=5.4Hz、1H)、7.93−8.05(m、2H)、8.55(d、J=1.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e343(M+16)+。
(4s)−(ベンゾチオフェン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法DおよびFに従い実施例36Bの生成物(160mg、0.49mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.03(d、J=11.5Hz、2H)、2.26(s、1H)、2.45(d、J=13.2Hz、2H)、2.53(s、2H)、3.61(s、2H)、3.65−3.78(m、4H)、5.47(t、J=3.2Hz、1H)、7.54(d、J=5.4Hz、1H)、7.72(d、J=5.8Hz、1H)、8.00−8.09(m、2H)、8.61(t、J=1.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e314(M+H)+。C18H19NO2・HClの元素分析計算値:C、61.79;H、5.76;N、4.00;実測値:C、61.55;H、5.58;N、3.91。
(4r)−(ベンゾチオフェン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例37A
(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
実施例1Bの(4r)異性体(10.0g、32.7mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中懸濁液を、5M水酸化ナトリウム(20mL)で処理し、反応混合物を昇温させて50℃として4時間経過させた。反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄し、水相を追加のクロロホルムで抽出した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス80g、40×170mmシリカゲルカラム、10%から95%勾配の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題生成物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm0.82−2.02(brm、3H)、1.76(d、J=11.9Hz、2H)、1.83−1.99(m、6H)、2.81(d、J=12.2Hz、2H)、3.00(s、2H)、3.37(d、J=12.9Hz、2H)、3.82(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=183(M+H)+。
(4r)−(ベンゾチオフェン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
方法Bに従い実施例37Aの生成物(100mg、0.599mmol)およびベンゾチオフェン−5−カルボン酸(117mg、0.656mmol;Maybridge)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm1.89−2.10(m、5H)、2.28(s、2H)、3.05(dd、J=13.4、0.8Hz、2H)、3.15(s、2H)、3.55(d、J=12.9Hz、2H)、5.22(t、J=3.2Hz、1H)、7.44−7.48(m、1H)、7.53−7.58(m、1H)、7.92−8.03(m、2H)、8.52(d、J=1.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=343(M+16)+。
(4r)−(ベンゾチオフェン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法DおよびFに従い実施例37Bの生成物(160mg、0.49mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08−2.20(m、2H)、2.21−2.32(m、3H)、2.51(s、2H)、3.49−3.62(m、4H)、3.90(d、J=12.5Hz、2H)、5.36(t、J=3.4Hz、1H)、7.53(d、J=5.4Hz、1H)、7.72(d、J=5.4Hz、1H)、8.05(d、J=1.0Hz、2H)、8.65(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/e314(M+H)+。C18H19NO2・HClの元素分析計算値:C、61.79;H、5.76;N、4.00;実測値:C、61.70;H、5.83;N、3.94。
(4s)−(チエノ[2,3−c]ピリジン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例38A
(4s)−(チエノ[2,3−c]ピリジン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法BおよびDに従い実施例36Aの生成物(100mg、0.599mmol)およびチエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(118mg、0.658mmol;Tetrahedron Lett., 1999, 40, 7935)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm1.70(s、1H)、1.90(d、J=12.2Hz、2H)、2.13(s、2H)、2.40(d、J=12.9Hz、2H)、3.14−3.25(m、4H)、3.27−3.37(m、2H)、5.44(t、J=3.4Hz、1H)、7.53(d、J=5.4Hz、1H)、7.84(d、J=5.4Hz、1H)、8.58(d、J=0.7Hz、1H)、9.29(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/e315(M+H)+。
(4s)−(チエノ[2,3−c]ピリジン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Fに従い実施例38Aの生成物(61mg、0.19mmol)およびHCl−ジオキサン(4M;0.05mL、0.0002mmol)から塩酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.05(d、J=13.2Hz、2H)、2.28(s、1H)、2.47−2.65(m、4H)、3.63(s、2H)、3.68−3.81(m、4H)、5.61(t、J=3.2Hz、1H)、7.97(d、J=5.4Hz、1H)、8.65(d、J=5.4Hz、1H)、9.04(s、1H)、9.64(s、1H)。C17H18N2O2・2HCl・0.7H2Oの元素分析計算値:C、51.05;H、5.39;N、7.00;実測値:C、50.96;H、5.35;N、6.90。
(4r)−(チエノ[2,3−c]ピリジン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
標題化合物の塩酸塩を、方法B、DおよびFに従い実施例37Aの生成物(100mg、0.599mmol)およびチエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(118mg、0.658mmol;Tetrahedron Lett., 1999, 40, 7935)から製造した。生成物を熱アセトニトリルから再結晶させた。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08−2.39(m、5H)、2.58(s、2H)、3.51−3.65(m、4H)、4.07(d、J=12.5Hz、2H)、5.52(t、J=3.4Hz、1H)、8.04(d、J=5.4Hz、1H)、8.78(d、7=5.4Hz、1H)、9.22(s、1H)、9.73(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/e315(M+H)+。C17H18N2O2・2HCl・H2Oの元素分析計算値:C、50.37;H、5.47;N、6.91;実測値:C、49.97;H、5.34;N、6.85。
(4s)−(5−ブロモインドール−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法BおよびDに従い実施例36Aの生成物(167mg、1.00mmol)および5−ブロモ−1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−3−カルボン酸(340mg、1.00mmol;Maybridge)から製造し、分取HPLC(ウォーターズXterra(登録商標)5μm、40×100mmカラム、流量40mL/分、25分間かけての10%から90%勾配のアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、254nmでUV検出)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.01(s、1H)、2.05(s、1H)、2.26(s、1H)、2.38−2.56(m、4H)、3.57−3.77(m、6H)35.42(t、J=3.2Hz、1H)、7.32−7.37(m、1H)、7.39−7.44(m、1H)、8.10(s、1H)、8.22(d、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z375(M+H)+、377(M+H)+。C18H19BrN2O2・C2HF3O2の元素分析計算値:C、49.10;H、4.12;N、5.73;実測値:C、48.87;H、4.13;N、5.68。
(4s)−(4−ブロモインドール−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法BおよびDに従い実施例36Aの生成物(167mg、1.00mmol)および4−ブロモ−1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−3−カルボン酸(340mg、1.00mmol;Maybridge)からトリフルオロ酢酸塩として製造し、分取HPLC(ウォーターズXterra(登録商標)、5μm、40×100mmカラム、流量40mL/分、25分間かけての10%から90%勾配のアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、254nmでUV検出)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.96(s、1H)、2.00(s、1H)、2.21(s、1H)、2.39(s、1H)、2.44(s、1H)、2.53(s、2H)、3.58(s、2H)、3.69(s、4H)、5.35(t、J=3.1Hz、1H)、7.11(t、J=8.0Hz、1H)、7.41(d、J=7.1Hz、1H)、7.48(d、J=8.1Hz、1H)、8.12(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z375(M+H)+、377(M+H)+。の元素分析計算値:C18H19BrN2O2・1.1C2HF3O2:C、48.46;H、4.05;N、5.59.実測値:C、48.52;H、4.10;N、5.43。
(4s)−(インドール−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例40の生成物(62mg、0.127mmol)のメタノール(2mL)中溶液を、水素風船雰囲気下に48時間にわたりパラジウム/炭素(10%Pd/C;15mg;アルドリッチ)で処理した。濾過によって触媒を除去した後、残留物を分取HPLC(ウォーターズXterra(登録商標)5μm、40×100mmカラム、流量40mL/分、25分間かけての10%から90%勾配のアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、254nmでUV検出)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.00(s、1H)、2.04(s、1H)、2.25(s、1H)、2.41−2.57(m、4H)、3.60(s、2H)、3.70(s、4H)、5.42(t、J=3.2Hz、1H)、7.17−7.27(m、2H)、7.44−7.50(m、1H)、8.05−8.11(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z297(M+H)+。C18H20N2O2・1.1C2F3O2Hの元素分析計算値:C、57.52;H、5.04;N、6.64.実測値:C、57.31;H、4.77;N、6.59。
(4s)−(インドール−6−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
1H−インドール−6−カルボン酸(161mg、1.0mmol;アルドリッチ)の脱水テトラヒドロフラン(5mL)中溶液を、窒素下に撹拌しながら16時間にわたり、ジ−tert−ブチルジカーボネート(437mg、2.0mmol;アルドリッチ)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP;20mg、0.16mmol;アルドリッチ)で処理した。揮発分を除去し、固体を1時間真空乾燥した後、残留物を脱水テトラヒドロフラン(5mL)に溶かし、実施例36A(334mg、2.0mmol)およびN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(412mg、2.0mmol;アルドリッチ)で処理した。この混合物を室温で60時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー(80gシリカゲルカラム、3:1ヘキサン−酢酸エチル)によって精製した。得られたN−ボラン錯体を方法Dに従って脱保護し、次にトリフルオロ酢酸(2mL、アルドリッチ)で短時間処理して、N−tert−ブトキシカルボニル基の脱離を完了させた。生成物を、分取ΗPLC(ウォーターズXterra(登録商標)5μm、40×100mmカラム、流量40mL/分、25分間かけての10%から90%勾配のアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、254nmでUV検出)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.00(s、1H)、2.05(s、1H)、2.26(s、1H)、2.40−2.56(m、4H)、3.56−3.77(m、6H)、5.43(t、.J=3.2Hz、1H)、6.55(dd、J=3.2、0.8Hz、1H)、7.47(d、J=3.1Hz、1H)、7.64(d、J=8.5Hz、1H)、7.76(dd、J=8.1、1.4Hz、1H)、8.20(d、J=0.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z297(M+H)+。C18H20N2O2・1.05C2HF3O2の元素分析計算値:C、58.02;H、5.10;N、6.73;実測値:C、57.93;H、5.17;N、6.65。
(4s)−(ベンゾフラン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Aに従い実施例1Aの生成物(0.167g、1.00mmol)およびベンゾフラン−5−カルボン酸(162mg、1.0mmol;Apollo)から製造した。得られたN−ボラン錯体を方法Dに従って脱保護し、生成物を分取HPLC(ウォーターズXterra(登録商標)5μm、40×100mmカラム、流量40mL/分、25分間かけての10%から90%勾配のアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、254nmでUV検出)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H ΝMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.00(s、1H)、2.04(s、1H)、2.26(s、1H)、2.39−2.56(m、4H)、3.57−3.78(m、6H)、5.45(t、J=3.2Hz、1H)、6.99(dd、J=2.4、1.0Hz、1H)、7.63(d、J=8.5Hz、1H)、7.89(d、J=2.4Hz、1H)、8.08(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、8.43(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/ΝH3)m/z298(M+H)+。C18H19NO3・1.2C2HF3O2の元素分析計算値:C、56.43;H、4.69;N、3.23;実測値:C、56.49;H、4.59;N、3.30。
(4r)−(ベンゾチオフェン−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Aに従い実施例1Aの生成物(0.167g、1.00mmol)およびベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(178mg、1.0mmol;Maybridge)から製造した。得られたN−ボラン錯体を方法Dに従って脱保護し、生成物を分取HPLC(ウォーターズXterra(登録商標)5μm、40×100mmカラム、流量40mL/分、25分間かけての10%から90%勾配のアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、254nmでUV検出)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.10−2.33(m、5H)、2.52(s、2H)、3.50−3.61(m、4H)、3.87(s、1H)、3.91(s、1H)、5.37(t、J=3.6Hz、1H)、7.41−7.55(m、2H)、7.95−7.99(m、1H)、8.54−8.59(m、1H)、8.76(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z314(M+H)+。C18H19NO2S・1.15C2HF3O2の元素分析計算値:C、54.85;H、4.57;N、3.15;実測値:C、54.84;H、4.38;N、3.13。
(4s)−(5−メトキシ−2−メチルベンゾフラン−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Aに従い実施例1Aの生成物(0.167g、1.00mmol)および5−メトキシ−2−メチルベンゾフラン−3−カルボン酸(206mg、1.0mmol;Matrix)から製造した。得られたN−ボラン錯体を方法Dに従って脱保護し、生成物を分取HPLC(ウォーターズXterra(登録商標)5μm、40×100mmカラム、流量40mL/分、25分間かけての10%から90%勾配のアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、254nmでUV検出)によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H ΝMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.04(s、1H)、2.09(s、1H)、2.27(s、1H)、2.39(s、1H)、2.44(s、1H)、2.56(s、2H)、2.78(s、3H)、3.61(s、2H)、3.72(s、4H)、3.84(s、3H)、5.50(t、J=3.2Hz、1H)、6.93(dd、J=9.0、2.5Hz、1H)、7.39(d、J=9.2Hz、1H)、7.46(d、J=2.4Hz、1H)。MS(DCI/ΝH3)m/z342(M+H)+。C20H23NO・1.05C2HF3O2の元素分析計算値:C、57.56;H、5.26;N、3.04;実測値:C、57.56;H、5.15;N、3.02。
(4s)−(ベンゾチエン−5−イルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例47A
(4s)−(ベンゾチエン−5−イルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
方法Gに従い実施例36Aの生成物(101mg、0.63mmol)およびベンゾチオフェン−5−イルイソシアネート(105mg、0.63mmol;Acros)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.69(s、1H)、1.88(d、J=11.8Hz、2H)、2.03(s、2H)、2.34(d、J=12.5Hz、2H)、3.06−3.19(m、5H)、3.26(s、1H)、5.05(s、1H)、7.28(d、J=5.7Hz、1H)、7.39(dd、J=8.8、2.0Hz、1H)、7.54(d、J=5.4Hz、1H)、7.71−7.86(m、1H)、8.00(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=329(M+H)+。
(4s)−(ベンゾチエン−5−イルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法DおよびFに従い実施例47Aの生成物(180mg、0.599mmol)からp−トルエンスルホン酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.95(d、J=12.9Hz、2H)、2.18(s、1H)、2.27−2.58(m、7H)、3.47−3.82(m、6H)、5.15(s、1H)、7.23(d、J=7.8Hz、2H)、7.29(d、J=6.1Hz、1H)、7.39(d、J=10.5Hz、1H)、7.56(d、J=5.4Hz、1H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)、7.80(d、J=8.8Hz、1H)、8.02(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=329(M+H)+。C18H20N2O2S・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、59.98;H、5.64;N、5.60;実測値:C、59.99;H、5.56、H、5.50。
(4r)−(ベンゾチエン−5−イルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例48A
(4r)−(ベンゾチエン−5−イルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
方法Gに従い実施例37Aの生成物(100mg、0.63mmol)およびベンゾチオフェン−5−イルイソシアネート(104mg、0.63mmol;Acros)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.74(s、1H)、1.89−2.09(m、4H)、2.12−2.26(m、2H)、3.01(d、J=13.2Hz、2H)、3.15(m、2H)、3.48(d、7=13.6Hz、2H)、5.06(s、1H)、7.29(d、J=5.4Hz、1H)、7.39(dd、J=8.8、2.0Hz、1H)、7.55(d、J=5.4Hz、1H)、7.79(d、J=8.5Hz、1H)、8.01(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=329(M+H)+。
(4r)−(ベンゾチエン−5−イルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法DおよびFに従い実施例48Aの生成物(178mg、0.599mmol)からp−トルエンスルホン酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm1.94−2.20(m、5H)、2.25−2.40(m、5H)、3.28(d、J=12.9Hz、2H)、3.46(s、2H)、4.00(d、J=13.2Hz、2H)、5.06(s、1H)、7.18(d、J=8.5Hz、2H)、7.27(s、1H)、7.37(dd、J=8.6、1.9Hz、1H)、7.44(d、J=5.4Hz、1H)、7.76(d、J=8.5Hz、1H)、7.82(d、J=8.5Hz、2H)、8.01(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=329(M+H)+。C18H20N2O2S・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、59.98;H、5.64;N、5.60;実測値:C、59.93;H、5.64、H、5.39。
(4s)−(4−ブロモフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例49A
(4s)−(4−ブロモフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
方法Gに従い実施例36Aの生成物(100mg、0.63mmol)および4−ブロモフェニルイソシアネート(118mg、0.63mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm1.70(d、J=12.2Hz、2H)、2.00(s、1H)、2.13(d、J=12.9Hz、2H)、2.21(s、2H)、3.10−3.26(m、6H)、5.02(s、1H)、7.26−7.33(m、2H)、7.38−7.49(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=363(M+NH4)+。
(4s)−(4−ブロモフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法DおよびFに従い実施例49Aの生成物(131mg、0.359mmol)からp−トルエンスルホン酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.95(d、J=12.9Hz、2H)、2.18(s、1H)、2.27−2.58(m、7H)、3.47−3.82(m、6H)、5.15(s、1H)、7.23(m、4H)、7.70(m、4H)。MS(DCI/NH3)m/z=351(M+H)+。C16H19BrN2O2・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、52.78;H、5.20;N、5.35;実測値:C、52.23;H、5.13、H、5.20。
(4r)−(4−ブロモフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例50A
(4r)−(4−ブロモフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
方法Gに従い実施例37Aの生成物(100mg、0.63mmol)および4−ブロモフェニルイソシアネート(118mg、0.63mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm1.80(s、1H)、1.92−2.06(m、4H)、2.06−2.20(m、2H)、3.05(d、J=12.6Hz、2H)、3.21(d、2H)、3.54(d、J=13.2Hz、2H)、5.09(s、1H)、7.28−7.37(m、2H)、7.37−7.46(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=363(M+NH4)+。
(4r)−(4−ブロモフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法DおよびFに従い実施例50Aの生成物(48mg.0.359mmol)からp−トルエンスルホン酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm1.94−2.20(m、5H)、2.25−2.40(m、5H)、3.28(d、J=12.9Hz、2H)、3.46(s、2H)、4.00(d、J=13.2Hz、2H)、5.06(s、1H)、7.23(m、4H)、7.70(m、4H)。MS(DCI/NH3)m/z=351(M+H)+。C16H19BrN2O2・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、52.78;H、5.20;N、5.35;実測値:C、52.60;H、5.23、H、5.34。
(4s)−(2−ヒドロキシフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例51A
(4s)−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
実施例36A(103mg、0.616mmol)および2−クロロベンゾオキサゾール(100mg、0.86mmol;アルドリッチ)の脱水DMF(2mL)中溶液を冷却して0℃とし、水素化ナトリウム(22mg、0.90mmol;95%、アルドリッチ)で処理した。15分後、冷却浴を外し、反応液を終夜撹拌した。得られた暗褐色混合物を水に投入し、1時間撹拌し、得られた固体生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス34gシリカゲルカラム、5%から95%勾配の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、生成物を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm1.74(d、J=12.2Hz、2H)、2.06(s、1H)、2.27(d、J=12.9Hz、2H)、2.50(s、2H)、3.19−3.34(m、6H)、5.29(t、J=3.4Hz、1H)、7.17−7.30(m、2H)、7.35−7.40(m、1H)、7.48(dd、J=7.5、1.7Hz、1H)。
(4s)−(2−ヒドロキシフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Dに従い実施例51Aの生成物(141mg、0.496mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm1.51(s、1H)、1.73(d、J=11.9Hz、2H)、1.82(s、2H)、2.17(d、J=11.9Hz、2H)、2.88−2.99(m、4H)、3.05−3.19(m、2H)、4.89(t、J=3.2Hz、1H)、6.75(td、J=7.5、2.0Hz、1H)、6.81−6.94(m、2H)、7.59(d、J=7.5Hz、1H)、8.18(s、1H)、9.70(s、1H)。MS(+ESI)m/z289(M+H)+。
(4s)−(2−ヒドロキシフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Fに従い実施例51Bの生成物(64mg、0.22mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(42mg、0.22mmol;アルドリッチ)からp−トルエンスルホン酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.92(d、J=12.9Hz、2H)、2.15(s、1H)、2.28−2.46(m、7H)、3.51−3.70(m、6H)、5.12(t、J=3.2Hz、1H)、6.76−6.86(m、2H)、6.89−6.98(m、1H)、7.23(d、J=7.8Hz、2H)、7.67−7.74(m、2H)。MS(+ESI)m/z289(M+H)+。C16H20N2O3・C7H8O3S・0.4H2Oの元素分析計算値:C、59.06;H、6.21;N、5.99;実測値:C、58.84;H、6.32;N、5.86。
(4s)−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例52A
(4s)−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
方法Gに従い実施例36Aの生成物(100mg、0.63mmol)および2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルイソシアネート(98mg、0.63mmol;Acros)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.86−2.41(m、7H)、3.36−3.58(m、6H)、3.68(d、J=12.2Hz、2H)、4.30(s、2H)、4.93(s、1H)、7.09−7.49(m、2H)、7.97(s、1H)。
(4s)−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法DおよびFに従い実施例52Aの生成物(35mg、0.10mmol)からp−トルエンスルホン酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.95(d、J=12.9Hz、2H)、2.18(s、1H)、2.27−2.58(m、7H)、3.11−3.27(m、2H)、3.47−3.82(m、6H)、4.43−4.68(m、2H)、5.15(s、1H)、6.66−6.77(m、2H)、6.96(dd、J=8.5、2.4Hz、1H)、7.19(d、J=7.8Hz、2H)、7.79(d、J=8.1Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=351(M+H)+。
(4s)−(ベンジルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例53A
(4s)−(ベンジルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−錯体
方法Gに従い実施例36Aの生成物(100mg、0.62mmol)およびベンジルイソシアネート(0.070mL、0.60mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.54(s、2H)、1.65(d、J=12.9Hz、2H)、1.95(s、1H)、2.01−2.21(m、3H)、3.06−3.22(m、5H)、4.38(d、J=6.1Hz、2H)、4.95(s、1H)、7.27−7.39(m、5H)。MS(DCI/NH3)m/z=287(M+H)+。
(4s)−(ベンジルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法DおよびFに従い実施例53Aの生成物(105mg、0.35mmol)からp−トルエンスルホン酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.95(d、J=12.9Hz、2H)、2.18(s、1H)、2.27−2.58(m、5H)、3.11−3.27(m、2H)、3.47−3.82(m、3H)、4.30(s、2H)、4.43−4.68(m、2H)、5.15(s、1H)、7.24−7.43(m、5H)。MS(DC1/NH3)m/z=287(M+H)+。
(4r)−(ベンジルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例54A
(4r)−(ベンジルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカンN−ボラン錯体
方法Gに従い実施例37Aの生成物(100mg、0.62mmol)およびベンジルイソシアネート(0.070mL、0.60mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.80(s、2H)、1.92−2.06(m、4H)、2.06−2.20(m、3H)、3.05(d、J=12.6Hz、2H)、3.21(d、2H)、3.54(d、J=13.2Hz、2H)、5.09(s、1H)、7.27−7.39(m、5H)。MS(DCI/NH3)m/z=287(M+H)+。
(4r)−(ベンジルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法DおよびFに従い実施例54Aの生成物(180mg、0.60mmol)からp−トルエンスルホン酸塩として製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm1.94−2.20(m、5H)、2.25−2.40(m、4H)、3.28(d、J=12.9Hz、2H)、3.46(s、2H)、4.00(d、J=13.2Hz、2H)、5.06(s、1H)、7.15−7.43(m、5H)。MS(DCI/NH3)m/z=287(M+H)+。
5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル
実施例55A
5−(5−エトキシカルボニルピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル
ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル(2.00g、9.42mmol;Schrimpf, Michael R.; Tietje, Karin R.; Toupence, Richard B.; Ji, Jianguo; Basha, Anwer; Bunnelle, William Η.; Daanen, Jerome F.; Pace, Jennifer M.; Sippy, Kevin B.、WO2001081347参照)、5−ブロモニコチン酸エチル(2.80g、12.0mmol;アルドリッチ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(259mg、0.283mmol;Strem)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(491mg、0.848mmol;アルドリッチ)および炭酸セシウム(4.91g、15.1mmol;アルドリッチ)の脱水ジオキサン(50mL)中懸濁液を90℃で72時間加熱した。反応混合物を冷却し、ガラスフリットで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン、Rf=0.15)によって精製して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/z=362(M+Η)+。
5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ニコチン酸
実施例55A(3.20g、8.90mmol)をエタノール(40mL)および水(20mL)の溶媒混合物に溶かした。水酸化ナトリウム(2M、13mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL)と水(30mL)との間で分配した。水層をpH4の酸性とし、ジクロロメタン(200mL)と水(250mL)の間で再分配した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm1.45(s、9H)、3.06−3.14(bs、2H)、3.27−3.34(m、4H)、3.61(dd、J=10.0、7.5Hz、2H)、3.64−3.71(m、2H)、7.57(dd、J=2.8、1.8Hz、1H)、8.04(d、J=1.5Hz、1H)、8.39(s、1H)。MS(APCI)m/z=334(M+H)+。
5−(5−(tert−ブトキシカルボニルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル−N−ボラン
方法Bに従い実施例55Bの生成物(110mg、0.33mmol)および実施例36Aの生成物(67mg、0.40mmol)から製造した。MS(APCl)m/z=469(M−BΗ3+Η)+。
5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル
実施例55Cの生成物(110mg、0.23mmol)を、室温で1時間にわたりトリフルオロ酢酸(5mL)中で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を方法Dに記載の方法に従って精製した。得られた固体をエーテル−メタノール(5mL、10:1)に溶かし、フマル酸(2当量;10mg/mLの10:1エーテル−メタノール中溶液)で処理した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物のフマル酸塩を得た。1H NMR(300MHz、D2O)δppm1.87(d、J=13.9Hz、2H)、2.13−2.33(m、3H)、2.46(bs、2H)、3.13−3.34(m、4H)、3.35−3.70(m、12H)、5.37(t、J=3.1Hz、1H)、6.49(s、3H;C4H4O)、7.71(dd、J=1.7、1.9Hz、1H)、8.11(bs、1H)、8.47(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=369(M+H)+。C21H28N4O2・2C4H4O・1.6H2Oの元素分析計算値:C、55.34;H、6.28;N、8.90;実測値:C、55.11;H、6.56;N、8.89。
5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ニコチン酸(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル
実施例56A
5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ニコチン酸(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル−N−ボラン
方法Bに従い実施例55Bの生成物(110mg、0.33mmol)および実施例37Aの生成物(67mg、0.40mmol)から製造した。MS(APCl)m/z469(M−BH3+H)+。
5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ニコチン酸(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル
実施例56A(138mg、0.29mmol)を、室温で1時間にわたりトリフルオロ酢酸(5mL)中で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を方法Dに記載の方法に従って精製した。得られた固体をエーテル−MeOH(5mL、10:1)に溶かし、フマル酸(2当量;10mg/mLの10:1エーテル−MeOH中溶液)で処理した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物のフマル酸塩を得た。1H NMR(300MHz、D2O)δppm2.05−2.15(m、2H)、2.17−2.32(m、3H)、2.54(bs、2H)、3.26−3.41(m、4H)、3.46−3.73(m、10H)、3.77−3.88(m、2H)、5.39(t、J=3.4Hz、1H)、6.64(s、3H;C4H4O)、7.87(dd、J=2.7、1.7Hz、1H)、8.20(d、J=2.7Hz、1H)、8.56(d、J=1.4Hz、1H)。MS(ESI+)m/z=369(M+H)+。C21H28N4O2・2C4H4O・1H2Oの元素分析計算値:C、56.30;H、6.19;N、9.60;実測値:C、56.04;H、6.26;N、8.89。
2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル
実施例57A
2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸
2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸エチル(600mg、2.54mmol)をエタノール(15mL)に懸濁させた。水酸化ナトリウム(7.5mL、1M)を加え、反応混合物を35℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を1M HClでpH約3の酸性とし、水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(50mLで2回)。有機抽出液を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/z=208/210(M+H)+。
2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル
実施例36Aの生成物を方法Dに記載の方法に従って処理して、脱保護遊離塩基を得て、次にそれを方法Fに記載の手順と同様にして臭化水素酸を用いて臭化水素酸塩に変換した。その塩を方法Bに従い実施例57Aの生成物とカップリングさせた。得られた混合物を濃縮し、分取HPLC[ウォーターズXterra(登録商標)RP18カラム、5μm、30×100mm、流量40mL/分、22分間かけての5%から95%勾配のアセトニトリル/緩衝液(0.1M炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)]によって精製して、所望の生成物をそれの遊離塩基として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm1.71(brs、1H)、1.85−1.97(m、2H)、2.06(brs、2H)、2.28−2.46(m、2H)、3.11−3.17(m、4H)、3.25−3.29(m、2H)、5.32(t、J=3.1Hz、1H)、8.44(s、1H)。MS(ESI)m/z=343/345(M+H)+。C13H15BrN2O2S・0.25H2Oの元素分析計算値:C、44.9;H、4.49;N、8.06;実測値:C、44.73;H、4.24;N、8.27。
5−フルオロニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル
実施例36Aの生成物(81mg、0.49mmol)および5−フルオロニコチン酸(82mg、0.58mmol)を、方法Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物のN−ボラン錯体を得た。この中間体を、方法Dに記載の方法に従って脱保護し、方法Fの手順によって塩酸塩に変換した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δppm1.92−2.07(m、2H)、2.25(brs、1H)、2.35−2.45(m、2H)、2.53(brs、2H)、3.60(brs、2H)、3.64−3.77(m、4H)、5.49(t、7=3.4Hz、1H)、8.21(ddd、J=8.8、2.8、1.5Hz、1H)、8.75(d、J=2.7Hz、1H)、9.07(t、J=1.4Hz、1H)。MS(ESI)m/z=277(M+H)+。C15H17NFN2O2・1.2HClの元素分析計算値:C、56.29;H、5.73;N、8.75;実測値:C、56.6;H、5.8、N、8.83。
5−(1H−ピロール−1−イル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル
実施例36Aの生成物(83mg、0.49mmol)および5−(1H−ピロール−1−イル)ニコチン酸(93mg、0.49mmol)を方法Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物のN−ボラン錯体を得た。この中間体を方法Dに記載の方法に従って脱保護し、方法Fの手順によって塩酸塩に変換した。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm1.98−2.09(m、2H)、2.27(brs、1H)、2.40−2.50(m、2H)、2.58(brs、2H)、3.62(brs、2H)、3.67−3.80(m、4H)、5.56(brs、1H)、6.31−6.54(m、2H)、7.39−7.61(m、2H)、8.88(dd、J=2.5、1.5Hz、1H)、9.17(d、J=1.2Hz、1H)、9.27(d、J=2.5Hz、1H)。MS(DCI)m/z=324(M+H)+。C19H21NN3O2・1.55HClの元素分析計算値:C、60.07;H、5.98;N、11.06;実測値:C、59.97;H;5.91、N、11.07。
3,4′−ビピリジン−5−カルボン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル
実施例8Aの(4s)異性体(85mg、0.24mmol)の2:1イソプロパノール−水(2.4mL)中溶液を、炭酸ナトリウム(64mg、0.59mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(6.8mg)の存在下に93℃で1時間にわたり、ピリジン−4−イルボロン酸(38.7mg、0.30mmol)と反応させた。反応混合物を濃縮し、流量70mL/分で12分間かけての10%から100%アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるウォーターズ・ノバ−パック(Nova-Pak;登録商標)HRC18、6μm、60Å、プレプ−パック(Prep-Pak)カートリッジカラム(40mm×100mm)での分取HPLCによって残留物を精製して、標題化合物のN−ボラン錯体を得た。それを方法Dに記載の方法に従って脱保護し、方法Fの手順によって塩酸塩に変換した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δppm1.98−2.10(m、2H)、2.27(brs、1H)、2.41−2.53(m、2H)、2.59(brs、2H)、3.62(brs、2H)、3.68−3.84(m、4H)、5.58(brs、1H)、8.62(d、J=6.7Hz、2H)、9.05(d、J=6.4Hz、2H)、9.14(s、1H)、9.51(brs、2H)。MS(ESI)m/z=336(M+H)+。
5−(4−クロロフェニル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル
実施例8Aの(4s)異性体を、方法Eに記載の方法に従って4−クロロフェニルボロン酸とカップリングさせて、標題化合物のN−ボラン錯体を得た。この中間体を方法Dに記載の方法に従って脱保護し、方法Fの手順によって塩酸塩に変換した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δppm2.00−2.07(m、2H)、2.27(brs、1H)、2.43−2.50(m、2H)、2.59(brs、2H)、3.62(brs、2H)、3.67−3.87(m、4H)、5.58(brs、1H)、7.48−7.72(m、2H)、7.77−7.97(m、2H)、9.16(t、J=2.0Hz、1H)、9.35(d、J=1.8Hz、1H)、9.39(d、J=1.5Hz、1H)。MS(ESI)m/z=369(M+H)+。C21H21ClN2O2・1.95HCl・2.75H2Oの元素分析計算値:C、51.53;H、5.86;N、5.72、Cl、21.37;実測値:C、51.53;H、5.8;N,5.71;Cl、21.45。
5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル
実施例8Aの(4s)異性体(81mg、0.23mmol)の10:1トルエン−水(6.6mL)中溶液を、Na2CO3(61mg、0.58mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(6.5mg)の存在下に105℃で20分間にわたり4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(57mg、0.30mmol)とカップリングさせた。反応混合物を濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1、Rf=0.4)で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物のN−ボラン錯体を得た。取得物を、方法Dに記載の方法に従って脱保護し、方法Fの手順によって塩酸塩に変換した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δppm1.97−2.14(m、2H)、2.27(brs、1H)、2.40−2.52(m、2H)、2.59(brs、2H)、3.62(brs、2H)、3.67−3.83(m、4H)、5.58(brs、1H)、7.91(d、J=8.2Hz、2H)、7.98−8.16(m、2H)、9.14(t、J=1.8Hz、1H)、9.37(d、J=1.5Hz、1H)、9.42(brs、1H)。MS(DCI)m/z=403(M+H)+。C22H21F3N2O2・1.9HClの元素分析計算値:C、56.02;H、4.89;N、5.94;実測値:C、56.12;H、4.77;N,5.93。
5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル
標題化合物を、方法Aに従い実施例1Aの生成物および5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸(Maybridge)から製造し、方法Cに記載の方法に従って塩酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.99(d、J=12.5Hz、2H)、2.25(s、1H)、2.38(d、J=12.9Hz、2H)、2.51(s、2H)、3.60(s、2H)、3.63−3.80(m、4H)、5.46(t、J=3.4Hz、1H)、7.78−7.91(m、1H)、7.86−8.11(m、2H)、8.27−8.34(m、1H)、8.39−8.52(m、1H)、8.75(d、J=6.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z341(M+H)+。
ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル
実施例36Aの生成物(89mg、0.53mmol)およびニコチン酸(72mg、0.59mmol)を方法Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物のN−ボラン錯体を得た。この中間体を方法Dに記載の方法に従って脱保護し、方法Fの手順によって塩酸塩に変換した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δppm1.99−2.07(m、2H)、2.26(brs、1H)、2.41−2.48(m、2H)、2.56(brs、2H)、3.62(brs、2H)、3.67−3.78(m、4H)、5.57(brs、1H)、8.22(dd、J=1.9、5.8Hz、1H)、9.09(d、J=4.9Hz、1H)、9.14(d、J=8.2Hz、1H)、9.46(s、1H)。MS(ESI)m/z=259(M+H)+。C15H18N2O2・2.15HClの元素分析計算値:C、53.51;H、6.03;N、8.32;実測値:C、53.42;H、6.04、N、8.25。
本発明の個々の化合物のα7NNR類に対するリガンドとしての有効性を求めるため、[3H]−DPPB結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。本発明の個々の化合物のα4β2NRR類に対するリガンドとしての有効性を求めるため、下記の方法に従って行う[3H]−シチシン結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。
α4β2NRRサブタイプへの結合は、文献(Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991)に記載の手順から変更を加えた条件に従って測定した。小脳を除いたラット脳からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を4℃でゆっくり解凍し、洗浄し、30倍体積量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)に再懸濁させた。タンパク質100から200μgを含むサンプルおよび0.75nM[3H]−シチシン(30Ci/mmol;Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA)を、最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。各化合物の7対数希釈濃度を、2連で調べた。非特異的結合を、10μM(−)−ニコチン存在下に求めた。96ウェル濾過装置(Packard Instruments, Meriden, CT)を用い、再湿潤ガラス繊維フィルター板(Millipore, Bedford, MA)上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷BSS緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)2mLで直ちに洗った。パッカード(Packard)マイクロシンチ(MicroScint)−20(登録商標)シンチレーションカクテル(40μL)を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)装置を用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフトのエクセル(登録商標)ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ(Cheng-Prusoff)式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。
α7NRRサブタイプに結合する[3H]−DPPB、[3H]−(S,S)−2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンヨージドを、文献(Anderson, D.J.; Bunnelle, W.; Surber, B.; Du, J.; Surowy, C; Tribollet, E.; Marguerat, A.; Bertrand, D.; Gopalakrishnan, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008), 324, 179-187;これは参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、小脳を含まないラット脳またはヒト皮質からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を用いて測定した。すなわち、ペレットを4℃で解凍し、洗浄し、7に設定したポリトロン(Polytron)を用いて30倍容量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2および50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)中に再懸濁させた。タンパク質100から200μgおよび0.5nMの[3H]−DPPB(62.8Ci/mmol;R46V、アボット社(Abbott Labs))を含む7対数希釈濃度の試験化合物を、2連にて最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMメチルリコニチン存在下に求めた。パッカード細胞ハーベスタを用いて、0.3%ポリエチレンイミンに予浸しておいたミリポア(Millipore)マルチスクリーン(Mutiscreen;登録商標)回収プレートFBで、結合した放射能を回収し、氷冷緩衝液2.5mLで洗浄し、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)マイクロプレートβカウンタを用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフト(登録商標)のエクセルまたはアッセイ・エクスプローラ(Assay Explorer)での非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。[3H]−DPPBは、下記の製造手順に従って得たものである。
上記の[3H]−DPPB結合アッセイで用いた[メチル−3H]2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;ヨージドは、下記の手順に従って製造した。
(S,S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸t−ブチル(3.43g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)および3−クロロ−6−フェニルピリダジン(3.30g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)のトルエン(50mL)中懸濁液にトリエチルアミン(20mL)を加え、混合物を窒素下にて100℃で7日間加熱した。得られた暗色混合物を冷却して室温とし、得られた沈澱を濾過によって単離し、トルエン(15mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。濾液を濃縮し、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、追加の生成物を得た。MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+。
段階1から得られた生成物(3.41g、9.7mmol)をギ酸(20mL)に溶かし、ホルマリン(37重量%、1.0g、12.3mmol)で処理した。混合物を100℃で1時間加熱し、褐色溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、CH2Cl2−CH3OH−NH4OH(95:5:1)を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z267(M+H)+。
[3H]ヨウ化メチルのトルエン(250mCi/0.1mL、85Ci/mmol、アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ社(American Radiolabeled Chemicals, Inc.))を、段階2から得られた生成物の塩化メチレン中溶液(0.788mg、2.96μmol/0.45mL)と組み合わせた。バイアルにキャップを取り付け、混合物を室温で終夜反応させた。メタノールを加え、溶媒を留去して42mCiを得た。生成物を、HPLC精製用にメタノールに取った。
約7mCiの[3H]−DPPBを溶媒留去して乾固させ、残留物を合計約4.5mLのアセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸(15:85:0.1)に溶かした。アジレント(Agilent)HPLCシステムを用いてフェノメネックス(Phenomenex)ルナ(Luna)C18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)で、1回注入当たり約0.9mLとした。[3H]−DPPBを、流量約1mL/分で20分以内に10%Bから20%Bとする勾配移動相によって溶離した(移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル中溶液)。ピーク検出およびクロマトグラムは、275nmに設定したアジレント可変波長UV検出器で得た。[3H]−DPPBを含む分画を、アジレントフラクションコレクターを用いて約14分の時点で回収した。分画を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。残留物を200プルーフのエタノール(2mL)に溶かして、0.7mCiを得た。
クォータナリポンプ、オートサンプラーおよび光ダイオードアレイUV検出器からなるアジレント1100シリーズHPLCシステムを用いて、[3H]−DPPBのアッセイを行った。パッカード・ラジオマチック(Radiomatic)A500放射能検出器をHPLCシステムに接続した。放射能検出には、500μLフローセルおよび3:1比のウルティマ−フロ(Ultima-Flo)Mシンチレーションカクテル:HPLC移動相を用いた。フェノメネックス・ルナC18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)を用いて分析を行った。移動相は、10%Bから開始し、20分以内に徐々に20%Bとなり、次に1分以内に徐々に90%Bとなり、9分間にわたって90%Bに保持される勾配からなりものであり、移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル中溶液であった。流量は約1mL/分に設定し、UV検出は275nmに設定した。
Claims (11)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
Y1は、A、−N(RX)−Aまたは−C(RY)=C(RZ)−Aであり;ただし、Y1は置換されていないベンゾチエン−3−イルまたは4−クロロフェニル以外であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは複素環アルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルの前記アリール部分、前記ヘテロアリールアルキルの前記ヘテロアリール部分および前記複素環アルキルの前記複素環部分はそれぞれ独立に、置換されていないか置換されており;
前記ヘテロアリールは、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、1,3−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル、チエノ[2,3−c]ピリジニル、および5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イルから成る群から選択され;
RX、RYおよびRZは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルである。]、ただし、前記式(I)の化合物は、以下の化合物以外である:
1−アザアダマンタン−4−イル(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)カルバメート、
1−アザアダマンタン−4−イル(5−フェニルチアゾール−4−イル)カルバメート、又は
1−アザアダマンタン−4−イル(5−メチル−2−フェニルチオフェン−3−イル)カルバメート。 - Y1がAである請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Aがアリール、ヘテロアリールまたは複素環である請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 前記アリールまたはヘテロアリールが少なくとも1個のアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換されている請求項3に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Y1が−N(RX)Aである請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Aがアリールまたはヘテロアリールである請求項5に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- RXが水素である請求項5に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Aが複素環である請求項5に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Aがアリールアルキルである請求項5に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- (4s)−(6−クロロニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(6−クロロニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(6−フェニルニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−[6−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−[6−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−ブロモニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(5−ブロモニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン:
(4r)−(5−フェニルニコチノイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−[5−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−[5−(インドール−5−イル)ニコチノイルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(フラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(フラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−ブロモフラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(5−ブロモフラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(4,5−ジメチルフラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(4,5−ジメチルフラン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(チオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(チオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(チオフェン−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(チオフェン−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−クロロチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(5−クロロチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−メチルチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(5−メチルチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−ブロモチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(5−ブロモチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(3−ブロモチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(3−ブロモチオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−(2−チエニル)チオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(5−(2−チエニル)チオフェン−2−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−イル;
2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−イル;
(4s)−(2−ナフトイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(チエノ[2,3−c]ピリジン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(チエノ[2,3−c]ピリジン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−ブロモインドール−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(4−ブロモインドール−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(インドール−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(インドール−6−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(ベンゾフラン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(5−メトキシ−2−メチルベンゾフラン−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(4−ブロモフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(4−ブロモフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(2−ヒドロキシフェニルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン:
(4s)−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(ベンジルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−(ベンジルカルバモイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ニコチン酸(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
5−フルオロニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
5−(1H−ピロール−1−イル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
3,4′−ビピリジン−5−カルボン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
5−(4−クロロフェニル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;
5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル;および
ニコチン酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - (4s)−(2−ナフトイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(インドール−3−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(インドール−6−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−(ベンゾフラン−5−オイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
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