RU2058985C1 - Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе - Google Patents

Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2058985C1
RU2058985C1 SU915010591A SU5010591A RU2058985C1 RU 2058985 C1 RU2058985 C1 RU 2058985C1 SU 915010591 A SU915010591 A SU 915010591A SU 5010591 A SU5010591 A SU 5010591A RU 2058985 C1 RU2058985 C1 RU 2058985C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
alkyl
compounds
general formula
mental disorders
Prior art date
Application number
SU915010591A
Other languages
English (en)
Inventor
Кайт Диксон Арнольд
Карл Андреас Гигер Рудольф
Original Assignee
Сандос АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сандос АГ filed Critical Сандос АГ
Application granted granted Critical
Publication of RU2058985C1 publication Critical patent/RU2058985C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Removal Of Specific Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в качестве биологически активных веществ в фармацевтической композиции, пригодной для лечения психических расстройств. Сущность изобретения: продукт: производные индола общей формулы (I), приведенной в тексте описания, где R1 - (С1 - С4)алкил, R2 - (С1 - С7)алкил в свободном виде или в виде соли. Реагент 1: 7 - (С1 - С4)-алкокси-1Н-индол-3-ил карбоксильная кислота. Реагент 2: пропановый алкалоид общей формулы II, где R2 - (С1 - С7) алкил. Условия реакции: в среде инертного растворителя при 20 - 70oС. Фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и активное вещество 1 в количестве 2,5 мкг - 2,5 мг. 3 с. и 1 з. п. ф - лы.

Description

Изобретение относится к новым 3,7-двузамещенным индольным производным, способу их получения и фармацевтическим композициям на их основе.
Известны следующие производные индола:
(1Н, 5Н-8-метил-8-аза-бицикло(3.2.1) окт-3-ильного эфира 7-окси-1Н-индол-3-карбоксильной кислоты, который описан в качестве возможного дополнительного продукта превращения;
(1Н, 5Н)-8-метил-8-аза-бицикло (3,2,1) окт-ильного эфира 1Н-индол-3-карбоксильной кислоты при инкубации с дифференцированными клетками крысиной и человеческой гепатомы (in vitro (Mol.Foxicol, 1,341-350, 1987);
1,2,3,9-тетрагидро-8-окси-9-метил-3-/ (2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил/-4Н-кар- базол-4-она, который описан в качестве продукта превращения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3/(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил/-4Н- карбазол-4-она (Eur.J. Cancer Clin.Oncol. 25, suppl.1,75-77, 1989).
Изобретение касается соединения формулы
Figure 00000001
Figure 00000002
(I) где R1 (С1-С4) алкил;
R2 (С1-С7) алкил.
Указанные соединения могут существовать в свободном виде или в виде соли. Данные соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.
Индольные соединения общей формулы I получают конденсацией соединения формулы
Figure 00000003
OH (II) где R1 имеет вышеуказанное значение, с соединением общей формулы
HO
Figure 00000004
N-R2 (III) где R2 имеет вышеуказанное значение.
Процесс проводят при температуре от комнатной до 70оС в присутствии инертного растворителя, например, этилацетата. Можно использовать также спирт, в частности, в форме соли щелочного металла, предпочтительно соли лития. Такие соли получают известными способами, например, в реакции n-бутиллития со спиртом в тетрагидрофуране. При желании реакцию проводят в присутствии гетероцикличного или третичного амина, например, пиридина или триэтиламина, особенно при получении амидов. Температура реакции от -10 до 10оС. В качестве инертных органических растворителей допускается использование также эфира или диметоксиэтана.
Выделение и очистку соединений формулы (I) также осуществляют общепринятыми методами.
Соединения формулы (I) в форме свободного основания могут быть преобразованы в соли с помощью той или иной кислоты, в частности с соляной, малоновой, гидробромовой, малеиновой, яблочной, фумаровой, щевелевой или виннокаменной кислотами. Частичные аммониевые соли соединений формулы (I) получают обычными способами, например, в реакции с метилированным иодом.
П р и м е р 1. (1 α Н, 5 α Н)-8-метил-8-аза-бицикло (3.2.1)окт-3-α -иловый эфир 7-метокси-1Н-индол-3-карбоксильной кислоты.
19,1 г 7-метокси 1Н-индол-3-ил карбоксильной кислоты суспензируют в 300 мл этилацетата. 10 мл оксалил-хлорида добавляют в полученную смесь на 30 мин при комнатной температуре. Образующийся раствор красно-бурового цвета перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре после чего концентрируют до 2/3 первоначального объема. Затем в конденсат по каплям добавляют 14 г тропина в 50 мл этилацетата при температуре примерно 50оС. Образующуюся смесь перемешивают в течение еще 2 ч при 50оС, после чего оставляют на ночь при комнатной температуре. Конечную суспензию разводят водой и экстрагируют смесь этилацетатом (трижды) после чего отмывают 2NHCl. Кислую фазу затем подщелачивают углекислым калием, трижды экстрагируют СН2Сl2 и упаривают до получения искомого соединения с температурой плавления 298-299оС, при которой происходит его разложение.
18,8 г таким образом полученного основания растворяют в 200 мл этанола и добавляют 1 эквивалент 4NHCl (15 мл). Раствор концентрируют до 2/3 от первоначального объема.
После кристаллизации из этанола продукт фильтруют и промывают. Получают 19 г целевого продукта в виде гидрохлорида. Т.пл. 298-299оС (разложение).
В литературе не известно использование в качестве фармацевтических средств соединений формулы (I) в свободной форме, либо в форме пригодных для фармацевтических целей солей и комплексов, которые в дальнейшем именуются "соединениями согласно изобретению". Эти соединения обладают ценными фармацевтическими свойствами и могут быть рекомендованы для клинического применения.
В частности, соединения согласно изобретению обладают социотропной активностью (А.К.Dixon etal.Adv. Study Behav, 1990, 19, 171-204), как показано при испытании на мышах по известному методу (А.К.Dixon et al. Triangle, 1982, 21, 95-105). В этом исследовании установлено, что указанные соединения вызывают зависимое от дозы изменение поведения животных в форме реакции на приближение к клетке. Это действие проявляется при дозах препаратов от 0,01 до 100 мкг/кг после перорального или парентерального введения и сказывалось на социально-поисковом поведении мышей, стимулируя его, и на амбивалентной защитной реакции, которая угнеталась.
Действие соединений согласно изобретению на социальное поведение показано также в исследовании (K.A. Dixon et al. Adv. Study Behav. 19, 171, 1990), в котором пары содержащихся в отдельных клетках самцов переводились в одну большую общую клетку, незнакомую животным, после чего регистрировались их поведенческие реакции и позы. Один из членов пары получал либо тестируемое соединение, либо только растворитель в форме внутрибрюшинных инъекций за 45 мин до пересадки в общую клетку. Установлено действие тестируемых соединений на социальное поведение мышей (усиление поисковой активности) после внутрибрюшинного введения в дозах 0,01-100 мкг/кг.
Соединения согласно изобретению ингибируют также повышение концентрации кортикостерона в плазме крови мышей при виде агрессивного, но изолированного самца. При пероральном введении в дозах 0,1-10 мг/кг в день на протяжении 14 дн они восстанавливают концентрацию кортикостерона в крови до нормальной величины.
Кроме того, соединения согласно изобретению являются антагонистами 5НТ3. Это подтверждается следующим.
Они характеризуются активным избирательным связыванием со связывающими местами 5НТ3, например, в клетках NIE-115 при оценке по методу D.Hoyer H.C. Neijt (Mol.Pharm. 33, 303-309). Показатель рКо для описанного в примере соединения составляет 8,87±0,01.
Они оказывают стимулирующее действие на опорожнение желудка крыс, как показано в стандартных тестах in vivo после внутрибрюшинного введения в дозах от 0,01 до приблизительно 1 мг/кг. Тестировавшиеся соединения вводят за 15 мин до введение животным 25 стеклянных бусин, а выведение последних из желудочно-кишечного тракта регистрируют спустя 5, 10, 15 и 30 мин. Показатель ЕД50 для описанного в вышеприведенном примере соединения составляет 0,2 мг/кг в случае его внутрибрюшинной инжекции.
Они вызывают блокаду рефлекса Бензольда-Яриша, как показано, например, в исследовании по методу I. R.Fojard (Naunyn-Schmiedeberg Arch. Fharm. 326, 36-44, 1984). При испытании соединения, описанного в вышеприведенном примере, величина ЕД50 составляет 70 мкг/кг.
В связи с вышеизложенным, соединения согласно изобретению могут быть рекомендованы для лечения психических расстройств, в частности, состояний тревоги различного генеза и расстройств, вызванных стрессорными воздействиями. Их можно использовать также при лечении таких расстройств, как депрессивные и маниакально-депрессивные состояния, антисоциальность, нарушение способности к восприятию новой информации, бессонница, а также старческие расстройства, в том числе панические состояния, боязнь пространства, навязчивые явления.
Рекомендуемые суточные дозы колеблются от 0,01 до 5 мг, их можно вводить дробно, например, 4 раза в день.
Предпочтительно применение для терапевтических целей соединения, описанного в вышеприведенном примере.
Соединения согласно изобретению можно вводить в свободной форме или в форме пригодных для фармацевтического применения солей или композиций. Из активность аналогична активности свободных соединений.
Настоящие индольные производные могут использоваться в фармацевтических композициях, в состав которых входит соединение согласно изобретению и пригодные для фармацевтических целей растворители или носители. Эти соединения можно вводить обычными способами, например, парентерально, в форме растворов для инъекций (или суспензий), а также перорально (например, в форме таблеток или капсул), или интраназально или использовать для их введения свечи. Однократная дозировка свободных соединений или их пригодных для фармацевтического применения солей может составлять 2,5 мкг 2,5 мг.
Пример составления фармацевтической композиции.
Ингредиент Вес (мг)
Активное вещество 0,5
(по примеру)
Лактоза (200 меж.) 116,5
Кукурузный крахмал 80,0
Диоксид кремния (Аэросил 200) 1,0
Стеарат Mg 2,0
Всего: 200,0
Ингредиент соединяют удобным образом и наполняют 80 мг капсулы.

Claims (4)

1. Производные индола общей формулы I
Figure 00000005

где R1 С1 С4-алкил;
R2 C1 C7-алкил,
в свободном виде или в виде соли.
2. Производные по п. 1, отличающиеся тем, что R1 R2 - СН3.
3. Способ получения производных индола общей формулы I
Figure 00000006

где R1 С1 С4-алкил;
R2 С1 С7-алкил,
в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что проводят конденсацию соединения общей формулы II
Figure 00000007

где R1 имеет указанное значение,
с соединением общей формулы III
Figure 00000008

где R2 имеет указанное значение,
с выделением продукта в свободном виде или в виде соли.
4. Фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества композиция содержит соединения общей формулы I по пп. 1 и 2 в количестве 2,5 мкг 2,5 мг.
SU915010591A 1990-12-18 1991-12-17 Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе RU2058985C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9027425 1990-12-18
GB909027425A GB9027425D0 (en) 1990-12-18 1990-12-18 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2058985C1 true RU2058985C1 (ru) 1996-04-27

Family

ID=10687183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915010591A RU2058985C1 (ru) 1990-12-18 1991-12-17 Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5457273A (ru)
GB (1) GB9027425D0 (ru)
RU (1) RU2058985C1 (ru)
TW (1) TW224465B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5626552A (en) * 1993-11-15 1997-05-06 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method of waste disposal
US6736977B1 (en) 2000-11-03 2004-05-18 Eastman Kodak Company Apparently dry waste management system

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2098777A5 (ru) * 1970-07-17 1972-03-10 Progil
JPS5626480B2 (ru) * 1973-02-19 1981-06-18
US4353749A (en) * 1980-10-23 1982-10-12 Ray Louis F Process of producing a useful soil cement product from industrial chemical waste
US4354942A (en) * 1980-11-26 1982-10-19 Olin Corporation Stabilization of mercury in mercury-containing materials
US4518508A (en) * 1983-06-30 1985-05-21 Solidtek Systems, Inc. Method for treating wastes by solidification
US4600514A (en) * 1983-09-15 1986-07-15 Chem-Technics, Inc. Controlled gel time for solidification of multi-phased wastes
EP0149501B1 (en) * 1984-01-12 1989-11-08 PELT &amp; HOOYKAAS B.V. A method of processing waste materials, particularly a sludge containing noxious metals
BE900896A (nl) * 1984-10-25 1985-02-15 Neef Dirk De Werkwijze voor het konsolideren van afvalslib.
US4668124A (en) * 1985-04-22 1987-05-26 Engelhard Corporation Disposal of material containing vanadium as landfill
US4666490A (en) * 1986-02-12 1987-05-19 Drake Ronald N Aqueous waste vitrification process and apparatus
US5205906A (en) * 1988-08-08 1993-04-27 Chemical Waste Management, Inc. Process for the catalytic treatment of wastewater
US5234498A (en) * 1991-09-11 1993-08-10 Gnb Incorporated Process for fixing lead-contaminated ecologically hazardous industrial waste materials using clinoptilolite zeolite
US5264135A (en) * 1992-03-19 1993-11-23 Betz Laboratories, Inc. Method for stabilizing metals in wastewater sludge
US5275509A (en) * 1992-11-02 1994-01-04 Isolyser Company, Inc. Method of disposing of photographic fixer and developer
US5285000A (en) * 1992-11-12 1994-02-08 Klaus Schwitzgebel Composition and process for organic and metal contaminant fixation in soil

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D.K. Dixoh ef all, Adv Study Behav 1990, 19, 171-204. Mol. Toxicol 1, 341-350, 1987. Eur. J.Camcer Clin. Oncol 25, 75-77, 1989. *

Also Published As

Publication number Publication date
TW224465B (ru) 1994-06-01
US5457273A (en) 1995-10-10
GB9027425D0 (en) 1991-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5272154A (en) 3,7 substituted indole and indazole compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5248684A (en) Certain 2-oxo-quinoline carboxylates or corresponding carboxamides useful as anti-emetics and suppressants of migraine
US4797406A (en) Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists
US5750536A (en) Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agent
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
GB2169292A (en) Carbocyclic and heterocyclic carbonylmethylene- and carbonylmethylpiperidines and - pyrrolidines as serotonin antagonists
JPH08503466A (ja) 置換アミジノ化合物、それらの製法および治療方法
GB2208862A (en) Esters and amides of cyclic carboxylic acids and cyclic alcohols and amines
PT85628B (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperidina
JPH04217660A (ja) アザビシクロおよびアザシクロオキシムおよびアミンコリン作働剤
US4137325A (en) Antisecretory oxamic acid esters
KR910006986B1 (ko) 치환된 5,11-디하이드로-6H-디벤즈[b,e]아제핀-6-온의 제조방법
JP3453394B2 (ja) ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法
US9463187B2 (en) Methylphenidate derivatives and uses of them
JPH1143489A (ja) ヘテロ環化合物、その製造法および剤
RU2058985C1 (ru) Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе
WO1995023147A1 (fr) Compose heterocyclique
US3949081A (en) 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents
JP2002542247A (ja) モルフィノイド化合物
JP3251954B2 (ja) アザビシクロ誘導体
US5059607A (en) Imidazolyl benzisoquinolines useful as 5-ht3 receptor antagonists
JP2653382B2 (ja) ３―スルホニル―３，７―ジアザビシクロ〔３，３，１〕１ナン―化合物，その製法及びこれを含有する胃の運動機能障害治療用薬剤
AU597187B2 (en) 2-{ (4-piperidyl)methyl}benzofuro{2,3-c}pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy
US3497501A (en) Heterocyclic amino esters of 2-phenylacrylic acid
EA017630B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT-РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ