JPS59144761A - オクタヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体 - Google Patents
オクタヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体Info
- Publication number
- JPS59144761A JPS59144761A JP59016920A JP1692084A JPS59144761A JP S59144761 A JPS59144761 A JP S59144761A JP 59016920 A JP59016920 A JP 59016920A JP 1692084 A JP1692084 A JP 1692084A JP S59144761 A JPS59144761 A JP S59144761A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- octahydro
- compound
- trans
- hydrogen
- quinoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/08—Aza-anthracenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は有用な薬理学的性質を有する新規１，２゜３、
４．４ａ、 ５．１０．・１０ａ−オクタヒドロベンゾ
（ｇ）キノリン誘導体、該誘導体の製造法、該誘導体か
らなる、医薬組吠物および該誘導体の医薬、特にプロラ
クチシ抑制剤、ドーパミン作動薬、血圧降下剤としての
用途に関する。
４．４ａ、 ５．１０．・１０ａ−オクタヒドロベンゾ
（ｇ）キノリン誘導体、該誘導体の製造法、該誘導体か
らなる、医薬組吠物および該誘導体の医薬、特にプロラ
クチシ抑制剤、ドーパミン作動薬、血圧降下剤としての
用途に関する。
１、２．３．４．、４ａ、 ５．１０．１０ａ −トラ
ンス−オクタヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体におい
て、３位に置換基を有することなく、６位と７位の双方
または７位と８位の双方にヒドロキシ基を有する化合物
（特にその対応する１ 、−Ｎ−Ｈ，１−Ｎ−メチル、
１−Ｎ−エチルおよび１−Ｎ−プロピル化合物）は、Ｐ
ｒｏｃ、７ｔｈ、 Ｉｎｔ、 Ｓｙｍｐ、 Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、 （１９８０年） 、 Ｐｅｒｇａｍｏｎ
Ｐｒｅｓｓ （１９８１年）３６９〜３８１頁により
公知である。
ンス−オクタヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体におい
て、３位に置換基を有することなく、６位と７位の双方
または７位と８位の双方にヒドロキシ基を有する化合物
（特にその対応する１ 、−Ｎ−Ｈ，１−Ｎ−メチル、
１−Ｎ−エチルおよび１−Ｎ−プロピル化合物）は、Ｐ
ｒｏｃ、７ｔｈ、 Ｉｎｔ、 Ｓｙｍｐ、 Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、 （１９８０年） 、 Ｐｅｒｇａｍｏｎ
Ｐｒｅｓｓ （１９８１年）３６９〜３８１頁により
公知である。
その１−Ｎ−Ｈおよび１−Ｎ−アルキル−６，７−ジヒ
ドロキシ化合物はドーパミシ作働活性を有し、そのうち
１−Ｎ−Ｈ化合物は弱い活性ヲ有し、１−Ｎ−プロピル
化合物は強い活性を有する（３７４〜３７６頁参照）の
に対し、対応する１−Ｎ−■および１−Ｎ−アルキル−
７，８−ジヒドロキシ化合物はドーパミン作動活性がな
い（３７１頁参照）と報告されている。
ドロキシ化合物はドーパミシ作働活性を有し、そのうち
１−Ｎ−Ｈ化合物は弱い活性ヲ有し、１−Ｎ−プロピル
化合物は強い活性を有する（３７４〜３７６頁参照）の
に対し、対応する１−Ｎ−■および１−Ｎ−アルキル−
７，８−ジヒドロキシ化合物はドーパミン作動活性がな
い（３７１頁参照）と報告されている。
１、２．３．４．４ａ、 ５．１０．１０ａ −トラン
ス−オクタヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリシ誘導体において
、３位に置換基を有することなく、６位と７位の双方が
メトキシ基で置換された化合物、特に１−Ｎ−Ｈｌｌ−
Ｎ−メチル、１−Ｎ−エチルおよび１−Ｎ−プロビル化
合物は、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｍ、 第
１７巻１６３３〜１６３６頁（１９８０年）、特に１６
３４頁と１６３５頁により公知である。しかしこれらの
化合物の薬理活性は記載されていない。
ス−オクタヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリシ誘導体において
、３位に置換基を有することなく、６位と７位の双方が
メトキシ基で置換された化合物、特に１−Ｎ−Ｈｌｌ−
Ｎ−メチル、１−Ｎ−エチルおよび１−Ｎ−プロビル化
合物は、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｍ、 第
１７巻１６３３〜１６３６頁（１９８０年）、特に１６
３４頁と１６３５頁により公知である。しかしこれらの
化合物の薬理活性は記載されていない。
１．２．３．４．４ａ、 ５．１０．１０ａ−シス−オ
クタヒドロベンゾ（ｇ）キノリン類において、３位に置
換基がなく、７位がヒドロキシル基で置換された化合物
、特（ｙｌ−Ｎ−メチルおよび１−Ｎ−プロピル化合物
は、Ｊ、 Ｍｇｄ、 Ｃｈｅｍ、 （１９７６年）第１
９巻１１５９〜１１６１頁（特に１１６０頁）および米
国特許第３，８９８，２３５号（Ｅｘ、 ４２および４
６）に開示されており、鎮痛拮抗性を有することが報告
されている。
クタヒドロベンゾ（ｇ）キノリン類において、３位に置
換基がなく、７位がヒドロキシル基で置換された化合物
、特（ｙｌ−Ｎ−メチルおよび１−Ｎ−プロピル化合物
は、Ｊ、 Ｍｇｄ、 Ｃｈｅｍ、 （１９７６年）第１
９巻１１５９〜１１６１頁（特に１１６０頁）および米
国特許第３，８９８，２３５号（Ｅｘ、 ４２および４
６）に開示されており、鎮痛拮抗性を有することが報告
されている。
１．２．３．４．４ａ、 ５．１０ 、１０ａ−シス−
およびトランス−オクタヒドロベンゾＣｇ）キノリン誘
導体において、３位に置換がなく、７位がヒドロキシル
基で置換された化合物、例えば対応する１−Ｎ−Ｈｌｌ
−Ｎ −ＯＨ３および１−Ｎ−プロピル化合物は、米
国特許第３，８３９，３３８号（Ｅｘ、 ３９．４１．
４２および４６）により、公知であって、また鎮痛拮抗
性を有することが報告されている。
およびトランス−オクタヒドロベンゾＣｇ）キノリン誘
導体において、３位に置換がなく、７位がヒドロキシル
基で置換された化合物、例えば対応する１−Ｎ−Ｈｌｌ
−Ｎ −ＯＨ３および１−Ｎ−プロピル化合物は、米
国特許第３，８３９，３３８号（Ｅｘ、 ３９．４１．
４２および４６）により、公知であって、また鎮痛拮抗
性を有することが報告されている。
上記先行技術の引用文献、特に最初の引用文献から、ベ
ンゼン環上のオキシ基含有置換基の位置および数に関し
て薬理学的特性を予想することはできないものと認めら
れる。
ンゼン環上のオキシ基含有置換基の位置および数に関し
て薬理学的特性を予想することはできないものと認めら
れる。
本発明は、６−または８−モノオキシ−もしくＩｄ６．
８−ジオキシ−１２，３，４，４ａ、 ５．１０．１０
ａ−オクタヒドロベンゾ（ｇ）キノリン類において３位
に置換基を有しない化合物（以下、本発明化合物として
示す）を提供することができる。これらの化合物は、前
記のような公知化合物に比し有利な性質を有し、本発明
化合物およびその有利な性質は、前記従来技術に関する
文献中に全く示唆されていない。
８−ジオキシ−１２，３，４，４ａ、 ５．１０．１０
ａ−オクタヒドロベンゾ（ｇ）キノリン類において３位
に置換基を有しない化合物（以下、本発明化合物として
示す）を提供することができる。これらの化合物は、前
記のような公知化合物に比し有利な性質を有し、本発明
化合物およびその有利な性質は、前記従来技術に関する
文献中に全く示唆されていない。
本発明化合物のベンゾ〔ｇ〕キノリン環は、６位および
／または８位における前記のような置換基に加うるに更
に置換基を有することができる（但し３位を除く）。本
発明の好寸しいベンゾＣｇ）］キノリン類は、１位が置
換されていないかもしくば（Ｃ＋〜５）アルキル、（０
３〜５）アルキニルアルキル捷たｎ（０３〜６）シクロ
アルキル（０４〜３）アルキルで置換された化合物、特
に１位が置換されていないかもしくは（０１〜５）アル
キルで置換された化合物である。１位における前記範囲
を越えて更に追加の置換基が存在しないのが適当である
。６位および／または８位のオキシ基はヒドロキシもし
くはアルコキシであるのが適当である。このヒドロキシ
化合物（１、その生理学的に加水分解され生理学的に許
容されるエステル型であるこ々ができる。
／または８位における前記のような置換基に加うるに更
に置換基を有することができる（但し３位を除く）。本
発明の好寸しいベンゾＣｇ）］キノリン類は、１位が置
換されていないかもしくば（Ｃ＋〜５）アルキル、（０
３〜５）アルキニルアルキル捷たｎ（０３〜６）シクロ
アルキル（０４〜３）アルキルで置換された化合物、特
に１位が置換されていないかもしくは（０１〜５）アル
キルで置換された化合物である。１位における前記範囲
を越えて更に追加の置換基が存在しないのが適当である
。６位および／または８位のオキシ基はヒドロキシもし
くはアルコキシであるのが適当である。このヒドロキシ
化合物（１、その生理学的に加水分解され生理学的に許
容されるエステル型であるこ々ができる。
本発明によれば式：
〔式中、Ａ環とＢ環はシス縮合脣たはトランス縮合し、
■（・ｌは■、（０１〜５）アルキル、（０３〜５）ア
ルキニルアルキルまたは（０３〜６）シクロアルキル（
Ｃ＋〜３）アルキル、 Ｒ２およびＲ３（４それぞれ個別に水素、ヒドロキシｔ
？ｃＨ（０＋〜５）アルコキシ（但しＲ１２および馬は
その双方が水素でないのがよい）′ｆ：表わす〕で示さ
れるベンゾＣｇ）キノリン類およびＲ５２とＲ３の一方
もしくけ双方がヒドロキシであるとき、該化合物の生理
学的に加水分解され生理学的に許容されるエステル類が
好ましい化合物である。
ルキニルアルキルまたは（０３〜６）シクロアルキル（
Ｃ＋〜３）アルキル、 Ｒ２およびＲ３（４それぞれ個別に水素、ヒドロキシｔ
？ｃＨ（０＋〜５）アルコキシ（但しＲ１２および馬は
その双方が水素でないのがよい）′ｆ：表わす〕で示さ
れるベンゾＣｇ）キノリン類およびＲ５２とＲ３の一方
もしくけ双方がヒドロキシであるとき、該化合物の生理
学的に加水分解され生理学的に許容されるエステル類が
好ましい化合物である。
「生理学的に加水分解され生理学的に許容されるエステ
ル類−１の語は、生理的条件下に加水分解されて、自体
生理学的に許容される酸すなわち所望の投与量で非毒性
の酸を生我させつる酸とのエステル類を意味する。かか
るエステル類は、６位および／捷たは８位にヒドロキシ
残基１個ないしそれ以上を有する本発明のベンゾ（ｇ）
キノリン類のアシル化により得ることができる。このエ
ステル類は、特に炭素数１〜５を有するモノカルボン酸
およびジカルボン酸とのエステル類を包含する。
ル類−１の語は、生理的条件下に加水分解されて、自体
生理学的に許容される酸すなわち所望の投与量で非毒性
の酸を生我させつる酸とのエステル類を意味する。かか
るエステル類は、６位および／捷たは８位にヒドロキシ
残基１個ないしそれ以上を有する本発明のベンゾ（ｇ）
キノリン類のアシル化により得ることができる。このエ
ステル類は、特に炭素数１〜５を有するモノカルボン酸
およびジカルボン酸とのエステル類を包含する。
（０３〜５）アルキニルアルキルはアリル、（０３〜６
）シクロアルキル（Ｃ＋〜３）アルキルはシクロプロピ
ルメチルが好ましい。
）シクロアルキル（Ｃ＋〜３）アルキルはシクロプロピ
ルメチルが好ましい。
本発明の第１群の化合物は、
Ｒ１が水素捷たは（Ｃ’ｔ〜５）アルキル、好１しくに
（Ｃ＋〜５）アルキル、特ニプロビル、Ｒ２がヒドロキ
シまた１ｄ（Ｃ＋〜５）アルコキシ、鳥が水素である前
記ベンゾ（ｇ）キノリン類ＣＩ）、およびＲ２がヒドロ
キシである場合、該化合物ＣＩ）の生理学的に加水分解
され生理学的に許容されるエステル類を包含する。
（Ｃ＋〜５）アルキル、特ニプロビル、Ｒ２がヒドロキ
シまた１ｄ（Ｃ＋〜５）アルコキシ、鳥が水素である前
記ベンゾ（ｇ）キノリン類ＣＩ）、およびＲ２がヒドロ
キシである場合、該化合物ＣＩ）の生理学的に加水分解
され生理学的に許容されるエステル類を包含する。
本発明の第２群の化合物は、
Ｒ，が水素または（ｑ〜５）アルキル、■（，２が水素
、 Ｒ３がヒドロキシ捷だｎ（Ｃ＋〜５）アルコキシ、特に
ヒドロキシである前記ベンゾＣｇ）キノリン類〔■〕、
およびＲ３がヒドロキンである場合、該化合物ＣＩ）の
生理学的に加水分解され生理学的に許容されるエステル
類を包含する。
、 Ｒ３がヒドロキシ捷だｎ（Ｃ＋〜５）アルコキシ、特に
ヒドロキシである前記ベンゾＣｇ）キノリン類〔■〕、
およびＲ３がヒドロキンである場合、該化合物ＣＩ）の
生理学的に加水分解され生理学的に許容されるエステル
類を包含する。
本発明化合物は遊離型および塩型（たとえば酸付加塩）
、捷たはＲ２とＲ３の少なくとも１個がヒドロキシであ
る場合、塩基性塩性として存在する。
、捷たはＲ２とＲ３の少なくとも１個がヒドロキシであ
る場合、塩基性塩性として存在する。
本発明はこのような遊離型、および塩型特に製薬上許容
される塩型化合物を包含する、適当な製薬上許容される
酸付加塩型に包含される化合物として、塩酸塩およびマ
レイシ酸塩が例示される。製薬上許容される塩基との塩
は、たとえばす） ＩＪウム塩を包含する。
される塩型化合物を包含する、適当な製薬上許容される
酸付加塩型に包含される化合物として、塩酸塩およびマ
レイシ酸塩が例示される。製薬上許容される塩基との塩
は、たとえばす） ＩＪウム塩を包含する。
式〔■〕におけるＡ環とＢ環はシス縮合またはトランス
縮合であって、それ故４ａ位と１０ａ位の水素原子がシ
ス結合またはそれぞれ互いにトラシス結合であるので、
本発明化合物Ｃよ、２個のエナンシオマ一対を含む４個
の異性体型として存在する。本発明は、上記のように個
々の異性体、ならびにラセミ化合物および他の異性体混
合物を包含するものと理解されるべきである。
縮合であって、それ故４ａ位と１０ａ位の水素原子がシ
ス結合またはそれぞれ互いにトラシス結合であるので、
本発明化合物Ｃよ、２個のエナンシオマ一対を含む４個
の異性体型として存在する。本発明は、上記のように個
々の異性体、ならびにラセミ化合物および他の異性体混
合物を包含するものと理解されるべきである。
医薬として応用するには、本発明化合物の個々の異性体
およびラセミ化合物が好ましい。
およびラセミ化合物が好ましい。
前記に加うるに、本発明はその化合物の製造法を提供す
ることができる。
ることができる。
特（（本発明（１、以下に示す化合物〔■〕またはその
生理学的に加水分解され生理学的に許容されるエステル
類の遊離型もしくは塩型化合物の製造法を提供すること
ができる： 〔式中、Ａ環とＢ環はシス縮合またはトランス縮合し、
”２ａおよびＲ３ａはそれぞれ個別に水素またｆｄ：（
Ｃ＋〜５）アルコキシ（但しＲ２ａとＲ３ａＨその双方
が水素でないのがよい）を表わす〕で示される化合物を
製造するため、 ゛ 式： 〔式中、Ｒ２ａおよび”３ａは前記と同意義〕で示され
る対応する化合物を還元（たとえば水素化）し、 〔式中、Ａ環とＢ環はシス縮合またはトランス縮合１〜
・ Ｒｌｂは（Ｃ＋〜５〕アルキル・（０３〜５）アル
キニルアルキルまたｔｒｉ （Ｃ３＝−６）シクロアル
キルＣＣ１〜３）アルキルを表わし、Ｒ２ａおよびＲ３
ａは前記と同意義〕 で示される化合物を製造するため、 前記化合物（Ｉａ）’にアルキル化し、〔式中、Ａ環と
Ｂ環はシス縮合またけトランス縮合し、Ｒ，は前記上回
意義であり、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは水素またはヒドロキ
シ（但しＲ２ｂおよび几３ｂｌｄその双方が水素でない
のがよい）を表わすことができる〕 で示される化合物を製造するため、 対応する前記化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）ｉエーテル
開裂させ、 必要に応じて上記化合物（Ｉｃ）を、アシル化すること
によりその生理学的に加水分解され生理学的に許容され
るエステル体に変換し、生成物を遊離型もしくけ塩型と
して回収することがら成る、化合物〔Ｉａおよびそのエ
ステル類の遊離型もしくは塩型化合物の製造法。
生理学的に加水分解され生理学的に許容されるエステル
類の遊離型もしくは塩型化合物の製造法を提供すること
ができる： 〔式中、Ａ環とＢ環はシス縮合またはトランス縮合し、
”２ａおよびＲ３ａはそれぞれ個別に水素またｆｄ：（
Ｃ＋〜５）アルコキシ（但しＲ２ａとＲ３ａＨその双方
が水素でないのがよい）を表わす〕で示される化合物を
製造するため、 ゛ 式： 〔式中、Ｒ２ａおよび”３ａは前記と同意義〕で示され
る対応する化合物を還元（たとえば水素化）し、 〔式中、Ａ環とＢ環はシス縮合またはトランス縮合１〜
・ Ｒｌｂは（Ｃ＋〜５〕アルキル・（０３〜５）アル
キニルアルキルまたｔｒｉ （Ｃ３＝−６）シクロアル
キルＣＣ１〜３）アルキルを表わし、Ｒ２ａおよびＲ３
ａは前記と同意義〕 で示される化合物を製造するため、 前記化合物（Ｉａ）’にアルキル化し、〔式中、Ａ環と
Ｂ環はシス縮合またけトランス縮合し、Ｒ，は前記上回
意義であり、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは水素またはヒドロキ
シ（但しＲ２ｂおよび几３ｂｌｄその双方が水素でない
のがよい）を表わすことができる〕 で示される化合物を製造するため、 対応する前記化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）ｉエーテル
開裂させ、 必要に応じて上記化合物（Ｉｃ）を、アシル化すること
によりその生理学的に加水分解され生理学的に許容され
るエステル体に変換し、生成物を遊離型もしくけ塩型と
して回収することがら成る、化合物〔Ｉａおよびそのエ
ステル類の遊離型もしくは塩型化合物の製造法。
上記反応工程（ａ）〜（ｃ）は、この技術分野で知られ
た標準的操作に従って行なうことができる・反応工程（
ａ）のための還元（たとえば水素化）は、触媒として酸
化白金の存在下、たとえば溶媒として無水エタノール中
、水素化により行なうのが適当である。若干量のクロロ
ホルムを加えるのが好ましい。この反応において出発物
質（ＩＩ）を閉環し、主として化合物（Ｉａ）のトラン
ス異性体と少量のシス異性体を得る。双方の異性体型化
合物は、これを自体公知の方法たとえばシリカゲルクロ
マトグラフィーにより分離することができる。
た標準的操作に従って行なうことができる・反応工程（
ａ）のための還元（たとえば水素化）は、触媒として酸
化白金の存在下、たとえば溶媒として無水エタノール中
、水素化により行なうのが適当である。若干量のクロロ
ホルムを加えるのが好ましい。この反応において出発物
質（ＩＩ）を閉環し、主として化合物（Ｉａ）のトラン
ス異性体と少量のシス異性体を得る。双方の異性体型化
合物は、これを自体公知の方法たとえばシリカゲルクロ
マトグラフィーにより分離することができる。
エーテル開裂処理（Ｃ）は、二塩化メチレンまたはジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）のような不活性有機溶媒も
しくは希釈剤の存在下、たとえばＨＢｒ、ＢＢｒ３
またはＮａ５Ｃ）■３との反応によｐ達成することがで
きる。この反応は、たとえば−７０〜０°Ｃ（ＨＢｒま
たＨＢＢｒ３の場合）またｔ／′１１ｏＯ°Ｃないし還
流温度（ＮａＳＣ■３の場合）で行なうのが適当でらる
Ｏ アルキル化処理工程（ｂ） ｆｉ 、直接的アルキル化
または還元的アルキル化により行なうのがよい。
チルホルムアミド（ＤＭＦ）のような不活性有機溶媒も
しくは希釈剤の存在下、たとえばＨＢｒ、ＢＢｒ３
またはＮａ５Ｃ）■３との反応によｐ達成することがで
きる。この反応は、たとえば−７０〜０°Ｃ（ＨＢｒま
たＨＢＢｒ３の場合）またｔ／′１１ｏＯ°Ｃないし還
流温度（ＮａＳＣ■３の場合）で行なうのが適当でらる
Ｏ アルキル化処理工程（ｂ） ｆｉ 、直接的アルキル化
または還元的アルキル化により行なうのがよい。
この直接アルキル化は、たとえば式：Ｒ＋ｂ−Ｑ（Ｑは
脱離基）で示される化合物との反応により行なうことが
できる。適当な脱離基は塩素、臭素、ヨウ素およびメチ
ル−捷たばｐ−トルエン−スルホニルオキシ 包含する。この反応は、酸結合剤たとえば炭酸アルカリ
金属またげアルカリ土類金属、およびジメチルホルムア
ミドのような不活性有機溶媒もしくは希釈剤の存在下に
行なうのが好ましい。
脱離基）で示される化合物との反応により行なうことが
できる。適当な脱離基は塩素、臭素、ヨウ素およびメチ
ル−捷たばｐ−トルエン−スルホニルオキシ 包含する。この反応は、酸結合剤たとえば炭酸アルカリ
金属またげアルカリ土類金属、およびジメチルホルムア
ミドのような不活性有機溶媒もしくは希釈剤の存在下に
行なうのが好ましい。
還元的アルキル化は、たとえばアルデヒド体：Ｒ，ｃ（
ＪＯ （ Ｒ，ｃ１１水素゛またｉｄ （Ｃ＋−４）
フルキル）との反応に付随する水素化（たとえばパラジ
ウム／炭素のような適当な触媒の存在下）により達成、
することができる。この反応は、不活性有機溶媒または
希釈剤たとえば対応するアルコール体：Ｒ，。ＣＨ ２
０Ｈの存在下、常圧下もしくはわずかに加圧して行なう
のが適当である。
ＪＯ （ Ｒ，ｃ１１水素゛またｉｄ （Ｃ＋−４）
フルキル）との反応に付随する水素化（たとえばパラジ
ウム／炭素のような適当な触媒の存在下）により達成、
することができる。この反応は、不活性有機溶媒または
希釈剤たとえば対応するアルコール体：Ｒ，。ＣＨ ２
０Ｈの存在下、常圧下もしくはわずかに加圧して行なう
のが適当である。
反応工程（ｂ）および（Ｃ）で使用する出発物質、すな
わち化合物〔１ａ〕および（Ｉｂ：］け、本発明化合物
に関して記載したような種々の異性体型として存在する
。上記各反応工程は、個々のエナンシオマー１種捷たは
その他もしくはその混合物（特にラセミ混合物）の型の
出発物質全周いて行なうことができる。出発物質ＣＩａ
〕および（Ｉｂ）＋ａミラセミであるのが好都合である
。
わち化合物〔１ａ〕および（Ｉｂ：］け、本発明化合物
に関して記載したような種々の異性体型として存在する
。上記各反応工程は、個々のエナンシオマー１種捷たは
その他もしくはその混合物（特にラセミ混合物）の型の
出発物質全周いて行なうことができる。出発物質ＣＩａ
〕および（Ｉｂ）＋ａミラセミであるのが好都合である
。
出発物質としてジアステレオマー混合物を用いる場合、
生成物も寸だジアステレオマー混合物型として得られる
。ジアステレオマーをたとえばクロマトグラフィーで分
離してジアステレオマー汚染物質を含まないラセミ化合
物を得ることができる。得られたラセミ化合物を、公知
分割方法たとえば光学活性を有する酸と酸付加塩を形収
させ、得られたジアステレオマー塩を分割して個々の光
学活性エナンンオマーを得ることができる。
生成物も寸だジアステレオマー混合物型として得られる
。ジアステレオマーをたとえばクロマトグラフィーで分
離してジアステレオマー汚染物質を含まないラセミ化合
物を得ることができる。得られたラセミ化合物を、公知
分割方法たとえば光学活性を有する酸と酸付加塩を形収
させ、得られたジアステレオマー塩を分割して個々の光
学活性エナンンオマーを得ることができる。
本発明化合物は、これを最初に得られた反応媒体から遊
離型または塩型（たとえば酸句加塩型）古して回収する
ことができる。捷だ最初に得られた塩全遊離型に変換し
てもよく、またその逆の変換をしてもよい。
離型または塩型（たとえば酸句加塩型）古して回収する
ことができる。捷だ最初に得られた塩全遊離型に変換し
てもよく、またその逆の変換をしてもよい。
化合物ＣｒＤは、これを公知方法、たとえば下記反応工
程（表１）に従って３−カルポメトギシーテトラロシー
２−化合物から得ることができる。
程（表１）に従って３−カルポメトギシーテトラロシー
２−化合物から得ることができる。
表１
（Ｒ２ａおよび”３ａがメトキシである化合物（１０の
製造法（ Ｐｒｏｃ， ７ｔｈ， Ｉｎｔ， Ｓｙｍｐ
， Ｍｓａ， Ｃｈｅｍ．（１９７９年） Ｐｅｒｇａ
ｍｏｎ Ｐｒｅｅｓ （ １ ９ ８ ０年）３６９
〜３８１頁参照）〕 化合物ＣＩ）以外の本発明化合物は、化合物（Ｉ）のた
めの記載と同様の方法により製造することができる。
製造法（ Ｐｒｏｃ， ７ｔｈ， Ｉｎｔ， Ｓｙｍｐ
， Ｍｓａ， Ｃｈｅｍ．（１９７９年） Ｐｅｒｇａ
ｍｏｎ Ｐｒｅｅｓ （ １ ９ ８ ０年）３６９
〜３８１頁参照）〕 化合物ＣＩ）以外の本発明化合物は、化合物（Ｉ）のた
めの記載と同様の方法により製造することができる。
次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。
具体的に説明する。
実施例１
トランス−１， ２， ３， ４， ４ａ 、 ５，
１０ 、 １０ａ−オクタヒドロ−６−メドキシベンゾ
〔ｇ〕キノリンの製造。
１０ 、 １０ａ−オクタヒドロ−６−メドキシベンゾ
〔ｇ〕キノリンの製造。
３−（２−シアンエチル）−５−メトキン−２−テトラ
ロンＣ Ｓｙｎ．ｔｈ， ｃｏｍｍ。第９巻１’９）８
１９〜８２４頁（１９７９年）記載の製造法参照〕６６
ｇを、エタノール１５０づとクロロホルム１０願液溶解
し、酸化白金０．６ｇを加える。この懸濁Ｋｌｔ攪拌し
ながら初圧３ ５ ］、ｂ／ｉｎ２（ −２． ４ ６
ｋＦｌ／ｄ）で２２時間水素化する。
ロンＣ Ｓｙｎ．ｔｈ， ｃｏｍｍ。第９巻１’９）８
１９〜８２４頁（１９７９年）記載の製造法参照〕６６
ｇを、エタノール１５０づとクロロホルム１０願液溶解
し、酸化白金０．６ｇを加える。この懸濁Ｋｌｔ攪拌し
ながら初圧３ ５ ］、ｂ／ｉｎ２（ −２． ４ ６
ｋＦｌ／ｄ）で２２時間水素化する。
混合物を濾過して濃縮し、残渣をＩＮ炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および塩化メチレンで抽出する。
ム水溶液および塩化メチレンで抽出する。
有機層を洗浄、乾燥、濃縮し、生成、した油状物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、溶離剤として塩化メ
チレジ（１０％、アンモニアで飽和）／メタノール（８
／２（容量／容量））を用いて精製する。
カゲルクロマトグラフィーに付し、溶離剤として塩化メ
チレジ（１０％、アンモニアで飽和）／メタノール（８
／２（容量／容量））を用いて精製する。
主要物質として得られた標記化合物をメタノール／エー
テルから結晶化する。融点２２７〜２８０°Ｃ（塩酸塩
）。
テルから結晶化する。融点２２７〜２８０°Ｃ（塩酸塩
）。
ＩＨ−ＮＭＲ（３６０ＭＩ（Ｚ、ＣＤＣｌ５）： δ■
ｃ１ｏａ＝ ２．６ ｐｐｍ（ｔ ／ｄ、 、 Ｊ、約
１０ ｒｅｓｐ、 ４ Ｈｚ ）。
ｃ１ｏａ＝ ２．６ ｐｐｍ（ｔ ／ｄ、 、 Ｊ、約
１０ ｒｅｓｐ、 ４ Ｈｚ ）。
実施例２
シス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０ 、１０ａ−
オクタヒドロ−６−メドキシベンゾ〔ｇ〕キノリンの製
造。
オクタヒドロ−６−メドキシベンゾ〔ｇ〕キノリンの製
造。
上記実施例１のクロマトグラフィーによる精製工程にお
いて、対応するシス化合物として同定される別の生成物
を得る。これをメタノール／エーテルから結晶化する。
いて、対応するシス化合物として同定される別の生成物
を得る。これをメタノール／エーテルから結晶化する。
２１２〜２１４゜”ＨＮ Ｍ Ｒ（３６０ＭＩ（ｚ 、
ＣＤ ０１３ ） ：δ■Ｃｌ ＋ｌａ＝ ３．Ｑ ｐ
ｐｍ＝ ｍ 。
ＣＤ ０１３ ） ：δ■Ｃｌ ＋ｌａ＝ ３．Ｑ ｐ
ｐｍ＝ ｍ 。
実施例３
トランス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０．１０ａ
−オクタヒドロ−６−ヒトロキシベンゾ（ｇ）キノリン
の製造。
−オクタヒドロ−６−ヒトロキシベンゾ（ｇ）キノリン
の製造。
トランス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０ 、１０
ａ−オクタヒドロ−６−メドキシベンゾ〔ｇ〕キノリン
２．５．１臭化水素酸１００祠（４７重量％）に溶解し
、混合物を窒素雰囲気下に３時間還流する。
ａ−オクタヒドロ−６−メドキシベンゾ〔ｇ〕キノリン
２．５．１臭化水素酸１００祠（４７重量％）に溶解し
、混合物を窒素雰囲気下に３時間還流する。
この溶液を減圧下に濃縮し、残渣ｆ：３Ｎ炭酸す（２３
） トリウム水溶液および塩化メチレン−エタノール（９：
１（容量／容量））で抽出する。有機層を塩化ナトリウ
ム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、遊離
塩基として粗固体物質を得る。
） トリウム水溶液および塩化メチレン−エタノール（９：
１（容量／容量））で抽出する。有機層を塩化ナトリウ
ム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、遊離
塩基として粗固体物質を得る。
この遊離塩基をメタノールに吸収させ、混合物にエーテ
ル性塩酸溶液１当量を加える。
ル性塩酸溶液１当量を加える。
これにニー、チルを加え、沈殿した標記化合物をメタノ
ール／エーテルから再結晶する。融点２７４〜２７６°
Ｃ０ 実施例４ トランス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０ 、１０
ａ−オクタヒドロ−６−メドキシーＮ−ｎ−プロピルベ
ンゾ〔ｇ〕キノリシの製造。
ール／エーテルから再結晶する。融点２７４〜２７６°
Ｃ０ 実施例４ トランス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０ 、１０
ａ−オクタヒドロ−６−メドキシーＮ−ｎ−プロピルベ
ンゾ〔ｇ〕キノリシの製造。
トランス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０ 、１０
ａ−オクタヒドロ−６−メドキシベンゾ〔ｇ〕キノリン
３ｇをジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解する。こ
れに炭酸カリウム３８ｇ、次いでヨウ化ｎ−プロピル１
８−を加え、この懸濁液を室温で２日間攪拌する。
ａ−オクタヒドロ−６−メドキシベンゾ〔ｇ〕キノリン
３ｇをジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解する。こ
れに炭酸カリウム３８ｇ、次いでヨウ化ｎ−プロピル１
８−を加え、この懸濁液を室温で２日間攪拌する。
反応混合物を濾過し、濃縮して得られた油状物（２４）
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶離剤として
塩化メチレジ（１０％、アンモニアで飽和）／メタノー
ル（９８／２ （容量／容量））を用いて精製し、固体
として標記化合物を得る。その塩酸塩をメタノール／エ
ーテルから結晶する。融点２４４〜２４６°Ｃ６ 実施例５ トランス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０．１０ａ
−オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−Ｎ −ｎ−７”ロピ
ルベンゾ（ｇ）キノリンの製造。
塩化メチレジ（１０％、アンモニアで飽和）／メタノー
ル（９８／２ （容量／容量））を用いて精製し、固体
として標記化合物を得る。その塩酸塩をメタノール／エ
ーテルから結晶する。融点２４４〜２４６°Ｃ６ 実施例５ トランス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０．１０ａ
−オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−Ｎ −ｎ−７”ロピ
ルベンゾ（ｇ）キノリンの製造。
トランス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０．１０ａ
−オクタヒドロ−６−メドキシーＮ−ｎ−プロピルベン
ツ°〔ｇ〕キノリン１．６ｇを塩化メチレジ１００ｍ１
Ｊに溶解し、三臭化ホウ素１．５ｍの塩化メチレン２０
づ溶液を滴下し、混合物を室温で１．５時間攪拌する。
−オクタヒドロ−６−メドキシーＮ−ｎ−プロピルベン
ツ°〔ｇ〕キノリン１．６ｇを塩化メチレジ１００ｍ１
Ｊに溶解し、三臭化ホウ素１．５ｍの塩化メチレン２０
づ溶液を滴下し、混合物を室温で１．５時間攪拌する。
混合物に過剰量のメタノールを加え、減圧下に濃縮する
。この操作を２回繰返す。
。この操作を２回繰返す。
最終残渣−１１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチ
レンで抽出する。有機層を洗浄、乾燥、濃縮し、固体遊
離塩基型として標記化合物を得る。
レンで抽出する。有機層を洗浄、乾燥、濃縮し、固体遊
離塩基型として標記化合物を得る。
塩酸塩をメタノール／エーテルから再結晶する。
融点３４２〜３４５°Ｃ０
実施例６
トランスー１．２．３．４．４ａ、 ５．１０．１０ａ
−オクタヒドロ−Ｎ−メチル−６−メドキシベンゾ（ｇ
）キノリンの製造。
−オクタヒドロ−Ｎ−メチル−６−メドキシベンゾ（ｇ
）キノリンの製造。
トランス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０．１０ａ
−オクタヒドロ−６−メドキシベンゾ〔ｇゴキノリン３
．２ｇをメタノール３５ｍに溶解する。この溶液に、水
性ホ／ｌ／ ム７ ／ｌ／デヒト溶ｉ２３５ｆｎｅトＰ
ａ１０ （１０％）０５ｇを添加後、混合物全水素化す
る。
−オクタヒドロ−６−メドキシベンゾ〔ｇゴキノリン３
．２ｇをメタノール３５ｍに溶解する。この溶液に、水
性ホ／ｌ／ ム７ ／ｌ／デヒト溶ｉ２３５ｆｎｅトＰ
ａ１０ （１０％）０５ｇを添加後、混合物全水素化す
る。
触媒を戸別し、混合物をＩＮ炭酸水素ナトリウム水溶液
および塩化メチレンで抽出する。有機層を集めて乾燥、
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶離剤
として塩化メチレジ（１０チ、アンモニアで飽和）／メ
タノール（９５１５（容量／容量））を用いて精製する
。得られたトランス化合物は融点２５７〜２５９°Ｃ（
塩酸塩）を有する。
および塩化メチレンで抽出する。有機層を集めて乾燥、
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶離剤
として塩化メチレジ（１０チ、アンモニアで飽和）／メ
タノール（９５１５（容量／容量））を用いて精製する
。得られたトランス化合物は融点２５７〜２５９°Ｃ（
塩酸塩）を有する。
実施例７
シス−］、 ２．３．４．４ａ、 ５．１０ 、１０ａ
−オクタヒドロ−Ｎ−メチル−６−メドキシベンゾ〔ｇ
〕キノリシの製造。
−オクタヒドロ−Ｎ−メチル−６−メドキシベンゾ〔ｇ
〕キノリシの製造。
上記実施例６のクロマトグラフィー精製処理において、
別に対応するシス化合物を得る。融点２１７〜２１９°
Ｃ（塩酸塩）。
別に対応するシス化合物を得る。融点２１７〜２１９°
Ｃ（塩酸塩）。
実施例８
トランス−１，、２，３，４，４，ａ、 ５．１．０．
１０ａ−オクタヒドロ−Ｎ−メチル−６−ヒドロキシベ
ンツ〔ｇ〕キノリシの製造。
１０ａ−オクタヒドロ−Ｎ−メチル−６−ヒドロキシベ
ンツ〔ｇ〕キノリシの製造。
前記実施例３と同様の処理により、実施例６の生成、物
から標記化合物を得る。融点３２３〜３２５°Ｃ（塩酸
塩）。
から標記化合物を得る。融点３２３〜３２５°Ｃ（塩酸
塩）。
実施例９
シス−１，２，３，４，４ａ、、 ５．１０．１０ａ−
オクタヒドロ−Ｎ−メチル−６−ヒドロキシベンツ゛（
ｇ）キノリンの製造。
オクタヒドロ−Ｎ−メチル−６−ヒドロキシベンツ゛（
ｇ）キノリンの製造。
前記実施例５と同様の処理により、実施例７の生成物か
ら標記化合物を得る。融点２５６〜２５８°Ｃ（塩酸塩
）。
ら標記化合物を得る。融点２５６〜２５８°Ｃ（塩酸塩
）。
実施例１０〜１１
前記実施例１〜９と同様の処理により、下記表２の化合
物を得る。
物を得る。
注１）融点は生成物（塩酸塩）の融点を示す。
２）製法の欄は当該番号の実施例の製法を適用すること
を示す。
を示す。
実施例１２〜１８
Ｒ５２ａが水素、■（，３ａがメトキシである前記光１
の化合物（ｎ）から、反応工程（ａ）に従って処理しく
実施例１２）、更に反応工程（ｂ）寸たは（Ｃ）に従っ
て処理しく実施例１３〜１８）、それぞれ下記表３に示
す対応する化合物劇〕を得た。
の化合物（ｎ）から、反応工程（ａ）に従って処理しく
実施例１２）、更に反応工程（ｂ）寸たは（Ｃ）に従っ
て処理しく実施例１３〜１８）、それぞれ下記表３に示
す対応する化合物劇〕を得た。
表３
注１）反応工程（ａ）による。
２）反応工程（ａ）、次いで（Ｃ）による。
３）融点は生成物（塩酸塩）の融点を示す。
４）製法の欄（１当該番号の実施例の製法を適用するこ
とを示す。
とを示す。
本発明化合物は動物試験で示されるような有用な薬理学
的性質を有する。
的性質を有する。
特に本発明化合物は、これをたとえば００１〜３、 Ｏ
Ｔｎ９／に９ （皮下）の投与量で受精後５日月に酸ラ
ットに投与したときの姓娠（卵子着床）の抑制、ならび
にたとえば０．００１〜０．１１ｎ９／＃（皮下）の投
与量で雄ラットに投Ｊｊ後４時間目にＩ（、ＩＡにより
測定される血清グロラクチン濃度の減少により示される
プロラクチン分泌抑制活性を現わす〔コノ双方の試験Ｈ
Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ第３４巻１３３０頁（１９７８
年）に記載の方法により行なわれる〕・ それ数本発明化合物は、たとえばプロラクチン分泌濃度
の減少をもたらす必要のある症状または疾患の処置、た
とえば分娩後乳漏症の処置、無月経を含むグロラクチシ
依存性月経異常、分娩後乳汁分泌の抑制処置、ならびに
男子（雄）と女子（雌）の過プロラクチン血症性性機能
不全の処置およびプロラクチン腫瘍（ｐｒｏｌａｃｔｉ
ｎｏｍａ ）の処置におけるプロラクチン分泌抑制剤さ
して有用であることが示されている。
Ｔｎ９／に９ （皮下）の投与量で受精後５日月に酸ラ
ットに投与したときの姓娠（卵子着床）の抑制、ならび
にたとえば０．００１〜０．１１ｎ９／＃（皮下）の投
与量で雄ラットに投Ｊｊ後４時間目にＩ（、ＩＡにより
測定される血清グロラクチン濃度の減少により示される
プロラクチン分泌抑制活性を現わす〔コノ双方の試験Ｈ
Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ第３４巻１３３０頁（１９７８
年）に記載の方法により行なわれる〕・ それ数本発明化合物は、たとえばプロラクチン分泌濃度
の減少をもたらす必要のある症状または疾患の処置、た
とえば分娩後乳漏症の処置、無月経を含むグロラクチシ
依存性月経異常、分娩後乳汁分泌の抑制処置、ならびに
男子（雄）と女子（雌）の過プロラクチン血症性性機能
不全の処置およびプロラクチン腫瘍（ｐｒｏｌａｃｔｉ
ｎｏｍａ ）の処置におけるプロラクチン分泌抑制剤さ
して有用であることが示されている。
この用途のために指示される本発明化合物の１日当り投
与量は約０．２５〜１０ｍｇであって、これを１日に２
〜４回に分けるかまたは放出持続型剤形として投与する
のが好都合である。適当な単位投与剤形たとえば経口投
与用剤形は、活性成分約００５〜５〜を製薬−Ｆ許容さ
れる希釈剤または坦体と共に含有せしめたものである。
与量は約０．２５〜１０ｍｇであって、これを１日に２
〜４回に分けるかまたは放出持続型剤形として投与する
のが好都合である。適当な単位投与剤形たとえば経口投
与用剤形は、活性成分約００５〜５〜を製薬−Ｆ許容さ
れる希釈剤または坦体と共に含有せしめたものである。
また上記に加うるに本発明化合物に１．６−ヒトロキシ
ドーパミノを点質に注入することにより点質−新線状体
のドーパミン経路における片側障害を誘発したラットに
、たとえば０．０５〜２０〜／に９ （腹腔内）の投与
量で投与するとき、誘発性対側回転（ｅｌｉｃｉｔｅｄ
ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ ｒｏｔａｔｉ、ｏｎ
）により示されるような神経系に対してドーパミン作働
活（’ｌ （ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｖｉ
ｔｙ ）を現わす〔試験は、Ｕ、 Ｕｎｇｅｒｅｔｅｄ
ｔの方法（Ａｃｔａ ＰｈｙｓｉＯｌ。
ドーパミノを点質に注入することにより点質−新線状体
のドーパミン経路における片側障害を誘発したラットに
、たとえば０．０５〜２０〜／に９ （腹腔内）の投与
量で投与するとき、誘発性対側回転（ｅｌｉｃｉｔｅｄ
ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ ｒｏｔａｔｉ、ｏｎ
）により示されるような神経系に対してドーパミン作働
活（’ｌ （ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｖｉ
ｔｙ ）を現わす〔試験は、Ｕ、 Ｕｎｇｅｒｅｔｅｄ
ｔの方法（Ａｃｔａ ＰｈｙｓｉＯｌ。
８ｃａｎｄ、 ８ｕｐｐ１． 第３６７巻６９〜９３頁
（１９７３年）参照〕により行なわれる〕。また本発明
化合物は、約１０ｍ９／に９（腹腔内）投与量で投与後
のアポモルフイン常同症試験における雷同徴候（ｓｔｅ
ｒｅｏｔｙｐｙ）を現わす。
（１９７３年）参照〕により行なわれる〕。また本発明
化合物は、約１０ｍ９／に９（腹腔内）投与量で投与後
のアポモルフイン常同症試験における雷同徴候（ｓｔｅ
ｒｅｏｔｙｐｙ）を現わす。
上記から明らかなように本発明化合物はパーキシフシ病
の治療のだめのドーパミン作動剤としての用途を指摘す
ることができる。この用途のために指示される本発明化
合物の１日当り投与量に約１〜４０ｍ？であって、これ
を１日に２〜４回に分けるかまたは放出持続型剤形とし
て投与するのが好都合である。適当な単位投与剤形たと
えば経口投与剤形は、活性成分約０２５〜２０ｍ９を薬
学的に許容される希釈剤または担体Ｊ−共に含有せしめ
たものである。
の治療のだめのドーパミン作動剤としての用途を指摘す
ることができる。この用途のために指示される本発明化
合物の１日当り投与量に約１〜４０ｍ？であって、これ
を１日に２〜４回に分けるかまたは放出持続型剤形とし
て投与するのが好都合である。適当な単位投与剤形たと
えば経口投与剤形は、活性成分約０２５〜２０ｍ９を薬
学的に許容される希釈剤または担体Ｊ−共に含有せしめ
たものである。
また本発明化合、物（１、麻酔処置したイヌの血圧の低
下および上側腸間膜血管抵抗の低下を誘発する（ Ｂ、
Ｊ、 ０１ａｒｋ ： Ｐｏｓｔｇｒａｄ、 Ｍ８ｄ
、 Ｊ、第５７巻（５ｕｐｐ１．１） ４５〜５４頁参
照〕ことにより示されるように、心臓血管系に関するド
ーパミン受容体刺激剤性を現わす。
下および上側腸間膜血管抵抗の低下を誘発する（ Ｂ、
Ｊ、 ０１ａｒｋ ： Ｐｏｓｔｇｒａｄ、 Ｍ８ｄ
、 Ｊ、第５７巻（５ｕｐｐ１．１） ４５〜５４頁参
照〕ことにより示されるように、心臓血管系に関するド
ーパミン受容体刺激剤性を現わす。
この試験（ておいて、フロラロースとウレタンで麻酔し
たイヌを使用する。このイヌの大腿動脈に挿入したカテ
ーテルにより血圧を測定する。上側腸間膜動脈中の血流
は電磁的血流さぐり針（ｆ１ｏｗｐｒｏｂθ）により測
定する。本発明化合物は、上記試験においてたとえば１
０〜１００μ９７ ｋｇ （静脈内）の投与量で投与し
、血圧を低下させ、上側腸間膜血管抵抗を低下させる。
たイヌを使用する。このイヌの大腿動脈に挿入したカテ
ーテルにより血圧を測定する。上側腸間膜動脈中の血流
は電磁的血流さぐり針（ｆ１ｏｗｐｒｏｂθ）により測
定する。本発明化合物は、上記試験においてたとえば１
０〜１００μ９７ ｋｇ （静脈内）の投与量で投与し
、血圧を低下させ、上側腸間膜血管抵抗を低下させる。
それ数本発明化合物は、ドーパミン受容体刺激剤として
の用途、たとえばうっ血性心臓疾患ならびに高血圧およ
び減尺性腎疾患の治療のための用途が指摘される、この
用途のために指示される本発明化合物の１日当り投与量
は、１〜５００ｍｐであって、これを１日に２〜４回に
分けるがまたは放出持続型剤形として投与するのが好都
合である。
の用途、たとえばうっ血性心臓疾患ならびに高血圧およ
び減尺性腎疾患の治療のための用途が指摘される、この
用途のために指示される本発明化合物の１日当り投与量
は、１〜５００ｍｐであって、これを１日に２〜４回に
分けるがまたは放出持続型剤形として投与するのが好都
合である。
適当な単位投与剤形たとえば経口投与剤形は、活性成分
約０．２５〜２５０ｍ９を薬学的に許容される希釈剤ま
たは担体と共に含有せしめたものである。
約０．２５〜２５０ｍ９を薬学的に許容される希釈剤ま
たは担体と共に含有せしめたものである。
上記のような投与に関し、本発明化合物は遊離型または
製薬上許容される塩型、特（（製薬上許容される酸付加
塩型であってよい。かかる塩型化合物に遊離型化合物と
同一程度の活性を現わす。
製薬上許容される塩型、特（（製薬上許容される酸付加
塩型であってよい。かかる塩型化合物に遊離型化合物と
同一程度の活性を現わす。
本発明化合物を含有する医薬組成物は、常套の製剤学的
（ｇａｌｅｎｉｃ ）技術で知られた方法により製剤す
ることができる。投与のために適当な薬剤形は、たとえ
ば錠剤およびカプセル剤毛：包含する。
（ｇａｌｅｎｉｃ ）技術で知られた方法により製剤す
ることができる。投与のために適当な薬剤形は、たとえ
ば錠剤およびカプセル剤毛：包含する。
特許出願人 サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山 葆 外１名
弁理士青山 葆 外１名
Claims (1)
- １．３位が置換されていない６−または８−モノオキシ
もしくは６．８−ジオキシ−１，２，３，４，４ａ、
５゜１０．１０ａ−オクタヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン
類。 ２１位が置換されていないかまたは（０１〜５）アルキ
ルで置換されている、特許請求の範囲第１項記載のベン
ゾ〔ｇ〕キノリン類。 揚 〔式中、Ａ環とＢ環はシス縮合またはトランス縮合し、 川は■、（０＋〜５）アルキル、（０３〜５）アルキニ
ルアルキルまたは（０３〜６）シクロアルキル（Ｃ，〜
３）アルキル、 勇およびＲ３ハそれぞれ個別に水素、ヒドロキシ１＊Ｖ
ｉ（Ｃ＋〜５）アルコキシ（但し■（２および且３ばそ
の双方が水素でないのがよい）を表わす〕で示される化
合物、およびＲ２とＲ３の少なくとも１個がヒドロキシ
であるならばその生理学的に加水分解され生理学的に許
容されるエステル類の、遊離型もしくは塩型化合物であ
る、特許請求の範囲第２項記載のベンゾ〔ｇ〕キノリン
類。 ４Ｒ１が水素または（Ｃ１〜５）アルキル、Ｒ２がヒド
ロキシまたは（Ｃ１〜５）アルコキシ、Ｒ３が水素であ
る化合物〔■〕、およびＲ２がヒドロキシである場合、
該化合物の生理学的に加水分解され生理学的に許容され
るエステル類の、遊離型もしくは塩型化合物である、特
許請求の範囲第３項記載のベンゾ〔ｇ〕キノリン類。 ５、Ｒ１が水素または（Ｃ＋〜５）アルキル、揚が水素
、馬がヒドロキシまたは（Ｃ＋〜５）アルコキシである
化合物ＣＩ）、およびＲ３がヒドロキシである場合、該
化合物の生理学的に加水分解され生理学的に許容される
エステル類の、遊離型もしくは塩型化合物である、特許
請求の範囲第３項記載のベンゾ〔ｇ〕キノリン類。 ６トランスー １．、２．３．４．、４ａ、 ５．１０
．１０ａ−オクタヒドロ−６−メドキシベンゾ〔ｇ〕キ
ノリシ；シス−１，２，３，４，、４，ａ、 ５．１０
．１０ａ−オクタヒトロー６−メドキシベノゾ〔ｇ〕キ
ノリシ；トランス−］、 ２．３．４．、４ａ、 ５．
１０．１０ａ−オクタヒドロ−６−ヒドロキシベンゾ〔
ｇ〕キノリシ；トランス−１，２，３，４，４ａ、、
５．１０．１０ａ−オクタ上１Ｊｌｏ−６−メドキシー
Ｎ−ｎ−プロピルベンゾ〔ｇ〕キノリン： ］・ランス−１，、２，３，４，４ａ、 、 ５． ］
、 ０．１．０ａ−オクタヒドロ−６−ヒドロキン−Ｎ
−ｎ−プロピルベンゾ（ｇ）キノリン５ トランス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０．１０ａ
−オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンツ゛
〔ｇ〕キノリシ： シスー１．２．３．４．４ａ、 ５．１．０．１０ａ−
オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾ（ｇ
）キノリン； トランス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０． ］］
Ｏａ−オクタヒドローＮ−エチル６−メドキシベンゾＣ
ｇ）キ／リン； ｌ・ランス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０． ］
、Ｏａ −オクタヒドロ−Ｎ−エチル−６−ヒドロキン
ベンツ゛〔ｇ〕キノリシ； ！・ランス−］、 ２．３．４．４ａ、、 ５．１０．
１０ａ−オクタヒドロ−８−ノトキシベンソ°〔ｇ〕キ
ノリン：シス−］、 ２．３．４．４ａ、 ５．１０．
１０ａ−オクタヒドロ−８−ヒドロキシベンゾＣｇ）キ
ノリン；トランス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０
．１０ａ−オクタヒドロ−８−ヒドロキシベンゾ〔ｇ〕
キノリシ：トランス−１，２，３，４，４ａ 、 ５．
１０．１０ａ−オクタヒドロ−８−エトキシ−Ｎ−メチ
ルベンゾ〔ｇ〕キノリシ； トラシス−１，、２，３，４，４ａ、 ５．１０．１０
ａ−オクタヒドロ−８−ヒドロキン−Ｎ−メチルベンツ
゛〔ｇ〕キノリン： トラシス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０． ］、
］Ｏａ−オクタヒドロー８−メトギシーＮプロピルベン
ゾ〔ｇ〕キノリン： トランス−Ｊ、 ２，３．４．、４ａ、、 ５．１０．
ｌ０ａ−オクタヒドロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−ヲ°ロ
ビルベンソ゛Ｃｇ）キノリン； トランス−１，２，３，４，４，ａ、 ５．１０． ］
−］０ａ−オクタヒドロー６−メドキシーＮメチルベン
ゾ（ｇ）キノリン；および シス−１，２，３，４，４ａ、 ５．１０．１０ａ−オ
クタヒドロ−６−ノドキシ−Ｎ−メチルベンゾ〔ｇ〕キ
ノリシから選ばれる化合物の遊離型もしくは塩型化合物
。 ７ラセミ化合物型である、特許請求の範囲第１〜６項の
いずれか１項に記載の化合物。 ８前記第３項記載の化合物を製造するに当り、〔式中、
Ａ環とＢ環はシス縮合またはトランス縮合し、 揚８お
よびＲ３ａはそれぞれ個別に水素またば（Ｃ＋〜５）ア
ルコキン（但しＲ２ａおよびＲ・３ａばその双方が水素
でないのがよい）を表わす〕で示される化合物を製造す
るため、 式： 〔式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａは前記と同意義〕で示され
る対、応する化合物を還元し、〔式中、Ａ環とＢ環はシ
ス縮合せたけトランス縮合し、Ｒ，ｂは（０＋〜５）ア
ルキル、（０３〜５）アルキニルアルキルまたｆｄ（０
３〜６）シクロアルキル（ＣＩ〜３）アルキルを表わし
、■珀および”３ａは前記と同意義〕 で示される化合物を製造するため、 前記化合物（Ｉａ：ｌｔアルキル化し、（Ｃ）式： 〔式中、Ａ環とＢ環はシス縮合またはトランス縮合し、
Ｒ１は第３項記載と同意義であり、Ｒ２ｂおよびＲ３１
）ｌ’ｊ：水素またはヒドロキシ（但し”２ｂおよびＲ
３１） ［その双方が水素でないのがよい）を表わすこ
とができる〕 で示される化合物を製造するため、 前記化合物（Ｉａ）またｕ（Ｉｂ）をエーテル開裂させ
、 必要に応じて上記化合物（ＩＣ〕を、アシル化すること
によりその生理学的に加水分解され生理学的に許容され
るエステル体に変換し、生成物を遊離型もしくは塩型と
して回収することを特徴とする、前記第３項記載の化合
物の製造法。 ９前記第１〜７項のいずれかに記載の化合物の遊離型も
しくは製薬上許容される塩型を、製薬上許容される希釈
剤または担体と共に含有させたことを特徴とする薬剤。 １０、薬剤として使用するための遊離型もしくは製薬誉
上許容される塩型化合物である、特許請求の範囲第１〜
７項のいずれかに記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH56083 | 1983-02-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59144761A true JPS59144761A (ja) | 1984-08-18 |
Family
ID=4189841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59016920A Pending JPS59144761A (ja) | 1983-02-01 | 1984-01-31 | オクタヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4692453A (ja) |
| JP (1) | JPS59144761A (ja) |
| AU (1) | AU571482B2 (ja) |
| BE (1) | BE898761A (ja) |
| DE (1) | DE3402601A1 (ja) |
| DK (1) | DK40984A (ja) |
| FR (1) | FR2540112B1 (ja) |
| GB (1) | GB2134515B (ja) |
| IE (1) | IE56653B1 (ja) |
| IL (1) | IL70845A (ja) |
| IT (1) | IT1199056B (ja) |
| LU (1) | LU85191A1 (ja) |
| NL (1) | NL8400259A (ja) |
| NZ (1) | NZ206981A (ja) |
| PH (1) | PH22782A (ja) |
| SE (1) | SE8400445L (ja) |
| ZA (1) | ZA84757B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011525893A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 新規のフェノールアミン類およびカテコールアミン類ならびにそのプロドラッグ |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT393997B (de) * | 1983-06-22 | 1992-01-10 | Heidelberger Druckmasch Ag | Vorrichtung zur entnahme von bedruckten bogen fuer deren begutachtung |
| WO1991000856A2 (en) * | 1989-07-13 | 1991-01-24 | The Upjohn Company | (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives |
| US4939259A (en) * | 1989-07-24 | 1990-07-03 | Eli Lilly And Company | 2-oxo-pyrido[2,3-g]quinoline derivatives |
| DE4114325A1 (de) * | 1991-05-02 | 1992-11-05 | Sandoz Ag | Octahydrobenzo(g)chinolin, seine herstellung und verwendung |
| JPH06507906A (ja) * | 1991-05-20 | 1994-09-08 | ジ・アップジョン・カンパニー | カルボキサミド−（３，２ｎ）−カルボサイクリック−２−アミノテトラリン誘導体 |
| US8129530B2 (en) * | 2007-08-31 | 2012-03-06 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine derivatives and prodrugs thereof |
| JP7320507B2 (ja) | 2017-11-24 | 2023-08-03 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639411A (en) * | 1968-05-09 | 1972-02-01 | Sterling Drug Inc | 1-substituted-2-(phenyl or benzyl)-3- or 3 3 - piperidine(mono or dicarboxylic) acids and esters thereo fand octahydrobenzo(g) - quinolines and hexahydro-5h-inden (12-b)pyridines produced therefrom |
| US3839338A (en) * | 1968-05-09 | 1974-10-01 | W Michne | 1,2,3,4,4A,5,10,10A-OCTAHYDROBENZO{8 g{9 QUINOLINES |
| US3898235A (en) * | 1970-12-02 | 1975-08-05 | Sterling Drug Inc | Octahydrobenzo {8 g{9 {0 quinolines and hexahydroindeno {8 1,2,b{9 {0 pyridines |
| ATE56958T1 (de) * | 1981-10-16 | 1990-10-15 | Sandoz Ag | 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)chinolinderivate mit pharmazeutischer wirkung. |
-
1984
- 1984-01-25 PH PH30162A patent/PH22782A/en unknown
- 1984-01-25 FR FR8401242A patent/FR2540112B1/fr not_active Expired
- 1984-01-26 DE DE19843402601 patent/DE3402601A1/de not_active Withdrawn
- 1984-01-26 BE BE1/10946A patent/BE898761A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 NL NL8400259A patent/NL8400259A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-01-30 DK DK40984A patent/DK40984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-30 SE SE8400445A patent/SE8400445L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-01-30 IE IE209/84A patent/IE56653B1/xx unknown
- 1984-01-30 NZ NZ206981A patent/NZ206981A/en unknown
- 1984-01-30 GB GB08402358A patent/GB2134515B/en not_active Expired
- 1984-01-31 AU AU23911/84A patent/AU571482B2/en not_active Ceased
- 1984-01-31 LU LU85191A patent/LU85191A1/fr unknown
- 1984-01-31 JP JP59016920A patent/JPS59144761A/ja active Pending
- 1984-02-01 IL IL70845A patent/IL70845A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-01 IT IT47626/84A patent/IT1199056B/it active
- 1984-02-01 ZA ZA84757A patent/ZA84757B/xx unknown
-
1985
- 1985-11-13 US US06/797,563 patent/US4692453A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011525893A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 新規のフェノールアミン類およびカテコールアミン類ならびにそのプロドラッグ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8402358D0 (en) | 1984-02-29 |
| LU85191A1 (fr) | 1984-10-24 |
| IL70845A0 (en) | 1984-05-31 |
| AU2391184A (en) | 1984-08-02 |
| DE3402601A1 (de) | 1984-08-02 |
| SE8400445L (sv) | 1984-08-02 |
| DK40984D0 (da) | 1984-01-30 |
| AU571482B2 (en) | 1988-04-21 |
| US4692453A (en) | 1987-09-08 |
| PH22782A (en) | 1988-12-12 |
| FR2540112A1 (fr) | 1984-08-03 |
| GB2134515A (en) | 1984-08-15 |
| NL8400259A (nl) | 1984-09-03 |
| GB2134515B (en) | 1986-07-02 |
| DK40984A (da) | 1984-08-02 |
| NZ206981A (en) | 1987-03-31 |
| ZA84757B (en) | 1985-09-25 |
| BE898761A (fr) | 1984-07-26 |
| IE840209L (en) | 1984-08-01 |
| IT1199056B (it) | 1988-12-30 |
| SE8400445D0 (sv) | 1984-01-30 |
| IL70845A (en) | 1986-09-30 |
| IE56653B1 (en) | 1991-10-23 |
| FR2540112B1 (fr) | 1986-08-29 |
| IT8447626A0 (it) | 1984-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0274821B1 (en) | Benzopyran compounds, processes for their preparation and their pharmaceutical use | |
| HU207728B (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH09502431A (ja) | 治療薬剤としての二環式芳香族化合物 | |
| CA1200241A (en) | Pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro- benzo¬g|quinoline derivatives | |
| JPS59144761A (ja) | オクタヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体 | |
| EP0529462A1 (de) | Benzodioxanderivate | |
| SU1598874A3 (ru) | Способ получени декагидрохинолинов, энантиомеров, диастереоизомеров, или их аддитивных солей с кислотами | |
| AU653245B2 (en) | Novel benzopyran derivatives | |
| JP2879147B2 (ja) | 新規な抗高血圧性ベンゾピラン誘導体 | |
| Chapleo et al. | Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine | |
| JPS60224685A (ja) | 置換ベンゾピラン類、その製造法及びその用途 | |
| JPH07188207A (ja) | １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体 | |
| JP2874912B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
| JP3354375B2 (ja) | １−［２−（置換ビニル）］−３，４−ジヒドロ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| US4308266A (en) | 1,2,3,4-Tetrahydro-2-piperazinyl-naphthalenes for treating hypertension | |
| US5010074A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
| US5166367A (en) | Antipsychotic benzodioxan derivatives | |
| JP2868429B2 (ja) | 新規アルキルアミノインダン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| NL8002071A (nl) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
| US5189171A (en) | Antipsychotic benzodioxan derivatives | |
| EP0172697B1 (en) | Octahydro-oxazolo[4,5-g]quinolines | |
| US5658941A (en) | Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents | |
| FR2702211A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| JPS59184162A (ja) | キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン桔抗質として使用する医薬組成物 |