ES2953713T3 - Métodos para reducir los niveles de lipoproteína(a) administrando un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina kexina-9 (PCSK9) - Google Patents
Métodos para reducir los niveles de lipoproteína(a) administrando un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina kexina-9 (PCSK9) Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención proporciona métodos para reducir la lipoproteína (a) (Lp(a)) en pacientes. Los métodos de la presente invención comprenden seleccionar un paciente que presenta Lp(a) sérica elevada y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de PCSK9. En determinadas realizaciones, el inhibidor de PCSK9 es un anticuerpo anti-PCSK9 tal como el anticuerpo ejemplar denominado en el presente documento mAb316P. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos para reducir los niveles de lipoproteína(a) administrando un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina kexina-9 (PCSK9)
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de los tratamientos terapéuticos de enfermedades y trastornos que están asociados con niveles elevados de lipoproteínas. Más específicamente, la invención se refiere a la administración de inhibidores de PCSK9 para reducir los niveles de Lp(a) en suero en un paciente, en donde el inhibidor de PCSK9 es un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a PCSK9.
ANTECEDENTES
La lipoproteína(a) (Lp(a)) es una partícula similar a la lipoproteína de baja densidad formada por la asociación de la apolipoproteína(a) (Apo(a)) con la apoplipoproteína B100 (ApoB100). El componente Apo(a) está enlazado covalentemente al componente ApoB100 en la partícula Lp(a) ensamblada mediante un enlace disulfuro. En varios estudios se ha demostrado que un nivel elevado de Lp(a) en suero se correlaciona con varios trastornos ateroscleróticos y trombóticos. (Consultar, por ejemplo, Marcovina y Koschinsky (1998), Am. J. Cardiol. 82:57U-66U; Ignatescu et al. (1998), Thromb. Haemost. 80:231-232; Lippi y Guidi (2000), Q. J. Med. 93:75-84; Bennet et al. (2008), Arch. Intern. Med. 168:598-608; The Emerging Risk Factors Collaboration (2009), J. Am. Med. Assoc. 302:412-423; y Lamon-Fava et al. (2011), J. Lipid Res. 52:1181-1187). Por tanto, se ha sugerido la reducción terapéutica de los niveles séricos de Lp(a) como medio para tratar o reducir el riesgo de trastornos cardiovasculares. Hay pocas opciones terapéuticas disponibles para reducir los niveles séricos de Lp(a). Algunos ejemplos de tratamientos que se han probado y/o propuesto para reducir la Lp(a) en suero incluyen la administración de ácido acetilsalicílico, L-carnitina, niacina o anacetrapib, o aféresis de LDL. (Consultar, por ejemplo, Parhofer (2011), Curr. Pharm Des 17:871-876). Sin embargo, ningún tratamiento disponible actualmente proporciona una terapia adecuada y práctica para la Lp(a) elevada.
La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es una proproteína convertasa perteneciente a la subfamilia de las proteinasas K de la familia de las subtilasas secretoras. El uso de inhibidores de PCSK9 (anticuerpos anti-PCSK9) para reducir el colesterol total sérico, el colesterol LDL y los triglicéridos séricos se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2010/0166768. Nordestgaard et al. (2010) European Heart Journal 31(23): 2844 describe la asociación entre niveles elevados de Lp(a) y un mayor riesgo cardiovascular. Parhofer (2011) Current Pharmaceutical Design 17:871-876 indica que se desconoce el efecto de los anticuerpos anti-PCSK9 sobre la Lp(a).
La WO 2011/028938 describe el uso de inhibidores de la PCSK9 para reducir las LDL, la ApoB o el colesterol total. Sin embargo, hasta ahora no se ha demostrado que los inhibidores de la PCSK9 reduzcan los niveles de Lp(a) en los pacientes. Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad en la técnica de métodos terapéuticos para reducir los niveles séricos de Lp(a).
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención aborda la necesidad mencionada en la técnica proporcionando composiciones farmacéuticas para su uso en métodos para reducir los niveles séricos de Lp(a) en un individuo. Los métodos comprenden seleccionar un paciente que presenta un nivel sérico de Lp(a) superior a 30 mg/dl y al que se le ha diagnosticado o identificado riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno cardiovascular y/o trombótico oclusivo, y administrar al paciente la composición farmacéutica que comprende un inhibidor de PCSK9, en donde el inhibidor de PCSK9 es un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a PCSK9, y en donde el paciente no está en un régimen terapéutico de estatinas en el momento de la administración de la composición. El paciente también puede seleccionarse sobre la base de presentar factores de riesgo adicionales de enfermedades y trastornos en los que una reducción de los niveles de Lp(a) sería beneficiosa o reduciría el riesgo. Por ejemplo, los pacientes con hipercolesterolemia (heFH, no heFH, etc.) pueden ser buenos candidatos para el tratamiento con los métodos terapéuticos.
Los anticuerpos anti-PCSK9 ejemplares específicos que pueden usarse incluyen cualquier anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según se expone en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2010/0166768, y/o se divulga en la presente.
El inhibidor de PCSK9 puede administrarse a un sujeto por vía subcutánea o intravenosa.
Otras realizaciones de la presente invención se harán evidentes a partir de una revisión de la descripción detallada que sigue.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Antes de describir la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita a los métodos y condiciones experimentales particulares descritos, ya que tales métodos y condiciones pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en la presente es sólo con el propósito de describir realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitativa, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por una persona con conocimientos ordinarios en la técnica a la que pertenece esta invención. Como se usa en la presente, el término "aproximadamente", cuando se usa en referencia a un valor numérico recitado particular, significa que el valor puede variar del valor recitado en no más del 1%. Por ejemplo, tal como se usa en la presente, la expresión "aproximadamente 100" incluye 99 y 101 y todos los valores intermedios (por ejemplo, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.).
Aunque en la puesta en práctica de la presente invención pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente, a continuación se describen los métodos y materiales preferidos.
Niveles séricos elevados de Lp(a)
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para su uso en métodos para reducir los niveles séricos de Lp(a) en un paciente. Los métodos comprenden seleccionar a un paciente que presenta una Lp(a) sérica elevada por encima de 30 mg/dl, y administrar al paciente la composición farmacéutica que comprende un inhibidor de PCSK9, en donde el inhibidor de PCSK9 es un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a PCSK9. Como se usan en la presente, las expresiones "Lp(a)" o "lipoproteína(a)" se refieren a una partícula similar a la lipoproteína de baja densidad formada por la asociación de la apolipoproteína(a) (apo(a)) con la apolipoproteína B100 (apo B100).
Como se describe en la presente, por "Lp(a) sérica elevada" se entiende un nivel de Lp(a) sérica de más de aproximadamente 14 mg/dl. Puede considerarse que un paciente presenta Lp(a) sérica elevada si el nivel de Lp(a) sérica medido en el paciente es de más de aproximadamente 15 mg/dl, 20 mg/dl, 25 mg/dl, 30 mg/dl, 35 mg/dl, 40 mg/dl, 45 mg/dl, 50 mg/dl, 60 mg/dl, 70 mg/dl, 80 mg/dl, 90 mg/dl, 100 mg/dl, 120 mg/dl, 140 mg/dl, 160 mg/dl, 180 mg/dl, o 200 mg/dl. El nivel sérico de Lp(a) puede medirse en un paciente postprandial. En algunas realizaciones, el nivel de Lp(a) se mide después de un periodo de tiempo de ayuno (por ejemplo, después de ayunar durante 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas o más). Un método ejemplar para medir la Lp(a) sérica en un paciente es la inmunonefelometría, aunque en el contexto de la presente invención puede usarse cualquier método de diagnóstico clínicamente aceptable.
Población de pacientes
Los métodos descritos en la presente son útiles para reducir los niveles séricos de Lp(a) en sujetos humanos que presentan un nivel elevado de Lp(a) sérica. En algunos casos, el paciente goza por lo demás de buena salud, salvo por el hecho de presentar un nivel elevado de Lp(a) en suero. Por ejemplo, el paciente puede no presentar ningún otro factor de riesgo cardiovascular, trombótico o de otras enfermedades o trastornos en el momento del tratamiento. En otros casos, sin embargo, el paciente se selecciona por haber sido diagnosticado con una enfermedad o trastorno provocados o relacionados con la elevación de la Lp(a) sérica, o por tener riesgo de padecerlos. Por ejemplo, en el momento de, o antes de la administración de la composición farmacéutica de la presente invención, el paciente puede haber sido diagnosticado con o identificado en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno cardiovascular como, por ejemplo, enfermedad de la arteria coronaria, infarto agudo de miocardio, aterosclerosis carotídea asintomática, ataque cerebral, enfermedad oclusiva de la arteria periférica, etc. La enfermedad o trastorno cardiovascular, en algunos casos, es la hipercolesterolemia. Por ejemplo, un paciente puede ser seleccionado para el tratamiento si se le diagnostica o identifica en riesgo de desarrollar una hipercolesterolemia como, por ejemplo, hipercolesterolemia familiar heterocigota (heFH), hipercolesterolemia familiar homocigota (hoFH), así como incidencias de hipercolesterolemia distintas de la hipercolesterolemia familiar (noFH).
En otros casos, en el momento de, o antes de la administración de la composición farmacéutica de la presente invención, el paciente puede haber sido diagnosticado o se le ha identificado en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno oclusivo trombótico como, por ejemplo, embolia pulmonar, oclusión de la vena central de la retina, etc. En ciertas realizaciones, el paciente se selecciona sobre la base de haber sido diagnosticado o estar en riesgo de desarrollar una combinación de dos o más de las enfermedades o trastornos mencionados. Por ejemplo, en el momento o antes de la administración de la composición farmacéutica de la presente invención, el paciente puede haber sido diagnosticado o se ha identificado en riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria y embolia pulmonar. También se incluyen en la definición de las poblaciones de pacientes que pueden tratarse otras combinaciones diagnósticas (por ejemplo, aterosclerosis y oclusión de la vena central de la retina, heFH e ictus, etc.).
En otros casos más, el paciente que se va a tratar se selecciona sobre la base de uno o varios factores del grupo que consiste en la edad (por ejemplo, más de 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 u 80 años), la raza, el sexo (hombre o mujer), los hábitos de ejercicio (por ejemplo, ejercicio regular, no ejercicio), otras condiciones médicas preexistentes (por ejemplo, diabetes tipo II, presión arterial alta, etc.), y el estado actual de la medicación (por ejemplo, actualmente tomando bloqueadores beta, niacina, etc.). La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas para su uso en métodos de reducción de los niveles séricos de Lp(a) en pacientes que son intolerantes, no responden o no responden adecuadamente a terapia convencional con estatinas. Los pacientes potenciales pueden ser seleccionados/examinados sobre la base de uno o más de estos factores (por ejemplo, mediante cuestionario, evaluación diagnóstica, etc.) antes de ser tratados.
Inhibidores de PCSK9
Como se usa en la presente, un "inhibidor de la PCSK9" es cualquier agente que se une o interactúa con la PCSK9 humana e inhibe la función biológica normal de la PCSK9 in vitro o in vivo. Los ejemplos no limitativos de categorías de inhibidores de la PCSK9 incluyen antagonistas de la PCSK9 de molécula pequeña, antagonistas de PCSK9 basados en péptidos (por ejemplo, moléculas de "pepticuerpos") y anticuerpos o fragmentos de unión a antígenos de anticuerpos que se unen específicamente a la PCSK9 humana.
El término "proproteína convertasa subtilisina/kexina humana tipo 9" o "PCSK9 humana" o "hPCSK9", como se usa en la presente, se refiere a la PCSK9 que tiene la secuencia de ácidos nucleicos mostrada en la SEQ ID NO:754 y la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:755, o un fragmento biológicamente activo de la misma.
El término "anticuerpo", como se usa en la presente, se refiere a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, así como multímeros de las mismas (por ejemplo, IgM). Cada cadena pesada comprende una región variable de cadena pesada (abreviada en la presente como HCVR o Vh) y una región constante de cadena pesada. La región constante de la cadena pesada comprende tres dominios, Ch 1, Ch2 y Ch3. Cada cadena ligera comprende una región variable de cadena ligera (abreviada en la presente como LCVR o Vl) y una región constante de cadena ligera. La región constante de la cadena ligera comprende un dominio (Cl1). Las regiones Vh y Vl pueden subdividirse a su vez en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), intercaladas con regiones más conservadas, denominadas regiones marco (FR). Cada Vh y Vl se compone de tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo terminal amino al extremo terminal carboxi en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, Fr 3, CDR3, FR4. En diferentes realizaciones de la invención, las FR del anticuerpo anti-PCSK9 (o porción de unión a antígeno del mismo) pueden ser idénticas a las secuencias de la línea germinal humana, o pueden modificarse natural o artificialmente. Puede definirse una secuencia consenso de aminoácidos basándose en un análisis paralelo de dos o más CDR.
El término "anticuerpo", como se usa en la presente, también incluye fragmentos de unión a antígeno de moléculas de anticuerpo completas. Los términos "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo, o "fragmento de unión a antígeno" de un anticuerpo, como se usan en la presente, incluyen cualquier polipéptido o glicoproteína de origen natural, obtenible enzimáticamente, sintético o manipulado genéticamente que se une específicamente a un antígeno para formar un complejo. Los fragmentos de unión a antígeno de un anticuerpo pueden derivarse, por ejemplo, de moléculas de anticuerpo completas usando cualquier técnica estándar adecuada, como la digestión proteolítica o técnicas de ingeniería genética recombinante que impliquen la manipulación y expresión de ADN que codifique dominios variables y opcionalmente constantes de anticuerpos. Dicho ADN es conocido y/o está fácilmente disponible de, por ejemplo, fuentes comerciales, bibliotecas de ADN (incluyendo, por ejemplo, bibliotecas de fagosanticuerpo), o puede sintetizarse. El ADN puede secuenciarse y manipularse químicamente o mediante técnicas de biología molecular, por ejemplo, para disponer uno o más dominios variables y/o constantes en una configuración adecuada, o para introducir codones, crear residuos de cisteína, modificar, añadir o eliminar aminoácidos, etc.
Los ejemplos no limitativos de fragmentos de unión a antígeno incluyen: (i) fragmentos Fab; (ii) fragmentos F(ab')2; (iii) fragmentos Fd; (iv) fragmentos Fv; (v) moléculas Fv de cadena simple (scFv); (vi) fragmentos dAb; y (vii) unidades mínimas de reconocimiento consistentes en los residuos de aminoácidos que imitan la región hipervariable de un anticuerpo (por ejemplo, una región aislada determinante de la complementariedad (CDR), como un péptido CDR3), o un péptido FR3-CDR3-FR4 restringido. Otras moléculas manipuladas, como anticuerpos de dominio específico, anticuerpos de dominio único, anticuerpos de dominio suprimido, anticuerpos quiméricos, anticuerpos injertados con CDR, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos, minicuerpos, nanocuerpos (por ejemplo, nanocuerpos monovalentes, nanocuerpos bivalentes, etc.), inmunofármacos modulares pequeños (SMIP) y dominios IgNAR de tiburón variables, también están abarcados dentro de la expresión "fragmento de unión a antígeno", como se usa en la presente.
Un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo comprenderá típicamente por lo menos un dominio variable. El dominio variable puede ser de cualquier tamaño o composición de aminoácidos y generalmente comprenderá por lo menos una CDR que es adyacente o está en el marco de una o más secuencias marco. En los fragmentos de unión a antígeno que tienen un dominio Vh asociado con un dominio Vl, los dominios Vh y Vl pueden
estar situados uno respecto al otro en cualquier disposición adecuada. Por ejemplo, la región variable puede ser dimérica y contener dímeros Vh-Vh, Vh-Vl o Vl-Vl. Alternativamente, el fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo puede contener un dominio Vh o Vl monomérico.
En ciertas realizaciones, un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo puede contener por lo menos un dominio variable enlazado covalentemente a por lo menos un dominio constante. Las configuraciones ejemplares no limitativas de dominios variables y constantes que pueden encontrarse dentro de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de la presente invención incluyen: i) Vh-Ch1; (ii) Vh-Ch2; (iii) Vh-Ch3; (iv) Vh-Ch1-Ch2; (v) Vh-Ch1-Ch2-Ch3; (vi) Vh-Ch2-Ch3; (vii) Vh-Cl; (viii) Vl-Ch1; (ix) Vl-Ch2; (x) Vl-Ch3; (xi) Vl-Ch1-Ch2; (xii) Vl-Ch1-Ch2-Ch3; (xiii) Vl-Ch2-Ch3; y (xiv) VL-CL. En cualquier configuración de dominios variables y constantes, incluyendo cualquiera de las configuraciones ejemplares enumeradas anteriormente, los dominios variables y constantes pueden estar directamente enlazados entre sí o pueden estar enlazados por una región bisagra o conectora total o parcial. Una región bisagra puede consistir en por lo menos 2 (por ejemplo, 5, 10, 15, 20, 40, 60 o más) aminoácidos que dan lugar a un enlace flexible o semiflexible entre dominios variables y/o constantes adyacentes en una única molécula polipeptídica. Además, un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de la presente invención puede comprender un homodímero o heterodímero (u otro multímero) de cualquiera de las configuraciones de dominio variable y constante enumeradas anteriormente en asociación no covalente entre sí y/o con uno o más dominios VH o VL monoméricos (por ejemplo, mediante enlace o enlaces disulfuro).
Al igual que las moléculas de anticuerpo completas, los fragmentos de unión a antígeno pueden ser monoespecíficos o multiespecíficos (por ejemplo, biespecíficos). Un fragmento de unión a antígeno multiespecífico de un anticuerpo comprenderá típicamente por lo menos dos dominios variables diferentes, en donde cada dominio variable es capaz de unirse específicamente a un antígeno separado o a un epítopo diferente en el mismo antígeno. Cualquier formato de anticuerpo multiespecífico, incluyendo los formatos de anticuerpo biespecífico ejemplares divulgados en la presente, puede adaptarse para su uso en el contexto de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de la presente invención usando técnicas rutinarias disponibles en la técnica.
La región constante de un anticuerpo es importante en la capacidad de un anticuerpo para fijar el complemento y mediar en la citotoxicidad dependiente de la célula. Por tanto, el isotipo de un anticuerpo puede seleccionarse sobre la base de si es deseable que el anticuerpo medie en la citotoxicidad.
Se pretende que el término "anticuerpo humano", como se usa en la presente, incluya anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. No obstante, los anticuerpos humanos de la invención pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitio in vitro o por mutación somática in vivo), por ejemplo en las CDR y en la CDR3 en particular. Sin embargo, no se pretende que el término "anticuerpo humano", como se usa en la presente, incluya los anticuerpos en los que secuencias CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, como un ratón, se han injertado en secuencias marco humanas.
Se pretende que el término "anticuerpo humano recombinante", como se usa en la presente, incluya todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, como los anticuerpos expresados usando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula huésped (descrito más adelante), anticuerpos aislados de una biblioteca recombinante combinatoria de anticuerpos humanos (descrita más adelante), anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico para genes de inmunoglobulina humana (consultar, por ejemplo, Taylor et al., (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) o anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implique el corte y empalme de secuencias de genes de inmunoglobulina humana con otras secuencias de ADN. Tales anticuerpos humanos recombinantes tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. Sin embargo, en ciertas realizaciones, tales anticuerpos humanos recombinantes se someten a mutagénesis in vitro (o, cuando se usa un animal transgénico para secuencias de Ig humana, a mutagénesis somática in vivo) y, por tanto, las secuencias de aminoácidos de las regiones Vh y Vl de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque se derivan de secuencias Vh y Vl de la línea germinal humana y están relacionadas con ellas, pueden no existir de manera natural dentro del repertorio de la línea germinal de anticuerpos humanos in vivo.
Los anticuerpos humanos pueden existir en dos formas asociadas a la heterogeneidad de bisagra. En una forma, una molécula de inmunoglobulina comprende un constructo estable de cuatro cadenas de aproximadamente 150-160 kDa en la que los dímeros se mantienen unidos mediante un enlace disulfuro entre cadenas pesadas. En una segunda forma, los dímeros no están unidos mediante enlaces disulfuro entre cadenas y se forma una molécula de aproximadamente 75-80 kDa compuesta por una cadena ligera y una pesada acopladas covalentemente (medio anticuerpo). Estas formas han sido extremadamente difíciles de separar, incluso tras purificación por afinidad.
La frecuencia de aparición de la segunda forma en varios isotipos de IgG intactos se debe, entre otras cosas, a diferencias estructurales asociadas con el isotipo de la región bisagra del anticuerpo. Una única sustitución de aminoácidos en la región bisagra de la bisagra IgG4 humana puede reducir significativamente la aparición de la
segunda forma (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) a los niveles típicamente observados usando una bisagra IgG1 humana. La presente invención abarca anticuerpos que tienen una o más mutaciones en la región de bisagra, Ch2 o Ch3 que pueden ser deseables, por ejemplo, en la producción, para mejorar el rendimiento de la forma de anticuerpo deseada.
Un "anticuerpo aislado", como se usa en la presente, significa un anticuerpo que ha sido identificado y separado y/o recuperado de por lo menos un componente de su entorno natural. Por ejemplo, un anticuerpo que se ha separado o extraído de por lo menos un componente de un organismo, o de un tejido o célula en el que el anticuerpo existe de forma natural o se produce de forma natural, es un "anticuerpo aislado" a efectos de la presente invención. Un anticuerpo aislado también incluye un anticuerpo in situ dentro de una célula recombinante. Los anticuerpos aislados son anticuerpos que han sido sometidos por lo menos a un paso de purificación o aislamiento. De acuerdo con ciertas realizaciones, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o sustancias químicas.
El término "se une específicamente" significa que un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. Los métodos para determinar si un anticuerpo se une específicamente a un antígeno son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, la diálisis de equilibrio y la resonancia de plasmones superficiales. Por ejemplo, un anticuerpo que "se une específicamente" a PCSK9, como se usa en el contexto de la presente invención, incluye anticuerpos que se unen a PCSK9 o a una porción de la misma con una Kode menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 300 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 90 nM, menos de aproximadamente 80 nM, menos de aproximadamente 70 nM, menos de aproximadamente 60 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 40 nM, menos de aproximadamente 30 nM, menos de aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, menos de aproximadamente 4 nM, menos de aproximadamente 3 nM, menos de aproximadamente 2 nM, menos de aproximadamente 1 nM o menos de aproximadamente 0,5 nM.5 nM, como se mide en un ensayo de resonancia de plasmones superficiales. Sin embargo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a PCSK9 humana tiene reactividad cruzada con otros antígenos, como moléculas de PCSK9 de otras especies (no humanas).
Los anticuerpos anti-PCSK9 pueden comprender una o más sustituciones, inserciones y/o deleciones de aminoácidos en las regiones marco y/o CDR de los dominios variables de cadena pesada y ligera en comparación con las secuencias de línea germinal correspondientes de las que se derivaron los anticuerpos. Tales mutaciones pueden determinarse fácilmente comparando las secuencias de aminoácidos divulgadas en la presente con secuencias de línea germinal disponibles en, por ejemplo, bases de datos públicas de secuencias de anticuerpos. La presente invención incluye anticuerpos, y fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que se derivan de cualquiera de las secuencias de aminoácidos divulgadas en la presente, en las que uno o más aminoácidos dentro de una o más regiones marco y/o CDR están mutados al residuo o residuos correspondientes de la secuencia de línea germinal de la que se derivó el anticuerpo, o al residuo o residuos correspondientes de otra secuencia de línea germinal humana, o a una sustitución conservadora de aminoácidos del residuo o residuos de línea germinal correspondientes (dichos cambios de secuencia se denominan colectivamente en la presente "mutaciones de línea germinal"). Un experto en la técnica, partiendo de las secuencias de región variable de cadena pesada y ligera divulgadas en la presente, puede producir fácilmente numerosos anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno que comprenden una o más mutaciones de línea germinal individuales o combinaciones de las mismas. En ciertas realizaciones, todos los residuos de marco y/o CDR dentro de los dominios Vh y/o Vl se mutan de nuevo a los residuos encontrados en la secuencia de línea germinal original de la que se derivó el anticuerpo. En otras realizaciones, sólo ciertos residuos se mutan de nuevo a la secuencia de línea germinal original, por ejemplo, sólo los residuos mutados que se encuentran dentro de los primeros 8 aminoácidos de FR1 o dentro de los últimos 8 aminoácidos de FR4, o sólo los residuos mutados que se encuentran dentro de CDR1, CDR2 o CDR3. En otras realizaciones, uno o más de los residuos del marco y/o CDR están mutados al residuo o residuos correspondientes de una secuencia de línea germinal diferente (es decir, una secuencia de línea germinal que es diferente de la secuencia de línea germinal de la que se derivó originalmente el anticuerpo). Además, los anticuerpos de la presente invención pueden contener cualquier combinación de dos o más mutaciones de línea germinal dentro de las regiones marco y/o CDR, por ejemplo, en donde ciertos residuos individuales mutan al residuo correspondiente de una secuencia de línea germinal particular mientras que otros residuos que difieren de la secuencia de línea germinal original se mantienen o mutan al residuo correspondiente de una secuencia de línea germinal diferente. Una vez obtenidos, los anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno que contienen una o más mutaciones de la línea germinal pueden someterse fácilmente a pruebas para determinar una o más propiedades deseadas, como una especificidad de unión mejorada, una afinidad de unión aumentada, propiedades biológicas antagonistas o agonistas mejoradas o aumentadas (según sea el caso), inmunogenicidad reducida, etc. Los anticuerpos y fragmentos de unión a antígenos obtenidos de esta manera general se engloban dentro de la presente invención.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden anticuerpos anti-PCSK9 que comprenden variantes de cualquiera de las secuencias de aminoácidos HCVR, LCVR y/o CDR divulgadas en la presente que tienen una o más sustituciones conservadoras. Por ejemplo, la presente invención incluye
anticuerpos anti-PCSK9 que tienen secuencias de aminoácidos HCVR, LCVR y/o CDR con, por ejemplo, 10 o menos, 8 o menos, 6 o menos, 4 o menos, etc. sustituciones conservadoras de aminoácidos con respecto a cualquiera de las secuencias de aminoácidos HCVR, LCVR y/o CDR divulgadas en la presente.
El término "resonancia de plasmones superficiales", como se usa en la presente, se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones en tiempo real mediante la detección de alteraciones en las concentraciones de proteínas dentro de una matriz de biosensores, por ejemplo usando el sistema BIAcore™ (Biacore Life Sciences división de GE Healthcare, Piscataway, NJ).
El término "Kd ", como se usa en la presente, se refiere a la constante de disociación de equilibrio de una interacción anticuerpo-antígeno particular.
El término "epítopo" se refiere a un determinante antigénico que interactúa con un sitio específico de unión al antígeno en la región variable de una molécula de anticuerpo conocida como parátopo. Un único antígeno puede tener más de un epítopo. Así, diferentes anticuerpos pueden unirse a diferentes zonas de un antígeno y tener diferentes efectos biológicos. Los epítopos pueden ser conformacionales o lineales. Un epítopo conformacional se produce por la yuxtaposición espacial de aminoácidos de diferentes segmentos de la cadena polipeptídica lineal. Un epítopo lineal es el producido por residuos de aminoácidos adyacentes en una cadena polipeptídica. En ciertas circunstancias, un epítopo puede incluir fracciones de sacáridos, grupos fosforilo o grupos sulfonilo en el antígeno.
Preparación de anticuerpos humanos
Los métodos para generar anticuerpos humanos en ratones transgénicos son conocidos en la técnica. En el contexto de la presente invención puede usarse cualquiera de estos métodos conocidos para elanborar anticuerpos humanos que se unan específicamente a la PCSK9 humana.
Usando la tecnología VELOCIMMUNE™ (consultar, por ejemplo, la US 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals) o cualquier otro método conocido para generar anticuerpos monoclonales, se aíslan inicialmente anticuerpos quiméricos de alta afinidad contra PCSK9 que tienen una región variable humana y una región constante de ratón. La tecnología VELOCIMMUNE® implica la generación de un ratón transgénico con un genoma que comprende regiones variables de cadena pesada y ligera humanas enlazadas operativamente a loci de región constante de ratón endógenos, de tal manera que el ratón produce un anticuerpo que comprende una región variable humana y una región constante de ratón en respuesta a la estimulación antigénica. El ADN que codifica las regiones variables de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo se aísla y se une de manera operativa al ADN que codifica las regiones constantes de las cadenas pesada y ligera humanas. A continuación, el ADN se expresa en una célula capaz de expresar el anticuerpo totalmente humano.
Generalmente, un ratón VELOCIMMUNE® es desafiado con el antígeno de interés, y de los ratones que expresan anticuerpos se recuperan las células linfáticas (como las células B). Las células linfáticas pueden fusionarse con una línea celular de mieloma para preparar líneas celulares de hibridoma inmortales, y dichas líneas celulares de hibridoma se examinan y seleccionan para identificar líneas celulares de hibridoma que produzcan anticuerpos específicos contra el antígeno de interés. El ADN que codifica las regiones variables de la cadena pesada y la cadena ligera puede aislarse y unirse a las regiones constantes isotípicas deseables de la cadena pesada y la cadena ligera. Dicha proteína de anticuerpo puede producirse en una célula, como una célula CHO. Alternativamente, el ADN que codifica los anticuerpos quiméricos específicos de antígeno o los dominios variables de las cadenas ligera y pesada puede aislarse directamente de linfocitos específicos de antígeno.
Inicialmente, se aíslan anticuerpos quiméricos de alta afinidad con una región variable humana y una región constante de ratón. Los anticuerpos se caracterizan y seleccionan por sus características deseables, incluyendo afinidad, selectividad, epítopo, etc., usando procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Las regiones constantes de ratón se sustituyen por una región constante humana deseada para generar el anticuerpo totalmente humano de la invención, por ejemplo IgG1 o IgG4 de tipo salvaje o modificado. Aunque la región constante seleccionada puede variar de acuerdo con el uso específico, las características de unión a antígeno de alta afinidad y especificidad de objetivo residen en la región variable.
En general, los anticuerpos que pueden usarse en la presente invención poseen afinidades elevadas, como se ha descrito anteriormente, cuando se miden por unión al antígeno inmovilizado en fase sólida o en fase de solución. Las regiones constantes de ratón se sustituyen por regiones constantes humanas deseadas para generar los anticuerpos totalmente humanos de la invención. Aunque la región constante seleccionada puede variar de acuerdo con el uso específico, las características de unión a antígeno de alta afinidad y especificidad de objetivo residen en la región variable.
Los ejemplos específicos de anticuerpos humanos o fragmentos de unión a antígeno de anticuerpos que se unen específicamente a PCSK9 que pueden usarse en el contexto de la presente invención incluyen cualquier anticuerpo o fragmento de unión a antígeno que comprenda las tres CDR de cadena pesada (HCDR1, HCDR2 y
HCDR3) contenidas dentro de una región variable de cadena pesada (HCVR) que tenga una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 474, 478, 482, 498, 502, 506, 522, 526, 530, 546, 550, 554, 570, 574, 578, 594, 598, 602, 618, 622, 626, 642, 646, 650, 666, 670, 674, 690, 694, 698, 714, 718, 722, 738 y 742, o una secuencia sustancialmente similar de la misma que tenga por lo menos un 90%, por lo menos un 95%, por lo menos un 98% o por lo menos un 99% de identidad de secuencia. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno puede comprender las tres CDR de cadena ligera (LCVR1, LCVR2, LCVR3) contenidas dentro de una región variable de cadena ligera (LCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452, 456, 466, 476, 480, 490, 500, 504, 514, 524, 528, 538, 548, 552, 562, 572, 576, 586, 596, 600, 610, 620, 624, 634, 644, 648, 658, 668, 672, 682, 692, 696, 706, 716, 720, 730, 740 y 744, o una secuencia sustancialmente similar de la misma que tenga por lo menos un 90%, por lo menos un 95%, por lo menos un 98% o por lo menos un 99% de identidad de secuencia.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende las seis CDR (HCDR1, h Cd R2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 y LCDR3) de los pares de secuencias de aminoácidos de región variable de cadena pesada y ligera (HCVR/LCVR) seleccionados del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 y 742/744.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el anticuerpo anti-PCSK9, o fragmento de unión a antígeno del mismo, que puede usarse en la presente invención tiene secuencias de aminoácidos HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 seleccionadas de las SEQ ID NO: 76/78/80/84/86/88 (mAb316P) y 220/222/224/228/230/232 (mAb300N) (Consultar la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2010/0166768).
En ciertas realizaciones de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende pares de secuencias de aminoácidos HCVR/LCVR seleccionados del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 y 742/744.
Composiciones farmacéuticas y métodos de administración
Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan con portadores, excipientes y otros agentes adecuados que proporcionan, por ejemplo, una transferencia, administración o tolerancia adecuados. Pueden encontrarse una multitud de formulaciones apropiadas en el formulario conocido por todos los químicos farmacéuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, pomadas, jaleas, ceras, aceites, lípidos, lípidos (catiónicos o aniónicos) que contienen vesículas (como LIPOFECTIN™), conjugados de ADN, pastas de absorción anhidras, emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, emulsiones carbowax (polietilenglicoles de diversos pesos moleculares), geles semisólidos y mezclas semisólidas que contienen carbowax. Consultar también Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
Se conocen varios sistemas de administración que pueden usarse para administrar la composición farmacéutica de la invención, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capaces de expresar los virus mutantes, endocitosis mediada por receptor (consultar, por ejemplo, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Los métodos de administración incluyen, entre otros, las vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural y oral. La composición puede administrarse por cualquier vía conveniente, por ejemplo por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y puede
administrarse junto con otros agentes biológicamente activos.
Una composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía subcutánea o intravenosa con una aguja y jeringuilla estándar. Además, con respecto a la administración subcutánea, un dispositivo de administración de pluma tiene fácilmente aplicaciones en la administración de una composición farmacéutica de la presente invención. Dicho dispositivo de administración de pluma puede ser reutilizable o desechable. Un dispositivo de administración reutilizable generalmente usa un cartucho reemplazable que contiene una composición farmacéutica. Una vez que se ha administrado toda la composición farmacéutica contenida en el cartucho y el cartucho esté vacío, el cartucho vacío puede desecharse fácilmente y sustituirse por un nuevo cartucho que contenga la composición farmacéutica. El dispositivo de administración de pluma puede reutilizarse luego. En un dispositivo desechable, no hay cartucho reemplazable. En su lugar, el dispositivo desechable viene precargado con la composición farmacéutica contenida en un depósito dentro del dispositivo. Una vez vaciado el depósito de la composición farmacéutica, se desecha todo el dispositivo.
En la administración subcutánea de una composición farmacéutica de la presente invención tienen aplicaciones numerosas plumas reutilizables y autoinyectores. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, Reino Unido), pluma DISEt Ro NIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suiza), pluma HUMALOG MIX 75/25™, pluma HUMALOG™, pluma HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), pluma BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, y OpTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Alemania), por citar sólo unos pocos. Ejemplos de dispositivos desechables de administración con pluma que tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a la pluma SOLOSTAR™ (sanofi-aventis), el FLEXPEN™ (Novo Nordisk), y el KWIKPEN™ (Eli Lilly), el autoinyector SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), el PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), el EPIPEN (Dey, L.P.), y la pluma HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park IL), por nombrar sólo unos pocos.
En ciertas situaciones, la composición farmacéutica puede administrarse en un sistema de liberación controlada. En una realización, puede usarse una bomba (consultar Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). En otra realización, pueden usarse materiales poliméricos; consultar Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Ratón, Florida. En otra realización más, un sistema de liberación controlada puede colocarse en las proximidades del objetivo de la composición, requiriendo por tanto sólo una fracción de la dosis sistémica (consultar, por ejemplo, Goodson, 1984, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). Otros sistemas de liberación controlada se analizan en la revisión de Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
Las preparaciones inyectables pueden incluir formas de dosificación para inyecciones intravenosas, subcutáneas, intracutáneas e intramusculares, infusiones por goteo, etc. Estas preparaciones inyectables pueden prepararse mediante métodos conocidos. Por ejemplo, las preparaciones inyectables pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando el anticuerpo o su sal descritos anteriormente en un medio acuoso estéril o un medio oleoso usado convencionalmente para inyecciones. Como medio acuoso para inyecciones, existen, por ejemplo, solución salina fisiológica, una solución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etc., que pueden usarse en combinación con un agente solubilizante apropiado, como un alcohol (por ejemplo, etanol), un polialcohol (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol), un surfactante no iónico [por ejemplo, polisorbato 80, HCO-50 (aducto de polioxietileno (50 mol) de aceite de ricino hidrogenado)], etc. Como medio oleoso, se emplean, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soja, etc., que pueden usarse en combinación con un agente solubilizante como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etc. La inyección preparada de este modo se introduce preferiblemente en una ampolla apropiada.
Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas para uso oral o parenteral descritas anteriormente se preparan en formas de dosificación en una dosis unitaria adecuada para ajustarse a una dosis de los ingredientes activos. Tales formas de dosificación en una dosis unitaria incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, inyecciones (ampollas), supositorios, etc.
Dosificación
La cantidad de inhibidor de PCSK9 (por ejemplo, anticuerpo anti-PCSK9) administrada a un sujeto es, en general, una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una dosis de inhibidor de PCSK9 que produce una reducción detectable de la Lp(a) sérica. Por ejemplo, "cantidad terapéuticamente eficaz" de un inhibidor de PCSK9 incluye, por ejemplo, una cantidad de inhibidor de PCSK9 que provoca una reducción de por lo menos el 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% o más en los niveles de Lp(a) cuando se administra a un paciente humano, por ejemplo, como se ilustra en el Ejemplo 2, de la presente. Alternativamente, pueden usarse modelos animales para establecer si una cantidad particular de un inhibidor de PCSK9 candidato es una cantidad terapéuticamente eficaz.
En el caso de un anticuerpo anti-PCSK9, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 600 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2.0 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg aproximadamente 340 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg aproximadamente 380 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 410 mg aproximadamente 420 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 450 mg aproximadamente 460 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 490 mg aproximadamente 500 mg, aproximadamente 510 mg, aproximadamente 520 mg, aproximadamente 530 mg aproximadamente 540 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg, o aproximadamente 600 mg, del anticuerpo anti-PCSK9.
La cantidad de anticuerpo anti-PCSK9 contenida en las dosis individuales puede expresarse en miligramos de anticuerpo por kilogramo de peso corporal del paciente (es decir, mg/kg). Por ejemplo, el anticuerpo anti-PCSK9 puede administrarse a un paciente a una dosis de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente.
Terapias de combinación
De acuerdo con ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención puede ser para su uso en un método que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-PCSK9 a un paciente que está en un régimen terapéutico para el tratamiento de la hipercolesterolemia en el momento de, o justo antes de, la administración de la composición farmacéutica de la invención. Por ejemplo, a un paciente al que previamente se le ha diagnosticado hipercolesterolemia se le puede haber prescrito y está tomando un régimen terapéutico estable de otro fármaco antes y/o simultáneamente a la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-PCSK9. El régimen terapéutico anterior o concurrente puede comprender, por ejemplo, (1) un agente que inhibe la captación de colesterol y/o la reabsorción de ácidos biliares; (2) un agente que aumenta el catabolismo de las lipoproteínas (como la niacina); y/o (3) activadores del factor de transcripción LXR que desempeña un papel en la eliminación del colesterol, como el 22-hidroxicolesterol. En ciertas realizaciones, el paciente, antes o simultáneamente a la administración de un anticuerpo anti-PCSK9, recibe una combinación fija de agentes terapéuticos.
Regímenes de administración
De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, pueden administrarse múltiples dosis de un inhibidor de PCSK9 a un sujeto a lo largo de un periodo de tiempo definido. Los métodos de acuerdo con este aspecto de la invención comprenden administrar secuencialmente a un sujeto múltiples dosis de un inhibidor de PCSK9. Como se usa en la presente, "administrar secuencialmente" significa que cada dosis de inhibidor de PCSK9 se administra al sujeto en un momento diferente, por ejemplo, en días diferentes separados por un intervalo predeterminado (por ejemplo, horas, días, semanas o meses). La presente invención incluye composiciones farmacéuticas como se definen en las reivindicaciones para su uso en métodos que comprenden administrar secuencialmente al paciente una dosis inicial única de un inhibidor de PCSK9, seguido de una o más dosis secundarias del inhibidor de PCSK9, y opcionalmente seguido de una o más dosis terciarias del inhibidor de PCSK9.
Los términos "dosis inicial", "dosis secundaria" y "dosis terciaria" se refieren a la secuencia temporal de administración del inhibidor de la PCSK9. Por tanto, la "dosis inicial" es la dosis que se administra al principio del régimen de tratamiento (también denominada "dosis de referencia"); las "dosis secundarias" son las dosis que se administran después de la dosis inicial; y las "dosis terciarias" son las dosis que se administran después de las dosis secundarias. Las dosis inicial, secundaria y terciaria pueden contener todas la misma cantidad de inhibidor de PCSK9, pero generalmente diferirán entre sí en cuanto a la frecuencia de administración. Sin embargo, en ciertas realizaciones, la cantidad de inhibidor de la PCSK9 contenida en las dosis inicial, secundaria y/o terciaria variará entre sí (por ejemplo, se ajustará hacia arriba o hacia abajo, según sea apropiado) durante el curso del tratamiento.
En una realización ejemplar de la presente invención, cada dosis secundaria y/o terciaria se administra de 1 a 30 (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, o más) días después de la dosis inmediatamente anterior. La frase "la dosis inmediatamente anterior", como se usa en la presente, significa, en una secuencia de administraciones múltiples, la dosis de inhibidor de PCSK9 que se administra a un paciente antes de la administración de la siguiente dosis de la secuencia sin dosis intermedias.
Los métodos de acuerdo con este aspecto de la invención pueden comprender la administración a un paciente de cualquier número de dosis secundarias y/o terciarias de un inhibidor de PCSK9. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, sólo se administra al paciente una única dosis secundaria. En otras realizaciones, se administran al paciente dos o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dosis secundarias. De igual manera, en ciertas realizaciones, se administra al paciente una única dosis terciaria. En otras realizaciones, se administran al paciente dos o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o más) dosis terciarias.
En las realizaciones que incluyen múltiples dosis secundarias, cada dosis secundaria puede administrarse con la misma frecuencia que las otras dosis secundarias. Por ejemplo, cada dosis secundaria puede administrarse al paciente entre 1 y 29 días después de la dosis inmediatamente anterior. De igual manera, en las realizaciones que incluyen múltiples dosis terciarias, cada dosis terciaria puede administrarse con la misma frecuencia que las otras dosis terciarias. Por ejemplo, cada dosis terciaria puede administrarse al paciente entre 1 y 60 días después de la dosis inmediatamente anterior. Alternativamente, la frecuencia con la que se administran al paciente las dosis secundarias y/o terciarias puede variar a lo largo del régimen de tratamiento. La frecuencia de administración también puede ser ajustada durante el curso del tratamiento por un médico dependiendo de las necesidades del paciente individual tras un examen clínico.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una divulgación y descripción completas de cómo elaborar y usar las composiciones de la invención, y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se han realizado esfuerzos para garantizar la exactitud con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular medio, la temperatura es en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.
Ejemplo 1. Generación de anticuerpos humanos contra PCSK9 humana
Los anticuerpos anti-PCSK9 humanos se generaron como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos. N° 2010/0166768. El inhibidor de PCSK9 ejemplar usado en el siguiente Ejemplo es el anticuerpo anti-PCSK9 humano designado mAb316P. El mAb316P tiene las siguientes características de secuencias de aminoácidos: región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la SEQ ID NO:90; dominio variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la SEQ ID NO:92; la región determinante de complementariedad de cadena pesada 1 (Hc Dr 1) que comprende la SEQ ID NO:76; la HCDR2 que comprende la SEQ ID NO:78; la HCDR3 que comprende la SEQ ID NO:80; la región determinante de complementariedad de cadena ligera 1 (LCDR1) que comprende la SEQ ID NO:84; la LCDR2 que comprende la SEQ ID NO:86; y la LCDR3 que comprende la SEQ ID NO:88.
Ejemplo 2: Ensayos clínicos de un anticuerpo monoclonal anti-PCSK9, como monoterapia o terapia añadida en hipercolesterolemia familiar heterocigota y no familiar
Introducción
En este ejemplo se describen los resultados de dos ensayos clínicos en los que se administraron dosis individuales del anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 mAb316P por vía intravenosa (IV) o subcutánea (SC) a voluntarios sanos, y un ensayo clínico de dosis múltiples de mAb316P en sujetos con hipercolesterolemia familiar (HF) o sin HF, que recibían dosis estables de atorvastatina o sólo intervención dietética.
Métodos
A. Diseño del estudio
Se realizaron tres ensayos clínicos con mAb316P administrado a pacientes humanos. Dos de los ensayos fueron estudios controlados con placebo de dosis única de mAb316P administrada por vía IV o SC, respectivamente. El tercer ensayo fue una evaluación de fase 1b, doble ciego, aleatorizada, controlada con placebo, de dosis múltiples ascendentes de mAb316P administrado por vía SC a sujetos con HF o sin HF. El tercer ensayo se realizó en dos partes: Parte A y Parte B. En la Parte A del tercer ensayo, cada sujeto recibió un total de 3 administraciones de mAb316P (50 mg, 100 mg o 150 mg) o placebo equivalente. En la Parte B del tercer ensayo, cada sujeto recibió 2 administraciones de mAb316P (200 mg) o placebo equivalente. En ambas partes del ensayo de dosis múltiples SC, la primera dosis se administró en una unidad de hospitalización donde los sujetos fueron confinados y observados durante 48 horas después de la dosis. Las dosis posteriores se administraron en un entorno ambulatorio con por lo menos 2 horas de observación tras la dosis.
B. Dosis y aumento a escala de la dosis
El estudio de dosis única IV incluyó 5 cohortes secuenciales (0,3, 1,0, 3,0, 6,0 o 12,0 mg/kg de mAb316P), y el ensayo de dosis única SC incluyó 4 cohortes de dosis secuenciales (50, 100, 150 y 250 mg de mAb316P). Basándose en los resultados iniciales de estos ensayos, el tercer ensayo evaluó dosis SC de mAb316P de 50 mg, 100 mg, 150 mg o placebo administradas los días 1, 29 y 43 a 7 grupos de sujetos con HF o sin HF (Parte A), y 200 mg o placebo administrados los días 1 y 29 a un octavo grupo de sujetos con HF o sin HF (Parte B). Los regímenes de dosificación y las composiciones de los pacientes de los tres ensayos se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1
En el ensayo de múltiples dosis SC, cada nivel de dosis comenzó con un grupo centinela de 3 sujetos (HF, no HF o ambos), con por lo menos 1, pero no más de 2, sujetos recibiendo mAb316P. La inscripción de sujetos adicionales en un nivel de dosis dado sólo se realizó después de que los 3 sujetos iniciales hubieran completado de manera segura sus evaluaciones postratamiento del día 3. La inscripción en el siguiente nivel de dosis superior se abrió una vez que 10 sujetos habían completado las evaluaciones de seguridad del día 15. La inscripción, una vez iniciada en cada nivel de dosis, continuó independientemente de la decisión de aumento a escala de dosis y de la revisión de seguridad del día 15.
C. Sujetos
Los sujetos de los estudios de dosis única eran hombres y mujeres sanos (18-65 años de edad, 50-95 kg de peso corporal, índice de masa corporal [IMC] = 18-30 kg/m2) con LDL-C sérico >100 mg/dl (2,59 mmol/L). A lo largo de estos estudios se prohibió el uso de todos los agentes no estudiados para alterar los lípidos.
Los sujetos del estudio de dosis múltiples tenían HF heterocigota o no HF (18-65 años de edad, IMC=18,0-35,0 kg/m2) y estaban en tratamiento estable con atorvastatina (10 a 40 mg al día) con colesterol LDL >100 mg/dl (2,59 mmol/L), o no HF y estaban sólo a dieta con colesterol LDL >130 mg/dl (3,36 mmol/L) (Tabla 1). Todos los sujetos revisaron y firmaron un consentimiento informado previamente aprobado por una junta de revisión institucional antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Los sujetos del grupo HF cumplían los criterios de Simon Broome para HF definida o posible (Simon Broome Register Group (1991), b Mj 303:893-896; Neil et al., (2000), BMJ 321:148), mientras que los sujetos sin HF no los cumplían. Los que tomaban atorvastatina recibieron una dosis estable, de 10 a 40 mg diarios, durante por lo menos 28 días antes del inicio del estudio, y mantuvieron la misma dosis durante todo el estudio. Los pacientes sin HF que sólo seguían una dieta no podían haber recibido terapia hipolipemiante durante por lo menos 28 días antes del inicio del estudio, y debían haberlo suspendido durante todo el estudio. Los
pacientes potencialmente elegibles que no tomaban atorvastatina podían entrar en un periodo de rodaje de 4 semanas durante el cual se les cambiaba a una dosis de atorvastatina (de 10 a 40 mg al día) que probablemente mantuviera el colesterol LDL cerca de su nivel previo al estudio y >100 mg/dl (2,59 mmol/l). Todos los sujetos tenían triglicéridos <300 mg/dl y la presión arterial controlada con menos de 3 medicamentos antihipertensivos. Se excluyeron los pacientes con antecedentes de enfermedad aterosclerótica cerebrovascular, cardiovascular o vascular periférica, diabetes o trastornos conocidos por producir elevaciones secundarias del colesterol LDL, así como aquellos con transaminasas hepáticas (ALT o AST) >1,2 veces el límite superior de lo normal (x ULN), proteinuria >2+ o creatina cinasa (CK) >3 x ULN, a menos que estuvieran claramente relacionadas con el ejercicio, en cuyo caso se les pidió que repitieran las pruebas con CK <3 x ULN.
D. Mediciones y métodos de laboratorio
En el estudio multidosis, se analizaron los lípidos séricos (colesterol total, HDL, LDL, no HDL y VLDL) y las apolipoproteínas (Apo) B, A1 y Lp(a), hs-CRP y las pruebas de laboratorio de seguridad se realizaron tras ayunos nocturnos de 12 horas (sólo agua) en el cribado (días -21 a -3), el día -2 (para los que tomaban atorvastatina), el día -1, los días 1, 2, 3, 8, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 120 y al final del estudio (día 148). Todas las mediciones de laboratorio se realizaron por un laboratorio central que mantenía la certificación Parte III del Programa de Estandarización de Lípidos de los CDC y la acreditación del Colegio de Patólogos Americano. Los triglicéridos y el colesterol se midieron con pruebas enzimáticas colorimétricas (Olympus AU2700 o AU5400 Analyzer, Olympus, Center Valley, Pennsylvania, USA) con calibración directamente trazable a los procedimientos de referencia de los CDC. Las lipoproteínas que contenían apo B se precipitaron con sulfato de dextrano y el colesterol HDL se midió en el sobrenadante. (Warnick et al., (1978), J. Lipid Res. 19:65-76). El colesterol LDL y VLDL se midió tras ultracentrifugación preparativa (betacuantificación). Apo A1, B, Lp(a) y hs-CRP se midieron con inmunonefelometría de tasa (nefelómetro Dade Behring BNII, Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield, Illinois, USA). Todos los valores de lípidos, apolipoproteínas y hs-CRP fueron cegados para los investigadores, el personal del estudio y los pacientes a partir del día -2 para los grupos tratados con atorvastatina o del día -1 para el grupo de dieta solo.
E. Plan estadístico
Los efectos del mAb316P sobre los parámetros lipídicos en los estudios de dosis única se evaluaron mediante modelos de análisis de covarianza (ANCOVA). En el marco del ANCOVA se obtuvieron las medias de mínimos cuadrados de las diferencias entre los grupos de tratamiento y el grupo placebo agrupado, los intervalos de confianza del 95% y los valores p para la comparación entre los grupos de tratamiento frente al placebo por visita. La significancia de todas las pruebas se fijó en 0,05.
En el estudio multidosis, todos los sujetos que recibieron placebo y atorvastatina se agruparon en dos grupos de placebo de sujetos con HF o sin HF. Los 6 sujetos de los grupos placebo con HF y sin HF (tratados con atorvastatina), y los 5 y 8 sujetos de cada uno de los respectivos grupos de dosis tratados con mAb316P con HF y sin HF proporcionaron por lo menos un 80% de potencia para detectar una diferencia de tratamiento del 30% (SD=15%) frente a placebo en el cambio porcentual medio desde el valor de referencia del colesterol LDL en cada visita del estudio al comparar cada dosis con placebo con una prueba de dos caras al nivel de significación del 5%. No se realizaron ajustes para comparaciones múltiples. Los resultados del Grupo 7 se resumieron por separado por tratamiento y placebo y se compararon los dos grupos individualmente. Para analizar las variables continuas se usó ANCOVA con el brazo de tratamiento como efecto fijo y el valor basal relevante como covariable. Los valores perdidos se imputaron mediante el método de la última observación arrastrada (LOCF). Todos los valores p, excepto para los triglicéridos y la Lp(a), que se derivaron del análisis de covariables basado en rangos, se extrajeron del modelo ANCOVA.
Para resumir los efectos sobre los lípidos y las lipoproteínas, se seleccionaron los resultados del día 57 del estudio, en el que pudieron observarse los efectos de dos periodos de dosificación posteriores de 2 semanas. El estudio no tenía potencia suficiente para realizar una comparación estadística directa de la respuesta de los sujetos con HF con respecto a los sujetos sin HF.
Resultados
A. Población del estudio
Se aleatorizaron un total de 40 sujetos en el estudio de dosis única IV y se aleatorizaron 32 en el estudio de dosis única SC. Para la Parte A del estudio de dosis múltiple SC, se seleccionaron un total de 97 sujetos y se aleatorizaron 62 (21 con HF y 41 sin HF). Se incluyó un total de 10 sujetos en la Parte B del estudio SC de dosis múltiples (4 HF y 6 no HF). Las características de referencia de los sujetos de los estudios de dosis única y de la Parte A del estudio de dosis múltiple se muestran en la Tabla 2A. Las características de referencia de los sujetos de la Parte B del estudio multidosis se muestran en la Tabla 2B.
Tabla 2A
Tabla 2B
B. Respuesta a lípidos y lipoproteínas
La administración de una dosis única IV o SC de mAb316P a voluntarios sanos produjo reducciones medias máximas similares del colesterol LDL del 55-60%. El grado y la duración de la reducción del colesterol LDL fueron dependientes de la dosis y las reducciones del colesterol LDL se mantuvieron por lo menos hasta 29 y 22 días después
de la administración de niveles de dosis más altos de mAb316P IV o SC, respectivamente. De manera similar, en el estudio de dosis múltiples, la reducción porcentual media del colesterol l Dl respecto al valor de referencia fue dependiente de la dosis y superó el 50% dos semanas después de la administración de 150 mg en las poblaciones con HF y sin HF con atorvastatina y sin HF con dieta sola. Todos los sujetos menos 1 de cada población que recibió 150 mg en el estudio de dosis múltiples experimentaron una reducción de por lo menos el 40% con respecto al valor de referencia.
En las Tablas 3A (sujetos tratados con atorvastatina) y 3B (sólo dieta - sin tratamiento con atorvastatina) se muestran los niveles de referencia de lípidos y apolipoproteínas y los niveles del día 57 de todos los grupos de tratamiento de la Parte A del estudio de dosis múltiples.
Tabla 3A
Tabla 3B
La respuesta del colesterol LDL en el día 57 fue similar en todos los sujetos, independientemente de que tuvieran o no HF, estuvieran tratados con atorvastatina o sólo con dieta. También se observaron los cambios correspondientes en el colesterol total y no HDL y en la Apo B (Tablas 3A y 3B). Es importante señalar que también se observaron reducciones en la Lp(a). Además, en los pacientes que tomaban atorvastatina se observaron cambios favorables tanto en el colesterol h Dl como en la apoA1.
Se observaron mejoras similares en los pacientes tratados con mAb316P en la Parte B del estudio de dosis múltiples. Es decir, la administración subcutánea de 200 mg de mAb316P indujo reducciones rápidas, sustanciales y sostenidas del LDL-C, el colesterol total, el colesterol no HDL-C, la apoB y el cociente apoB/apoA. Los pacientes que recibieron 200 mg de mAb316P SC también parecieron demostrar una tendencia hacia niveles más altos de HDL-C y ApoA1.
Análisis
Este ejemplo describe ensayos en humanos del anticuerpo anti-PCSK9 denominado mAb316P, que comienzan con dos estudios de dosis única ascendente en voluntarios sanos y se extienden a un gran ensayo de prueba de concepto de dosis múltiples en pacientes con HF y sin HF tratados con estatinas o sólo con dieta. Estos ensayos confirman el potencial de conseguir reducciones rápidas y significativas del colesterol LDL con la inhibición de la PCSK9 en la hipercolesterolemia familiar y no familiar, ya sea con estatinas o con dieta sola. Las poblaciones probadas abarcan la gran mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia.
El efecto robusto y reproducible sobre el colesterol LDL de mAb316P, desde la dosis única IV, pasando por la dosis única SC, hasta las dosis múltiples SC, se observa en un plazo inesperadamente corto tras la administración, alcanzando un máximo aproximadamente a las 2 semanas. Esta rapidez supera la de todas las demás modalidades terapéuticas para la hipercolesterolemia distintas de la eliminación del colesterol LDL mediante aféresis, y es más rápida que la de las estatinas. El hecho de que puedan conseguirse grandes reducciones del colesterol LDL con mAb316P en pacientes que ya reciben dosis relativamente altas de atorvastatina, que se sabe que producen reducciones del colesterol LDL del 40% al 50%, distingue claramente el potencial de mAb316P de otras terapias en investigación que se han añadido a las estatinas, como la ezetimiba, los secuestradores de ácidos biliares y los inhibidores de la escualeno sintasa. La eficacia reductora del colesterol LDL del mAb316P, combinada con su aparente tolerabilidad y seguridad, pone de relieve las sorprendentes ventajas terapéuticas del mAb316P frente a otros agentes reductores de la Apo B/LDL-C en desarrollo, como los antisentidos de la Apo B, los inhibidores de la MTP y los análogos de la hormona tiroidea. De hecho, el logro en muchos de los sujetos de estos estudios de niveles bajos de colesterol LDL de 50 mg por decilitro (1,29 mmol/l) o menos sin ningún aumento de las transaminasas hepáticas contrasta notablemente con los resultados obtenidos con agentes que inhiben la formación hepática de VLDL y LDL. Los estudios epidemiológicos que demuestran que la infraexpresión genética o incluso la ausencia de PCSK9 y los niveles bajos de colesterol LDL durante toda la vida no parecen estar asociados a una morbilidad o mortalidad inesperadas, proporcionan un nivel de tranquilidad con respecto al potencial terapéutico de la inhibición farmacológica de la PCSK9.
Los anticuerpos anti-PCSK9, como mAb316P, también proporcionan a los pacientes que no toleran las estatinas (que ahora se calcula que son aproximadamente entre el 5% y el 10% de todos los pacientes tratados con estatinas) una oportunidad significativa de lograr grandes reducciones (por lo menos del 50%) del colesterol LDL. Para muchos de los 10 millones de pacientes con HF que se calcula que hay en todo el mundo, los anticuerpos anti-PCSK9, incluyendo mAb316P, ofrecen la posibilidad real de que su uso junto con estatinas pueda lograr por fin un control óptimo del colesterol LDL y potencialmente reducir aún más su riesgo sustancial de enfermedad cardiovascular precoz y recurrente. Las metodologías terapéuticas divulgadas actualmente también pueden ofrecer a muchos pacientes la posibilidad de interrumpir la aféresis de LDL, un procedimiento invasivo, largo y caro que se realiza cada dos semanas y que sólo proporciona una reducción del colesterol LDL a corto plazo.
Se observaron efectos beneficiosos inesperados adicionales sobre otros lípidos en el colesterol HDL, la Apo A1 y, lo que es más sorprendente, la Lp(a), que tendieron a alcanzar o alcanzaron significancia estadística, incluso en pacientes tratados con atorvastatina. Es importante señalar que, hasta ahora, ningún agente biológico terapéutico (por ejemplo, los anticuerpos anti-PCSK9) había demostrado clínicamente que redujera la Lp(a), que se creía que no se eliminaba a través del receptor de LDL. Por tanto, los experimentos actuales son la primera demostración de la capacidad de un inhibidor de la PCSK9 para reducir los niveles séricos de Lp(a) en pacientes.
En lo referente a la seguridad, las reacciones en el sitio de inyección de mAb316P fueron mínimas. mAb316P también fue en general seguro y bien tolerado, sin tendencia a acontecimientos adversos relacionados con el fármaco y sin evidencias de hepatotoxicidad o mioxicidad. Las pocas elevaciones de CK que se observaron estaban relacionadas con el ejercicio.
En resumen, este Ejemplo muestra que la inhibición de la PCSK9 por mAb316P, además de reducir eficazmente el colesterol LDL en pacientes humanos, redujo sorprendentemente también los niveles de Lp(a).
Ejemplo 3: Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, sobre la seguridad y eficacia de un anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Se realizó un ensayo clínico para evaluar la eficacia de diferentes dosis subcutáneas (SC) y regímenes de dosificación de mAb316P sobre el colesterol sérico de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y otros lípidos/apolipoproteínas (por ejemplo, colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos, apo B, Apo A1 y Lp[a]) en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (heFH).
Población de pacientes
La población de pacientes de este estudio incluía a hombres y mujeres de 18 a 75 años de edad diagnosticados de hepatitis heFH, con niveles de LDL-C iguales o superiores a 100 mg/dl y que estuvieran tomando una dosis diaria estable de estatinas (con o sin ezetimiba) al inicio del estudio. Se excluyó a los pacientes que tomaban algún otro compuesto hipolipemiante, como fibratos, niacina, ácidos grasos omega-3, resinas de ácidos biliares, estanoles vegetales (por ejemplo, Benecol, aceite de linaza, psilio) o arroz de levadura roja. Un total de 77 pacientes completaron el estudio.
Formulación del fármaco
La formulación del fármaco comprendía 150 mg/ml de mAb316P, 10 mM de histidina, 0,2% de polisorbato 20, 10% de sacarosa, y tenía un pH de 6,0.
Método de administración
La formulación del fármaco (o placebo) se administró a los pacientes mediante inyección subcutánea en el abdomen. Cada tratamiento incluía dos inyecciones subcutáneas de 1 ml cada una.
Regímenes de administración
Los pacientes se dividieron en cinco grupos. El Grupo 1 incluía a 15 pacientes que recibieron placebo una vez cada dos semanas; el Grupo 2 incluía a 16 pacientes que recibieron 150 mg de mAb316P una vez cada dos semanas; el Grupo 3 incluía a 15 pacientes que recibieron 150 mg de mAb316P una vez cada cuatro semanas; el Grupo 4 incluía a 16 pacientes que recibieron 200 mg de mAb316P una vez cada cuatro semanas; y el Grupo 5 incluía a 15 pacientes que recibieron 300 mg de mAb316P una vez cada cuatro semanas. La duración del estudio fue de 12 semanas.
Evaluación de la eficacia
Se recogieron muestras de sangre de los pacientes a lo largo del estudio y durante un periodo de seguimiento de 8 semanas. Las muestras se recogieron tras un ayuno de por lo menos 12 horas (por la mañana, antes de la ingesta de cualquier fármaco). A partir de las muestras de sangre se determinaron las mediciones de los siguientes parámetros (1) Colesterol total; (2) LDL-C; (3) HDL-C; (4) Triglicéridos (TG); (5) Apo B; (6) Apo A1; y (7) Lp(a). La mediana de los cambios porcentuales en estos parámetros en comparación con el placebo al final del estudio (semana 12) se resume en la Tabla 4.
Tabla 4
Ejemplo 4: Estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, sobre la seguridad y eficacia de un anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 en pacientes con hipercolesterolemia primaria en terapia estable con atorvastatina.
Se realizó un ensayo clínico para evaluar la eficacia de cinco dosis y dos regímenes de dosis de mAb316P durante 12 semanas en pacientes con hipercolesterolemia primaria y niveles de LDL-C mayores de 100 mg/dl en tratamiento estable con atorvastatina. La eficacia se evaluó sobre la base de los cambios en el colesterol sérico de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y otros lípidos/apolipoproteínas (por ejemplo, colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos, apo B, Apo A1 y Lp[a]) a lo largo del estudio.
Población de pacientes
La población de pacientes de este estudio incluía a hombres y mujeres de 18 a 75 años de edad diagnosticados con hipercolesterolemia primaria, que presentaban niveles de LDL-C iguales o mayores de 100 mg/dl y que estuvieran en tratamiento estable con atorvastatina de 10, 20 o 40 mg durante por lo menos seis semanas antes del inicio del estudio. Se excluyó a los pacientes que tomaban algún otro compuesto hipolipemiante, como fibratos, niacina, ácidos grasos omega-3, resinas de ácidos biliares, estanoles vegetales (por ejemplo, Benecol, aceite de linaza, psilio) o arroz de levadura roja. Un total de 118 pacientes completaron el estudio.
Formulación del fármaco
La formulación del fármaco comprendía 150 mg/ml de mAb316P, 10 mM de histidina, 0,2% de polisorbato 20, 10% de sacarosa, y tenía un pH de 6,0.
Método de administración
La formulación del fármaco (o placebo) se administró a los pacientes mediante inyección subcutánea en el abdomen. Cada tratamiento incluía dos inyecciones subcutáneas de 1 ml cada una.
Regímenes de administración
Los pacientes se dividieron en seis grupos. El Grupo 1 incluía a 20 pacientes que recibieron placebo una vez cada dos semanas; el Grupo 2 incluía a 19 pacientes que recibieron 50 mg de mAb316P una vez cada dos semanas; el Grupo 3 incluía a 20 pacientes que recibieron 100 mg de mAb316P una vez cada dos semanas; el Grupo 4 incluía a 18 pacientes que recibieron 150 mg de mAb316P una vez cada dos semanas; el Grupo 5 incluía a 20 pacientes que recibieron 200 mg de mAb316P una vez cada cuatro semanas; y el Grupo 6 incluía a 21 pacientes que recibieron 300 mg de mAb316P una vez cada cuatro semanas. La duración del estudio fue de 12 semanas.
Evaluación de la eficacia
Se recogieron muestras de sangre de los pacientes a lo largo del estudio y durante un periodo de seguimiento de 8 semanas. Las muestras se recogieron tras un ayuno de por lo menos 12 horas (por la mañana, antes de la ingesta de cualquier fármaco). A partir de las muestras de sangre se determinaron las mediciones de los siguientes parámetros (1) Colesterol total; (2) LDL-C; (3) HDL-C; (4) Triglicéridos (TG); (5) Apo B; (6) Apo A1; y (7) Lp(a). La mediana de los cambios porcentuales en estos parámetros en comparación con el placebo al final del estudio (semana 12) se resume en la Tabla 5.
Tabla 5
Ejemplo 5: Estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y de dosis fija sobre la seguridad y eficacia de un anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 coadministrado con 80 mg de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria.
Se realizó un ensayo clínico para evaluar la eficacia de mAb316P cuando se coadministra con 80 mg de atorvastatina durante 8 semanas en pacientes con hipercolesterolemia primaria y niveles de LDL-C mayores de 100 mg/dl. La eficacia se evaluó sobre la base de los cambios en el colesterol sérico de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y otros lípidos/apolipoproteínas (por ejemplo, colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos, apo B, Apo A1 y Lp[a]) a lo largo del estudio.
Población de pacientes
La población de pacientes de este estudio incluía a hombres y mujeres de 18 a 75 años de edad diagnosticados de hipercolesterolemia primaria, con niveles de LDL-C iguales o mayores de100 mg/dl y que estuvieran en tratamiento estable con atorvastatina de 10 mg durante por lo menos seis semanas antes del inicio del estudio. Se excluyó a los pacientes que tomaban algún otro compuesto hipolipemiante, como fibratos, niacina, ácidos grasos omega-3, resinas de ácidos biliares, estanoles vegetales (por ejemplo, Benecol, aceite de linaza, psilio) o arroz de levadura roja. Un total de 88 pacientes completaron el estudio.
Formulación del fármaco
La formulación del fármaco comprendía 150 mg/ml de mAb316P, 10 mM de histidina, 0,2% de polisorbato 20, 10% de sacarosa, y tenía un pH de 6,0.
Método de administración
La formulación del fármaco (o placebo) se administró a los pacientes mediante inyección subcutánea en el abdomen. Cada tratamiento incluyó una inyección subcutánea de 1 ml.
Regímenes de administración
Los pacientes se dividieron en tres grupos. El Grupo 1 incluía a 29 pacientes que recibieron placebo una vez cada dos semanas más 80 mg diarios de atorvastatina; el Grupo 2 incluía a 30 pacientes que recibieron 150 mg de mAb316P una vez cada dos semanas más 80 mg diarios de atorvastatina; y el Grupo 3 incluía a 29 pacientes que recibieron 150 mg de mAb316P una vez cada dos semanas más 10 mg diarios de atorvastatina. La duración del estudio fue de 8 semanas.
Evaluación de la eficacia
Se recogieron muestras de sangre de los pacientes a lo largo del estudio y durante un periodo de seguimiento de 8 semanas. Las muestras se recogieron tras un ayuno de por lo menos 12 horas (por la mañana, antes de la ingesta de cualquier fármaco). A partir de las muestras de sangre se determinaron los siguientes parámetros (1) Colesterol total; (2) LDL-C; (3) HDL-C; (4) Triglicéridos (TG); (5) Apo B; (6) Apo A1; (7) Relación Apo B/Apo A1; y (8) Lp(a). Los cambios porcentuales en estos parámetros en comparación con el placebo al final del estudio se resumen en la Tabla 6.
Tabla 6
En conjunto, los resultados de estos estudios (Ejemplos 3-5) confirman la capacidad del mAB316P para reducir eficazmente el colesterol LDL y afectar beneficiosamente a otros parámetros de lípidos/apolipoproteínas en pacientes cuando se administra a varias dosis y regímenes de dosificación. Estos Ejemplos clínicos también confirman el descubrimiento inesperado de que el mAB316P es capaz de reducir significativamente los niveles de Lp(a) en pacientes en varias circunstancias.
El alcance de la presente invención no debe limitarse a las realizaciones específicas descritas en la presente. De hecho, varias modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y las figuras acompañantes. El alcance de la invención queda definido por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (10)
1. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de PCSK9 para su uso en la reducción de los niveles de lipoproteína(a) (Lp(a)) en un paciente que presenta un nivel sérico de Lp(a) mayor de 30 mg/dl y al que se la ha diagnosticado o se ha identificado que está en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno cardiovascular antes o en el momento de la administración de la composición, o al que se le ha diagnosticado o se ha identificado que está en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno oclusivo trombótico antes o en el momento de la administración de la composición, en donde el inhibidor de PCSK9 es un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a PCSK9,
en donde el paciente no está en un régimen terapéutico de estatinas en el momento de la administración de la composición.
2. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, en donde el paciente presenta un nivel sérico de Lp(a) mayor de 100 mg/dl.
3. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde la enfermedad o trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en enfermedad arterial coronaria, infarto agudo de miocardio, aterosclerosis carotídea asintomática, ataque cerebral y enfermedad oclusiva arterial periférica.
4. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde la enfermedad o trastorno cardiovascular es hipercolesterolemia.
5. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 4, en donde la hipercolesterolemia es hipercolesterolemia familiar heterocigota (heFH), o la hipercolesterolemia es hipercolesterolemia no familiar (nonFH).
6. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde la enfermedad o trastorno oclusivo trombótico se selecciona del grupo que consiste en embolia pulmonar y oclusión de la vena central de la retina.
7. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica comprende de 20 mg a 200 mg del inhibidor de PCSK9, opcionalmente de 50 mg a 150 mg del inhibidor de PCSK9.
8. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 7, en donde la composición farmacéutica comprende 50 mg del inhibidor de PCSK9, 100 mg del inhibidor de PCSK9 o 150 mg del inhibidor de PCSK9.
9. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende las CDR de cadena pesada y ligera de un par de secuencias de aminoácidos HCVR/LCVR seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 90/92 y 218/226.
10. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 9, en donde:
(a) el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende secuencias de aminoácidos de CDR de cadena pesada y ligera que tienen las SEQ ID NO: 220, 222, 224, 228, 230 y 232, opcionalmente en donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una HCVR con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:218 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:226; o
(b) el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende secuencias de aminoácidos de CDR de cadena pesada y ligera que tienen las SEQ ID NO:76, 78, 80, 84, 86 y 88, opcionalmente, en donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:90 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:92.
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