FI90868B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90868B
FI90868B FI863471A FI863471A FI90868B FI 90868 B FI90868 B FI 90868B FI 863471 A FI863471 A FI 863471A FI 863471 A FI863471 A FI 863471A FI 90868 B FI90868 B FI 90868B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
radical
compounds
connection
Prior art date
Application number
FI863471A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI863471A0 (fi
FI863471A (fi
FI90868C (fi
Inventor
Gerhard Beck
Guenther Wess
Bela Kerekjarto
Hans-Hermann Lau
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19853530797 external-priority patent/DE3530797A1/de
Priority claimed from DE19863615446 external-priority patent/DE3615446A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI863471A0 publication Critical patent/FI863471A0/fi
Publication of FI863471A publication Critical patent/FI863471A/fi
Publication of FI90868B publication Critical patent/FI90868B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90868C publication Critical patent/FI90868C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

90868
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylime-valonihappojohdannaisten valmistamiseksi 3-hydroksi-3-metyyliglutaarihapon (HMG) ja mevalo-5 nihapon johdannaisten on selostettu olevan kolesterolibio-synteesin ehkäisyaineita [(M. T. Boots et ai., J. Pharm.
Sei. 69, 306 (1980), F.M. Singer et ai., Proc. Exper. Soc. Biol. Med. 102, 270 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett.
24, 3769 (1983)). Itse 3-hydroksi-3-metyyliglutaarihappo 10 osoittaa rotilla ja ihmisillä suoritetussa kokeessa huomattavaa, kolesterolia alentavaa vaikutusta [Z. Beg, Experimentia 23, 380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P.J.
Lupien et ai., Lancet 1978, 1, 283)].
Endo et ai. [Febs. Letter 72, 323 (1976), J. Biol.
15 Chem. 253, 1121 (1978)] selostivat 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasin(HMG-koA-reduktaasin), kolesterolibiosynteesin nopeuden määräävän entsyymin, vaikutuksen ehkäisyä käymistuotteen "kompaktiinin" avulla.
Brown et ai. [J. Chem. Soc. 1165 (1976)] määrittivät "kom-20 paktiinin" kemiallisen rakenteen ja absoluuttisen konfiguraation kemiallisten, spektroskooppisten ja radiokristal-lografisten menetelmien yhdistelmän avulla ja saattoivat osoittaa, että "kompaktiini" on 3-desmetyylimevalonihappo-laktonin johdannainen.
25 Kompaktiinijohdannaisia, jotka ehkäisevät HMG-koA- reduktaasin aktiivisuutta, on jo selostettu [G.E. Stokker et ai., J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985)].
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää "kompaktii-nin" uusien, synteettisten analogien, 3-desmetyylimevalo-30 nihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I (6-laktoni) tai Ia (vastaava dihydroksikarboksyylihappo-j ohdannainen) 2 γ coor H 1 u '
L ς .0 H L 0 OH
5 6\§/
- H 4 , 0 ^H
; R OH/HO\ ;
B gT B
A/ H® A / ” * ^0-/ "‘"^r (I) (Ia> joissa 15 A-B on radikaali -CH*CH- tai -CH2-CH2-, Z on radikaali -CH2- tai -CH2-CH2, R1 on sykloheksyyli, 4,4-dimetyylisykloheksyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu 1 - 3-kertaisesti fluorilla, kloorilla, trifluorimetyylillä, alemmalla alkyylillä tai 20 alemmalla alkoksilla, tai tiofeeni, R2 on vety, kloori tai metyyli, R3 on vety tai kloori ja R4 on vety tai haarautumaton tai haarautunut Cj.j-alkyyli, bentsyyli tai alkalimetalli, jolloin menetelmälle on tun-25 nusomaista, että
a) fosfoniumsuola, jolla on kaava II
CH2-^(C6H5)33^ 30
jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ilmoitettu merkitys ja X on Cl, Br tai I, saatetaan rea-35 goimaan kiraalisen aldehydin kanssa, jolla on kaava III
II
90868 3 r5o och3 I (III)
Y
5 CH*0
jossa R5 tarkoittaa emäksiin ja heikkoihin happoihin nähden stabiilia suojaryhmää, yhdisteeksi, jolla on kaava IV
10 5 r ογγοεΗ3 H (iv) .....-4; 20 jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja symbolilla R5 kaavan lii yhteydessä ilmoitettu merkitys (ja A-B on radikaali -CH=CH-),
b) yleisen kaavan IV mukaisessa yhdisteessä hydro-25 lysoidaan happamasti metyyliasetaalifunktio, jolloin saadaan laktoli, jolla on kaava V
5_ ~0H
R
30 Y (V) γη
35 ΐ CT
4 jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja symbolilla R5 kaavan III yhteydessä ilmoitettu merkitys (ja A-B on radikaali -CH=CH-),
c) yleisen kaavan V mukainen yhdiste hapetetaan 5 laktoniksi, jolla on kaava VI
“Sow 10 L^o ' (VI) jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja 20 symbolilla R5 kaavan III yhteydessä ilmoitettu merkitys (ja A-B on radikaali -CH=CH-),
d) yleisen kaavan VI mukaisesta yhdisteestä lohkaistaan suojaryhmä R5 pois, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I
25 yhteydessä ilmoitettu merkitys ja A-B on radikaali -CH-CH-, tai mahdollisesti hydrataan yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa A-B on radikaali -CH«CH-, yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A-B on radikaali 30 -CH2-CH2-, jolloin hydraus voidaan suorittaa myös kaavan IV, V tai VI mukaiselle yhdisteelle vastaavien yhdisteiden saamiseksi, joissa A-B on radikaali -CH2-CH2-; mahdollisesti muutetaan kaavan I mukainen hydroksilaktoni vastaavaksi vapaaksi kaavan Ia mukaiseksi hydroksihapoksi tai sen suo-35 läksi; tai mahdollisesti valmistetaan vapaasta kaavan Ia li 90868 5 mukaisesta hydroksihaposta tai kaavan I mukaisesta hydrok-silaktonista vastaava esteri.
Keksinnön mukaisesti saadaan puhtaita enantiomeere-jä, joilla on yleisessä kaavassa I esitetty absoluuttinen 5 konfiguraatio 4R, 6S, jolloin avoketjuisilla karboksyyli-hapoilla tai estereillä ja suoloilla on absoluuttinen konfiguraatio 3R, 5S.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettyjä yleisen kaavan II mukaisia fosfoniumsuoloja, jossa 10 kaavassa Z=CH2 ja symboleilla R1, R2 ja R3 on yleisen kaavan III yhteydessä ilmoitettu merkitys, saadaan esim. saattamalla reagoimaan vastaavat substituoidut bentsyylihaloge-nidit, joilla on yleinen kaava XIII (katso kaavio 1),
15 - CH X
R CH*vV
(I jr}-*2 X=C1, Br, J
R3 (xiii) 20 trifenyylifosfiinin kanssa asetonitriilissä, tolueenissa tai muissa niihin verrattavissa liuottimissa (katso esimerkit 7a - i). Substituoitujen bentsyylihalogenidien XIII valmistamiseksi voidaan, kun symboleilla R1, R2 ja ja R3 on 25 yleisen kaavan I yhteydessä ilmoitettu merkitys, työskennellä analogisesti menetelmän mukaan, jonka ovat selostaneet L.A. Walter et ai. aikakauslehdessä J. Heterocycl. Chem. 14, 47 (1977) (kaavio 1 - menettelytapa A). Riippuen symbolista R1 (katso esim. taulukko 1) on edullista vali-30 ta yleisen kaavan XIII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi (kaavio 1) synteesitapa B (katso myös esimerkit 1, 4, 5 ja 6).
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettyjä yleisen kaavan II mukaisia fosfoniumsuoloja, kun Z 35 on CH2-CH2 ja symboleilla R1, R2 ja R3 on yleisen kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, saadaan siten kuin kaaviossa 2 on esitetty (katso myös esimerkit 8-11).
6
M
S
e“ ~ ~ Φ < m c -H to fÖ <#> nj &
2 S
^ QJ (1) +J +J +J 4-1 <u <u c c ju
g OS
_ aT1 // ^ SV' “* ΰ « w ~ s —{/ ^ s il f 2L-1, i \ ö
CC (N
(*,, ti V
o 3 JY \s "jj « H O- > Q <0 m r~ "-i m 3 s ω t ^ (0 Z! J m — m ν' r-tCOJ^r 2- tN n c I · E r- P o: rn E (N g •H . M · · rt 1 CC Fj n£ Ή U mT> E (N /±\, o i ro {j? g* iu| j^ /Φνκ ω sVä n "yi - 0-O « I H S< ΟΖΛ gy v m ss, V . Λ fin i__ v S ^ K 4J m ; X I / Il £ i \ 5/ 8 \__ x 7 S -A S x" "os ^ Y\ syV* sf 5y *~05 fi 7 90868 u I o m m K <N ^ vO X [ - u u
[N II
+ CU « N E
m -h f'J /'lv -OS to s /^~K M ω Η_7 H " __, 0 ' ' 0 •X z +> υ (0 m
•n X
— u m o > “to (0 u r· « tu +
tN
u OS 03 CN I ro M p
s_0r“ s I
’"os 8
Kaavio 2 1 ® θ
R -CH2-X + (CgH5)3P -► R -CH2-P(C6H5)3 X
5 XIV XV
X=Br, Cl (esim. 8) 10 ch2x 0=HC ^ 1
15 \3 CH-X
* 1 (C6H5'3P
XV -► r’-CH-CH—|P%j_ , -►
BuLi/THF Κέζ tolueeni 20 XVII (esim. 9) 25
CH2P(C6H5)3 x CH2P(C6H5)3 X
R1-CH=CH R’-CH^CH, I
ΐίτ"^2 Pd/C/CH3OH R2 30 5 atm R3 XVIII (esim. 10) II (esim. .11) 35 (z=-ch2-ch2-)
II
90868 9
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettyä kaavan III mukaista kiraalista aldehydiä saadaan kirjallisuuden tunteman menetelmän mukaan [Yuh Lin, J.R. Falck, Tetrahedron Letters 23, 4305-4308 (1982)] vastaa-5 vasta alkoholista hapettamalla esim. CrO^rlla.
Kaavan III mukaisen kiraalisen aldehydin reaktio kaavan II mukaisen fosfoniumsuolan kanssa Wittig'in mukaan (esim. Wittig, Haag, Chem. Ber. 88, 1654 (1955)) antaa kaavan IV mukaisia yhdisteitä, jolloin edullinen suoritus-10 muoto perustuu siihen, että kaavan II mukaiset fosfonium-suolat liuotetaan tai suspendoidaan liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, dimetyylisulfoksidiin tai DMErhen, ja vastaava fosforaani vapautetaan sopivalla väkevällä emäksellä, esim. natriumhydridillä, kalium-tert.-butylaatilla, 15 Li-etylaatilla tai butyylilitiumilla, ja sen jälkeen lisätään kaavan III mukaiseen aldehydiin ja annetaan reagoida välillä -10 - +50 eC 1-6 tuntia.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet saadaan tällöin pääasiallisesti E/Z-olefiinien seoksen muodossa. E/Z-olefii-20 nien seokset voidaan mahdollisesti erottaa kromatografi-sesti. Puhtaita Z-olefiineja voidaan myös saada siten kuin G. Drefahl on selostanut aikakauslehdessä Chem. Ber. 94, 907 (1961) valottamalla E/Z-seosta liuoksissa, kuten esim. tolueenissa tai nitrobentseenissä.
25 Vastaavia puhtaita E-olefiineja voidaan saada si ten kuin De Tar et ai. ovat selostaneet aikakauslehdessä J. Amer. Chem. Soc. 78, 474 (1955), kuumentamalla E/Z- seoksia liuoksessa jodin läsnä ollessa.
Kaavan IV mukaisissa yhdisteissä on metyyliasetaa-30 lisuojaryhmä lohkaistavissa yleisesti tunnetulla menetelmällä selektiivisesti happaman hydrolyysin avulla, edullisesti käyttämällä jääetikan, tetrahydrofuraanin ja veden seosta suhteessa 3:2:2, lämpötilassa +20 - +90 °C 6-24 tunnin kuluessa.
10
Kaavan V mukaisten yhdisteiden hapettaminen kaavan VI mukaiseksi laktoniksi voidaan suorittaa hapetusaineen, kuten Cr0gX2pyr:n, pyridiniumkloorikromaatin, avulla iner-teissä liuottimissa, kuten esim. metyleenikloridissa tai 5 kloroformissa. Eräs toinen hapetusmahdollisuus perustuu reaktioon tioanisoli/C^/NEtgin kanssa hiilitetrakloridis-sa tai reaktioon DMSO/oksalyylikloridi/NEt^rn kanssa -20 °C:ssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi loh-10 kaistaan kaavan VI mukaisissa yhdisteissä oleva suojaryhmä R5 pois. Tämä voi tapahtua väkevien happojen, kuten 5-normaalisen suolahapon tai rikkihapon, avulla lämpötilassa -10 - +30 eC, tai fluoridi-ionien avulla liuottamalla kaavan VI mukaiset yhdisteet tetrahydrofuraaniin tai dietyy-15 lieetteriin ja lisäämällä tetrabutyyliammoniumfluoridin ja jääetikan seosta ja hämmentämällä sen jälkeen lämpötilassa 0 - 40 eC 1 -12 tunnin ajan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A-B tarkoittaa -CH=CH-ryhmää, hydrataan yleisesti tunnetun menetelmän 20 mukaan tarkoituksenmukaisesti välillä 20 - 40 °C olevassa lämpötilassa vedyllä metallikatalysaattorin, edullisesti palladiumin, platinan, Pt02:n tai Pd02:n, läsnä ollessa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A-B tarkoittaa -CH2-CH2-ryhmää. Tällöin voidaan hydrata normaalipaineessa 25 tavallisissa liuottimissa, kuten tetrahydrofuraanissa, etikkaesterissä, metanolissa, pienimolekyyIissä alkoholeissa, jääetikassa tai kloroformissa, tai paineastioissa kohotetussa paineessa välillä 2-50 ilmakehää. -CH=CH-ryh-män hydraus voidaan myös suorittaa kaavojen IV, V tai VI 30 mukaisten yhdisteiden yhteydessä.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää yksinkertaisella tavalla haihduttamalla liuotin, mahdollisesti kromatografisen puhdistuksen jälkeen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan optisesti puh-35 taassa muodossa. Mitä tulee kaksoissidoksen (A-B) * 90868 11 -CH=CH- konfiguraatioon, saadaan E/Z-seoksia, jotka ovat erotettavissa kaikissa synteesivaiheissa kromatografisesti tai isoineroitavissa E-muotoon. [Katso artikkeli De Tar et ai., J. Amer. Chem. Soc. 78, 475 (1955)].
5 6-laktonin muodossa olevat kaavan I mukaiset yhdis teet voidaan saippuoida alkalisessa väliaineessa dikarbok-syylihappojen vastaaviksi suoloiksi, esim. NaOH:n tai K0H:n avulla pienimolekyylisessä alkoholissa, kuten meta-nolissa, tai eettereissä, kuten dimetoksietaanissa tai 10 THF:ssa, mahdollisesti veden läsnä ollessa. Saaduissa di-hydroksihappojen suoloissa on alkalikationi vaihdettavissa hapotuksen jälkeen ioninvaihtajissa tavalliseen tapaan halutuiksi kationeiksi. Tätä varten annetaan esim. dihyd-roksihappojen kulkea kationinvaihtajalla, kuten esim. sel-15 laisella, joka perustuu polystyreeni/divinyylibentseeniin (®kmberlite CG-150 tai ® Dowex-CCR-2), täytetyn pylvään läpi. Kationinvaihtaja on varattu toivotulla kationilla, esim. ammoniumioneilla, jotka ovat peräisin primäärisestä, sekundäärisestä tai tertiäärisestä amiinista. Toivottu 20 suola saadaan haihduttamalla eluaatti.
Dihydroksihappojen ammoniumsuoloja, jotka on johdettu primäärisestä, sekundäärisestä tai tertiäärisestä amiinista, voidaan valmistaa myös siten, että vapaisiin dihydroksihappoihin lisätään alkoholisessa liuoksessa ek-25 vimolaarinen määrä vastaavaa amiinia ja liuotin haihdutetaan.
δ-laktonien I vapaat dihydroksihapot Ia voidaan esteröidä tavallisten menetelmien mukaan esim. diatsoal-kaanin kanssa. Niinpä voidaan esim. kaavan I mukaiset yh-30 disteet, joissa R1 * H, esteröidä välillä -40 - +20 °C olevissa lämpötiloissa diatsoalkaanin kanssa, jolloin voidaan käyttää tavallisia liuottimia, kuten esim. dietyyli-eetteriä, tetrahydrofuraania, kloroformia tai pienimolekyylisiä alkoholeja, kuten metanolia. Saadut esterit voi-35 daan eristää yksinkertaisella tavalla haihduttamalla liuo- 12 tin ja mahdollisesti puhdistaa kromatografisesti. Eräs toinen esteröimismenetelmä perustuu siihen, että dihydrok-sihappojen Ia suolat saatetaan reagoimaan emäksen, kuten esim. metallialkoholaatin tai metallikarbonaatin, läsnä 5 ollessa sopivassa liuottimessa alkyloimisaineen kanssa. Metallialkoholaatteina tulevat kysymykseen esim. natrium-metylaatti, natriumetylaatti tai kalium-tert.-butylaatti. Sopivina liuottimina tulevat kysymykseen alkoholit, kuten esim. metanoli tai tert.-butanoli, eetterit, kuten tetra-10 hydrofuraani tai 1,2-dimetoksietaani, sekä erityisesti dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten dimetyyliform-amidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili tai N-metyyli-pyrrolidoni. Dihydroksihappojen esterien valmistukseen soveltuu myös vaihtoesteröintimenetelmä käyttämällä yli-15 määrin alkoholeja, kuten esim. metanolia, etanolia tai i sopropanolia.
Mikäli yksityiset reaktiotuotteet eivät ole riittävän puhtaassa muodossa, niin että niitä voidaan käyttää seuraavassa reaktiovaiheessa, on suositeltavaa suorittaa 20 puhdistaminen kiteytyksen, pylväs-, ohutkerros- tai kor-keapainenestektomatografiän avulla.
Siinä tapauksessa, että kaavan III mukainen aldehy-di ei ole puhtaana enantiomeerinä, voi syntyä myös enan-tiomeeristen lopputuotteiden seoksia, jotka voidaan erot-25 taa yleisesti tunnettujen menetelmien mukaan.
Biologisia koejärjestelmiä; 1. HMG-koA-reduktaasiaktiivisuusentswmivalmisteissa HMG-koA-reduktaasiaktiivisuus mitattiin rottien maksamikrosomeista valmistetuille, liuoksiksi tehdyille 30 entsyymivalmisteille, jotka mikrosomit oli indusoitu päivä-yö-rytmin muutoksen jälkeen kolestyramiinilla (®buemid). Substraattina toimi (S,R)-14C-HMG-koA, ja
NaDPH:n konsentraatiota ylläpidettiin inkuboinnin aikana 14 regeneroivan järjestelmän avulla. C-mevalonaatin erotta- 14 35 minen substraatista ja muista tuotteista (esim. C-HMG)
II
90868 13 suoritettiin pylväseluoinnin avulla, jolloin ilmoitettiin 3 jokaisen yksittäisen kokeen eluutioprofiili. H-mevalonaa-tin jatkuvasta mukana kuljettamisesta luovuttiin, koska määrityksessä on kysymys ehkäisyvaikutuksen suhteellisesta 5 tiedosta. Koesarjassa käsiteltiin kulloinkin yhdessä ent- syymivapaata vertailukohdetta, entsyymipitoista normaaliannosta (= 100 %) sekä sellaisia, joissa oli valmisteli-siä, päätekonsentraatiovälillä 10 ^ - 10 ^ M. Jokainen yksittäisarvo muodostui kolmen rinnakkaiskokeen keskiar-10 vosta. Valmistevapaiden ja valmistepitoisten näytteiden keskiarvoeroavaisuuksien merkitystä arvosteltiin t-kokeen mukaan.
Edellä kuvatun menetelmän mukaan saatiin kaavan I tai Ia mukaisista yhdisteistä esim. seuraavia HMG-koA-re-15 duktaasin ehkäisyarvoja: 14
Esimerkki R1 R2 R3 z IC_arvo rMi
(taul. 10) 50 1 J
16 9 H H CH2CH2 9,0 xlO"7 5 16 j H H CH2 9,0xt0-8 10 16 1 C1_0· H H CH2 8,0 x 10'7 16 y °‘CH3 H CH2 2,8 x 10'7 15 16 Z °"C1 P'C1 CH2 1,9 x 10'3 16 u °-CH3 H. CH CH 6,5 xlO'7 20 c 16 ab Cl-Q o-Cl H CH2 2,3 x 10'7 25 16 aC °"C1 H CH2 7,1 xlO'3
II
90868 15 2. HMG-koA-reduktaasin tukahduttaminen tai estäminen sidekudosemosolulen soluviljelmissä Sidekudosemosolujen (L-solujen) monokerroksia inku-boitiin lipoproteiinivapaassa ravintoväliaineessa testat-5 tavien aineiden vastaavien konsentraatioiden kanssa määrätyn ajan (esim. 3 tuntia), jonka jälkeen määritettiin solujen HMG-koA-reduktaasiaktiivisuus muunnettuna menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet Chang et ai. [J. Biol. Chem. 256, 6174 (1981)]. Tätä varten inkuboitiin solu-uu-10 toksia D,L-[3H]-HMG-koA:n kanssa ja läsnä olevan HMG-koA- reduktaasiaktiivisuuden vaikutuksesta soluista muodostunut 3 3 tuote, [ H]-mevalonaatti, erotettiin [ H]-mevalonolakto- niksi syklisoinnin jälkeen lähtötuotteesta ohutkerroskro- 14 matografisesti ja käyttäen [ ]-mevalonaatin sisäistä 3 15 standardia määritettiin aikayksikössä muodostuneen [ H]-mevalonaatin määrä laskettuna soluproteiinimäärästä. Koe-valmisteen määrätyn konsentraation lisäyksen yhteydessä todettua soluviljelmän HMG-koA-reduktaasiaktiivisuutta verrattiin prosentuaalisesti samalla tavalla, joskin ilman 20 koevalmistetta mutta samaa lluotinkonsentraatiota käyttäen saatuun aktiivisuuteen.
16
Aineiden testaaminen HMG-koA-reduktaasin ehkäisemisen osalta soluviljelmissä HEP-G2-solujen yhtyvä soluviljelmä (monokerros) 5 1.) Lipoproteiinivapaa väliaine (DMEM) 24 h j q 2.) Inkubointi koevalmisteiden g ^ kanssa 3.) Solujen hajoaminen
Solu-lysaatin läsnä olevan . ...
T. · , . . 10 minuuttia en HMG-koA-reduktaasin o aktivointi ^ I -> -- ^ 5. ) Solu-lysaatin inkubointi , . ti D ,L-(3H)-HMG-koA:n ° kanssa o H· 6. ) Reaktion keskeyttäminen ja w £ reaktiotuotteen, (3H)- 1 h Λ h- h- meyalonolaktoninen S 3 syklisomti __oh· g 20 3 T 3 S: 7. ) Reaktiotuotteen, (H)- 3 3 0,1 mevalonolaktonin DC-erotus Iho p.
(DE=ohutkerroskromatagra- o rt £ fia £ 2j w o \ 3 0 3 o.) ( H)-mevalonolaktoninen 3 eristäminen tu h --- rt Dj 25 9.) P,L-(3H) -HMG-koA: n (3H)- h· H' mevalonolaktoniksi muuttumisnopeuden tuikemitta-us ja laskenta ▼ ▼ - 30 10.) Tulos: mol:ssa (3h)-mevalonaattia/mg soluproteiinia verrattuna liuotinvertailukohteeseen n 90868 17
Edellä kuvatulla menetelmällä saatiin kaavan I tai Ia mukaisista yhdisteistä esim. HMG-koA-reduktaasille (HEP-G2-soluissa) seuraavat ehkäisyarvot [IC^Q-arvo (M) on se yhdisteen konsentraatio, joka aikaansaa HMG-koA-reduk-5 taasiaktiivisuuden 50-%risen ehkäisyn]:
Esimerkki R1 r2 r3 z iccrt (taul. 10) 50 10 16g H H CH2CH2 5,0 x 10-4 15 16j h H CH2 3,8 x 10-4 16z o-Cl p-Cl CH2 1,9 x ΙΟ-6 16u 0-CH3 H CH2CH2 2,0 x 10'4 25 16ab o-Cl H CH2 2,1 x 10'4 16ac o-Cl H CH2 3,2 x 10“6 30 6 mevinoliini 6,0 x 10 35 Kaavan I mukaista yhdistettä (esimerkin 16z yhdis te) verrattiin julkaisusta G.E. Stokker et ai., J. Med.
Chem. 29, 170-181 (1986) tunnettuihin kahteen yhdisteeseen. Koetuloksista käy selvästi ilmi kaavan I mukaisen yhdisteen voimistunut aktiivisuus.
18 1 O (Α-Β = CH=CH) 5 I (R2/R3 - Cl) /y R1-Z "Τ^^Γ01 10 C1 R1 Z Yhdiste IC50 (10*9 M) 15 -CH2- 23, Stokker et ai. I 530 -CH2-CH2- 91, Stokker et ai. I 430 20 ^ “CH2~ esimerkin 16z yhdiste 19
Yleisen kaavan I tai Ia mukaiset yhdisteet osoit-25 tautuivat oivallisiksi kolesterolin biosynteesin nopeuden määräävän entsyymin, HMG-koA-reduktaasin voimakkaan ehkäisyn johdosta. HMG-koA-reduktaasientsyymi on levinnyt luonnossa laajalle. Se katalysoi mevalonihapon muodostumista HMG-koA:sta. Tämä reaktio on kolesterolin biosyntee-30 sin keskeinen vaihe [katso kirjallisuusviite J.R. Sabine, CRC Series in Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylgluraryl Coenzym A Reduktase, CRC Press Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)].
Korkeat kolesteroliarvot liitetään joukkoon sai-35 rauksia, joita ovat esim. sydämen sepelvaltimosairaus tai
II
90868 19 valtimonkovetustauti. Tämän vuoksi on kohonneen kolesteroliarvon alentaminen terapeuttisena tavoitteena tällaisten sairausten ennaltaehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.
Lähtökohtana tähän on endogeenisen kolesterolin 5 biosynteesin ehkäisy tai heikentäminen. HMG-koA-reduktaa-sin ehkäisyaineet tukehduttavat kolesterolin biosynteesin aikaisessa vaiheessa.
Yleisen kaavan I tai Ia mukaiset yhdisteet soveltuvat tämän vuoksi veren rasvapitoisuutta alentaviksi ai-10 neiksi sekä arterioskleroottisten muutosten hoitoon tai ennakolta ehkäisyyn.
Kaavan I ja Ia mukaisten yhdisteiden käyttö veren rasvapitoisuutta alentavina aineina tai anti-arterioskle-rootteina tapahtuu oraalisina annoksina, joiden suuruus on 15 välillä 3 - 2500 mg, edullisesti kuitenkin annosalueella 10 - 500 mg. Nämä päiväannokset voidaan tarpeen mukaan jakaa myös kahteen - neljään yksittäisannokseen tai valmistaa lääkeainetta hidastetusti luovuttavaan muotoon. Annos-tuskaavio voi riippua potilaan tyypistä, iästä, painosta, 20 sukupuolesta ja lääkehoidollisesta tilasta.
Kolesterolia alentava lisävaikutus voidaan saavuttaa antamalla keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa samanaikaisesti sappihappoa sitovia aineita, kuten esim. anioninvaihtohartseja. Suurentunut sappihapon erottuminen 25 johtaa voimistuneeseen uussynteesiinja siten kolesterolin suurentuneeseen hajoamiseen [katso kirjallisuusviitteet M.S. Brown, P.T. Koranen ja J.C. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M, S. Brown, J.C. Goldstein, Spektrum der
Wissenschaft 1985, 1, 96].
30 Kaavan I tai Ia mukaiset yhdisteet voidaan ottaa käyttöön δ-laktonien muodossa, vapaina happoina tai niiden fysiologisesti vaarattomien epäorgaanisten tai orgaanisten suolojen muodossa tai estereinä. Hapot ja suolat tai esterit voidaan ottaa käyttöön niiden vesiliuoksina 35 tai vesisuspensioina tai myös liuotettuina tai suspendoi-tuina farmakologisesti vaarattomiin orgaanisiin liuotti- 20 miin, kuten 1- tai moniarvoisiin alkoholeihin, kuten esim. etanoliin, etyleeeniglykoliin tai glyseroliin, triase-tiiniin, alkoholiasetaldehydidiasetaaliseoksiin, öljyihin, kuten esim. auringonkukkaöljyyn tai kalanmaksaöljyyn, eet-5 tereihin, kuten esim. dietyleeniglykolidimetylieetteriin, tai myös polyeettereihin, kuten esim. polyetyleeniglyko-liin, tai myös muiden farmakologisesti vaarattomien poly-meerinkantajien, kuten esim. polyvinyylipyrrolodonin läsnä ollessa, tai kiinteissä valmisteissa.
10 Kaavan 1 tai Ia mukaisten yhdisteiden osalta ovat suositeltavia kiinteät, oraalisesti annettavat valmiste-muodot, jotka voivat sisältää tavallisia apuaineita. Niitä valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaan.
Valmisteiksi oraalista käyttöä varten soveltuvat 15 erityisesti tabletit, rakeet tai kapselit. Annosyksikkö sisältää edullisesti 10 - 500 mg vaikutusainetta.
Kaavojen II, III, IV, V ja VI mukaiset yhdisteet ovat uusia ja edustavat arvokkaita välituotteita kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
20 Lähtöyhdisteiden II valmistus (Kaavio 1, Z - -CH2-)
Esimerkki 1
Yleinen ohje yleisen kaavan IX mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi [katso kirjallisuusviite L.A. Walter 25 et ai., J. Heterocycl. Chem. 14, 47 (1977)].
Esimerkki la (2-tienyyli)-2-(metoksimetyyli)fenyylimetanoli IXa (R2, R3=H, R1=2-tienyyli) 6,34 g:aan (0,26 mol) magnesiumlastuja, jotka oli 30 syövytetty haihtuvalla suolahapolla ja sen jälkeen hyvin kuivattu, lisättiin jodikide ja lastut kerrostettiin 60 ml:11a abs. THF:a.
Joukkoon lisättiin hitaasti tiputtaen 50 g (0,25 mol) 2-metoksimetyylibromibentseeniä (2-bromibentsyylime-35 tyylieetteriä VII) 500 ml:ssa abs. THF:a. Grignard'in reaktion päätyttyä lisättiin hitaasti tipottain 50 eC:ssa
II
90868 21 27,9 g (0,25 mol) 2-tiofeenialdehydiä VIII 200 ml:ssa abs. THF:a. Tämän jälkeen kuumennettiin 2 tuntia palautusjääh-dyttäjää käyttäen. Sen jälkeen tislattiin tetrahydrofuraani pois tyhjössä. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivat-5 tiin MgSO^rn avulla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä.
Saanto: 60 g (76 % teoreettisesta tuloksesta) IXa Rf « 0,42; eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 1:1 Esimerkit Ib - li 10 Yhdisteitä IXb - IXi valmistettiin esimerkissä la kuvatun kanssa analogisella tavalla (katso taulukko 1) Esimerkki 2
Ohje yleisen kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi - menettelytapa A 15 Esimerkki 2a 2-tienyyli-2-(metoksimetyyli)fenyyliketöni Xa (R2, R3 - H, R1=2-tienyyli 46 g (0,2 mol) (2-tienyyli)-2-(metoksimetyyli)fe-nyylimetanolia (esimerkki la) liuotettiin seokseen, jossa 20 oli 380 ml dioksaania ja 572 ml I^O: ta, ja lisäksi 5,72 g K0H:a, ja lämmitettiin 40 eC:seen. Tähän seokseen lisättiin samalla sekoittaen 24,94 g (0,157 mol) kaliumpermanganaattia pieninä annoksina aina kulloinkin tapahtuvaan värin häviämiseen asti. Lisäyksen päättymisen jälkeen se-25 koitettiin 45 minuuttia 90 °C:ssa. Tämän jälkeen jäähdytettiin ja uutettiin 4 x 200 ml:11a eetteriä. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin H20:lla ja kuivattiin MgS0^:n avulla, haihdutettiin tyhjössä, jonka jälkeen suodatettiin piihappogeelin läpi käyttäen eluenttina syklo-30 heksaani/etikkaesteri (1:1)-seosta.
Saanto: 34 g (74 % teoreettisesta tuloksesta) Xa R^ 0,57; eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 1:1 Esimerkit 2c. 2d. 2e, 2g 1a 2h
Yhdisteitä Xc, Xd, Xe, Xg ja Xh valmistettiin esi-35 merkissä 2a kuvatun kanssa analogisella tavalla (katso taulukko 1).
22
Esimerkki 3
Ohje yleisen kaavan XII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi - menettelytapa A Esimerkki 3a 5 2-metoksimetyyli-(2-tenyyli)bentseeni XIIa (R2, R3=H, R1»2-tienyyli) 34 g (0,146 mol) 2-tienyyli-2-(metoksimetyy-liJfenyyliketonia (esimerkki 2a) liuotetaan 232 ml:aan trietyleeniglykolia yhdessä 41,1 g:n kanssa K0H:a. Tämän 10 jälkeen lisätään 24,68 ml 91-%:ista hydratsiinia ja lämmitetään samalla sekoittaen tunnin ajan 100 °C:ssa ja 5 tuntia 180 °C:ssa. Sen jälkeen annetaan jäähtyä, joukkoon lisätään 400 ml jääveittä ja uutetaan 4 x 250 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään kyllästetyllä NaCl-15 liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös suodatetaan Si02:n läpi sykloheksaani/etikkaesteri (9:1)-seoksen kanssa.
Saanto: 20 g, 60 % teoreettisesta tuloksesta XIIa R^ = 0,61; eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 4:1 20 Esimerkit 3c. 3d 1a 3e
Yhdisteitä XIIc, Xlld ja Xlle valmistettiin esimerkissä 3a kuvatun kanssa analogisella tavalla (katso taulukko 1).
Esimerkki 4 25 Ohje yleisen kaavan XI mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi - menettelytapa B Esimerkki 4q (2-metoksimetyyli)fenyyli-(3,4,5-trimetoksi)fenyy-liasetyylioksimetaani Xlg 30 (R1 = 3,4, 5-trimetoksifenyyli, R2, R3=H) 23 g (0,072 mol) (2-metoksimetyyli)fenyyli-(3,4,5-trimetoksifenyylimetanolia (esimerkki lg) liuotettiin typ-piatmosfäärin alaisena lämpötilassa 0-5 °C 230 ml:aan abs. CH2Cl2:a, liuos pantiin reaktioastiaan ja joukkoon lisät-35 tiin 34,9 g (0,43 mol) abs. pyridiiniä. Samalla kun seosta li 90868 23 jäähdytettiin jäillä, lisättiin siihen sen jälkeen tipot-tain samalla jäähdyttäen 3/4 tunnin kuluessa 10,17 ml (0,144 mol) asetyylikloridia. Sen jälkeen sekoitettiin puoli tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin jäihin 5 ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaninen faasi haihdutettiin.
Jäännökseen lisättiin 3 kertaa tolueenia ja jäännöksistä tislattiin pyridiini pois atseotrooppisesti; tämän jälkeen kuivattiin korkeassa tyhjössä.
Saanto: 26,0 g (n. 100 % teoreettisesta tuloksesta) 10 Xlg
Rf = 0,45; eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 1:1 Esimerkit 4b. 4c. 4e. 4f. 4h 1a 4i Yhdisteitä Xlb, XIc, Xle, Xlf, Xlh ja Xli valmistettiin esimerkissä 4g kuvatun kanssa analogisella tavalla 15 (katso taulukko 1).
Esimerkki 5
Ohje yleisen kaavan XII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi - menettelytapa B Esimerkki 5σ 20 2-metoksimetyyli- (3,4,5-tr imet oksi) bentsyylibent- seeni Xllg (R1=3,4, 5-trimetoksifenyyli, R2, R3=H) 6 g palladium-bariumsulfaattia esihydrattiin 200 ml:ssa abs. Me0H:a. Tämän jälkeen lisättiin 26 g (0,072 25 mol) (2-metoksimetyyli)fenyyli-(3,4,5-trifenoksi)fenyyli- asetyylioksimetaania (esimerkki 4g) ja 5,92 g (0,072 mol) natriumasetaattia ja hydrattiin. Kahden tunnin kuluttua oli vedyn sitoutuminen päättynyt. Kirkastuskerrossuodatti-men läpi, joka sisälsi piihappogeeliä, imettiin aktiivi-30 hiiltä N2~atmosfäärin alaisena.
Suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös suodatettiin piihappogeelin läpi sykloheksaani/etikkaesteri (9:1) -seoksen kanssa.
Saanto: 21 g (96,3 % teoreettisesta tuloksesta) 35 Xllg
Rf 0,50; eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 1:1 24
Esimerkit 5b. 5c. 5f. 5h ia 5i
Yhdisteitä Xllb, XIIc, Xllf, Xllh ja Xlli valmistettiin esimerkissä 5g kuvatun kanssa analogisella tavalla (katso taulukko 1).
5 Esimerkki 6
Ohje yleisen kaavan XIII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 6a 2-tenyyli-bentsyylibromidi XlXIa 10 (R1=2-tienyyli, R2, R3 = H) 13 g (0,059 mol) 2-metoksimetyyli-(2-tenyyli)bent-seeniä (esimerkki 3a) liuotettiin 130 ml:aan 48-%:ista bromivetyhapon vesiliuosta ja kuumennettiin 3 tuntia palautus jäähdyttäjää käyttäen samalla sekoittaen. Jäähdyttä-15 misen jälkeen lisättiin 200 ml tolueenia ja seosta sekoitettiin voimakkaasti. Tolueenifaasi erotettiin, vesifaasi uutettiin 2 x tolueenilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 1 x jäävedellä, 1 x kyllästetyllä NaHCOg-liuoksel-la ja 1 x kyllästetyllä NaCl-liuoksella, sen jälkeen kui-20 vattiin MgSO^tn avulla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös suodatettiin piihappogeelin läpi sykloheksaani/etikkaeste-ri (9:1) -seoksen kanssa.
Saanto: 15 g [94,3 % teoreettisesta tuloksesta) XHIa 25 Rf = 0,63; eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 4:1
Esimerkit 6b-6i
Yhdisteitä XHIb-XIIIi valmistettiin esimerkissä 6a kuvatun kanssa analogisella tavalla (katso taulukko 1).
li 90868 25 en ° M c *r fn © m U Os os cd os
< rö U O
O v£> (/) · · 4J w -- w «r m « S · ·ο ~ \ m g > rs m
P'"' in ^ U"| ^ VD
ζ CD C Ό »O/VtOfyUI
•H (0 M <·-· r _ E to__£__£___P σ__o Cfi__o_ w -H (/] _ o c λ; b o
**-t <U <U 4J
O 0) Λ tO C vc νΛ
Ω- (0 x vn cd I
·· O I—I ·—I (Ö (0 ό >—t o a: +j to I» X 4J >1 — _— 2 <n μ σ o rr ~ tO '—- —-. .—v ►, > ” ^ tJ -h m Φ rn ^ ·- k.
η a O O
σ ____ o ^ — — o
p b H
to II II Ifl , c ^ in E D< tO T ? °i OUU to «·" A A * >-l <! < 4J (Π a; ο ο ~ tn 4J +j rj· ~ n~~ _ oww ., 5 m .- ,- U \ \ .. p vh H -H -H S-HtO O' “> tn 0) C C * m , — ^ «* λ; to to a ·“ _r _-
Jjtrtto "c oo o D in w -- ~ .v — o ο ω ω Λ u pC X (0 c
H pH rH £ £ P
i « ω CO cn m —π— i—i*~* . w c u +~ m «r *- nj , r\i m 5 £ * ’£ ,’0 - « o ω · q ___o_ o__o e
•X
Pi < £
5 Ό C
1-1 n, m _ 10 tn r- rx D in to ^ -»»nn 5 ϋ· 01 CM ~7j ^ c ^ > ^ ·- *- rs _ E n ™
x -H (0 *- ·“ f" ID
w . tn v <r m ω α o o o o’ 0 h) C Ό » vn o p- (Ό ^ f*·* cd 9v r- Γ*-
T-H fQ
CO
m m in ^ M (/) i-| N |Λ © m Γ* pj fO ^ in m ‘w ~ ^ ^ w w α O O O O o i 6 ΐι ό φ ο„ό ^ ^ s - u u o: a Ή
W
tg e J3 u *o ^ 26 o 4-> _ c £ 3 <n .βίο ^ ^ oo m ό u o tn · - - - ~ _ - 0 - <N - Ξ 7 -1 E > £ X h S-1 CO π o'"! tn «j 4,1 10 «o vo ‘Cl, Γ-1 **-· *“ 9 ψ -J±LZ--2--S--o__
e O
U
c ** VO ro r~ Γ3 <TJ ^ \c m CL 03 <u m 3^0 — r7 ~ Λ x e V vo o rsi ‘"o •h (5 or m in m tn ·- - «- u: ^ o o o o
« S
n . e- ° in o\ m S' § β ° I «s a" * ^
4J CH
-I S \ - SS
U- e; o o o o ra Γ O 2 o 4J n: e ra CL ^ •ti a ra m —' 4J w r-1 m —e- O w £ ^ * x o .* ω · 3 U e i-r p------ <e <0 E-ι J-1 e e: r* r* Ot 1/Ϊ -4 w ^ 1Λ M.
e Γ3 ^
4- , W
> rv* ΓΜ £ Sh X (3 40 »* t- e o o 0
4J
e r- r- in es m +* «o Γ* Cv —· ro
CO
Ξ 0 (N PM Pm tn X > h Sh pm «n rs U y m m ^ *n e" o o o o ί «ό οώο 0 0
cc m m O1 ^ T (J
w k S n S k rt
U X U X
u e
-H
V) M *« O* £ li 90868 27
Esimerkki 7
Ohje yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi (Z=CH2)
Esimerkki 7a 5 2-tenyylibentsyylitrifenyylifosfoniumbromidi Ha (R1=2-tienyyli, Z = CH2, R2, R3 = H) 15 g (0,056 mol) 2-tenyylibentsyylibromidia (esimerkki 6a) liuotetaan 150 ml:aan abs. tolueenia, joukkoon lisätään 16,18 g (0,062 mol) trifenyylifosfiinia ja seosta 10 kuumennetaan 3 tuntia palautusjäähdyttäjää käyttäen. Jäähdytyksen jälkeen suodatetaan muodostunut kidepuuro imusuo-dattimella. Suodatusjäännös pestään sen jälkeen 3 x tolu-eenilla ja 2 x di-isopropyylieetterillä, jonka jälkeen kiteet kuivataan tyhjön alaisessa kuivauskaapissa 15 100 eC:ssa.
Saanto: 24 g (94 % teoreettisesta tuloksesta) Ha; molekyylipaino: 529,48; sp. 232 - 234 *C.
Esimerkit 7b-7o
Yhdisteitä Ilb-IIo (Z=CH2) valmistettiin esimerkis-20 sä 7a kuvatun kanssa analogisella menetelmällä (katso taulukko 2).
28
Taulukko 2 CH2-P(C6H5)3 x” + R "CH2 -^^_R2 II (Z=CH2) R3 1 2 3 R (R ,R =H) X Esimerkki Sulamisp.ec Saanto % 7 10----- f~\- Br a 232-34 94
S
/Z-J Br b 196-98 95 15 ^
Qr Br c 247-49 94 20 /=\
Cl-4^- Br d 224-26 90 CH30 Ö- Br e 196-97 94
25 f3C
ö- Br f 204 88 ch3o CH30\^- Br g 197-99 93 30 CH30>^ fO- Br h 223-25 92 35 \ /)" Br i 194-95 94 h3c^
II
Taulukko 2 (jatkoa) 90868 29
R3=H CH2-P(C6H5)3 X
5 R ”CH2-II(Z=CH2) A3 1 o r1 r2 x Esimerkki 7 Sulamisp. C Saanto % 'T o-Cl Cl k 205 70 15
Cl-0- o-Cl Cl 1 212 62 20 o-Cl Cl m 253 49 Q o-ChJ Cl n 209 I 84 ch3
25 /—V
F-rjV o-F Cl o 261 41 30 Lähtöyhdisteiden II valmistus (kaavio 2. Z = -CH,-CH.~)
Esimerkki 8
Työskentelyohje yleisen kaavan XV mukaisten fos-5 foniumsuolojen valmistamiseksi (taulukko 3)
Esimerkki 8σ 4-fluorifenyylitrifenyylifosfoniumbromidi (R1 = 4-fluorifenyyli, X = Br) XVg 98,6 g (0,52 mol) 4-fluoribentsyylibromidia (XIV, R1 10 = 4-fluorifenyyli, X = Br) ja 136,7 g (0,52 mol) trifenyy- lifosfiinia keitetään 400 ml:ssa asetonitriiliä 6 tuntia palautusjäähdyttäjää käyttäen. Jäähdytyksen jälkeen haihdutetaan seos tyhjössä puoleen tilavuuteen, jäähdytetään jääkylvyssä ja erottuneet kiteet suodatetaan imusuodatti-15 mella ja pestään sen jälkeen kylmällä asetonitriilillä ja dietyylieetterillä. Kiteet kuivataan huolellisesti tyhjössä 100 °C:ssa.
Saanto: 223 g valkoisia kiteitä (95 % teoreettisesta tuloksesta) XVg; sp. 314 °C.
20 Esimerkit 8a - 8k
Esimerkissä 8g esitetyn ohjeen mukaan valmistettiin kaikki taulukossa 3 esitetyt, kaavojen XVa - XVk mukaiset fosfoniumsuolat. Lähtöaineina käytetyt orgaaniset halogee-niyhdisteet XV (X on Br tai Cl) ovat tunnettuja.
Il 90868 31
Taulukko 3 1 ® &
R -CH2-P(C6H5)3 X XV
5 1 B X Esimerkki Sulamisp. C Saanto % £ Br a 216-17 45 10 a I Br I b 300 98 «o 15 Cl c 284-86 57 CH,0
Ky
Cl d 297 95 F3C, 20 /=v
Cl e 290 70 CH30 CH3° Cl f 235-39 89 CH-0 25 3
Br g 314 95 30 O' C1 h 273 85 CH3
Br i >290 63 35 N~=\
Cl k 250-52 50 32
Esimerkki 9
Työskentelyohje yleisen kaavan XVIII mukaisten sub-stituoitujen bentsyylihalogenidien valmistamiseksi (taulukko 4) 5 Esimerkki 9a 2-[2-(4-fluori fenyyli)etenyyli]bentsyy1ibromidi (R1=4-fluorifenyyli, X=C1) XVIIg 72,14 g (0,16 mol) 4-fluorifenyylitrifenyylifos-foniumbromidia (esimerkki 8g) lietetään abs. tetrahydrofu-10 raaniin (300 ml) ^-atmosfäärin alaisena 0 °C:ssa. Tässä lämpötilassa lisätään tipottain 101 ml (0,16 mol) BuLi:ia heksaanissa. Tällöin muodostuu syvänpunaista fosforylidiä. Seosta sekoitetaan vielä noin 15 minuuttia ja joukkoon lisätään sen jälkeen tipottain 30 minuutin kuluessa 27,21 15 g (0,16 + 0,016 mol) O-kloorimetyylibentsaldehydiä XVI [valmistettu G. Dreyfahlin ja G. Plötnerin mukaan, Chem. Ber. 94, 907 (1961)] liuotettuna 20 ml:aan abs. THF:a.
Seosta sekoitetaan vielä noin tunnin ajan, tetrahydrofu-raani poistetaan tyhjössä, jäännöstä uutetaan useita ker-20 to ja seoksella, jossa on 500 ml pentaania ja 300 ml IVOlta. Yhdistetyt pentaaniuutokset kuivataan MgSO^rn avulla ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään eetteriä (300 ml) samalla kun siihen lisätään aktiivihiiltä ja uuttaminen uudistetaan. Eetteriuutos erotetaan ja säilytetään 25 yön yli jääkaapissa. Eetteri erotetaan liukenemattomista aineista dekantoimalla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jää vaaleankeltaista öljyä.
Saanto: 37,47 g (98 % teoreettisesta tuloksesta) XVIIlg 30 R^-arvo: 0,5 (E/Z-seos); sykloheksaani:etikkaesteri (4:1) -seoksessa.
Esimerkit 9a - 9b
Esimerkissä 9b esitetyn ohjeen mukaan valmistettiin kaikki taulukossa 4 esitetyt yleisten kaavojen XVIIIa-35 XVIlp mukaiset substituoidut bentsyylihalogenidit.
Il 90868 33
Taulukko 4 CH *χ - E/Z Γ 2
R -CH-CH-Q. r2 XVII
R3 5 12 3 R (R , R * H) X Esimerkki Sulamisp. C Saanto % 9 R-- arvo CR/EE=4:1 10 C1 a 0,91 57
Cl b 0,74 85
Cl c 0f95 73
(CH-C1J
CH30 2 2
Cl d 0,82 72 20 „ ?31=\
Cl e 0,69 77-91
CH3K
25 CH3°"v_y Cl f 0,89 85 CH3^ (CH2C12) F"0" C1 g °i5 95 30 /=\
Cl h 0,83 88/73
Cl i 0,78 63
Taulukko 4 (jatkoa) 34
CH,-X
1 E/Z JL
3 R-CH-=CH~f^L__2 XVII
RJ=H l^R
5 1 2 R R X Esimerkki Sulamisp.ec Saanto % o arvo CH/EE=4:1 10 £ Τ' o-Cl Cl k 0,91 42
Cl O o-ci Cl 1 0,82 93
15 CH3K
\_J- ο-cl Cl m 0,82 65
F3K
o-Cl Cl n 0,69 49 20 fO* o-F Cl o 0,86 95 25 o-CH3 Cl p 0,83 72 ch3
II
90868 35
Esimerkki 10
Työskentelyohje yleisen kaavan XVIII mukaisten fos-foniumsuolojen valmistamiseksi (taulukko 5)
Esimerkki 10a 5 2-[2-(4-f luor if enyyli ) etenyyli ] bent syy li tri fenyyli- f os f oniunibr omi di (R1=4-fluorifenyyli, X = Cl) XVIIIg 37,47 g (0,15 mol) 2-[2-(4-fluorifenyyli)etenyyli]-bentsyylibromidia (esimerkki 9g) liuotettiin yhdessä 39,3 10 g:n (0,15 mol) kanssa trifenyylifosfiinia 220 ml:aan ksy-leeniä ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen noin 3-6 tuntia. Noin puolen tunnin kuluttua alkoi muodostunut liukenematon fosfoniumsuola saostua. Reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatografian avulla CH30H/CH2C12 15 (l:l)-seoksessa piihappogeelilevyillä. Reaktion päätyttyä jäähdytettiin, kiinteä suola erotettiin imusuodattimella ja pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä 150 eC:ssa.
Saanto: 48,3 g valkoisia kiteitä (63 % teoreetti-20 sesta tuloksesta) XVIIIg; sp. 225 °C.
Esimerkit 10a - lQp
Esimerkissä lOg esitetyn ohjeen mukaan valmistettiin kaikki taulukossa 5 esitetyt kaavojen XVIIIa - XVIIb mukaiset fosfoniumsuolat.
36
Taulukko 5 ♦ -
1 E/Z fH2'P(C6H5,3 X R -CH-=CH-(P^ b2 XVIII
V3
R
5 1 2 3 R (R ,R =H) X Esimerkki Sulamisp.°C Saanto % ____ΙΩ_____ _sr- Cl · a 282 65 10 /-' I Cl I b 253 66
«O
15 '-y Cl c 193-95 47 CH-0 \-J cl d 230 59
F3C
20 M.
Cl e 210-283 61 ch3°
CH-0 V
3 Cl f >270 52 25 CH30
fO
Cl g 225 63 O- Cl h 218 50/35 ch3
Cl i öljy/ki- 6 S teet l! 90868 37
Taulukko 5 (jatkoa) ♦
- E/Z fH2”P(C6H5)3 X
A, * 'CH“CH~0-f R3 5 1 2 R S X Ssimerkki Sulamisp. ° C Saanto % 10 % 1 o o-Cl Cl k 215 66 Ο-Cl Cl 1 255 54 15 CH30 o-Cl Cl m 262 73
F3C
20 °"C1 C1 n 241 85 'O o-Cl Cl o 230 61 25 \J^~ o-CH3 Cl p 219 45 CH3 38
Esimerkki 11
Työskentelyohje yleisen kaavan II (Z=CH2-CH2-) mukaisten fosfoniumsuolojen valmistamiseksi (taulukko 6)
Esimerkki Ilo 5 2-[2- (4-fluorif enyyli) etyyli ]bentsyylitrifenyyli- fosfoniumbromidi Ilg (R1=4-fluorifenyyli, X=C1, Z=CH2-CH2) 24,08 g (0,05 mol) 2-[2-(4-fluorifenyyli)etenyyli]-bentsyylitrifenyylifosfoniumbromidia (esimerkki lOg) liuo-10 tetaan 300 ml:aan abs. metanolia, joukkoon lisätään typpi-atmosfäärin alaisena 5 g 10-%:ista palladium/eläinhiilika-talyyttia ja hydrataan ravistuslaitteessa noin 3 tuntia vedyn teoreettisen sitoutumismäärän saavuttamiseen asti (0,05 mol l·^). Seos suodatetaan piihappogeelillä täytetyn 15 kirkastuskerrossuodattimen läpi ja pestään sen jälkeen metanolilla. Suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 50 ml:aan isopropanolia ja fosfoniumsuola tyhjennetään pois lisäämällä dietyylieetteriä ja erotetaan imusuodattimella, jonka jälkeen se kuivataan tyhjössä 150 20 °C:ssa.
Saanto: 23,3 g valkoisia kiteitä (91 % teoreettisesta tuloksesta) Ilg (Z=CH2-CH2); sp. > 159 eC.
Esimerkit 11a - llp
Esimerkissä Ilg esitetyn ohjeen mukaan valmistet-25 tiin kaikki taulukossa 6 esitetyt kaavojen Ha - Hb (Z*-CH2-CH2-) mukaiset fosfoniumsuolat.
il 90868 39 + -
Taulukko 6 CH2»P(C6H5)3 X II (Z=-CH2-CH2-) R1-ch2-cH2-jA_r2
5 R R2,R3*H
_1 „ Esimerkki Sulamisp. c Saanto % 1° *__*__U___ ^Cl a 241 84 15 Cl b 178 85 CK> Cl c 200-02 68 CH3°v_ 20
Cl d 269 80
F3C
Ö- Cl e 265 77 25 ch3o CH3°-C^ C^0W Cl f 20B-13 44 F-0 30 '—' Cl 9 >159 91 Q- VCH^ cl h 219-290 80
Cl i HOhajoaa 90 35 40
Taulukko 6 (jatkuu) + CH2-P(C€H5)3 X II(Z=-CH2-CH2-) B1-CH2-CH2-A_r2
5 »’.h V
12 o R R X Esimerkki Sulamisp. C Saanto 11 % --------- o-Cl Cl k 225 80 ci-Q- o-Cl Cl 1 231 90 CH3V\ \J/~ o-CL Cl m 282 83
20 F C
ö- o-Cl Cl n 235 81 25 'O o-Cl Cl o 216 14 o-CH3 Cl p 230 70 CH3 30 \ tl 90868 41
Kiraalisen aldehvdin III valmistus Esimerkki 12 6S-formyyli-4R-(tert. -butyylidifenyyli) silyylioksi-2-metoksi-3,4,5,6-tetrahydro-2,4-pyraani, III 5 [R5-C6H5-Si-C6H5] C(CH3)3 10 g (24,96 mmol) optisesti aktiivista "kompaktii-10 nialkoholia" (+)6S-hydroksimetyyli-4R-(tert.-butyylidifenyyli )silyylioksi-2-metoksi-3, 4, 5,6-tetrahydro-2H-pyraania [valmistettu Yuh-Ling Yangin ja J.R. Falckin mukaan, Tetrahedron Letters Vol. 23, 4305 (1982)] lisättiin tipoit-tain 30 minuutin kuluessa samalla sekoittaen huoneen läm-15 pötilassa 0 °C:ssa valmistettuun seokseen, joka sisälsi 25 g (0,125 mol) kromitrioksidia 965 ml:ssa abs. CH2CH2 ja 39,5 g:ssa (0,05 mol) abs. pyridiiniä, ja seosta sekoitettiin sen jälkeen vielä 30 minuuttia. Tämän jälkeen imettiin kolvin sisältö nopeasti piihappogeelin muodostaman 20 selkeytyskerroksen läpi. Kirkas suodos haihdutettiin tyhjössä.
Saanto: 9,46 g (95 % teoreettisesta tuloksesta) III R^-arvo: 0,10; eluentti: sykloheksaani:etikkaesteri f!l! C23H30S104 (398'6) 25 h-60MHz-NMR: -CH-O 6-9,65 ppm CDCl^rssa -OCH3 6 - 3,5 ppm E/Z-epimeerien valmistus
Esimerkki 13 6S- (2-{2- [2- (4-fluorifenyyli) etyyli] fenyylijetenyy-30 li) -4R- (tert. -butyylidifenyyli) silyylioksi-2-metok- si-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyraani, IVg (taulukko 7) [R1-4-fluorifenyyli, R2=H, R3=H, R5«C6H5-Si-C6H5, C(CH3>3 35 Z=(CH2)2] 7,9 g (15,5 mol) 2-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]bent-syylitrifenyylifosfoniumbromidia (esimerkki llg) kuivat- 42 tiin 100 eC:ssa korkeassa tyhjössä ja lietettiin 67 ml:aan abs. THF:a estämällä samalla kosteuden luoksepääsy.
0 °C:ssa lisättiin tipottain 9,7 ml (15,5 mmol) butyyli-litiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin noin 30 mi-5 nuuttia 0 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin tipottain samoin 0 eC:ssa 6,12 g (15,35 mmol) 6S-formyyli-4R-(tert.-butyy-lidifenyyli )silyylioksi-2-metoksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyraania (esimerkki 12) 15 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 10 tunnin ajan, haihdutettiin THF tyhjössä, jäännös otettiin etikkaesteriin ja uutettiin useita kertoja vedellä ja kuivattiin MgSO^rn avulla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös erotettiin kromatografisesti puhtaaksi E- tai Z-epimeeriksi käyttäen piihappogeelipylvästä (esim. Merck 15 Lobarw Gr. C) ja eluenttina sykloheksaani/etikkaesteri (40:1) -seosta.
Saanto: 1. fraktio 45-230 - 4,0 g E-epimeeriä 2. fraktio 231-280 * 2,1 g Z-epimeeriä yht. 6,1 g vaaleata öljyä 20 (68 % teoreettisesta tuloksesta) IVg IVg:n E-epimeeri: Rf 0,64, sykloheksaani/etikkaesteri = 4:1 NMR CDCl^issa, 6-arvot miljoonasosissa: 1,1 (ds, 9H) C(CH3)3; 1,2-1,9 (m, 4H) CH2; 2,8-3,0 (m, 4H) 25 CH2CH2; 3,58 (s, 3H) 0CH3; 4,3-4,35 (m, 1H) >CH-0Si; 4,65- 4.85 (m, 1H) >CH0CH3; 4,97 (dd, 1H) >CH0C0; 6,12 (dd, J«16 Hz, 1H) -CH=; 6,85 (d, J-16 Hz, 1H) -CH=; 7,0-7,8 (m, 8H) aromaat. prot.
IVg:n Z-epimeeri: Rf = 0,56 sykloheksaani/etikka-30 esteri - 4:1 NMR CDC13 :ssa, δ-arvot miljoonaosissa: 0,95 (s, 9H) C(CH3)3; 1,2-1,9 (m, 4H) CH2; 2,7-2,8 (m, 4H) CH2CH2, 3,45 (s, 3H) 0CH3; 4,2-4,3 (m, 1H) >CH-0Si; 4,65- 4.85 (m, 1H) >CH0CH3; 4,75 (dd, 1H) >CH0C0; 5,8 (dd, J-10
II
90868 43
Hz, 1H) -CH=; 6,65 (d, J=10 Hz, 1H) -CH=; 7,05-7,8 (m, 8H) aromaatt. prot.
Esimerkit 13a-13r
Esimerkissä 13 yhdisteen IVg valmistuksen kanssa 5 analogisella tavalla valmistettiin yhdisteet IVa-IVi (taulukko 7, Z«CH2CH2-) aldehydistä III (esimerkki 12) ja fos-foniumsuoloista II (taulukko 6), yhdisteet IVj-IVr (taulukko 7, Z*CH2) aldehydistä III (esimerkki 12) ja fos-foniumsuoloista II (taulukko 2).
44 R\~r°CH3 w
Taulukko 7 1
2 3 I
• R , R =H E/Z
5 K5.-si^-C‘Hs *'-z-Qr*2 C6H5 ^ r1 Z - . 1)
Esimerkki *f 10____13 E/Z__% P=r -CH2-CH2 a 0,74/0,69 90 15 O CH2-CH, b 0,73/0,63 95
Cl-Q- CH2‘CH2 = 0,71/0,60 68
2 0 CH O
O CH2-CH2 d 0,54/0,44 83
F C
3/=\ CH2-CH2 e 0,77/0,62 60 25 CH,0 ^0-0- CH2'CH2 f 0r69/0;60 72 ch3<5 30 F“^- CH2**CH2 9 0,64/0,56 68 (^jt CH2_CH2 h 0^72/0,61 85 CT3 {$ CH2-CH2 i 0,59/0,50 72 sykloheksaani/ EtAc = 4:1 li 90868 45
Taulukko 7 (jatkoa) 5
- R O^^OCH
R2, R3-H \J IV
i
R^-SiX6"5 P'-VCX E/Z
5 1 -j-R2 6 5 «s^3 r"' Z Esimerkki R*- arvo iri i Saanto 1U___13 E/Z__% /=^ CH2 j 0,27/0,184 77 - a CH2 k 0,33/0,252 88 C1H0- M, 1 0,29/0,203 79
20 Oi O
O CH2 m 0,43/0,371 86
F3C
ζ~\ CH2 n 0,65/0,581 82 25 ch3o ^3° \^· CM, o 0,25/0,191 81 ch3o 30 CH2 P 0,52/0,461 80 CH2 q 0,33/0,253 82 h3c 35 CH2 r 0,53/0,471 71 1) sykloheksaani/EtOAc 4:1 3) sykloheksaani/EtOAc 9:1 2) sykloheksaani/EtOAc5:1 4) tolueeni 46
Esimerkki 14 E/Z-epimeerit 6S- ( 2- { 2- [ 2- (4-f luorif enyyli ) etyyli ] fenyyli Jetenyy-li) -4R- (tert. -butyylidif enyyli) silyylioksi-2-hyd-5 roksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyraani Vg (taulukko 8) [R1=4-fluorifenyyli, R2, R3=H, R5=C6H5SiC6H5, C<ch3>3 z-(ch2)2] 10 3,7 g (6,4 mmol) yhdistettä IVg (esimerkki 13g) li uotetaan 13 ml:aan tetrahydrofuraania, jonka jälkeen lisätään 13 ml vettä ja 19 ml jääetikkaa. Seosta sekoitetaan noin 5 tuntia 70 eC:ssa, tetrahydrofuraani poistetaan tyhjössä, jäännökseen lisätään 30 ml tolueenia ja haihdute-15 taan uudelleen tyhjössä jäljellä olevan jääetikan poistamiseksi atseotrooppisesti.
Saanto: 3,6 (98 % teoreettisesta tuloksesta) Vg C37H41°3SiF' molekYyliPaino: 580 R^ * 0,35 E-epimeeri, eluentti: sykloheksaani/etik- 20 kaesteri - 4:1
Rf = 0,25 Z-epimeeri Esimerkit 14a-14r
Esimerkissä 14 kuvatun Vg:n valmistuksen kanssa analogisella tavalla valmistettiin yhdisteet Va-Vr (tau-25 lukko 8). Lähtöyhdisteinä voidaan käyttää vastaavia yhdisteitä IVa-IVr (taulukko 7) puhtaiden E- tai Z-epimeerien muodossa tai E/Z-epimeeriseoksina.
n
Taulukko 8 r50 oh
R2, R3 = H
90868 47
5 /C6H5 ^ E/Z
5 C*HS R Z“(>r2 10 R’ Z Esijrerkkij Rf” arvD Saanto _ 14 E/Z % £ 7~ CH2CH2 a 0f36/0.25 89 15 \j/~ CH2CH2 b 0,32/0,23 91 ciO CH2CH2 C 0,39 96 20 CH30 ö- CH2CH2 d 0,33 95
'A
25 \j/~ CH2CH2 e 0,45 93 ch3o CU3°~\j}~ CH2CH2 f 0,42 8° CH36 30 -o- CH2CH2 g Jo, 35 / 0,25 98 CH2CH2 h 0,40/0,36 72 35 CH3 i ^ CH2CH2 i 0,36/0,28 68 1)sykloheksaani/EtQAc 4:1
Taulukko 8 (jatkuu)
2 3 R °H
R , R =H T
48
5 I
R=-Sif65 —*
5 C6H5 T JT
R-Z-2 R3 B1 1 n R Z R - arvo Saanto 1 u Esimerkki £ _;___E__% /=T CH2 j 0,26 75 o CH2 k 0f082 97 d-Q- CH2 1 °-161 97 20 ch30 CH2 in 0,301 90
F3C
25 CH2 n O.30’ 98 CH30 CH30_^\_ ch2 0 °T211 85 ch3o ' 30 _ , F-^\- CH2 P 0,30' 97 .Q- CH2 q °'112 81 35 *7 h3c <T^ CH2 r 0^ 211 68 1) sykloheksaani/ EtOAc 4:1 2) sykloheksaani/ EtOAc 5:1 li 90868 49
Esimerkki 15 E/Z-epimeerit 6S-{2-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]fenyylietenyyli}- 4R- (tert. -butyylidif enyyli) silyylioksi-3,4,5,6-tet-5 rahydro-2H-pyran-2-oni ivg (taulukko 9) [R1*4-fluorifenyyli, R2, R3«H, R5- CgHgSiCgHg, C(CH3)3 z=(ch2)2] 10 2,88 g (28,8 mmol) kromitrioksidia pannaan reaktio- astiaan 306 ml:ssa abs. metyleenikloridia ja seosta sekoitetaan 0 °C:ssa siksi, kunnes muodostuu hienojakoinen liete. Sen jälkeen lisätään tipottain 4,55 g (57,6 mmol) abs. pyridiiniä 10 ml:ssa abs. metyleenikloridia. Oranssinkel-15 täistä liuosta sekoitetaan 20 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 1,67 (2,88 mmol) yhdistettä Vg (esimerkki 14) liuotettuna 10 ml:aan abs. metyleenikloridia, Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos imetään piihappogeelin ja MgSO^:n muodos-20 tämän kirkastuskerroksen läpi ja haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 1,52 g (92 % teoreettisesta tuloksesta) (E/Z-epimeerit ) VIg C37H39°3FSi' roolekyylipaino: 578
Rf-0,33 E-epimeeri, eluentti: sykloheksaani/etikka-25 esteri - 4:1 R^=0,28 Z-epimeeri
Yhdisteen VIg puhtaiden E (trans)-epimeerin valmistamiseksi liuotettiin 0,52 g VIg:n E/Z-epimeeriseosta 10 ml:aan tolueenia ja joukkoon lisättiin 52 mg jodia ja sen jälkeen kuumennettiin 48 tuntia palautusjäähdyttäjää käyt-30 täen. Sen jälkeen kun tolueeni oli haihdutettu pois tyhjössä ja jäännös oli suodatettu piihappogeelin läpi (eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri « 4:1), saatiin E-epimeeri VI g.
Saanto: 0,48 g VIg-E-epimeeri (93 % teoreettisesta 35 tuloksesta) 50 = 0,33 (sykloheksaani/etikkaesteri 4:1) 270 HMz-NMR, δ-arvot miljoonasosissa 1,1 (s, 9H) -C(CH3)3 ; 1,5-2,7 (m, 4H), CH2; 2,75-3,0 (m, 4H) CH2CH2; 4,3-4,4 (m, 1H), >CH0Si; 5,35-5,45 (m, 1H) >CHOCO; 5 6,0 (dd, J-16 Hz, 1H) -CH=; 6,85 (d, J-16 Ηζ,ΙΗ) -CH-; 6,9-7,7 (m, 8H) aromaatt. prot.
Esimerkit 15a-15r
Esimerkissä 15 yhdisteen VIg valmistuksen kanssa analogisella tavalla valmistettiin yhdisteen Vla-VIr (tau-10 lukko 9). Lähtöaineina voidaan käyttää vastaavia yhdisteitä Va-Vr (taulukko 8) puhtaiden E- tai Z-epimeerien muodossa tai E/Z-epimeeriseoksina. Puhdasta E-epimeeriä saadaan siten kuin edellä on esitetty helposti isomeroimalla E/Z-epimeeriseosta jodin läsnä ollessa tai suorittamalla 15 kromatografinen erotus.
Il
Taulukko 9 R
r2, r3=h 90868 51
5 ^<+CH
^<3 R Z Esimerkki R^~ arvo ^ ^ Saanto 15 E / Z % 10 £-'f CH2CH2 a 0,34/0,30 70 CH2CH2 b 0,43/0,39 58 15
Cl\^" CH2CH2 c 0,29/0,23 89 CH,0
Yx \_/ CH2CH2 d 0,23 82 20 F3^ CH2CH2 e 0,59 73 ch3o 25 CH3Oh0. CH2CH2 f 0,50 60 CH30 CH2CH2 g 0,33 / 0.28 92 30 CH2CH2 h 0?41 58 ch3 CH2CH2 I i 0,50/0,44 45
35 S
1) sykloheksaani/EtOAc 4 : 1
Taulukko 9 (jatkuu) R2, R3-H Ύ 52
rV O
r5= -Si^6”5 R1-Z —(fC- R2
5 NC6H5 VI
R-3 R1 Z Esimerkki Rf-arvo 1 * Saanto ___15__E/Z__% 10 /=? CH2 3 0^261 68 CH2 k 0,37/0,311 93 15 C1~^y CH2 1 0 j 232 87 ch3o 20 ^3” CH2 ® 0 j 251 60
F3C
Q- CH2 " V7’ 7* CH-,0 25 3 V-v
CH,OjTV -I
3 </· CH2 o 0 j 131 69 CH3Cf CH2 p ' 0t281 92 30 H CH2 q 0?172 70 35 I CH2 I r I 0f251 I 70 ^) svkloheksaani/EtOAc 4:1 2) svkloheksaani/EtOAc 5:1 li 90868 53
Esimerkki 16
Lopputuotteiden I tai Ia valmistus
Yleisen kaavan I mukaisten, optisesti puhtaiden yhdisteiden valmistus: 5 (+)-E-6S-{2-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]fenyyliete- nyyli}-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2- oni Ig, taulukko 10 (R1=4 - f luor i f enyy 1 i, R2, R3=H, A-B - CH-CH, Z=CH2-CH2)
Liuokseen, joka sisältää 0,48 g (0,83 mmol) yhdis-10 tettä VIg (E-epimeeri) (esim. 15g) 50 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisätään 0,1 ml (1,7 mmol) jääetikkaa ja 0,39 g (1,24 mmol) tetrabutyyliammoniumfluoridi.SI^Ora. Seosta sekoitetaan 20 °C:ssa noin 5 tuntia. Tämän jälkeen poistetaan liuotin tyhjössä ja jäännös otetaan dietyylieette-15 riin. Orgaaninen faasi uutetaan 1 x vedellä ja 1 x kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella, sen jälkeen kuivataan MgS0^:n avulla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Kromatogra-fointi käyttäen piihappogeelipylvästä (esim. Merck Lobar®) ja eluenttina sykloheksaani/etikkaesteri (l:l)-seosta an-20 toi seuraavaa tuotetta:
Saanto: 0,28 g (92,1 % teoreettisesta tuloksesta) ig C21H21°3F: 340 R,-arvo = 0,22 (sykloheksaani/etikkaesteri 1:1) 1 1 25 H 270 MHz NMR, 6-arvot miljoonasosissa (katso taulukkoa 10)
Optinen ominaiskiertymä abs. metanolissa: [a]CH30H - +21,5°
Esimerkit 16a-16ae 30 Esimerkissä 16 esitetyn yhdisteen Ig valmistuksen kanssa analogisella tavalla valmistettiin yhdisteet I (taulukko 10). Mikäli taulukossa 10 esitettyjen lopputuotteiden esituotteita ei ole selostettu, saatiin niitä vastaavanlaisella tavalla kuin edellä olevissa esimerkeissä.
--4 54
4J
•X _ dl u CL JA Ά κι
Ui O O O O
10 ® IN ^ u «1 ,Γ* “ "i! " «g «n S ST S? s 7 2 t»r o ac o t o i α irg7J~7 , - σ~ ui ϊ,κοί B _ „ T-, Ξ _
ui · I * »IE
•h - -U3-EX£D
Ui en 0 — »,υ « » n- u .
O - »SC *4-1 & E X ^ ~ £ ui — _r*- sra o-ο - x —
S x £ T “L
O c.5^.ö 17 5 "-S! 7 O SI —. U"l II >4 a 10 « 4Λ f*» ^ -r-i *- IT l X. tfl -e ·«»-«.
£ ^ β ® "-H _ ΓΝ - X , VC .
X -H ._ t ιΛ X x «O ~ CO o <-J — 4J
t E '*= ·· - β <U ~ — · * — o >^is;c T e i=2 to jj I 0C VO m ,-j ίΓ -Τ' A — » .
^ d.·:!— «"Zl XX — »- n *
— f — -U IIP» IN CJ X ·< s 4J
°Vl INtniei-.— I0I04J
~ Π 'W-- - - E M » - - (O
li —XE^P-^r^r^^OurU
m - J. iD — — .- i m o — otp
'O \£> en ^ Ό *- (ΝιΛ C -Q
__ «- W ^ eP «- — fst 0 01 Ξ
O
4-1 e ra * fj rsi cd so ^ CO f 'β r* 25
Vcw ” r H^‘ >“ :· to i Λί *- i-<
CC CD VO
H - « J3 ϋ *D
in ω
JN IN «N (N
·»· S X JS- u u V o I I * | o j* _r* sy jn n D Do o 0 X. ----—----- 1 , U ό Φ „0
u O X
Sm o
M X
n u
X I
* - 0
«M I
X < li 90868 55
•H
V4
JJ
<D
CL O
Tr n vö £ b. o
fg ^ CD
tn r* o *n «n tn se on x ·- <TJ oi m ^ ^
• S o* o< K
U X U X
' * K
-o * -.5 tn ©-*>-, tn - x - n i •H fi »- O *-j 0 in i » o * ^ o »o E O "O Π3 iS «N ui u tr> — g ST — «Γ ®
o c. J. 5 E
n «n — « s: — E —i X. «r E O m F h u - — — - · c — «N-irxr^jj ' x x ·* — i o noin
Et; » * I n o n Σ O E cn η x — — > — X — u> r- P H N o ‘ E ra - «m .. · u ·? ιί x x n x j-> _ * ' i o c * u a
M * *0 O' — X ”3 — Q
— — x o — x — _ ^ o O ·—" «— “
O
4J
C
r m W S ^ :> S '
N
·- k-i cc o U) E — *) «*-> ”t0 “ O ω M--
-P
(0 •n _Γ* _Γ<
— DD
1 O x” J* — HO o 0 * λ:---- Ό r—I 1 o-^o U fr- S oi x X M u X u «X u f-1 u
X I
M
- n
OI I
tC < 56 •r“i S-l
-P
a: Φ
Cl m u V O o n
ω U O O
tC rt » o m IN o IN VO IN 00 a » a o a: in w ·- n in m ev m
rtJ IN Η »- K τ- II
2 or o x o x
I I GO VO
tn ο» a ο •τ ο ^ —· οι ·* w « « i * 1 „ +1 λ a. ' a ο ·ο a ·η c ° ί ^ Γ ° c o aoEa *-e0 0 «- U « ~ +1 - m m * ... m n 1? n I - — n ·. y
1-1 VO » Str ;r. »N U
£ -P 110 «- I *- o I ft X p m «Ν » » — in x E ^--eaov
I > IN N· «* n. · TH
IN 4J m a — » » VO J_) ·.
z η , o in » N - .
z o H - i m a I ' > a o I o a * o L r~iN « oo - u ιβ o I" ., — ININ « — c- ,.
inO - e a — ^ a £ <
II I » u m « τ O O
Xu- UV IN IN., t » J_, jj
— - Ζ X Tl N ., M
·- in o o — a 10 w — ______\
t-4 O -W
•P G
C ro Ό o 00 ΓΜ ^ (0 in vo m tn W a
<U
5 - lC
- ^ 0 Q\ IN Ο ,- Ή y—q a > in λ: \ )-v I aj^ IN » 5 » VO " / °i 5 ° °
N
«-a; -Η *® ω ns ----- 0
X
rt ™ IN IN
n ^ O o o mo ο δ 0
Ai 3 ^ (or6 Ί3» n3 '
Eh -r *·
S
u X u
» X
m U
X I
II
• m
N I
X < 90868 57
•H
U
4J
* 0) _ ro
n ^ ^ O
^ O O
S “> o c> Ό IN ·» rsl 03 2 ΓΜ in a - so s. 5 tn o ι"Ί O ι-l o n
(0 <N “ IN « ,<N II
s υ a u r u x m ^ N B VD I ^ ^ — m o S J ΚΒΪΓ 7 S e x ii Τ' i1 » I ^ i Hl — '— U 1^ , tn i^l<o E £· s D λ * n « i ^ O .·.« ~ S £ -s · - - * x o tn E Ό E ®. Ί ~ 4-> in IN m —c S ;i 2 V 1 « e ~ 5 r!i * 7 ° § 7 5“ S 5 °. * -Γ5 I 2 ° "L Γ _ f f e i o enn. x ; ϋ a τ'-1 IB* ? n *r ^ £ tj ® c w x X-H s O. * - X D Ό ® — — i " »- ·
?ε 5 E e n<N O A ~ SL O X tj -A
I:-5 6 at su "-.-s = as * g - s 7 *. i “ Ϊ.Η 5 ®~? e
o >h t T 1 Einu-.xinC -Γί .7. ’O
K « £ f* “ *ϊ_*^5 ^“0 r. ϋ E O *a S
7 I *7- Γ 1 ►Ν’ίηχι-Ρ i x — u Ό ^ I «J. _ 3 » JJ IN — I r 1Λ O lAINtnC - •C » T S fj λ i r* τχ * o I, r*· » m x oo ·** 5-:-1 g. " 5- —* y- s o ¥ m T m
S * * CN
to <0 tn P\X"‘ r *- s c \ / «M — o JD «- = W V * Ϊ ’n 7 «t 1 K a - g P -* £ «N · O O C, O Oi ^ O, ^ ^ t/7 N' en ° tn K —--
(0 S
O S 2 ί a ^ tO tn •r—i td
O
O
Ai
Ai IN IN IN
O N xx s
r—I U O O
3--- <0
H
, '· H 6 φ U (j a e w
H X
r* U
cc i a
* O
N I
X < 58
•H
44 4-1 * ι-Γ 11 _ c
o- o lT
M «N V
<0 IN «O lO
en 5" 1*1 a r— tn r;«*> n <0 , Γ* i n il S U JC u *.
5 «m •in 7 E* s s ω » Ξ T.
o - - uo E
Ϊ 7- T p Z
S s " E d
o °. '-rs o - C
•° ,Νδ i· r-Τ' O
li - ??5 is ε £ Ä Ä 5 i z> r st v i ϊ jj ~ r i ~-§τπ;·|
I U ^ I 2. S k «Ä C
3 ^ so eoRP^mO
_* E D S β. Ϊ _;_^ a «- \c 03
O
G m Ξ 03 Π3
CO
°y° in - / >.r-.H β. ^ n \A"· b *s ' e \_7 «e U ?
S I in *- (C
I *4 r*l co 1 K Q» - - - N . O w Dj
w ° CO
_ oc —^----
<T3 S
o a- £ a e (0 tn
•n W
o
O
λ: λ; n n 3 Ma* rH u υ a -______ (0 E-* ϊ eJ0 „J0 _ V *n r> ä δ m rj w a I » - ffi w t « < 90868 59
•H
U
4-> λ;
<D
a ϊ Ό n
10 O C
tn ve o\ tn ®° — vo „ s es a γμ ™ n n on 2 M 11 im 11 u r u r
f Γ~μ S
1 · X *0 u o E » m —» m ‘ ·— * o Ui ^ m ' pvj *- r«» Π3 e E ^ * o n · · 1 · ^ id e E »©inner» C fN ^ ·» B w ^ *»>»?· ^ o fd j, n% p o 1 ▼ ; ^ « .
O CO ^ v D ^ f* · — ?s» T N ΪΓ 4J
Ζ?ϋ3 ί R C * i ^ - 5 B 5 6 g OS -^» ESili i 2 e O -Λ Ί m S .* e E* 2 * ^
2 63:6--60 — - - a 4J
• 4-) ? H « <? 11 «e ® ® « tS* π Äa.n«©^C Q) in ^ o n Φ M X > E * If »' φΐήηΗ^ο
o* £ .s A δ S S * "J. : Ϊ s S
^(0 O® ——-- «N M· 0 UI iO
A I N- Ί ΐ i ^ 2 "V. ~ «a “L _ A ^ ^ ? S n ^ o 7 B B 5 Ϊ 8 -· g J s «r ie ~ή ft £ B z 0
4J
C e ^ ^ e <N <0 P\$ JL__!_s „ > O'
·? Vi O
n ID . O I
* · K 1 CD
• Q. <N © CN © <*n *^*. CD σ* *- *- pr · n m CO m w 1 o © a: <C Ό «, O ε n Λί -H O p 4J u>r4 Π3 w* •1—1 " —-
O
O jN J* N u 0 Λί 3--- 3 «3 . % A Φ U X »n X U.
X n U X U
«X u fn u
cc I
Λ * m n 1 a < 60
•H
m . jj .* φ a s Z c ·ο IA rsi cc m γμ rx — xr [n S. rx 8 *“ JS »- r* co n S rx « «- « o r u se i E H £ β SL * I - N P <- -· t s - w Ί E i i E -
Ό 7 ~ se *3 — E O O
r-ι t BD V ·+ CD
u eo ^ ^ ti *- ιλ sp 3-
Ofö ·► pjj E w X in n ·« e\ Γ\»Λ ·- I w tn O < ~ C ** ,.
O LO ·* in ^ o m v b E U ·♦
m to Sr e X ^ I O ti, O
, , N ΙΛ J. Ifl q a -πω ε >*i g i J 6 ^ Z-j w "
| E 0 « H T p “i. O λ, -ix F J, O \ U
2 X r*4 o f*·* ^ äk t ·> »* V+ *H
I V ιΛ " ί - I Oi O 0 £ >C Qc CO
S· o 8 i S ί S . £ g S i* . «5 M * ?! S j» ^ i » p* ,* f ^ S ” .O £ i - » ST .V *> £ i « St! ·* 7°
f*. <0 N ^ Js ^ ΙΛ N ~ f0 <D »H
7 - *?m °- m* ~ 2 ° ·£! „* g f ö
kvi 7 δ I Λ i o 7 7. ε S § EU
^ Λ B uT £ »O / & ? A « ~ ~
- - - - _ . _ . - _ ro TT
-e—l n > S <
I ^ .. o O
*- ra ¥ 7 -*-1
* K ιΛ H
• CL «ro — 7
«·- . -- -~ (N
OL · rt- .- C
co — ,, m i o o <o ·* j2
— n <D
<o ω ^ jc O E i- O u Λί -H tr u rH <
4J -VO
"» «« m ω -n — ..... — — —— —
-h CM
O
O w PX
s/· 5 S
2 N U O
3 ------
f-H
3 (0
H
i &„ e» _ υ o x « s x
fo O
K » li » n ΓΜ | * < 90868 61 u. o e <-> co
JT ^ TO m _ O
o * i o ° ^ W5 ° ‘
Cvj r». co ^ N Λ = m " ~ ^ T.
— x n ·· CM O, ~ o w , f* a ________w__ ~ - ~ ~ oo ~ ~ χ I X.«tNJ X - X N Φ Ifl c .„| o - ~ - 10 ^ ;* N* · v v. · e °. h O . u Y * cT ^ S · O E * m vo r» -P ·
•n in ϋ evi ^ .Ξ. " .Ä -P
ex ta -r- 3- p — O X ^ ° Λ ^ VDtilOO
5 -H tn n 5 3 cv, Ί, n n ^ ' 2 ^ ® xtOM
=f E « . ~ 5! -o** ” a « 7 "I ^ « ;- « ε λ m -H -M E x O · "O ' X 1C w m — ~ P .
= 4J M dl « ie c m _ |C « ^ . ·*^~ = ME
“=-0 0 > en 0) M .. X · u - nm O > tn tUCNJE^r^riri-C * O o —' £ ^ ^ (0 *H - *—> i on oo cd -H :ta E · - _ i t_> x Γ 7 «J C ^(sj n.. +j 0) — _f> 3 = O — ~ - = , I O w ifl m ..+J > <SJ = « = .3.
- * °1 °l «*.... i «g 3! cJ ~ =~~ - J= - S
gs5g -t;sv = ;2 » “1 i*e. SN: s c8 «*» * «m - - „ « ° · -o«sj5g3^(0 * * ^ n E ε " ·° “
_ ___ ' ^ w U w ^ ^ w N
o
•P
G « ·“ .CO
ft) un O ru (0 •\ _ “ ω 7~°v I «------- ( Maa m. ol_E/ κ I O ----- yj \-fx._ s ε i s “ - s, m Tl ‘ _ · _ ^ I ~ < CO ~ _ un — ^ K ^ g “ J ^ ^ ~ x^ö (0 11 <-> — o n U — O —' ~ 2 “
Ή M
3 | i£ en -p s a •ΓΡ —. _ -
W -Γ0 JNJ
° ^ ‘-iu pj
^ _ tSJ
o —--S_____
M
3 m
£ X - X
3 (0----__-_
Eh ~^ CNJ ^ y « * l ~ o o δ---:- ti ! o ό w U- 62 \ •d u -P " y Q> <D <M ο Ό ^ c-> ' W · · rrs o in ® rt M O f> r^·® w _Γ Z - *m ^ . *f.
ω = **» x vo ” «e ^ · <— on 2 cm CV. cm ci, Σ · <-> cn «-> -- w____ ' ° £ H - — , £ 8 tsi5;:·*- .. fe
K h « *— · cm ^ .b >, vo m σν " fO
^ -H t/l ^ eri vn * CM ^ Jfl * * * · 3 «—.
z E U) 40 . * Ό ^ cm ^ = m RJ = ' ^ ~ ~ «m T ·° vo‘ T S . .. O .. C ro
So" E g - « -. ** ° j ^ χ =~ 5 s — o > « 10 - m » ^. 8 E«-» — i J — ~£c ~ ~ cm‘ ^ 5 » ft - n νΞ ϋ = ;» .μ _= · ~ S 5 Β· Ξ - ~-g . 3 =Γχ o - = ξ cJ^ci E* " 7 ft S ΐ“ l.s “ -‘S 2¾5 '’-is “QjXXxvovop · 4 e *.-o - 2 _ ° -C 0-1 O — (0 θφ^-^-ΐΛ^-r^g ---£___g____ 0 y co eo S ^ *o · (0 ° %: tt ( V, ojc/"’= |j -----—----- \-f \—fXj, U o < \ / <1) > O -HP 0 3 I a: to ^ CM \ * ___ I ο σ> X _ -“, '— 1ς uj m cm o in 3 *“ ^ vr t m I «r
Ο II i-) *-3 O
• VI- 0 X ___
•H
Ai λ; 3 0) 3 ε 3 >
Ai -H VO
-μ (Λ ν— <0 tJ__ •n ~ ~
—- CM
X <M
_ . o X
o IM CM O
i— — CM
U X
o----y- a;
Ai _ .3 3 t0 ---------- E-· ro X _ V o T _ O o i FR ?
Il 63 - 90868 ρ
4J «VI
« ^ CL · o . ^ ma o — ° *0 * N Ot ' - - · x ro (Λ ,_ <0 cm Cl S (_· __ Cft _ VO .· ~ I - CM — S X ™ .
S «e O .«->·“ o = “ =
= Ξ G = G = ~ 3 E
z: 'H tn w o w o x —
1, '3 0 ·—·ι~—»von -P
=[ Κ «Λ X CM X X — _ (O 0
Xjj e^ = — '-..^fMp
o P .«->.. --CL
^ r :r3 c.—. p a) 3 = 3 3 . ^ ' r f > o ovo^-p ψ— «O OJfVi-ΙΛ^·^ « ® ·Ρ i—I »E - * VO “ Π3 — cm — lo ^ ra
• I I CM .... E
VO ΟΊ O TT CO CO II II O
------XXLl * -·πνιηιηυν;^ 0
p « TT
§ «*» O CM (0
\ « W
t, h.1 A. (Ö I ^ — ' Ä p uj o ~ £ rä o • u_ e: 1 j s > £, _J__
CSJ
o 5 >“ cm _tm
O G
λ; ---—-- 3 “ (0
Et --—-- CM m “ 7 i CD __ i 64
•H
(-1 CNJ
-P
v_> (sj (D m o
a · O
tn d. o eo
(0 · N W
tn tn x. m en ·“ (0 ^ S °
«r ^ VO
1 erv ' r" O
tn · i tn o ® ·
SrO M e rn - ·- Λ O tn ' - * m I. _ c 8« vo^rvr = jl - έ ^ e ~ - r o ~ G -
~ ’go - . =~° g = = Ξ J
— -p . pr 0 o r. - to o oP g - — X Jl' * ^ ä rs*> — * rvj “ — - · M ^ CNJ M <Sj ~ VO d Γ** * ffl ^ — *— vo xj _= i ~ ° E* E n - -· ^ CM - ^ M C ^ , — -3 _ ^ ίο ν to tn ·~^Ε oo - vr> *r *o » ~ 0
- E · - — -C · -ö P
O -— r^- to -— "— 1¾
O
P X to
_ S
O tsj rO
\ 01 ω ( y«». o I s : h 7 <?“
0 LkJ
(0 o U-.
Ci 2 P vo 5 g ^ x
-H -H
-Pv __S__
CNJ
^ (NJ CM
O t3 λ; -------- .¾ p —
rH Π tP
3 “k ro °~
Eh ---- CNJ (j
CC I
T _ O
! - iJ
«X
II
65 90868 u fn ιλ r; o co a; ·— co i 0) <_> « ro
Dj —VO CO
w M in n) · s ro tn Dj _ Ϊ · «SI Dj 5 w o _S co ~ - ‘ivj^j i ·« * ε x in x — o vn vo “ S o ·* _ - ·* — .
O <0 — " ·« " ~ o IÄS ξ 5 «J ~ s -5 = « X r-l -H * X O _ ^ • A in _ — vo νΛ o o « — ϋ E O v> (Z ’ w ~ O ~ n rv _
S ^ ~ Ξ . S
S § E .. °1 . - * - E O
7 S =* ~ " 3 - C5 " — i <1) . I- *ϊ N J; ~ δ ° r ε.. . ^g
~ · H
• I in ΙΛ 4J
r^ r·» - — ro ro ό vo σι ro * “ >Λ X · »O * »(0
— — «— fvi *r vn —· vo vo E
0 H
c *« σ>
S O
o w /~° I PO ___
QvA’;'! ye- d o x I ,r^ ^ = ' a ro \ _ l ~ o ^ ~ > LlJ ΓΟ
CS μ «VJ
* O
X
-H
Ai A! VO U — 0) ~ e >i 3 3 m
* W
4-> (0 - •ro —· cvj •VI — o <-> 0
i-H
3-----—-- (0 ro
E-· X
CVJ I)
“ T
! < z 66 <_> I β s. r\j
•H «Ί O
H O _
4J CM I
^ ψ— ro o a ° rr ^ ρή s · ~ ® in CL, 3: ro
in · 0 J
ie tn cm cl, _S__<-)_m__ -— · - m
ϋ s ~ « I
I -2 E* s “ -» ” - 5
o « — . 3= — -!L CT
5= £ U) «N .. y^- S=^-H * S - _ O .
I -H lii CE CM f- e — O = ^ . NJ E O CM I „ O — ^ 5 £ K s S .. -o 7 * = S ·. = — C0= ΙΛ 3 — -5 — — ' O Lf> VO * « · ~ ~ _* . - - E " -e - . *M CM ^ -v -3-- in ,-ι .- .« 1 m . cc vo co >, (MCM^^-rsmC * >' := ac - - s - * _ O 1/5 o o *r to vo r** 0
4J
CX vO
S CO
_ ro O %. m /-° I ro ____ <>Vrt*‘ s V \ / e- ^ o §E I *h I M (0 »SJ \ I — o
~ — > UJ CNJ
== ^ CSJ
10 cr λ: id
Vl r-, ω ε _ -Η Ν Ο ιη
3 W
λ; ρ --- (0 n cm
^ CM X
1_) Ο__ Ο _ <-> Λ K ’ ^ = Q.
3 ___ r—I 1 ’ 3 (0 _ Η CM ·“
rv O
Τ’ o____ s ^Ιύ w’ ! li 67 90868 u P o » -> 5 7 u* © * w · co co cr»
It & CNJ CNJ ·· ϋ) . 3= ΓΟ £ w m *- .
<ö .cnj in Σ «-> ——1 I * W c * ω 3 °1 ~ C <0 >; * .
oul ϊ ϋ e* 7 ^ " -o m .
.°.ϋ o - ^ ^ - °1 *>
KrHW 3 = CNj‘ 3. "f ^ ^ ξ·Ηθ >, °° rj'-π* Ό
? E jn * .« ·* I
ώ —3^—3 Ζ ° Ä —*- Ν __ Ν * * *“· frt Ο > _ _ LD — ~ ~ N S - ~ = C 'cnJ ^ ~ ^ , (Ο _ ι *— — _·· ~ — *° _ W in * ϋ u - η Ε *“ . «_ *Ί — Ο Π — * ΞΟ ζζ · ιο .
•Λ ON f» U N t- uo Jj co ·“ CNJ » .—. — ,_ o » OI · 11 g — vq " . ^ __o O «Nj -o — .— .— ^ ^ i- s o w » Ci )—° I ro ______ ( V«i.. ej_Bs K o \ / \ · yr jj o
pT \ / OJ M
= I -H -10
' X
7 * ~ Ou
Ci ·— > CNJ
U * ra °
I I
e:
•H
Λί
U
^ <1> — g 5 - s x m
4-> U
(O----- •n
1— CNJ
o r>J o O ‘ .* m — 3 Ci — f-1 3__ 3 “ H _Γ° CNJ t) ! |ί 68
•H
U
m o Φ CSI tn
Gi <— CSJ
w · o (CG 00 r>- tn · ·— i** n 10 ΞΕ ro
(0 O
_f_. o~ w " Jj,_ — C 10 o ω z; t\i ~ — οω o .---33 = •n -rl * o ^ - C . W E II " ~ ~ “n ui —. nm * E ~ ^ -s = 4-> *Λ r, *M « . -O "O ^ · O > * (_> m ^ ^ mo r^L e — en 1 vo en p
™ m ~ - Ό ® - . G
J.TO 0) (M * M · « ve -_— «o > »- _ * m <u * _ ·« m .. .. ί-1 H M „ esi .-Il II t; w ' = · o = = g u">mo— οοοε ® (S «o o O—. — o esi csj o o *— (ΰ o 4-1 e (0 ** -» (0 O <si m \ ^ /~°. I ro _-_ __ ( >·!.. e L g x = o \_/ \ O ^ 0 C \ / 0) V4 s I 3 * 7 *
— ^ 0 U
es: — > csj u f0 o .1 u_ es
•H
* u — 0) VO _ (ΰ ε *2 o ·γ4 Ό X ω -p ω (0 ____ •rs ———--—_
^ CSJ
O ^ S
o ~ __
M
ro
3 e: S
r-i 3__ d ”----------
Eh esi cc o
_ I
J_ O
D ------ i “ 0 < ·— *“* o li 90868 69
•H
w (_> -P o Λί tn cu · Ll. σι
D, cp m σι I
in . o * « in tn »— γμ σι w cu to (Λ = n « r; k Σ ^ __<->_υι_ ' cvj « .· - σι ° - e csj tn - Ο .» c\j -—· = to ^ Ξ · w ϋ - 11 '* es ^ rt ~ J*® = Ξ = = 1 N4J H . = «9|/Γ=^ = = y O 01 IA N « — '— ' r— ·
_>° C^/ ^ "* -P
° p w = CO . E M * —- p ?ss r 3 = = s,
.-= i % ~ = . - - 7 2 * J
m 11 c -*J
', N . M C _ tl ~ -M
~ . - = i . ^ ~ «
tn UN'- » ~ LI J
tn Γ-. - .—. n N O · »" n
* - iO = * - -3-= - H
. . w (SJ c l/l '— —- r- £
0 P
C CVJ
<0 ** r-.
rt o *"j w \ cc )—O I m -;-------
/ y,, e I e. e I
^ c. Φ > = |
Λ O
I Λ O +J
"V, — > uj tn C£ p _ 10 1 o b- cc
•H
<U
C
_ -H *0 D en 3 4-> ----- tn ^ cvj fsl =
O
rt
H
n cp =
= V
V O ___ a l - o '— Lu 70 \ cm '-i o m X cP 'Ί 8. -- in · '
rz G Z
in <m
W M CM
S · °
·· n E
«y. C\ β
® °. ο' Ί £ 1C B »· -J WB
s ~ . - - - - ^ - °.
q 2 *· ' CNJ · · CS O rd uJ^cm''9·?·®^'^^ -i—i CO _ 21 «T I . TJ ΙΛ i— 5 H(|) O . O " w .
I ·*-< Ή ^ --- · “* VO 11 *Π Μ ε « ^
= O CM _ <~> « O 4J
ε 4J * ^ - ;, — ιΛ o n O c » PO »LO 1 — ^ ^ S > 3 ε X ·* cn = Ξ ~ o· CM £ — <-J — .. ^ *
j. 7 » - ϋ π ·* o - * 7: J
^_— ^ * CM = _ ^ 2= Ο “ N ^ i — "‘oj^-roo — = _ λ 1 CM jF 22 = » V£> — (0 £ «; - ~ a a z - ~ e o ~ S 3 = = Ξ i Ξ s
0 M
4J VO
c o ^ (T3 \ Ci Π3 /-° I «*> -£2-—-----
pvfr“T
= I t| m CM X (0 -:=1- = u Π3 ©
Vk.
cs -< «—t --^----- II _
•cH
H H
CL· U vO <U “ s - 3 in ^ ω £ ---—---- CL·__ _JM Q, ^ O 10 £ __ id -------------- .* _ no J-> Q£ I <1>
__._ C
— (0- ifl *— in CM u Jd ac I φ ~ o ± 0 I - 1 2 k o l! 90868 71
Esimerkki 17 ( + ) -6S- (2-{2-[2-(4-fluorifenyyli )etyyli] fenyyli}-etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,5-tetrahydro-2H-pyran-2-onl I'g taulukko 11 5 (R*-4-fluorifenyyli, R2, R3=H, A-B - CH2-CH2, Z*CH2-CH2) 1 g 10-%:ista Pd/C-katalyyttiä esihydrataan 20 ml:ssa abs. CH30H:a ravistelulaitteessa. Tämän jälkeen lisätään 0,13 g (0,38 mmol) yhdistettä 1 g (esimerkki 16) liuotettuna 10 ml:aan abs. MeOH:a. Hydrataan huoneen läm- 10 pötilassa. Sen jälkeen kun vetyä on sitoutunut 10 ml (109.) keskeytetään hydraus, katalyytti erotetaan imusuo-dattamalla ja suodos haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 0,12 g (93 % teoreettisesta tuloksesta) I'g (A-B-CH2-CH2) 15 Rf * 0,12 (eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 1:1) 270 HMz NMR δ-arvot miljoonaosisissa (katso taulukkoa 11)
Esimerkit 17a-17k 20 Esimerkissä 17 esitetyn I'g valmistuksen kanssa analogisella tavalla voidaan yhdisteet I (A-B * -CH=CH-) hydrata yhdisteiksi 1' (A-B«CH2-CH2) (taulukko 11) 72
•H
U
4J
v n ω _ 2 ° {1 eT 5 c o o’ 52 o · » «n ^
(0 m O O ΓΊ » (M CO (N V
M 2 m im »N s un Sin 01 »-mx 1- rn 1- m «Mm
iS .f1 ' ,r1i IM H
s o x x u x u x ox " Ki i ϋ 3 ξ> δ i U C C «M — ΙΛΙ (Ö -H O 0 XX co c c ϋ -y T ^ φ s- •h o o o — e T έ m jj Sh m x: — m - %,0 0 Oi .. Oi ®. £ «“ £ "tn M · <N · E - ·- m
He X 1 p1 ~ ϋ & «ti ® I j 7"^
-0 j. g e 1j - nSY 1 Ϊ 5 M E . i i ” C
X^ n1 v « έ ijl Γ T o 1N S ^ g cT Τη ζ1 Tl -P
Σ ε δ 1 9' g bvI? ä l $ 11 1 .S
S» 5;.sS i|?£1 1s1. 2 e-|xi£a *· p " £ ^ <e “1 ® £ ,? 1 c=££E <«5 - «o -¾ 1 O r" £S£x- E E «o -f E - - m e m £ e — V °?t-> pw H ^ T w ir ' O O1 W Γ» (N i> W O | ’ "Ξ
Jm<0 o - «o nr «-o -eo^· V o b in E» " '. 7 T V » N1n1T,%1 77117 i m- -.. g g • S V| l ® J ^ IICDII ιΛ m tn ιΛ m i ^ ^ 5
cm m ·- e n S n vc tn γι φ o f^i fv. rv ·> Jfl O
__ ^ — <1·“ «-1 «M » «r~ 1·^1 IM1 «r~ V pT ,-T ff I1 ^ !j_ 0 V m Ψ- Oi tn rn e Oi nr VO Γ- \j~k " _-___ Γψ Ί N I Sk o CD ^ r>4
• 2> <N «N «N
« 0~ o" eΓ cT
«H
x x O m (n ^ g 1- · Λ ϋ Ό
W
w s 1"
3 V V V V
3 N »M IM IM IM
Zs x x a x
^ U U U U
3 i (0 ____ E" tl l ‘ ^ ό φ ώ en u 1 e 2 ei fn
H VT
• e u
CM I
« Ä 73 90868
♦»H
Vi V* rv
•X O rv M
0) r> v£> c rv n ab Ob o o
U5 r·) O r*i vO N
ffj ra ra m ^ ra ra ra co mo u, X σν ϊ >- X » 3 VO S rv ,n PN rv n· n* *- rv PN rv o n
” PN II IN II IS H «- Il *- M
™ (J X. <J I DX U Ju U JC
IS *"· PN
Jr> δ 1 λ x ΕΓ g ^ 4-> S s" £ en -»Ti a o y e - tn e *r £ · n S - s- •h «τδ«.εα a: ~R£ _ tn o — T O · rv tn e £ m O n 5 J, v) - ®L Ϊ e h tn l-vofliJ Kv rs D Ä L> Π) β β — — (B — I A rs 4-1 2e - "T » £ rt) *s vo — h f»5 »n ·* % £ *o fcSLr*>r- U 0 - e> r * fc ®L N r | 5
O Sk ^ o E O ms ♦* % o* O
.x e η T * r; **> ie — 4j a ·» Ϊ N ^ ·* fc^^On
JC rH 2 fN ö * fn · ΙΛ »j P
P sm. s f?-?- *-o q> i £ £ i * * 'Ί· * ti _ > > — in Π — ® e Λ. 4_) ° vi <d ·£ *.9 vr^ α Br ~x 2 « <0 p4 β..'ϊ r " °- a"'! 5 * ' S 7 Ö. £ O ”
— “1 » n * m w r~ IN eo VJ
— «s » — r- C «n_D V* « „
O O
4-1 < e o to·»— rs o, IN lv ro »λ r-» in t£ ^ en ω
H N
•rA
e v__e V>v rs ~^Ö - 2 \_Α(' 5 " ··
_ \— / i ·- vn cv * a r~ rv O
O Vt. IN o PN CC rs rs .C
3- I tt — _*· p Pl 4) — «* n n o O O k JC O O ~
l £i —I
— — 13 .* « ^ * O t~ tn Λί ^ r +j Ϊ — * SP tr XL -p ^ 10 -H -i •n tn td T—
O rs IS PN IN IN
_v s X S XX
\5 *J DO OU
Ai Ml II II
3 rs rs rs rs rs
Zi X X X X a-
3 U U (J VV
(0____ E-i . e p .4 o <y t- ns n n O h r> U hi S fn S h
SI OSU
• u * o r# · * Ä 74 4-)
•H
U
4-)
O
Q; mm ίδ fT1 m 2 ^ S · u- c»
Ϊ ./^ *° IM o N« (N O «N CD
S! * £ sr - x·» a» x ΙΑ pm O m ©m »- m »-m , P1 * M* (N n IMH rMii _ t? * or υ r u*; o r - ”r* · τΓκί F , ®- J i
_N 3, 4-> X-iö »- A r- D A
6 H - o S * * * - - r*»o-.
a a ε * T R -t-* *«uT$ IU ·£ ^ — Ql ** Ό O ,(0 M □ -H · I · «»
U> m E E E±m d> ?. K C E n D E
H 1 O CD 4J £ ~ m D I Ϊ 4J S .· S - — g 0r,_m Ί>ϊ & ^ *ϊ ~p ρΓ X 0 7 m O “ · I ftJ ΓΝ * * w m e ^ | ft ^ -•m 7 « g e λ e e il i * a i x ί ^ U « » m ~ o s ST n. - °- °°- 7k ".7 H C ' ·* ·» ^ M · n f* n m m * cn^E*
Ho 7. f/"1 C <0 r* — f~ ( ·. T 4-1 — » — 4J
n ί Λ S ·' 'f I CO IN m M fM — e tJ ·
. ·° δ H Sr F & e -- 5 “L. d E g - n *J
£ i—i ' £- CT - N r - H , ra 4 °- 7 a o
S -Λ -Γ4 Ä e _ X? ft ·* e 9' ^ iA »M
z ε ε N £ £ 6-8 δ 7 go £ Ά ‘Ί- ε α is ft if *f«L ξ|δ« |||i3j.
0^4 m S ^-rT © * * C F 7 - S " I I I IN A 8 T ΙΛ £ ^ 7 ν'" ί ί Αβ — — o JC >-o ®L jf *7. P “L °_ ^., g “L x "V 'T- ‘Ί. r-, t? 2
_ 00^0 ^*^^0.· r- O ^ r-* ^ m — « rO
*-t —— ~ ~~ - 1 — I — 0
4J
Cm r* m m » w (0 βΤν Φ φ Γ*
Pvf 1.-π- ~ f 0 in -
Sen in T eo 7 © n υ v © e> m f* I I U ^ » »“ — 9- ~~ J- ** U. O O *- O O o ax QT a § ---12-^- s b - •n h — in
Id__ (SI <N INI <N| Γ4 O s a a k s
X U U L> U U
Λί 3 I—I n 3 __ Ό _ a u " f '“ U 0 Φ JÖ J0
IM I O
BC < mm cj . — o a m υ a
II
90868 75
4J
•H
ti tn n) m O m tn
S O b. O O
ϋ to — » O
(n IN O IN 00 IN W IN VO
<0 SO X (N SEIN X — 01 tn n* o tn — tn cd tn tn IN n fN li IN il r- n ·· ·· 10 Dior U X O X h ¢1
S
ti i υ o
Tn A ^ ~ S E' o * *
S S g 5 - % S- +J
oi x « H iiiNr- H ω oi » x b aai , tr tr
ni E* D £ " H *. J
oi —Ox mavojj xj r _ — O o tv co — R ·- . — C £ S % "*ϊ£ S B‘ X c s « £ a § Ό"- ?:I i 2 s S £ uX <n ^ r* SC^^O V4 ϋ O - «r i ro ^ u ^Γ·γ-> X *- σ» * - m £ ^ 0)V-i 5.1-1 C ^ — N m - a rn.
Γ j *ι*ο ϊ r f . —. -CO
E "d ,IN tn_ - ÖD~4J S I -I
M 0 ·· O ? X fe -υ f'. CM
S +J X Tn & «1 Ö 5 E
XO mxO4-1 E E a Ξ — —. — o S c ϊϊl ° - " ^ E d o R 5 o ^ - fN «* * * xJ »· N E iU f*
il «- « E o I I — I
ZUs i —' y in in in _ λ) io © CO ^ in m m —. ^ n-h __-~~ η·~ α in" n·" g m ··
*—I
0
jj r* U
C «» e fM CD (S *3? O fO io n» m >\ fM fO Vi v-o β. m iy) 4-> >-v^‘ -—:-F-: 3 * > - o - s N 1-1 — IN | Oi i o mm n »c otn — , K O tN — (N O — οχ IM — —* — m— m. ^ K O O o O A· O ^ 9·' Λ ----ω_ o u •H i-1
·* M O
~ u r» >| 3 dj-oc. o* m oi w 3 e ^ -H t- ~
ij 01 —i CN
ia —a--- •n
T— IN IN IN IN
XX X X
„ (J CJ o o
O M
λ; a: --—___ 3 t—l > 0ψ0φ dX & U n ' n I n I X O X fr s X <N (j m u
«X X
m u V
Λ l i * 0
IN I
oc < 76
Esimerkki 18
Yleisen kaavan la mukaisten yhdisteiden vapaiden dihydroksihappojen suolojen valmistus (+)-(E)-(3R,5S)-7-{2-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-5 fenyyli}-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappo-kaliumsuola (Rl= -/qVF' Z=CH2-CH2, R2, R3«H, R4«K\ A-B - -CH-CH-) 0,1 g yhdistettä Ig (esim. 16) liuotetaan 5 ml:aan abs. EtOH:a. Tähän liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 2,9 ml K0H:n 0,1-molaarista EtOH-liuosta. Noin 3 tunnin 10 kuluttua ei ohutkerroskromatogrammissa (eluentti syklohek- saani/etikkaesteri 1:1) ole enää lainkaan esteriä läsnä. Etanoliliuos haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jää tuote. Saanto: 102 mg K-suolan valkoisia kiteitä.
IR: OO nauhat 1610/1580 cm-1 15 Esimerkissä 18 selostetun kanssa analogisella ta valla voidaan saada yleisen kaavan Ia mukaisten yhdisteiden vastaavien vapaiden dihydroksihappojen kaliumsuoloja. Esimerkki 19
Yleisen kaavan Ia mukaisten vapaiden dihydroksihap-20 pojen metyyliesterin valmistus (+)-(E)-(3R,5S)-7-{2-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-f enyy 1 i } -3,5 -dihydroksi-6-hepteenihappometyylieste-ri (*.-®-Ε. Z = -CH2-CH2, R2, R3*H, R4=CH3, A-B = -CH=CH 25 0,4 g yhdistettä Ig (esimerkki 16) liuotettiin 10 ml:aan abs. Me0H:a. Tähän liuokseen lisättiin huoneen lämpötilassa 1,3 ml Na0CH3:n 0,1-mol. abs. MeOH-liuosta ja sekoitettiin noin tunnin ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös otettiin veteen, se säädettiin 30 0 eC:ssa pH-arvoon 7 ja uutettiin nopeasti etikkaesteril- lä, kuivattiin MgS0^:n avulla, suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäljelle jäi otsikkoyhdiste.
Saanto: 0,38 g metyyliesteriä R^ - 0,18 (eluentti: sykloheksaani/etikkaesteri 35 1:1) li 90868 77 ΙΗ-βθΜΗζ-NMR δ-arvo miljoonasosissa 3,65 (S, 3H) -0CH3
Esimerkissä 19 kuvatun kanssa analogisella tavalla voidaan valmistaa yleisen kaavan la mukaisten vapaiden 5 dihydroksihappojen metyyliestereitä. Korvaamalla metanoli muilla alkoholeilla (R4-0H) ovat myös vastaavat muut esterit Ia (R4=C2H5, i-C3H7, bentsyyli jne.) helposti valmistettavissa.

Claims (9)

  1. 78 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desme-tyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 kaava I (δ-laktoni) tai Ia (vastaava dihydroksikarboksyy-lihappoj ohdannainen)
  2. 10 Xt COOR H ' II y I (V W0H
  3. 1. K4OH/HO®^ ; H B -pr- B / H® / A A ""Ö;,·..... (I) (Ia) 20 joissa A-B on radikaali -CH=CH- tai -CH2-CH2-, Z on radikaali -CH2- tai -CH2-CH2,
  4. 25 R1 on sykloheksyyli, 4,4-dimetyylisykloheksyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu 1 - 3-kertaisesti fluorilla, kloorilla, trifluorimetyylillä, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla, tai tiofeeni, R2 on vety, kloori tai metyyli,
  5. 30 R3 on vety tai kloori ja R4 on vety tai haarautumaton tai haarautunut C^-alkyyli, bentsyyli tai alkalimetalli, tunnettu siitä, että l! 90868 79 a) fosfoniumsuola, jolla on kaava II CH2-£*C6H5)3j£> ! ' jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ilmoitettu merkitys ja X on Cl, Br tai I, saatetaan rea-10 goimaan kiraalisen aldehydin kanssa, jolla on kaava III R50 0CH3 V ..... CH=0 jossa R5 tarkoittaa emäksiin ja heikkoihin happoihin nähden stabiilia suojaryhmää, yhdisteeksi, jolla on kaava IV 20 R5°\Q^0CH3 25 Ξ (IV)
  6. 30 R jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja symbolilla R5 kaavan III yhteydessä ilmoitettu merkitys (ja A-B on radikaali -CH»CH-), 35 80 b) yleisen kaavan IV mukaisessa yhdisteessä hydrolysoidaan happamasti metyyliasetaalifunktio, jolloin saadaan laktoli, jolla on kaava V 5 5n λΓ0Η R 10 f' (V) b1'!v\b! ^^R3 15 jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja symbolilla R5 kaavan III yhteydessä ilmoitettu merkitys (ja A-B on radikaali -CH=CH-), c) yleisen kaavan V mukainen yhdiste hapetetaan 20 laktoniksi, jolla on kaava VI Arr 25 7^ » (VI) 30 N RJ jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja symbolilla R5 kaavan III yhteydessä ilmoitettu merkitys (ja 35 A-B on radikaali -CH-CH-), l! 90868 81 d) yleisen kaavan VI mukaisesta yhdisteestä lohkaistaan suojaryhmä R5 pois, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa symboleilla R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ilmoitettu merkitys ja A-B on radikaali 5 -CH-CH-, tai mahdollisesti hydrataan yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa A-B on radikaali -CH*CH-, yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A-B on radikaali -CH2-CH2-, jolloin hydraus voidaan suorittaa myös kaavan 10 IV, V tai VI mukaiselle yhdisteelle vastaavien yhdisteiden saamiseksi, joissa A-B on radikaali -CH2-CH2-; mahdollisesti muutetaan kaavan I mukainen hydroksilaktoni vastaavaksi vapaaksi kaavan Ia mukaiseksi hydroksihapoksi tai sen suolaksi; tai mahdollisesti valmistetaan vapaasta kaavan Ia 15 mukaisesta hydroksihaposta tai kaavan I mukaisesta hydrok- silaktonista vastaava esteri. 82 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 3-desmetylmevalonsyraderivat med formeln I 5 (δ-lakton) eller Ia (det motsvarande dihydroxikarboxylsy-raderivatet)
  7. 10 H' L» H' Uc0H ! H R4QH/HcP^ I H " ''ά·; (i) R (Ia) 20 i vilka A-B är radikalen -CH-CH- eller -CH2-CH2-, Z är radikalen -CH2- eller -CH2-CH2, R1 är cyklohexyl, 4,4-dimetylcyklohexyl, fenyl som kan vara 25 substituerad 1-3 gänger med fluor, klor, trifluormetyl, en nedre alkyl eller en nedre alkoxi, eller tiofen, R2 är väte, klor eller metyl, R3är väte eller klor och R4 är väte eller ogrenad eller grenad C^-alkyl, bensyl 30 eller en alkalimetall, kännetecknat därav att a) ett fosfoniumsalt med formeln II ch2-Ac6h5)3£> II i vilken symbolerna R1, R2, R3 och Z har den betydelse som angivits i samband med formeln I och X Sr Cl, Br eller I, brIngas att reagera med en kiral aldehyd med formeln III 90868 83 5 r5o och, I (III) V
  8. 10 CH=0 ± vilken R5 avser en med hSnsyn till baser och svaga sy-ror stabil skyddsgrupp, till en förening med formeln IV Λ (IV) 20 R1_Z v R3 25 i vilken symbolerna R1, R2, R3 och Z har den betydelse som angivits i samband med formeln I och symbolen R5 den betydelse angivits i samband med formeln III (och A-B Sr radi-kalen -CH=CH-), 30 b) i en förening med formeln IV hydrolyseras metyl- acetalfunktionen surt, varvid erhälls en laktol med formeln V 84 p-OH 5 f (V) i vilken symbolerna R1, R2, R3 4 och Z har den betydelse som angivits i samband med formeln I och symbolen R5 den betydelse som angivits i samband med formeln III (och A-B är 15 radikalen -CH=CH-), c) en förening med den allmänna formeln V oxideras till en lakton med formeln VI
  9. 20 R5°W v° J <VI> II vilken symbolerna R1, R2, R3 och Z har den betydelse som 30 angivits i samband med formeln I och symbolen R5 den bety 2 delse som angivits i samband med formeln III (och A-B är 3 radikalen -CH=CH-), 4 d) frän föreningen med den allmänna formeln VI av-spjälks skyddsgruppen R5, varvid erhälls en förening med 5 35 formeln I, i vilken symbolerna Rl, R2, R3 och Z har den 90868 85 betydelse som angivits i samband med formeln I och A-B är radikalen -CH=CH-, eller eventuellt hydreras en förening med den all-männa formeln I, i vilken A-B är radikalen -CH=CH-, till 5 en förening med den allmänna formeln I, 1 vilken A-B är radikalen -CH2-CH2-, varvid hydreringen ocksA kan utföras pA en förening med formeln IV, V eller VI för erhAllandet av motsvarande föreningar, i vilka A-B är radikalen -CH2-CH2-; eventuellt förvandlas en hydroxilakton med for-10 mein I till en motsvarande fri hydroxisyra med formeln I eller till saltet därav; eller eventuellt framställs frAn en fri hydroxisyra med formeln I eller en hydroxilakton med formeln I en motsvarande ester.
FI863471A 1985-08-29 1986-08-27 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi FI90868C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853530797 DE3530797A1 (de) 1985-08-29 1985-08-29 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte
DE3530797 1985-08-29
DE19863615446 DE3615446A1 (de) 1986-05-07 1986-05-07 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihrer verwendung sowie zwischenprodukte
DE3615446 1986-05-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI863471A0 FI863471A0 (fi) 1986-08-27
FI863471A FI863471A (fi) 1987-03-01
FI90868B true FI90868B (fi) 1993-12-31
FI90868C FI90868C (fi) 1994-04-11

Family

ID=25835463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI863471A FI90868C (fi) 1985-08-29 1986-08-27 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4914127A (fi)
EP (1) EP0217092B1 (fi)
JP (1) JPH0830027B2 (fi)
KR (1) KR870002114A (fi)
AR (1) AR242206A1 (fi)
AU (1) AU583943B2 (fi)
CA (1) CA1294284C (fi)
DE (1) DE3669874D1 (fi)
DK (1) DK169127B1 (fi)
ES (1) ES2001595A6 (fi)
FI (1) FI90868C (fi)
GR (1) GR862210B (fi)
HU (1) HU195799B (fi)
IE (1) IE59312B1 (fi)
IL (1) IL79855A0 (fi)
NO (1) NO171108C (fi)
PT (1) PT83269B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4789682A (en) * 1987-03-17 1988-12-06 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
US4863957A (en) * 1987-12-21 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5470982A (en) * 1988-01-20 1995-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Disubstituted pyridines
FR2669031A1 (fr) * 1990-11-09 1992-05-15 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives du tetrahydropyranne.
US5840620A (en) * 1994-06-15 1998-11-24 Seager; Carleton H. Method for restoring the resistance of indium oxide semiconductors after heating while in sealed structures
CN101570510B (zh) * 2008-04-30 2011-08-31 上海医药工业研究院 喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用
JP5789430B2 (ja) 2011-06-27 2015-10-07 イハラニッケイ化学工業株式会社 ２−クロロメチルベンズアルデヒドの製造方法、２−クロロメチルベンズアルデヒド含有組成物及びその保管方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4710513A (en) * 1979-08-17 1987-12-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4440927A (en) * 1981-06-19 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Process for preparing inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase via a chiral synthon
DE3580863D1 (de) * 1984-06-04 1991-01-24 Merck & Co Inc Herstellungsverfahren von hemmstoffen der hmg-coa-reduktase mit einer 3,5-dihydroxypentanoatteilstruktur.
US4588715A (en) * 1984-06-04 1986-05-13 Sandoz, Inc. Heptenoic acid derivatives
US4622338A (en) * 1985-03-11 1986-11-11 G. D. Searle & Co. Substituted glutaric acid lactones in the treatment of hyperlipidemia
FR2719387B1 (fr) * 1994-04-28 1996-05-24 Commissariat Energie Atomique Dispositif de contrôle de la position et/ou de la focalisation d'un faisceau lumineux focalisé.

Also Published As

Publication number Publication date
NO171108B (no) 1992-10-19
IL79855A0 (en) 1986-11-30
AR242206A1 (es) 1993-03-31
IE59312B1 (en) 1994-02-09
US4914127A (en) 1990-04-03
NO863461L (no) 1987-03-02
ES2001595A6 (es) 1988-06-01
PT83269B (pt) 1989-05-12
KR870002114A (ko) 1987-03-30
PT83269A (de) 1986-09-01
FI863471A0 (fi) 1986-08-27
EP0217092A2 (de) 1987-04-08
GR862210B (en) 1986-12-23
FI863471A (fi) 1987-03-01
FI90868C (fi) 1994-04-11
IE862302L (en) 1987-02-28
NO863461D0 (no) 1986-08-28
DE3669874D1 (de) 1990-05-03
NO171108C (no) 1993-01-27
EP0217092B1 (de) 1990-03-28
HU195799B (en) 1988-07-28
HUT41757A (en) 1987-05-28
DK409986D0 (da) 1986-08-28
AU583943B2 (en) 1989-05-11
JPH0830027B2 (ja) 1996-03-27
DK409986A (da) 1987-03-01
JPS6251641A (ja) 1987-03-06
DK169127B1 (da) 1994-08-22
EP0217092A3 (en) 1987-06-16
CA1294284C (en) 1992-01-14
AU6202886A (en) 1987-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175707B1 (da) 7-substituerede 3,5-dihydroxyhept-6-ynsyre og deres derivater samt de tilsvarende lactoner, fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, anvendelse af forbindelserne samt......
EP2970315B1 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
FI90236B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi
FI90868B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi
EP2178871B1 (en) Cyclic ethers
CN100379743C (zh) 用于治疗心律失常的氧杂双皮丁化合物
Wasserman et al. Cyclobutenone derivatives from ethoxyacetylene
KR20150091170A (ko) 프로스타사이클린 유사체의 합성 방법
PT93674A (pt) Processo para a preparacao de cromanos substituidos para o tratamento da asma, artrite e doencas relacionadas
Newkome et al. Chemistry of heterocyclic compounds. 23. Synthesis of multiheteromacrocycles possessing 2, 6-pyridino subunits connected by carbon-oxygen linkages
Grieco et al. Synthesis of mono-and bifunctional. alpha.-methylene lactone systems as potential tumor inhibitors
TW200406393A (en) Estrogen receptor modulators
FI96600C (fi) Välituotteina käyttökelpoisia tetratsoliyhdisteitä
Shin et al. Convenient synthesis of 3-aminocoumarin derivatives by the condensation of 1, 4-diacetyl-or 3-substituent-2, 5-piperazinediones with various salicylaldehyde derivatives.
IE57917B1 (en) Calciferol derivatives
IE63205B1 (en) 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyheptanoic acids, their corresponding Delta-lactones and salts, processes for their preparation, their use as medicaments, pharmaceutical products and intermediates
Bevinakatti et al. Synthesis and mass spectral studies of a coumarin analog of chloramphenicol
FI96684B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 6-fenoksimetyyli-4-hydroksitetrahydropyran-2-onien ja 6-tiofenoksimetyyli-4-hydroksitetrahydropyran-2-onien sekä vastaavien dihydroksikarboksyylihappojohdannaisten, suolojen ja estereiden valmistamiseksi
IE891162L (en) New triene derivatives having a chromene structure,¹processes for preparing them and pharmaceutical compositions¹containing them
JP4982842B2 (ja) ラメラリンサルフェートおよび関連化合物の製造方法
GB2087378A (en) Sulphur-containing substituted aldehydes
Yamano et al. Synthesis of γ-hydroxybutenolides applying crossed aldol condensation in the presence of a bulky Lewis acid and their anti-tumor activity
MXPA02005019A (es) Derivados de 2-arilquinolina, preparacion y uso terapeutico de los mismos.
CH622790A5 (en) Process for the preparation of dibenzopyranones
SU1174427A1 (ru) Способ получени 4-арил-3-метилбутан-2-онов

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT