FI96600C - Välituotteina käyttökelpoisia tetratsoliyhdisteitä - Google Patents
Välituotteina käyttökelpoisia tetratsoliyhdisteitä Download PDFInfo
- Publication number
- FI96600C FI96600C FI880868A FI880868A FI96600C FI 96600 C FI96600 C FI 96600C FI 880868 A FI880868 A FI 880868A FI 880868 A FI880868 A FI 880868A FI 96600 C FI96600 C FI 96600C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mmol
- methyl
- mixture
- solution
- tetrazol
- Prior art date
Links
- -1 Tetrazole compounds Chemical class 0.000 title description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 68
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 18
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyltetrazole Chemical compound CC1=NN=NN1C HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=O)C1=CC=CC=C1 CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IBZBXKKSBMPSJO-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 IBZBXKKSBMPSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical class C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- HLBZHKKLMFWCSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-methyltetrazol-5-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=NN=NN1C HLBZHKKLMFWCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 3
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- SHJCSBYIGNIKHH-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) 3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound CN1N=NN=C1C(=C)C=CC(O)CC(O)CC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1 SHJCSBYIGNIKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- YLBAJBATAKHAQD-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(O)(C=1C(=CC(C)=CC=1)C)CC1=NN=NN1C YLBAJBATAKHAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSNITCFRYFLNOI-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)CC1=NN=NN1C SSNITCFRYFLNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROVGIAIJROVED-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluoro-3-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(O)(CC=2N(N=NN=2)C)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 WROVGIAIJROVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNTDKIJVPBDIPB-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 UNTDKIJVPBDIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C(C)C1=NN=NN1C GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1 BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMGDVNHUQUBYKA-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CN1N=NN=C1C(C(O)=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 RMGDVNHUQUBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLPLJOUOYCRBQE-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=C(C=O)C1=NN=NN1C GLPLJOUOYCRBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEWKBDGGWBSKIB-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=C(C=CC=O)C1=NN=NN1C IEWKBDGGWBSKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZFRQMOECFLXIV-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-fluorophenyl)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=CC=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HZFRQMOECFLXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVNNBPDNBNCQO-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-diphenylethenyl)-1-methyltetrazole Chemical group CN1N=NN=C1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AHVNNBPDNBNCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLKBLYSKSZGRKC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromoprop-1-en-2-yl)-1-methyltetrazole Chemical compound BrCC(=C)C1=NN=NN1C JLKBLYSKSZGRKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMMDYIPYZBXCET-UHFFFAOYSA-N 5-[1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 UMMDYIPYZBXCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJLDTARVSUXSKY-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(2,4-dimethylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)C)=CC1=NN=NN1C KJLDTARVSUXSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBMMOXNLHYKUEG-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-fluorophenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CN1N=NN=C1C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JBMMOXNLHYKUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-methyltetrazole Chemical compound CCC1=NN=NN1C WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDZXRRWNSBPWJM-UHFFFAOYSA-N bis(2-fluoro-4-methylphenyl)methanone Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1F WDZXRRWNSBPWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBEYHGOSWVDVJA-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluoro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1C UBEYHGOSWVDVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZGZSKNHFHZWQOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3,3-bis(4-fluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=C(C#N)C(=O)OCC)C1=CC=C(F)C=C1 ZGZSKNHFHZWQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKXBWPXYRBYYRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 9,9-bis(4-fluorophenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-dienoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C=CC(O)CC(=O)CC(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NKXBWPXYRBYYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RKYLJJOCQFGJLV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9,9-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-dienoate Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=C(C=CC(O)CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=NN1C RKYLJJOCQFGJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDGAIWBTPXWGRK-PBGXBMQHSA-N (2E)-5-(4-fluorophenyl)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)-5-phenylpenta-2,4-dienal Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(=C(/C=C/C=O)C1=NN=NN1C)C1=CC=CC=C1 VDGAIWBTPXWGRK-PBGXBMQHSA-N 0.000 description 1
- OCJQMPKIWYDAOA-MDWZMJQESA-N (2e)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)-5,5-diphenylpenta-2,4-dienal Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\C=O)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCJQMPKIWYDAOA-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- IRRARSBZQFAVJB-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl) 3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)OC(CC(CC(C=CC(=C)C1=NN=NN1C)O)O)=O)C IRRARSBZQFAVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCNRPZKESLPGRU-NXVVXOECSA-N (e)-3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-phenylprop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1\C(C=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 HCNRPZKESLPGRU-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- GIMDPFBLSKQRNP-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C)C1=CC=CC=C1 GIMDPFBLSKQRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZWTQBEAYDDOW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)-1-phenylethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KEZWTQBEAYDDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYMTKUUYNNILI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyltetrazol-5-yl)-1,1-diphenylethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAYMTKUUYNNILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNIERDUTYVQMH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyltetrazol-5-yl)-3,3-diphenylprop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=O)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DLNIERDUTYVQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYQWZZUNPDFSLF-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OC(CCCC=O)C(O)=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VYQWZZUNPDFSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GNFSQHYVQLUSTB-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)C)=C(C=O)C1=NN=NN1C GNFSQHYVQLUSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZAPDSIUDNXOH-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)=C(C=O)C1=NN=NN1C QZZAPDSIUDNXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFMFEUSCQLVFH-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=C(C=O)C1=NN=NN1C WTFMFEUSCQLVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLUDCZCUYGKHSQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluoro-3-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(=C(C=O)C=2N(N=NN=2)C)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 WLUDCZCUYGKHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICBKEBWGISMMS-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CN1N=NN=C1C(CO)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BICBKEBWGISMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOLIAYBSWHVGEG-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=CC=C(C=O)C1=NN=NN1C DOLIAYBSWHVGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNSUKWBFZBAOW-RVDMUPIBSA-N 5-[(e)-2-(4-fluorophenyl)-2-phenylethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CN1N=NN=C1\C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 KNNSUKWBFZBAOW-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- IAMSEVFTBWWFBT-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group FC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)=CC1=NN=NN1C IAMSEVFTBWWFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVQJCJSXRLWHV-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=CC1=NN=NN1C XAVQJCJSXRLWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMRADBFFIVGQX-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-fluoro-3-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group C1=C(F)C(C)=CC(C(=CC=2N(N=NN=2)C)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 PIMRADBFFIVGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTWVVUCIAJQOCB-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=CC1=NN=NN1C BTWVVUCIAJQOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C(CBr)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOUFYORHCINVEK-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound FC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=NC2=NC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=NN12 WOUFYORHCINVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- SOXOPZGYMVWERO-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC(CC(O)=O)CC(C=O)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC(CC(O)=O)CC(C=O)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SOXOPZGYMVWERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHSFPGIRSYQBGL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(C1=NN=NN1C)=C(C(C=C1)=CC=C1F)C(C=C1)=CC=C1F)OP(O)=O Chemical compound CC(C)(C(C1=NN=NN1C)=C(C(C=C1)=CC=C1F)C(C=C1)=CC=C1F)OP(O)=O XHSFPGIRSYQBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SELGGCMYWRSQHW-UHFFFAOYSA-N CC(C=C(C1(C=C)N=NNN1C)C=C1)=C1F Chemical group CC(C=C(C1(C=C)N=NNN1C)C=C1)=C1F SELGGCMYWRSQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GLLRJBJXRKNUJZ-UHFFFAOYSA-N FC1(CC=C(C=C1)C(CC1=NN=NN1C)(O)C1=CCC(C=C1)(F)C)C Chemical compound FC1(CC=C(C=C1)C(CC1=NN=NN1C)(O)C1=CCC(C=C1)(F)C)C GLLRJBJXRKNUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMFKWGLJTPETMW-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C=C1)C1(N=NNN1C)C=CC1=C(C=C(C=C1)F)C)C Chemical group FC1=CC(=C(C=C1)C1(N=NNN1C)C=CC1=C(C=C(C=C1)F)C)C ZMFKWGLJTPETMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010024626 Lipoprotein deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- KFNQSAKXSGGDAA-UHFFFAOYSA-N bis(2,4-dimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C KFNQSAKXSGGDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXBLRXFBEMWNAF-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluoro-3-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(=O)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 BXBLRXFBEMWNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPQQWQTDQVWGD-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluoro-3-methylphenyl)methanone 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C.FC1=C(C=C(C(=O)C2=CC(=C(C=C2)F)C)C=C1)C LBPQQWQTDQVWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diethyl)borane Chemical compound CCOB(CC)CC BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKSZZFWSGZJPEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NKSZZFWSGZJPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCYLOYSNJUJPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound N=1N=NNC=1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 CCCYLOYSNJUJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- CWIYRQKKNPTTER-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-yl acetate Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)=O CWIYRQKKNPTTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N hydrofluoric acid Substances F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- MREHOEYVFVTIMU-BUHFOSPRSA-N methyl (6e)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-9,9-diphenylnona-6,8-dienoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(/C=C/C(O)CC(O)CC(=O)OC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MREHOEYVFVTIMU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- VRRFSFYSLSPWQY-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenecobalt Chemical compound [Co]=S VRRFSFYSLSPWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- DFNPRTKVCGZMMC-UHFFFAOYSA-M tributyl(fluoro)stannane Chemical compound CCCC[Sn](F)(CCCC)CCCC DFNPRTKVCGZMMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
S66G0 Välituotteina käyttökelpoisia tetratsoliyhdisteitä Tämä keksintö koskee uusia tetratsoliyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa 5 uusia 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-A (eli HMG-CoA) -reduktaasientsyymin estäjiä, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa veren liiallista kolesterolipitoisuutta, veren runsasta lipoproteiinipitoisuutta ja ateroskle-roosia.
10 Luonnolliset käymistuotteet kompaktiini (R=H), jonka ovat esittäneet A. Endo et ai. julkaisussa Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976), ja mevinoliini (R=CH3), jonka ovat esittäneet A.W. Alberts, et ai. julkaisussa J. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 77, 3957 15 (1980), ovat erittäin aktiivisia veren liiallista koles terolipitoisuutta alentavia aineita, jotka rajoittavat kolesterolin biosynteesiä estämällä HMG-CoA-reduktaasi-entsyymiä, joka on reaktionopeutta rajoittava entsyymi, ja luonnollinen kohde kolesterogenesiksen säätelyyn ni- 20 säkkäillä ihminen mukaan lukien. Kompaktiinilla (R=H) ja mevinoliinilla (R=CH3), tunnetaan myös lovastatiinina) on alla esitetyt rakenteet: . χτ / 30 R‘‘ kompaktiini, R=H mevinoliini, R=CH3 35 Patenteissa ja muissa julkaisuissa on esitetty myös lukuisia rakenteellisesti samankaltaisia synteetti- 2 S6600 siä yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä veren liiallisen kolesterolipitoisuuden hoidossa. Tähän läheisimmin liittyvää synteesitekniikkaa on esitetty seuraavissa julkaisuissa: 5 US-patenttijulkaisussa 4 198 425, joka on julkais tu 15. huhtikuuta 1980 (S. Mistui et ai.) esitetään uusia mevalonolaktonijohdoksia, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa veren runsasrasvaisuutta ja joilla on yleinen kaava 10 °
A
ir jossa A on suora sidos, metyleeni, etyleeni, trimetyleeni tai vinyleeniryhmä ja R3, R4 ja R5 ovat erilaisia substi-20 tuenttej a.
EP-patenttihakemuksessa 24 348, joka on julkaistu 4. maaliskuuta 1981, esitetään uusia veren kolesterolia ja rasvoja vähentäviä yhdisteitä, joiden rakenne on Ηςτ jossa A on H tai metyyli; E on suora sidos, -CH2-, 35 -(CH2)2-, -(CH2)3- tai -CH=CH-; R1, R2 ja R3 kukin on eri lainen substituentti, ja vastaavia dihydroksihappoja, II.
3 96600 jotka saadaan laktonirenkaan hydrolyyttisellä avaamisella.
US-patenttijulkaisussa 4 375 475, joka on julkaistu 1. maaliskuuta 1983 (A.K. Willard et ai.), esitetään 5 oleellisesti samoja rakenteita, ja se on yhdenmukainen edellä mainitun EP-patenttihakemuksen 24 348 kanssa.
EP-patenttihakemuksessa 68 038, joka on julkaistu 5. tammikuuta 1983, esitetään ja sen patenttivaatimuksen kohteena on erotettu transenantiomeeri, jolla on rakenne 10 g.
F J * 15 \Ίι - p 20 ra3 sen valmistusmenetelmä ja sen farmaseuttisia koostumuksia ja vastaavaa dihydroksihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Kansainvälisessä patenttihakemuksessa W0 84/02131, 25 joka on julkaistu 7. kesäkuuta 1984, esitetään mevalono-laktonianalogeja, joilla on rakenne 2 i 30 κ-Λ-r® jossa toinen ryhmistä R ja R° on R5 - 96600 4 ja toinen on primaarinen tai sekundaarinen Cj.s-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli tai fenyyli-(CH2)„-; X on -(CH2)n- tai -CH=CH-; n on O, 1, 2 tai 3; 5 R6
Z on -(pH-CH2-<p-CH2-COOH ja OH OH
R4, R5, R5· ja R6 ovat erilaisia substituentteja.
Kansanvälisessä patenttihakemuksessa WO 84/02903, 10 joka on julkaistu 2. elokuuta 1984, esitetään mevalono-laktonianalogeja, joilla on rakenteet K*3 X-2 * X-2 ι?5ε
IA IB
joissa X on -(CH2)n-, ; ~(CH2 )q "Ή n on 0, 1, 2 tai 3 ja kumpikin q on 0 tai toinen on 0 ja toinen on 1 ja : 25 R6
Z on -CH-CH,-C-CH,-COOH I 2 I 2 OH OH
EP-patenttihakemuksessa 142 146, joka on julkaistu 22. toukokuuta 1985, esitetään mevinoliinin kaltaisten 30 veren liiallista kolesterolipitoisuutta alentavien aineiden okso-analogeja, joilla on rakenne HO 0 35
E
z II·
5 1> 6 c O O
jossa E on -CH0-CH„-, -CH=CH- tai -(CH9),-, ja 0 Z on i/S .
k6-^N/ 0 *12 joissa pisteviiva tarkoittaa mahdollisia kaksoissidoksia, 15 joita on 0, 1 tai 2.
Julkaisussa J. Med. Chem., 28, 347-358 (1985) G.E. Stokker et ai. raportoivat 5-substituoitujen 3,5-dihydrok-sivaleriaanahappojen sarjan ja niiden johdannaisten valmistusta ja testausta.
20 Julkaisussa J. Med. Chem., 29, 159-169 (1986) W.F. Hoffman et ai. esittävät 7-(substituoitu aryyli)-3,5-dihydroksi-6-hepteenihapposarjän ja niiden laktonijohdannaisten valmistusta ja testausta. Yhdellä raportoidun sarjan edullisista yhdisteistä on rakenne ' ” ”TX° Γ_/Λ_ CH20 f^Cl
XX
Cl 6 96600
Julkaisussa J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986) G.E. Stokker et ai. raportoivat 7-/3,5-disubstituoitu-(1,1'-difenyl)-2-yyli7~3,5-dihydroksi-6-hepteenihapposarjän ja niiden laktonien synteesiä. Kahdella tässä artikkelissa 5 raportoiduista edullisista yhdisteistä on rakenteet V χτ T _ J T j
10 ril I Ύιΐ I
kAJycl ^AAJy^ C1 CH^ 15 US-patenttijulkaisussa 4 613 610, joka on julkais tu 23. syyskuuta 1986 (J.R. Wareing), esitetään mevalono-laktonin pyratsolianalogeja ja sen johdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa veren runsasta lipoproteii-nimäärää ja ateroskleroosia ja joilla on yleinen kaava 20 Re R5~Ö“R7 ! R2 *1 jossa X on -(CH2^n-' -CH=CH-, -CH=CH-CH2- tai -CH2-CH=CH-; 30 n on 0, 1, 2 tai 3 ja R1, R2, R3, R4, r5, r6, r7 ja Z ovat erilaisia substituentteja.
Missään edellä mainituista patenteista tai artikkeleista ei esitetä tai ehdoteta mahdollisuutta valmistaa tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä. Ainutlaatuinen raken-35 teellinen ominaispiirre, jonka mukaan kyseisiin yhdistei- II:
e '-' r'· O
s 0 O U U
7 siin sisältyy tetratsoliosa, eroaa oleellisesti julkaisuista tunnetusta tekniikasta.
Tämä keksintö koskee uusia tetratsolivälituottei-ta, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistet-5 taessa uusia 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi- A-reduktaasin estäjiä, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa veren liiallista kolesterolipitoisuutta, veren suurta lipoproteiinimäärää ja ateroskleroosia. Keksinnön mukaisilla uusilla tetratsolivälituotteilla on kaava (I') 1° 5 R6 15 2 τ' f \ch,
* W
20 jossa R1 ja R4 kumpikin erikseen on vety, halogeeni, C^-alkyy-li, Ci^-alkoksi tai trifluorimetyyli; R2, R3, R5 ja R6 kukin erikseen on vety, halogeeni, C1.4-alkyyli tai Cx_4-alkoksi; ja .. 25 B on vety, Cx_6-alkoksikarbonyyli tai CH2Y, jossa Y on vety, hydroksyyli tai X ja X on bromi, kloori tai jodi.
Kaavan I' mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa sellaisia veren liiallista 30 kolesterolipitoisuutta alentavia aineita, joilla on kaava r5
r2-L I 1 ΓΗ R2-K II I CH
& \-!· & N Ila N Ilb 8 6 6 o o joissa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt; n on 0, 1 tai 2; R7 on vety, hydrolysoituva esteriryhmä tai kationi, joka muodostaa myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan. Kaavojen Ha ja Hb mukaisten yhdis-5 teiden terapeuttista aktiivisuutta on selostettu patenttihakemuksessa 931 580.
Termeillä "C1.4-alkyyli, "C^-alkoksikarbonyyli" ja "Ci_4-alkoksi" tästä eteenpäin ja patenttivaatimuksissa käytettäessä (ellei lauseyhteydessä toisin ilmoiteta) 10 tarkoitetaan suoraketjuisia tai haaroittuneita alkyyli-tai alkoksiryhmiä kuten metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, amyyli, heksyy-li jne. Edullisesti nämä ryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia ja edullisimmin ne sisältävät 1 tai 2 hiiliatomia.
15 Ellei yksittäisissä tapauksissa toisin määritellä, termi "halogeeni" käytettäessä tästä eteenpäin ja patenttivaatimuksissa on tarkoitettu käsittämään kloorin, fluorin, bromin ja jodin, kun taas termi "halogenidi" käytettäessä tästä eteenpäin ja patenttivaatimuksissa on tarkoitet-20 tu käsittämään klooridi-, bromidi- ja jodidianionit. Termillä "kationi, joka muodostaa myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan", käytettäessä tästä eteenpäin ja patenttivaatimuksissa on tarkoitettu käsittämään myrkyttömät alkalimetallisuolat kuten natrium-, kalium-, 25 kalsium- ja magnesium-, ammoniumsuolan ja suolat myrkyttömien amiinien kuten trialkyyliamiinien, dibentsyyli-amiinin, pyridiinin, N-metyylimorfoliinin, N-metyylipi-peridiinin ja muiden amiinien kanssa, joita on käytetty suolanmuodostukseen karboksyylihappojen kanssa. Ellei 30 toisin määritellä, termillä "hydrolysoituva esteriryhmä" tarkoitetaan tästä eteenpäin ja patenttivaatimuksissa es-teriryhmää, joka on fysiologisesti hyväksyttävä ja hydrolysoitava fysiologisissa olosuhteissa kuten C^-alkyy-li-, fenyylimetyyli- ja pivaloyylioksimetyyliesteriryh-35 mät.
Il 56600 9
Kaavojen Ha ja Hb mukaisissa yhdisteissä on tarkoitettu, että kaikki kaksoissidokset ovat trans-konfi-guraatiossa, eli (E), kuten tässä käytetyissä rakennekaavoissa on osoitettu.
5 Kaavan 1' mukaisissa yhdisteissä R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 kukin erikseen on edullisesti vety, halogeeni, C^.,,-alkyyli tai C^-alkoksi. Edullisemmin R1 ja R4 ovat vetyjä ja R2, R3, R5 ja R6 kukin erikseen on vety, fluori, kloori, metyyli tai metoksi, ja edullisimmin R1 ja R4 ovat 10 vetyjä ja R2, R3, R5 ja R6 kukin erikseen on vety, fluori, metyyli tai metoksi. B on edullisesti vety, etoksikarbo-nyyli tai CH2Y, jossa Y on edullisesti vety, hydroksyyli, kloori tai bromi.
Veren liiallista kolesterolipitoisuutta alentavia 15 kaavojen Ha ja Hb mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä ja edullisesti käyttäen välituotteita, joilla on kaava 20
r2+J
25 IT N-CH- * w 3 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat kuten aikaisemmin on määritelty. Siten keksinnön mukaisia uusia kaavan 1' mu-30 kaisia välituotteita voidaan käyttää parannetuissa menetelmissä kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi .
Kaavan lii mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä, edullisesti käyttäen lähtöai-35 neena yhdisteitä, joilla on kaava IV
56600 10 R5 R4—j^j}- R6 5
2 f^N/L/8 IV
* w'083 A 2 Ο λ C g 10 jossa R , R , R , Rq, R3 ja R° ovat kuten aikaisemmin on määritelty; g ja R on vety, C^_g-alkoksikarbonyyli tai metyyli.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa mahdollisesti substituoiduista kaavan V mukaisista bent-15 sofenoneista alkyloimalla sopivasti 5-substituoidulla 1-metyylitetratsolilla, jolla on kaava VI, ja sen jälkeen dehydratoimalla saatu kaavan VII mukainen tertiäärinen alkoholi niin kuin on esitetty reaktiokaaviossa 1.
r * i
II
56600 11
Reaktiokaavio 1 R8 r3 ra r2"£x^O”r5 + \ /'®3
R1 Π R
VI
10 V
R5 15 r4-(^4}-r6 r3 jT^0H r8
R2 -W jjfj VII
20 /X \ pi N N-CH, * W 3 25 R5 ^ R4-|^jj-R6 30 I r8
r2 IV
irVcH, * W 3 12 ;-6öoo 1 2 3 4 5 6 8
Reaktiokaaviossa 1 R , R , R , R , R , R ja R
ovat kuten aikaisemmin on määritelty. Kaavan V mukaiset, mahdollisesti substituoidut bentsofenonit voidaan valmistaa yleisellä ja hyvin tunnetulla substituoidun fenolin 5 Friedel-Crafts-reaktiolla käyttäen katalysaattorina
Lewis-happoja, esim. alumiinikloridia hiilitetrakloridis-sa noin 0°C:ssa. Tunnetaan lukuisia substituoituja bentso-fenoneja, ja niiden valmistusta selitetään alan kirjallisuudessa, kun taas monia muita on kaupallisesti saatavina. 10 Esimerkiksi G. Olah on esittänyt monia kaavan V mukaisia lähtöaineita teoksessa Friedel-Crafts and Related Reactions, Voi 3, osat 1 ja 2, Interscience Publishers,
New York, 1964 ja sen viitteissä. Friedel-Crafts-reaktio voi tuottaa bentsofenonien seoksen, ja jos näin tapahtuu, 15 seos voidaan erottaa tavanomaisilla alalla tunnetuilla tekniikoilla.
g
Kaavan VI mukaisia lähtöaineita, joissa R on vety, on kaupallisesti saatavana, kun taas lähtöaineita, 0 joissa R on C^_g-alkoksikarbonyyli tai metyyli, voidaan 20 valmistaa antamalla 1,5-dimetyylitetratsolin reagoida vahvan emäksen kuten butyylilitiumin kanssa lämpötilassa noin -70°C:sta noin 0°C:seen, ja siitä saatu anioni lisätään, tai sitä käsitellään, edullisesti, etyyliklorofor-miaatilla tai metyylijodidilla, vastaavasti, kuten tässä < 25 hakemuksessa on selitetty.
Sopivaa kaavan VI mukaista 5-substituoitua 1-metyy-litetratsolia voidaan käsitellä vahvalla emäksellä kuten n-butyylilitiumilla alhaisissa lämpötiloissa noin -20°C:sta noin -78°C:seen, ja edullisesti noin -40°C:sta 30 -78°C:seen, inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim.
, tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä, 1,2-dimetoksi- etaanissa tai muussa sellaisessa. Saatua kaavan VI mukaisen yhdisteen anionia voidaan sitten käsitellä halutulla kaavan V mukaisella bentsofenonilla vastaavien kaavan 35 vil mukaisten tertiääristen alkoholien valmistamiseksi.
Il 56600 13
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan VII mukaisista yhdisteistä tavanomaisilla dehyd-rataatiomenettelyillä. Dehydrataatio voidaan suorittaa kuumentamalla kaavan VII mukaista alkoholia sopivassa 5 inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. tolueenissa, bentseenissä tai ksyleenissä siten, että mukana on pieni määrä orgaanista happoa tai mineraalihappoa kuten p-tolu-eenisulfonihappoa tai rikkihappoa kuivausaineen esim. Na2S04:n, MgSO^sn, molekyyliseulojen jne. läsnä ollessa, 10 tai edullisesti muodostunut vesi poistetaan atseotrooppi- sesti Dean-Starkin loukulla tai sen kaltaisella laitteella. Vaihtoehtoisesti kaavan VII mukaista alkoholia voidaan kuumentaa yksinkertaisesti kaiiumvetysulfaatin kanssa lämpötilassa noin 190°C.
g 15 Yksittäisessä esimerkissä, jossa R on etoksikar- bonyyli, etyyli-1-metyyli-5-tetratsolyyliasetaatin reaktio kaavan V mukaisen bentsofenonin kanssa voidaan suorittaa titaanitetrakloridin ja hiilitetrakloridin läsnä ollessa, jolloin valmistetaan suoraan yhdessä vaiheessa vas-20 taava kaavan IV mukainen olefiini.
Edulliset kaavan III mukaiset aldehydit voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä kaavan IV mukaisista
Q
yhdisteistä riippuen siitä, mitä substituenttia R menetelmässä käytetään. Siten alaa tuntevien tulisi huomioi-
Q
25 da, että kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa R on etok- sikarbonyyli (Ia), vety (Ie) tai metyyli (Id), voidaan muuntaa kaavan III mukaisiksi aldehydeiksi, kuten on esitetty reaktiokaaviossa 2.
56600 14
Reaktiokaavio 2 R5.^^ R5 ‘Li/ch20H n
ίψΤ Y s2£jT
, <l· N-CH, N N-CH, 10 Rir W R W 3 l 15 R5 R?^^ R4-f + R6 R ^s. R6 111
20 r2-wjr>C r2"^3’/C
r'H-CH, . IT H-CH, r1 \J 3 r1 w 3
Ic t
R5 R5 I
R^J-R6 _^ r* -£j}- R6 r3 R^TnS^^VX ra2Br * Rl w “3
Id
II
56600 15
Reak.tiok.aavi.ossa 2 r\ R^, R^, R^ , R^ ja R® ovat kuten aikaisemmin on määritelty. Kaavan Ib mukaiset alkoholit voidaan edullisesti valmistaa yhdessä vaiheessa pelkistämällä kaavan Ia mukainen tetratsolieste-5 ri pelkistävillä aineilla kuten di-isobutyylialumiinihyd- ridillä pelkistymättömässä, inertissä liuottimessa kuten metyleenikloridissa ja tetrahydrofuraanissa alhaisessa lämpötilassa, ja edullisesti noin -78°C. Saadut kaavan Ib mukaiset allyylialkoholit voidaan sitten helposti 10 hapettaa tavanomaisilla hapettavilla aineilla kuten pyri- diniumkloorikromaatilla ei-reaktiivisessa liuottimessa, edullisesti metyleenikloridissa ympäristön lämpötilassa halutun kaavan III mukaisen aldehydin valmistamiseksi.
Kaavan Ie mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa suo-15 raan kaavan III mukaisiksi aldehydeiksi käsittelemällä etyyliformiaatilla kaavan Ie mukaista anionia, joka on valmistettu in situ inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa tai 1,2-dimetoksietaanissa vahvan emäksen kuten n-butyylilitiumin avulla.
20 Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös kaavan Id mukaisista yhdisteistä käsittelemällä kaavan Id mukaisia yhdisteitä ensin N-bromisukkinimidillä katalysaattorin kuten atsobisisobutyronitriilin tai bent-soyyliperoksidin läsnä ollessa hiilitetrakloridissa, ja «' · 25 antamalla sitten saadun kaavan Ie mukaisen allyylibromi- din reagoida 2-nitropropaanin kanssa yleisen tässä hakemuksessa ja teoksessa Org. Syn. Coll. Voi. IV, 932 selitetyn menetelmän mukaisesti. Vaihtoehtoisesti kaavan Ie mukainen allyylibromidi voidaan valmistaa kaavan Ib mu-30 kaisesta alkoholista käsittelemällä hiilitetrabromidilla ja trifenyylifosfiinilla.
Edulliset kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa edullisiksi kaavojen Ha ja Hb mukaisiksi yhdisteiksi yleisillä menetelmillä, joita on selitetty 35 tässä hakemuksessa ja hakemuksessa 880 869. Kaavan III
mukaisten aldehydien käyttöä on esitetty reaktiokaavios-sa 3.
1C 96600 16
Reaktiokaavio 3 /'O"*_, '‘O-* -ίΠι] CH° vf N-CH-, N^^-CH, R \ / 3 R1 \ / 3 IFH Ν=1Γ
111 R5 VIII
R3 °H 0 0
-* 0r9 IX
SsS
R5 ra r6
r3 OH OH 0 X
—* OR9 -7^ irVcHo w ^ kaavojen Ha ja Hb mukaiset yhdisteet
II
17 j o ö o o
Reaktiokaaviossa 3 R^ , R^, R^, R^, R^ ja R^ 9 ovat kuten aikaisemmin on määritelty ja R on hydrolysoituva esteriryhmä. Yleensä kaavan III mukaiset aldehy-dit voidaan muuntaa kaavan VIII mukaisiksi dieenialdehy-5 deiksi, joissa n on 1, antamalla reagoida noin yhden ekvi valentin kanssa trifenyylifosforanylideeniasetaldehydiä inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten bentseenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa, 1,2-dimetoksietaanis-sa tai muussa sellaisessa. Käytännöllisyyden vuoksi pi- 10 dämme edullisena suorittaa reaktio refluksoitumislämpö- tilassa. Jos niin halutaan, kaavan VIII mukaisen dieeni-aldehydin, jossa n=1, voidaan antaa reagoida toisen ekvivalentin kanssa trifenyylifosforanylideeniasetaldehydiä kaavan VIII mukaisen trieenialdehydin, jossa n=2, val-15 mistamiseksi.
Viimeistä edellinen välituote, jolla on kaava 9 IX, jossa R on hydrolysoituva esteriryhmä, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan VIII mukaisesta aldehydistä antamalla sen reagoida asetoasetaattiesterin dianoinin 20 kanssa, joka on saatu in situ, kuten tässä hakemuksessa selitetään. Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa alhaisissa lämpötiloissa -78°C:sta noin 0°C:seen ja edullisesti noin -78°C:sta -40°C:seen, kunnes reaktio on oleellisesti 25 kulkenut loppuun.
Kaavan IX mukainen ketoniesteri voidaan pelkistää kaavan Ha mukaisesti dihydroksiesteriksi pelkistämällä ketoniradikaali alalla hyvin tunnetuilla pelkistimillä, esim. natriumboorihydridillä, natriumsyanoboorihydridil-30 lä, sinkkiboorihydridillä, di-siamyyliboraanilla, dibo- raanilla, ammoniumboraanilla, t-butyyliamiiniboraanilla, pyridiiniboraanilla, litiumtri-s-butyyliboorihydridillä tai muilla samankaltaisilla pelkistimillä, jotka eivät pelkistä tai hydrolysoi karboksyylihappoesteriradikaa-35 lia. Pelkistäminen suoritetaan edullisesti stereospesi- < 18 56600 fisellä tavalla kaksivaiheisella stereospesifisellä pelkistyksellä edullisen, kaavan Ha mukaisen yhdisteen erytroisomeerin muodostumisen maksimoimiseksi. Kaavan IX mukaisen yhdisteen stereospesifinen pelkistäminen suo-5 ritetaan trisubstituoiduilla alkyyliboraaneilla, edulli sesti trietyyliboraanilla, tai alkoksidialkyyliboraa-neilla, edullisesti metoksidietyyliboraanilla tai etok-sidietyyliboraanilla /Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)/ lämpötilassa noin -78°C:sta ympäristön lämpötilaan. Muo-10 dostuva kompleksi pelkistetään sitten natriumboorihydri- dillä lämpötilassa noin -50°C:sta noin -78°C:seen inertis-sä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä tai 1,2-dimetoksietaanissa, edullisesti tetrahydrofuraanissa. Pelkistäminen täydennetään sit-15 ten lisäämällä metanolia. Saatu kaavan X mukainen yhdiste voidaan sitten muuntaa yleisten kaavojen Ha ja Hb mukaisiksi yhdisteiksi tavanomaisella, alan asiantuntijoiden hyvin tuntemalla tavalla.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavojen Ha ja Ilb 20 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käytetään kaavojen
If ja Ig mukaisia välituotteita, kuten on esitetty reak-tiokaaviossa 4.
v l * « t i
II
>6600 19
Reaktiokaavio 4 R5 ««L? 4Ϊ—R6 5 R11
R3 T rH _<?£Rn >P
R2"^£/ l^^CHg 10 Rl W If »'tlT /L„>CH3 .
ηζ' ^ p r5 '^m " ^ «Λ»*
Ie 3 0 P—< OR10) R2-H II ΊΓ 20 Rl W **
Reaktiokaaviossa 4 R1, R2, R2, R^ , R2 ja R6 ovat kuten aikaisemmin on määritelty. Kaavan Ie mukaisen allyy-libromidin voidaan antaa reagoida tavanomaisella tavalla fosfiinien kuten trifenyylifosfiinin kanssa inertissä 25 orgaanisessa liuottimessa kuten sykloheksaanissa, jolloin
. ’ . 11 muodostuu fosfoniumsuolaa, jolla on kaava If, jossa R
on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella _^-alkyyli- tai kloorisubstituen- tilla, ja X on bromi, kloori tai jodi. Vaihtoehtoisesti 30 kaavan Ie mukaisen allyylibromidin voidaan antaa reagoi-. da tavanomaisella tavalla fosfiittien kuten trimetyyli- fosfiitin tai trietyylifosfiitin kanssa joko laimenta-mattomana tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, ja edullisesti laimentamattomana, jolloin muodostuu kaavan 35 Ig mukaista fosfonaattia, jossa R^ on C -alkyyli.
1 -4 20 36600
Kaavojen If tai Ig mukaiset välituotteet voidaan sitten muuntaa kaavojen Ila ja Hb mukaisiksi veren liiallista kolesterolipitoisuutta alentaviksi yhdisteiksi reak-tiokaaviossa 5 esitetyn reaktiosarjän mukaisesti.
Reaktiokaavio 5 *5 R 2 yljp II tai Ig f OR12 OR12 0 i 0
5 S
R3
RA JTjL
R3 0Rl2 ^ 1 0R9 R^ f f**
H=-N
RS 1 r3 0H' OH o •1^^ n^n-ch, w 3
II
21 96600
Reaktiokaaviossa 5 r\ R2, R^ , R4 , R^ ja R^ ovat 9 kuten aikaisemmin on määritelty, R on hydrolysoituva 12 esteriryhmä, R on t-butyylidifenyylisilyyli ja O R11 H 10 v 11 (?) in 5 Z on —P—(OR )- tai —P—R1 , jossa R on
\rU
C1_4~alkyyli, R11 on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella C^_4~alkyyli- tai kloorisubstituentilla, ja X on bromi, kloori tai jodi.
10 Kaavan If mukaisen fosfoniumsuolan tai kaavan Ig mukai sen fosfonaatin voidaan antaa reagoida kaavan XI mukaisen silyyIillä suojatun aldehydin kanssa, joka itse on valmistettu menetelmillä, jotka on esitetty julkaisussa Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) ja myös US-patentti-15 julkaisussa 4 571 428, jolloin muodostuu kaavan XII mukaista, silyylillä suojattua yhdistettä. Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tet-rahydrofuraanissa tai Ν,Ν-dimetyyliformamidissa vahvan emäksen esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidin, kalium-t-20 butoksidin ja n-butyylilitiumin läsnä ollessa lämpötilassa noin -78°C:sta noin 0°C:een. Kaavan XII mukainen yhdiste voidaan sitten desilyloida hyvin tunnetuilla menetelmillä kuten 48-:isella vetyfluoridihapolla ja edullisesti tetrabutyyliammoniumfluoridilla inertissä orgaanisessa 25 liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa ja asetonitriilis- sä siten, että läsnä on pieni määrä orgaanista happoa, jolloin muodostuu kaavan X mukaisia erytroyhdisteitä.
Saatu kaavan X mukainen yhdiste voidaan sitten muuntaa yleisten kaavojen Ha ja Hb mukaisiksi yhdisteiksi ta-30 vanomaisella, alan asiantuntijoiden hyvin tuntemalla tavalla.
Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat keksintöä lähemmin, kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina. Sulamispisteet rekisteröitiin Thomas-Hoover kapillaa-35 risulamispistelaitteella ja kiehumispisteet määritettiin annetuissa paineissa (mmHg) ja molemmat lämpötilat ovat • .
22 'j h r Π Π korjaamattomia. Protoniresonanssispektrit (1H-NMR) rekisteröitiin Bruker AM 300, Bruker WM 360 tai Varian T-60 CW spektrometreillä. Kaikki spektrit määritettiin CDCl3:ssa, DMS0-d6:ssa tai D20:ssa ellei toisin mainita, ja kemial-5 liset siirtymät on ilmoitettu 6-arvoina alempaan kenttään päin sisäisestä standardista tetrametyylisilaanista (TMS), ja protonien väliset kytkeytymisvakiot on ilmoitettu hertseinä (Hz). Jakautumistapoja on merkitty seuraavasti: s on singletti, d on dupletti, t on tripletti, 10 q on kvartetti, m on multipletti, leveä on leveä piikki, ja dd on dupletin dupletti. Hiili-13-ydinmagneettiset re-sonanssispektrit (13C-NMR) rekisteröitiin Bruker AM 300 tai Bruker WM 360 -spektrometreillä, ja spektrit olivat leveävöisiä, joista kaikki protonit oli dekoplattu. Kaik-15 ki spektrit määritettiin CDCl3:ssa, DMS0-d6:ssa tai D20:ssa ellei toisin mainita käyttäen sisäistä deuterium-lukkoa, ja kemialliset siirtymät on ilmoitettu 6-arvoina alempaan kenttään päin tetrametyylisilaanista. Infrapuna-spektrit (IR) määritettiin Nicolet MX-1 FT spektrometril-20 lä 4000 cm‘1:stä 400 cm'1: iin, jolloin laite oli kalibroitu polystyreenikalvon kohdalla 1601 can'1:n olevan absorption avulla, ja ne on ilmoitettu käänteissenttimetreinä (cm-1). Suhteelliset intensiteetit on ilmoitettu seuraavasti: s (voimakas), m (keskimääräinen) ja w (heikko).
, 25 Kaasukromatografia-massaspektrit (GC-MS) määritet- tiin Finnigan 4500 -kaasukromatografilla-kvadrupolimassa-spektrometrillä ionisaatiopotentiaalilla 70 eV. Massa-spektrejä rekisteröitiin myös Kratos MS-50-laitteella käyttäen nopeilla atomeilla pommittavaa tekniikkaa (FAB). 30 Massaspektritiedot on ilmoitettu muodossa: alkuperäinen ioni (M*) tai protonoitu ioni (M+H)*.
Analyyttinen ohutkerroskromatografia (TLC) suoritettiin ennalta päällystetyillä silikageelilevyillä (60F-254) ja ne saatiin näkyviin käyttäen UV-valoa, jodihöyry-35 jä ja/tai värjäämällä yhdellä seuraavista reagensseista: a) fosfomolybdeenihapon metanoliliuoksella (2 %) kuumentaen; b) reagenssilla a) ja sen jälkeen 2 % kobolttisul-
II
23
-'c'oOO
faatilla 5-M H2S04:ssa kuumentaen. Pylväskromatografia, johon viitataan myös flashpylväskromatografiana, suoritettiin lasipylväässä käyttäen hienojakoista silikageeliä <32-63 pm silikageeli-H) ja hieman ilmanpainetta suurem-5 pia paineita ja ilmoitettuja liuottimia. Kaikki liuottimien haihduttamiset suoritettiin alipaineessa. Tässä hakemuksessa käytettynä termi heksaanit tarkoittaa isomee-risten C6-hiilivetyjen seosta kuten American Chemical Society on spesifioinut, ja termillä "inertti" kaasukehä 10 tarkoitetaan argon- tai typpikehää ellei toisin ilmoiteta.
Esimerkki 1
Etyyli-2-syano-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-prope- noaatti 15 Seosta, jossa oli 20,0 g (92 mmol) 4,4’-difluori- bentsofenonia, 11,0 g (97 mmol) etyylisyanoasetaattia liuotinseoksessa, joka sisälsi 100 ml kuivaa bentseeniä ja 20 ml jääetikkaa ja katalyyttisen määrän B-alaniinia (0,9 g), palautusjäähdytettiin erottaen vesi johon käy-20 tettiin Dean-Stark vesiloukkua. Veden erottuminen oli nopeaa ensimmäisen kahden tunnin aikana (kerätty 0,4 ml ve-sikerros) mutta hitaampaa sen jälkeen. Atseotrooppista tislausta jatkettiin 14 päivän ajan. Analyyttinen TLC eluoiden 10 % EtOAcrlla heksaaneissa (V/V) (Merck levy, ; 25 0,25 mm Silica gel-F) osoitti kaksi täplää, kohdalla Rf = 0,2 (haluttu tuote) ja kohdalla Rf on 0,45 (lähtöaine 4,4’-difluoribentsofenoni). Raaka reaktioseos pestiin vedellä (40 ml x 2), ja yhdistettyjä pesuvesiä uutettiin EtOAc:lla (150 ml x 2). Orgaaniset kerrokset yhdistet-30 tiin, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin tuote kiteytyi vaaleina kuutiomaisina kiteinä. Raakatuote kerättiin, pestiin etyyliasetaattiheksaanit seoksella 1:1 (V/V), ja sitten uudelleenkiteytettiin hek-saanit-etyyliasetaattiseoksesta 8:1 (V/V), jolloin saa-35 tiin 16,2 g (56,3 %) analyyttisesti puhdasta otsikon yhdistettä; sp. 114-116°C.
24
^ödOQ
IR (KBr) veax: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm'1; *H NMR (CDC13) 6: 1,19 (3H, t, J-7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J=7,l Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42 (2H, m); 5 13C NMR (CDCI3) 6: 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (d, 2JC_F=22, 7 Hz), 115,88 (d, 2JC.F=22,7 Hz), 131,64 (d, 3JC_F*9, 1 Hz), 132,66 (d, 3Jc_r=9,l Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, ^-,..,=252,9 Hz), 164,52 (d, \jc_F-254,0 Hz), 166,65 ppm.
10 Analyysi C18H13N02F2: lie laskettu: C, 69,01; H, 4,15; N, 4,47
Havaittu: C, 68,91; H, 4,15; N, 4,62.
Esimerkki 2
Etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(lH-tetratsol-15 5-yyli)-2-propenoaatti
Kuivaan 50 ml:n pyörökolviin ladattiin 5,0 g (16,0 mmol) etyyli-2-syano-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-propenoaattia ja sen jälkeen 8,0 g (24,1 mmol) atsidotri-butyylistannaania [valmistettu menetelmällä, joka on esi-20 tetty julkaisussa Rev. Trav. Chim. 81, 202-5 (1962)] ja 2,0 ml reagenssipuhdasta tolueenia. Heterogeenista seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen (110°C) öljyhauteessa suojalaitteen takana. Kiinteä lähtöaine liukeni asteittain muodostaen vaalean keltaisen paksun . 25 siirapin, ja homogeenista seosta sekoitettiin ja palau tus jäähdytettiin 20 tuntia. Analyyttinen TLC eluoiden 20 % Me0H:lla CHCl3:ssa (V/V) osoitti tuotteen kohdalla Rf = 0,26 (viiva). Raakaa reaktioseosta laimennttiin samalla tilavuudella dietyylieetteriä, ja se kaadettiin 30 voimakkaasti sekoittaen KF:n kylläiseen vesiliuokseen (200 ml, joka sisälsi 2 ml 48 % HBF4). Tilaa vievä saostuma (Bu3SnF) havaittiin pian sekoittamisen jälkeen, ja hydrolyysin annettiin edetä 16 tuntia. Suspensio suodatettiin, ja suodosta uutettiin EtOAc:lla (100 ml x 2).
35 Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa. Otsikon yhdiste kiteytyi konsentraatista, jolloin saatiin 4,54 g (77 %) valkoista analyyttisesti puhdasta ainetta; sp. 159-161°C.
Il 25 96600 IR (KBR) Λ/max: 3438 (leveä), 1713 (vs), 1600 (s) , 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm"1 1H-NMR (CDC13) cf: 0,92 (3H, t, J=6 Hz), 3,98 (2H, q, J=7,6 Hz), 7,3 - 6,7 (8H, m) , 10 (1H, hyvin leveä) ; 5 13C NMR (CDC13) δ : 166,52, 163,54 (d, 1JCF=250,7
Hz), 163,46, (d, 1JC_F=262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d, 2Jc_f=67,2 Hz), 131,59 (d, 2JCF=66,4 Hz), 115,75 (d, 3JC_F=18,9 Hz), 115,45 (d, 3JC_F=18,1 Hz) 62,11, 13,47 ppm.
10 Analyysi c^gH^4F2N4°2:He
Laskettu: C, 60,27; H, 4,06; N, 15,50 Havaittu: C, 60,67; H, 3,96; N, 15,72.
Esimerkki 3
Etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-15 tetratsol-5-yyli)-2-propenoaatti
Liuokseen, jossa oli 0,5 g (1,40 mmol) etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenoaat-tia 100 ml:ssa kuivaa bentseeniä 45°C:ssa argonkehässä, lisättiin natriumhydridiä 100 mg (60 % mineraaliöljyssä, 20 2,5 mmol) yhtenä annoksena. Harmahtavaa suspensiota sekoi tettiin 45°C:ssa 30 minuuttia, sitten lisättiin 1 ml (16,1 mmol) metyylijodidia, ja kolvi suljettiin kumitulpalla. Alkyloinnin annettiin edetä 40-45°C:ssa kaiken kaikkiaan neljä päivää. Analyyttinen TLC eluoiden kahdesti 20 % . 25 EtOAc:lla heksaaneissa osoitti vain kaksi isomeeristä tuo tetta, kohdalla R^ = 0,16 (pääasiallinen isomeeri) ja R^ = 0,22 (sivuisomeeri). Raaka reaktioseos pestiin samalla tilavuudella vettä, ja vesifaasia takaisinuutettiin kerran 50 ml:11a dietyylieetteriä. Orgaaniset kerrokset 30 yhdistettiin, kuivattiin MgSO^rlla ja väkevöitiin alipai neessa, jolloin saatiin raakatuote.
Raakatuoteseos, joka oli valmistettu niin kuin edellä on esitetty (5,0 g), vietiin 20 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia, johon oli lisätty 40 ml kuumaa heksaanien 35 seosta. Kirkkaan liuoksen äännettiin jäähtyä hitaasti huo- 26 : 6 6 0 0 neen lämpötilaan, jolloin saatiin 2,16 g (52 %) otsikon yhdistettä värittöminä suurina neulamaisina kiteinä; sp. 144-145°C.
IR (KBr) vm: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s),
r max «I
1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm' ; l\{ NMR (CDC13) 6 : 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J=7,1 Hz) 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J=7,l Hz); 10 13C NMR (CDC13) δ : 165,44, 163,6 (d, ^^=250,7
Hz), 163,4 (d, 1JC_F=252,9 Hz) 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, 3Jc_f=8,3 Hz), 115,94 (d, 8Jc_p=21,9 Hz), 115,64 (d, 2JC_F=22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 ppm;
Analyysi C1^Η15F2N402:lie 15 Laskettu: C, 61,62; H, 4,35; N, 15,13
Havaittu: C, 61,63; H, 4,45; N, 15,21 Esimerkki 4 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetrat-sol-5-yyli)-2-propeenihappo 20 Liuokseen, jossa oli etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyy li) -2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-2-propenoaattia .
4,0 g (10,8 mmol) seoksessa, joka sisälsi 20 ml metano-lia ja 20 ml tetrahydrofuraania 0°C:ssa (jää-vesihaude), lisättiin 3-molaarista litiumhydroksidin vesiliuosta • 25 (9 ml). Saippuoitumisreaktion annettiin jatkua yön yli (noin 16 tuntia), jolloin muodostui kirkas homogeeninen liuos. Analyyttinen TLC eluoiden kahdesti 30 % EtOAc:lla heksaaneissa (V/V) osoitti halutun tuotteen. Raaka reak-tioseos tehtiin happamaksi lisäämällä 10 ml 3-molaarista 30 HCl-liuosta, ja orgaanista ainetta uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla (20 ml x 2). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin tuote vaaleankeltaisena kiinteänä aineena. Uudelleenkiteyttäminen EtOAc-heksaanitseok-35 sesta (1:9, V/V) antoi 3,8 g (100 %) otsikon yhdistettä; sp. 205-206°C.
• .
il: 27 56600 IR (KBr) ΛΓ *· 3438 (leveä), 2900 (leveä), 1725 (s), m 3.x 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) -1 cm ; 1H NMR (CDCl3) δ : 7,9-6^4 (8H, m),.3;68 (3H, s); 5 1 13C NMR (CDC13) δ : 166;57, 163,3 d, Jc_p=249/9 Hz), 163.03 (d, 1Jc_f=250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131.75 (d, 5JC_F=8,3 Hz), 131,28 (d, JC.F=9/1 Hz) 117, 115,7 (d, 2Jc_f=22,6 Hz), 115,4 (d, JC.F=22,6 Hz), 10 33,6 ppm;
Analyysi 2F2N4°2 : He
Laskettu: C,59,05; H, 3,53; N, 16,37 Havaittu: C,59,54; H, 3,58; N, 16,27
Esimerkki 5 15 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetrat- sol-5-yyli)-2-propenaali A. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tet-ratsol-5-yyli)-2-propenoyylikloridi
Liuokseen, jossa oli kuivaa (13,3 Pa 80°C:ssa) 20 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5- yyli)-2-propeenihappoa 3,8 g (11,0 mmol) 20 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 4 ml (46,0 mmol) puhdistettua oksalyylikloridia (tislattu uudelleen CaH2:n kanssa) yhtenä annoksena. Reaktioseos lämmitettiin asteittain 25 reluksoitumislämpötilaan kahdeksi tunniksi. Seosta haih dutettiin alipaineessa haihtuvan liuottimen poistamiseksi, sitten ylimääräinen oksalyylikloridi poistettiin vakuumissa (2,67 kPa, 20 mmHg) ympäristön lämpötilassa kahden tunnin aikana ja suurtyhjössä (13,3 Pa, 0,1 mmHg) 30 50°C:ssa 16 tunnin aikana, jolloin saatiin otsikon yh diste.
B. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tet-ratsol-5-yyli)-2-propenoli
Kohdassa A valmistettu asyylikloridi liuotettiin 35 150 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin -78°C:een argonkehässä. Tähän vaalean ruskehtavaan liuokseen lisät- 28 36600 tiin -78°C:ssa 8,0 ml litiumalumiinihydridiä THF-liuoksessa (1,0 molaarinen). 15 minuutin kuluttua analyyttinen TLC osoitti vain yhden liikkuvan täplän kohdalla R^ = 0,23 (50 % EtOAc heksaaneissa V/V). Raakaa reak-5 tioseosta laimennettiin 2-M I^SO^illa (20 ml). Vesiker- rosta uutettiin etyyliasetaatilla (40 ml x 2). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^:lla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,64 g (100 %) otsikon yhdistettä. Raaka allyylialkoholi käytettiin vä-10 littömästi seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
MS (CI): m/e = 328 (M+H)+:lle; IR (KBr) V, = : 3388 (hyvin leveä) , 1600 (s) , 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm' ; 1H-NMR (CDC13) cT: 7,5 - 6,9 (8H, m), 4,52 (2H, 15 leveä), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H, leveä, D20:lla vaihtuva); 1H-NMR (DMSO-dg) <j~: 7,5 - 6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,54 (3H, s) ppm; C. 3,3-bis(4—fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenaali 20 Voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli raakaa allyylialkoholia 3,64 g /valmistettu kohdassa B7 40 ml:ssa metyleenikloridia huoneen lämpötilassa, lisättiin 2,6 g (12,0 mmol) pyridiniumkloorikromaattia yhtenä annoksena. Välittömästi sen jälkeen analyyttinen TLC • 25 osoitti seoksessa olevan noin 50 % tuotetta kohdalla
Rf = 0,34 yhdessä lähtöaineen kanssa kohdalla R^ = 0,14 (eluoitu 50 % etyyliasetaatti-heksaanitseoksella (V/V). Hapettumisen annettiin edetä huoneen lämpötilassa kaikkiaan 16 tuntia, jonka kuluessa kaikki lähtöaine oli 30 kulunut ja TLC:ssa näkyi vain tuote. Raaka reaktiosus- pensio suodatettiin silikageelikerroksen läpi, pestiin yhdellä litralla 10 % (V/V) etyyliasetaattia heksaaneissa. Haluttu tuote kiteytyi väkevöitäessä alipaineessa, jolloin saatiin 2,7 g (74 %) otsikon yhdistettä; sp. 141 -35 142°C. MS (CI): m/e = 326 (M+H)+:lle;
II
:6600 29 IR (KBr) vmax: 3075 (m), 2875(m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s), cm"1; XH NMR (CDC13) 6 : 9.63 (1H, s), 9,5-6,9 (8H, m), 5 3,74 (3H, s); 13C NMR (CDC13) 6 : 188,92, 165,44, 164,68 (d, 1JC_F=254,4 Hz), 164,10 (d, *1^=255,9 Hz), 151,34, 134,31, 133,77 (d, 3JCF=8,3 Hz), 132,69, 132,23 (d, 3JC.F=7,5 Hz) 10 123,70, 116,26 (d, 2Jc_p=21,9 Hz), 116,18 (d, 2JC_F=22,7
Hz), 34,10 ppm;
Analyysi 2F2N40:
Laskettu: C, 62,58; H, 3,71; N, 17,17 Havaittu: C, 62,41; H, 3,85; N, 16,98 15 Esimerkki 6 5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyyli-iH-tetratsol- 5-yyli)-2,4-pentadienaali
Liuosta, jossa oli 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-2-propenaalia (1,0 g, 3,07 20 mmol) ja trifenyylifosforanylideeniasetaldehydiä (0,93 g, 3,07 mmol) bentseenissä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Bentseeni poistettiin vakuumissa, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelil-lä eluoiden 15 % (V/V) etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin 25 saatiin 0,7 g otsikon yhdistettä; sp. 156-157,5°C.
• Analyysi C19H14F2N40:lle
Laskettu: C, 64,77; H, 4,01; N, 15,91 Havaittu: C, 65,13; H, 4,05; N, 15,71 Esimerkki 7 30 Etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-(1-metyy- li-1H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8-nonadienoaatti . Jäähdytettyyn suspensioon (0°C, jää-vesihaude), jossa oli NaH:ä (0,64 g, 16,0 mmol) (60 % mineraaliöljyssä) 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania argonkehässä, lisättiin 35 etyyliasetoasetaattia 2,04 ml (16,0 mmol) neljänä yhtä suurena annoksena. Homogeenista, kirkasta liuosta sekoitettiin « « 30 56600 0°C:ssa 30 minuuttia, ja sen jälkeen lisättiin pisaroit-tain 6,4 ml 2,5-molaarista n-BuLi (16,0 mmol) 15 minuutin aikana. Oranssia dianioniliuosta sekoitettiin 0°C:ssa vielä tunnin ajan. Jää-vesihaude korvattiin asetoni-kui-5 va jää-hauteella -78°C:ssa, ja dianioni siirrettiin putken kautta tetrahydrofuraaniliuokseen (20 ml), jossa oli 5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2,4-pentadienaalia (2,82 g, 8,01 mmol). Analyyttinen TLC osoitti pääkomponentin halutuksi tuotteeksi koh- 10 dalla R^ = 0,15 (50 % EtOAc heksaaneissa) ja sivutuot teen kohdalla = 0,2. Raakaa reaktioseosta laimennettiin 40 ml:lla 1-M HCl ja vesikerrosta uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^.-lla ja väkevöitiin alipaineessa.
15 Haluttu tuote puhdistettiin flashsilikageelipylväskroma- tografialla eluoiden 20 % EtOAc-heksaanitseoksella (V/V), jolloin saatiin 2,26 g (58,5 %) otsikon yhdistettä.
MS (CI): m/e = 483 (M+H)+:lle; IR (KBr) V : 3450 (hyvin leveä), 1738 (s), 1725
IllclX
20 (s), 1606 (s), 1513 (vs) , 1225 (s), 1163 (s), 844 (s)cnf1 ; 1H-NMR (CDC13) (f': 7,4 - 6,8 (8H, m), 6,72 (1H, d, J =15,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,13 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=3,9 Hz, D20:lla vaihtuva), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J=6,0 Hz), 1,26 : 25 (3H, t, J=7,1 Hz) ppm; 1 • i
II
C NMR (CDC13) δ : 164,21, 135,98, 132,34 (d, 2JC-F=8)3 Hz>» 131,45 (d, 3Jcf=9,1 Hz), 115,74 (d, JC-F=21»9 Hz)’ 115,74 (d, 2JC f=21,1 Hz), 100,86, 67,61, 61,58, 49,85, 49,07, 33,56, 14,10 ppm.
30 Esimerkki 8 r
Etyyli (_+) erytro-9,9-bis (4-f luorifenyyli) -3,5-dihyd- e roksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatti
Liuokseen, jossa oli etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli) -5-hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-3-okso- 35 6,8-nonadienoaattia (2,19 g, 4,53 mmol) (kuivattu suur- tyhjössä 30°C:ssa 48 tuntia) 40 ml:ssa vedetöntä tetra- >6600 31 hydrofuraania 0°C:ssa (jäävesihaude) argonkehässä, lisättiin trietyyliboraanin tetrahydrofuraaniliuosta (4,8 ml, 4,8 mmol) yhtenä annoksena. Seosta sekoitettiin argonkehässä kaikkiaan tunnin ajan. Jäähdyttävä jää-vesihaude 5 korvattiin asetoni-kuiva jää-hauteella, ja reaktioseok- seen lisättiin NaBH^ (0,20 g, 5,3 mmol) yhtenä annoksena. Reaktiosuspensiota sekoitettiin -78°C:ssa kaksi tuntia, jolloin muodostui kirkas homogeeninen vaalean keltainen liuos. Raakaa reaktioseosta laimennettiin 40 ml :11a 1-M 10 HC1 ja uutettiin sen jälkeen EtOAcrlla (40 ml x 2). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin tuote paksuna siirappina, jota jälleen laimennettiin 300 ml :11a meta-nolia, ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilas-15 sa 16 tuntia ennen haihduttamista alipaineessa. Raaka- tuote puhdistettiin flashsilikageelipylväskromatografiällä käyttäen eluointiliuottimena 2 litraa 30 % EtOAc:a hek-saaneissa. Sopivat fraktiot kerättiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,48 g (68 %) otsikon yhdistettä. MS (CI): 20 m/e = 485 (M+H)+:lle; IR (KBr) υ : 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s), cm"1; 1H NMR (DMSO-dg) δ : 7,4-7,3 (4H, m), 7;04 (2H, t, J=8;9 Hz), 6,9-6,7 (2H, m), 6;52 (1H, dd, J=l, 15;2 Hz), 25 5;16 (1H, dd, J=5;6, 15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,72 : (1H, d, J=5,5 Hz) 4713 (1H, m), 4,04 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42, (1H, dd, J=4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J=8;3, 15 Hz), 5,5 (1H, m), 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J=7;2 Hz); 30 13C NMR (DMSO-dg) 6 : 171,02, 163,51, 163,05, 153,03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 (d, 3Jc_p=8,3 Hz), 131,0 (d, 1Jc_f=9,1 Hz), 125,14, 121,64, 115,41 (d, 2Jc_p=20,4 Hz), 115,13, (d, 2JC_F=21,1 Hz), 67,79, 64,76, 35 59,50, 44,10, 42,34, 33,44, 14,01 ppm; 32 36600
Analyysi C25H26F2N404: lie Laskettu: C, 61,98; H, 5,41; N, 11,56 Havaittu: C, 61,51; H, 5,67; N, 11,12 Esimerkki 9 5 4,4'-difluori-3,3'-dimetyylibentsofenoni 2-fluoritolueenia (8 ml, 73 mmol) lisättiin voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli alumiiniklo-ridia (61,43 g, 460 mmol) ja hiilitetrakloridia (135 ml) 0°C:ssa. 10 minuutin kuluttua lisättiin pisaroittain 2-10 fluoritolueenia (92 ml, 837 mmol) hiilitetrakloridissa (75 ml) neljän tunnin aikana, ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia 0°C:ssa. Varoitus: tapahtui spontaani voimakas reaktio 2-fluoritolueenin lisäämisen jälkeen. Seos jäähdytettiin -20°C:seen, ja reaktio lopetettiin 2-M HCl:lla 15 (250 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolave dellä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös liuotettiin bentseeniin (200 ml), ja sitä käsiteltiin vedellä (200 ml) ja etikkahapolla (50 ml). 15 tunnin sekoituksen jälkeen orgaaninen kerros 20 erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Kiteyttäminen etanolista antoi 50 g (49 %) otsikon yhdistettä; sp. = 128-130°C.
IR (KBr) vB<ut; 1650 cm'1 1H-NMR (CDC13) 6: 7,66 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,58 25 (m, 2H), 7,09 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).
Analyysi C15H12F20: lie Laskettu: C, 73,16; H, 4,91 Havaittu: C, 72,96; H, 4,80 Esimerkki 10 30 1,l-bis-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli- lH-tetratsol-5-yyli)etanoli
Liuosta, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (2,55 g, 26 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) -78°C:ssa, käsiteltiin n-butyylilitiumilla (12,5 ml 2,5-M liuos hek-
II
>6600 33 saanissa, 31/2 mmol)/ ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Lisättiin 4,4'-difluori-3,3'-dimetyylibentsofenonia (5 g, 20,3 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), seosta sekoitettiin yksi tunti, ja reaktio lopetettiin 5 2-M HCl:lla (250 ml). Vesifaasia uutettiin etyyliasetaa tilla (3 x 50 ml), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografilla käyttäen eluent-tina 20 % (V/V) EtOAc-heksaania, jolloin saatiin 3,7 g 10 (52 %) tuotetta. Uudelleenkiteyttäminen EtOAc-heksaaneis- ta antoi otsikon yhdistettä; sp. = 41-42°C.
IR (KBR)~\I : 3400 (leveä) cm-1 , max H-NMR (CDC13) <f: 7,20 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J=8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 15 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H);
Analyysi cigHi8F2N40:lle Laskettu: C, 62,79; H, 5,27; N, 16,27 Havaittu: C, 62,73; H, 5,32; N, 16,16 Esimerkki n 20 1,1-bis(4-fluori-3-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli- 1H-tetratsol-5-yyli)eteeni
Seosta, jossa oli 1,1-bis(4-fluori-3-metyylife-nyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)etanolia (3,58 g, 10,9 mmol) ja kaliumvetysulfaattia (530 mg), kuumennet-25 tiin 195°C:ssa 1,5 tuntia. Seos jäähdytettiin 70°C:seen, ja lisättiin kloroformia (50 ml). Liukenematon aine poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin.
Jäännös kiteytettiin EtOAc-heksaanista, jolloin saatiin 3,38 g (100 %) otsikon yhdistettä; sp. = 138-139°C.
30 ^H-NMR (CDC13) : 7,20 - 6,80 (m, 6H) , 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)
Analyysi C18H16F2N4:lle
Laskettu: C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17
Havaittu: C, 66,15; H, 5,05; N, 17,24 34 96600
Esimerkki 12 3,3-bis(4—fluori-3-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-2-propenaali
Liuosta, jossa oli 1,1-bis(4-fluori-3-metyyli-5 fenyyli)-2-(1-metyylitetratsol-5-yyli)eteeniä (3,58 g, 11,0 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) -78°C:ssa, käsiteltiin n-butyylilitiumilla (5,3 ml 2,5-M liuosta heksaanissa, 13,25 mmol), ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 0,5 tuntia. Lisättiin etyylifor-10 miaattia (1,33 ml, 1,22 g, 16,5 mmol), ja seoksen an nettiin lämmitä 23°C:seen tunnin ajan,sitten reaktio lopetettiin 2-M HClslla (250 ml). Vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös 15 puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina 20 %
EtOAc/heksaania, jolloin saatiin 2,2 g (57 %) otsikon yhdistettä vaahtona. MS (CI): m/e = 355 (M+H)+:lle.
IR (KBr)Y : 1660 cm”1 max *Η NMR (CDC13) 6 : 9,62 (s, 1H), 7,25-7,05 (m, 20 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Analyysi C1gH1gF2N40:lie Laskettu: C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82 25 Havaittu: C, 64,60; H, 4,70; N, 15,62
Esimerkki 13 1,1-bis(2,4-dimetyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)etanoli
Liuosta, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia 30 (8,9 g, 91,0 mmol) 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania -60°C:ssa, käsiteltiin n-butyylilitiumilla (48 ml 1,89-M liuosta, 91,0 mmol). 20 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin 2,2',4,4'-tetrametyylibentsofenonia (18 g, 76 mmol) /valmistettu menetelmällä, joka on esitetty 35 julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 81 , 4858 (1959)J7" 50 ml:ssa 11 35 9 6 6 0 0 kuivaa tetrahydrofuraania, ja liuosta sekoitettiin yksi tunti, jona aikana sen annettiin lämmetä 20°C:seen. Reaktio lopetettiin 1-M HClrlla, ja sitten uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset kuivattiin 5 (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 22 g otsikon yhdistettä; sp. = 175-177°C.
IR (KBrp·/ : 3390 (leveä), 1620 (s), 1460 (s), max ^ 1200 (s), 820 (s) cm 1H NMR (CDCI3) δ : 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, 10 m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), lj83 (6H, s) ppm; 13C NMR (GDC13) 6 : 152,34, 139,28, 137,32, 135f79, 133,24, 126,26, 125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm;
Analyysi ^2οΗ24Ν4®: lie Laskettu: C, 71,41; H, 7,20; N, 16,67 Havaittu: C, 70,82; H, 7,26; N, 16,45 Esimerkki 14 20 1,1-bis(2,4-dimetyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H- tetratsol-5-yyli)eteeni
Seos, jossa oli 1,1-bis(2,4-dimetyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)etanolia (1,8 g, 5,4 mmol) ja kaliumvetysulfaattia (100 mg) 50 ml:n pullossa, 25 laitettiin öljyhauteeseen, joka oli esikuumennettu 190°C:seen. 15 minuutin kuluttua sula aine jäähdytettiin, ja jäännökseen lisättiin metyleenikloridia. Liukenemattomat aineet poistettiin, ja liuos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 30 1,2 g otsikon yhdistettä; sp. = 143 - 143,5°C.
IR (KBr) vm: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm" ; NMR (CDC13) δ : 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (1H, 35 s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm; 96600 36 13C NMR (CDC13) δ : 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm; 5 Analyysi C2QH22N4:lle
Laskettu: C, 75,45; H, 6,97; N, 17,60 Havaittu: C, 75,04; H, 7,03; N, 17,63 Esimerkki 15 3,3-bis(2,4-dimetyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tet-10 ratsol-5-yyli)2-propenaali
Liuosta, jossa oli 1,1-bis (2,4-dimetyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)eteeniä (1,0 g, 3,1 mmol) 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, käsiteltiin n-butyyli-litiumia (1,64 ml 1,89-M liuosta, 3,1 mmol) -78°C:ssa. Kun 15 oli sekoitettu 30 minuuttia, lisättiin etyyliformiaattia (0,3 g, 4,0 mmol), ja seosta sekoitettiin jäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktio lopetettiin 1-M HCl:lla, ja seosta uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-20 väskromatografisesti silikageelillä eluoiden 10 % (V/V) etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saatiin 0,9 g tuotetta öljynä, öljyn hiertäminen isopropyylieetterin kanssa antoi otsikon yhdisteen kiinteänä aineena; sp. = 117 -120°C. MS (CI): m/e = 347 (M+H)+:lle; 25 *Ή NMR (CDC13) δ : 9,58 (1H, s), 7,25-6,78 (7H, m), 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm; 13C NMR (CDC13) δ : 189-,49, 168,80, 151,05, 30 140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87, 133,28, 132,04, 129,60, 126,62, 125,28, 34,17, 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 ppm;
Analyysi C21H22N40:lie Laskettu: C, 72,81; H, 6,41; N, 16,18 35 Havaittu: C, 72,99; H, 6,43; N, 16,09
II
37 9 6 6 0 0
Esimerkki 16 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetrat-sol-5-yyli)propenaali A. 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tet- 5 ratsol-5-yyli)etanoli
Liuokseen, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (0,98 g, 10,0 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml) -30°C:ssa, lisättiin n-butyylilitiumia (4,7 ml 2,14-M liuosta, 10,0 mmol). 0,25 tunnin sekoituksen jälkeen liuos jäähdy-10 tettiin -50°C:een, ja lisättiin 4,4'-difluoribentsofeno-nia (1,74 g, 8,0 mmol). Kun seosta oli sekoitettu tunti -50°C:ssa ja tunti -10°C:ssa, reaktio lopetettiin 1-M ve-tykloridihapolla. Seosta uutettiin metyleenikloridilla, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdis-15 tettiin pylväskromatografisesti silikageelillä eluoiden 40 % (V/V) etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saatiin 2,0 g otsikon yhdistettä; sp. = 116-118°C.
Analyysi gH14F2N40:lie
Laskettu; C, 60,76; H, 4,47; N, 17,72 20 Havaittu; C, 60,62; H, 4,52; N, 17,63 B. 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)eteeni
Seosta, jossa oli 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-met-yli-lH-tetratsol-5-yyli)etanolia (4,2 g, 12,7 mnol) ; 25 /valmistettu kohdassa KJ ja kaliumvetysulfaattia, kuu mennettiin 195°C:ssa 0,5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos liuotettiin kloroformiin, ja sitä pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä hierrettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin 30 saatiin 3,9 g otsikon yhdistettä; sp. = 169-171°C.
Analyysi 2F2N4 : He
Laskettu; C, 64,43; H, 4,06; N, 18,88
Havaittu: C, 63,93; H, 4,00; N, 19,25 96600 38 C. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)propenaali
Hienojakoiseen suspensioon, jossa oli 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-!H-tetratsol-5-yyli)eteeniä 5 (1/0 g, 3,3 mmol) /valmistettu kohdassa b7 tetrahydro- furaanissa (10 ml) -80°C:ssa, lisättiin n-butyylilitiu-mia (1,54 ml, 2,14-M liuosta, 3,3 mmol), jolloin muodostui tumman violetti väri. 40 minuutin sekoituksen jälkeen -80°C:ssa lisättiin etyyliformiaattia (0,32 g, 4,3 mmol), 10 ja seosta sekoitettiin -80°C:ssa 2,5 tuntia. Seosta hyd rolysoitiin 1-M vetykloridihapolla ja uutettiin metylee-nikloridilla. Uuttoliuokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä hierrettiin dietyylieet-terin kanssa, jolloin saatiin 0,77 g keltaista kiinteää 15 ainetta, sp. 128-131°C. Kiinteä aine kiteytettiin iso-propyyliasetaattiheksaanista, jolloin saatiin 0,55 g otsikon yhdistettä; sp. = 130-132°C.
Analyysi C1^H12F2N40:lle Laskettu: C, 62,58; H, 3,71; N, 17,18 20 Havaittu: C, 62,15; H, 3,82; N, 16,75 Esimerkki 17 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetrat-sol-5-yyli)-2-propenaali A. 5-etyyli-1-metyyli-1H-tetratsoli 25 Lietteeseen, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (4,9 g, 0,05 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin 2,5-M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (20 ml, 0,05 mol) 15 minuutin aikana -78°C:ssa inertissä kaasukehässä. Tätä seosta sekoitettiin 30 minuuttia, ja tänä 30 aikana muodostui keltainen saostuma. Sitten lisättiin metyylijodidia (3,7 ml, 0,06 mol) 15 minuutin aikana.
Sen jälkeen, kun oli sekoitettu vielä 30 minuuttia, kirkasta reaktioseosta laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Vesikerros pestiin kloro-35 formilla (2 x 25 ml), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa,
II
96600 39 jolloin saatiin öljymäistä ainetta, öljy puhdistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 5,2 g (92 %) otsikon yhdistettä; kp. = 89-90°C paineessa 6,67 Pa (0,05 mmHg). 1H-NMR (CDC13) $ : 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 5 1,41 (t, 3H) 13C-NMR (CDC13) 6 : 156,0, 33,24, 16,75, 11,20 B. 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-{1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)propanoli
Liuokseen, jossa oli 5-etyyli-1-metyyli-lH-tet-10 ratsolia (5,6 g, 0,05 mol) /valmistettu kohdassa Ä7 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 2,5-M n-butyylilitiumia (20 ml, 0,05 mol) heksaanissa 5 minuutin aikana -78°C:ssa (hauteen lämpötila) inertissä kaasukehässä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, ja lisät-15 tiin viiden minuutin aikana liuosta, jossa oli 4,4'-di-fluoribentsofenonia (10,8 g, 0,5 mol) 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Tätä seosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia samalla, kun hauteen lämpötila nousi hitaasti -20°C:een. Reaktio lopetettiin 1-M HClrlla, ja seosta 20 uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) ja kloroformilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta. Kiinteä aine puhdistettiin kiteyttämällä etanoli/heksaaniseoksesta, 25 jolloin saatiin 10,8 g (65 %) otsikon yhdistettä; sp. = 160-161°C.
IR (KBr) vmax: 3400 cm-1; ½ NMR (CDC13) δ : 7,8-7,02 (m, 8H), 5^5 (s, 30 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).
13C NMR (CDC13) 6 ; 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.
96600 40
Analyysi C16F2N40:lie
Laskettu: C, 61,81; H, 4,88; N, 16,96
Havaittu: C, 61,79; H, 4,90; N, 17,09 C. 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2- (1-metyyli-1H-tet- 5 ratsol-5-yyli)-1-propeeni
Lietettä, jossa oli 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-{1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)propanolia (8,25 g, 0,025 mol) /yalmistettu kohdassa B7 ja 100 mg p-toluee-nisulfonihappomonohydraattia ksyleenissä (60 ml), kuumen-10 nettiin palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan käyttäen
Deanin & Starkin vedenkeräyslaitetta. Reaktioseosta pestiin 1-M NaOH:lla (10 ml), kun se oli vielä lämmin, ja vedellä (100 ml). Orgaanisen kerroksen väkevöinti antoi tuotteen likaisen valkoisina kiteinä. Ne puhdistettiin 15 uudelleenkiteyttämällä etanoli/heksaaniseoksesta, jol loin saatiin 7,1 g (91 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä; sp.= 146-147°C.
IR (KBr) vmax: 1575; 1500 cm'1.
20 NMR (CDC13) δ : 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); 13C NMR (CDC13) δ : 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 25 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.
Analyysi :lie
Laskettu: C, 65,37; H, 4,51; N, 17,94 Havaittu: C, 65,64; H, 4,61; N, 18,09 30 D. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-1-bromi-2-(1-metyyli- 1H-tetratsol-5-yyli)-2-propeeni
Lietettä, jossa oli 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-1-propeenia (61,46 g, 0,197 mol) /valmistettu kohdassa CJ, N-bromisukkinimidiä 35 (35,06 g, 0,197 mol) ja katalyyttinen määrä atsobisiso- I! ' i ^ h Γι Π
J ·ο U U U
41 butyronitriiliä tai bentsoyyliperoksidia hiilitetraklori-dissa (1,2 litraa), kuumennettiin palautusjäähdyttäen iner-tissä kaasukehässä kahden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, ja kiinteä aine reaktio-5 seoksesta suodatettiin. Suodos väkevöitiin alipaineessa, ja saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin tolueeni/hek-saaniseoksesta, jolloin saatiin 72 g (93 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä; sp. = 159-160°C.
IR (KBr) v · 1600 cm'1.
10 max 111 (CDClj) S : 7,5-7,1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H).
3,53 (s, 3H).
13C NMR (CDC13) 6 : 163,94* 16-3-,74-, 160}60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 15 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.
Analyysi C.j -jF-pBrN^ : lie Laskettu: C, 52,19; H, 3,34; N, 14,32 Havaittu: C, 52,58; H, 3,47; N, 14,49 20 E. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tet- ratsol-5-yyli)-2-propenaali
Liuokseen, jossa oli natriuraetoksidia (3,93 g natriummetallia, 0,17 mol) 500 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 2-nitropropaania (16,66 g, 0,187 mol) , 25 hitaasti viiden minuutin aikana. Edellä kohdassa D valmis- % tettua bromiyhdistettä (67,1 g, 0,17 mol) lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia, ja etanoli poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin (500 ml), pestiin vedellä (250 ml) 30 ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Orgaaninen kerros vä kevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäinen aine. öljy liuotettiin kuumaan tolueeniin (350 ml), ja hiertäminen heksaanin (350 ml) kanssa antoi 50,6 g (91 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä; sp. = 135-137°C.
42 96000
Esimerkki 18 L\,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetrat-sol-5-yyli)-1-propen-3-yyli7trifenyylifosfoniumbromidi
Lietettä, jossa oli 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-1-5 bromi-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propeenia (1,95 g, 0,005 mol) /valmistettu esimerkissä 17 kohdassa Ώ] ja trifenyylifosfiinia (1,3 g, 0,005 mol) syklohek-saanissa (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Reaktioseos tuli kirkkaaksi 30 minuutin kuluttua, ja valio koinen saostuma ilmeistyi tunnin kuluttua. Seosta kuumennettiin kahdeksan tuntia lisää, jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, ja kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Tämä valkoinen jauhe kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa, jolloin saatiin 3,0 g (92 %) 15 otsikon yhdistettä; sp. = 254-255°C.
IR (KBr) v : 3450, 1600, 1500, 1425 cm"1.
ΠΙΕΧ 1H NMR (DMSO-dg) δ : 7,92-6,80 (m, 23H), 4^94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H); 20 13C NMR (DMSO-dg) δ : 163,53, 163,36, 160;28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 25 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.
Analyysi C35H2gBrF2N4P:lle
Laskettu: C, 64,31; H, 4,32; N, 8,57 Havaittu: C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89
Esimerkki 19 30 Metyyli-( + )-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)- 3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatti
Lietteeseen, jossa oli fosfoniumbromidia (0,326 g, 0,5 mmol) /valmistettu esimerkissä 12j ja metyylierytro-35 3,5-bis(difenyyli-t-butyylisilyylioksi)-6-oksoheksanoaat- tia /valmistettu yleisten menetelmien mukaan, jotka on li ( 43 56600 esittänyt P. Kapa, et ai. julkaisussa Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) ja US-patenttijulkaisussa 4 571 428, joka on julkaistu 18. helmikuuta 1986, P.K. KapaJ (0,26 g, 0,4 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (1 ml), lisät-5 tiin kalium-t-butoksidia (0,067 g, 0,6 mmol) -20°C:ssa (hauteen lämpötila) inertissä kaasukehässä. Liete muuttui punaiseksi liuokseksi, ja sitä sekoitettiin 18 tuntia -10°C:ssa. Reaktio täydennettiin lisäämällä ammonium-kloridiliuosta (10 ml) ja uuttamalla metyleenikloridilla 10 (2 x 30 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaa- tilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljymäinen aine. öljy puhdistettiin laskemalla se silikageelityynyn läpi, ja pääfraktio eristettiin öljynä (160 mg), öljyä (160 mg) sekoitettiin 1-M tetra-n-butyyliammoniumfluoridin tetra-15 hydrofuraaniliuoksen kanssa (2 ml) ja muutaman pisaran kanssa jääetikkaa 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen (10 ml), ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljyä, öljy puhdis-20 tettiin silikageeliflashpylväskromatografisesti eluoiden etyyliasetaati/heksaaniseoksella (2:1), jolloin saatiin 0,08 g (75 %) otsikon yhdistettä öljynä. MS (CI): m/e = 471 (M+H)+:lie; XH NMR (CDC13) δ : 7,26-6,6 (m, 9H), 5;37 25 (dd, in), 4;44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3;56 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 1;58 (m, 2H).
Polaarisempi fraktio eristettiin myös (20 mg), ja se identifioitiin vastaavaksi trans-laktoniksi.
Esimerkki 20 30 4,4'-difluori-2,2’-dimetyylibentsofenoni
Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli alumiini-kloridia (6,1 g, 46,0 mmol) hiilitetrakloridissa (14 ml) 0°C:ssa, lisättiin 3-fluoritolueenia (1 g 10 g:n kokonaismäärästä, 90,0 mmol), ja seosta sekoitettiin 10 mi-35 nuuttia. Jäljelle jäänyt 3-fluoritolueeni lisättiin 96600 44 9 ml:ssa hiilitetrakloridia, ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa neljä tuntia. Seos jäähdytettiin -20°C:seen, ja sitä hydrolysoitiin lisäämällä 25 ml 1-M vetykloridihap-poa. Orgaaninen kerros erotettiin ja konsentroitiin vakuu-5 missä. Jäännöstä sekoitettiin 16 tuntia seoksessa, jossa oli bentseeniä (20 ml), vettä (20 ml) ja etikkahappoa (5 ml). Vesikerros erotettiin, ja sitä uutettiin dietyyli-eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin vakuumissa. Analyyttinen TLC 10 jäännöksestä näytti kolme täplää: R^ = 0,67, 0,59 ja 0,56 /5 % (V/V) etyyliasetaatti heksaanissa silikageelil-lä/. Pylväskromatografia silikageelillä käyttäen eluent-tina 0,5 % (V/V) etyyliasetaattia heksaanissa ja ottaen talteen sopivat fraktiot, jotka sisälsivät ainetta, jol-15 la oli Rf-arvo 0,67 /5 % (V/V) etyyliasetaatti heksaa nissa/, saatiin 1,3 g otsikon yhdistettä; sp. = 50-52°C.
MS (CI): m/e = 247 (M+H)+:lle; ^ NMR (CDC13) δ : 7;26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6j87 (2H, dt), 2f42 (6H, s).
20 Analyysi C15H12F20:lie
Laskettu: C, 73,17; H, 4,92 Havaittu: C, 73,34; H, 5,02 Esimerkki 21 1,1-bis(4—fluori-2-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-25 1H-tetratsol-5-yyli)etanoli
Suspensioon, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (3,8 g, 39,0 mmol) tetrahydrofuraanissa (40 ml) -40°C:ssa, lisättiin butyylilitiumia (17,7 ml, 2,2-M liuosta, 39,0 mmol). Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia, lisättiin 30 4,4'-difluori-2,2'-dimetyylibentsofenonia (8 g, 32,5 mmol), ja liuosta sekoitettiin kolme tuntia. Reaktio lo-* petettiin 1-M vetykloridihapolla. Vesikerros erotettiin, ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, 35 jolloin saatiin 7,5 g otsikon yhdistettä; sp. = 186-188°C.
Λ
II
45 56600
Analyysi gH^gF2N^O:lie Laskettu: C, 62,99; H, 5,27; N, 16,27 Havaittu: C, 63,01; H, 5,34; N, 16,18 Esimerkki 22 5 1 ,1-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli- 1H-tetratsol-5-yyli)eteeni
Seosta, jossa oli 1,1-bis(4-fluori-2-metyylifenyy-li)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)etanolia (0,5 g, 1,5 mmol) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,2 g) kuumennet-10 tiin palautusjäähdyttäen tolueenissa (30 ml) 16 tuntia.
Seos jäähdytettiin, sitä laimennettiin dietyylieetteril-lä (50 ml) ja uutettiin kylläisellä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännöstä hierrettiin 15 dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 0,3 g otsikon yhdistettä; sp. = 120-125°C.
Analyysi C1gH1gF2N4:lie Laskettu: C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17 Havaittu: C, 66,55; H, 4,92; N, 16,84 20 Esimerkki 23 3,3-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenaali
Liuoksen, jossa oli 1,1-bis(4-fluori-2-metyylife-nyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)eteeniä (1,6 g, * 25 5,0 mmol) tetrahydrofuraanissa -70°C:ssa, lisättiin butyy- lilitiumia (2,3 ml 2,2-M liuosta, 5,0 mmol). 0,25 tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin etyyliformiaattia (0,44 g, 6,0 mmol), ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Reaktio lopetettiin 1-M vetykloridihapolla, ja seosta uutettiin 30 metyleenikloridilla. Uuttoliuokset kuivattiin ja väkevöi- , tiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,0 g otsikon yhdistettä; sp. = 135-136°C.
Analyysi Cl9H16F2N40:lle Laskettu: C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82 35 Havaittu: C, 64,22; H, 4,59; N, 15,50 46 26600
Esimerkki 24 5,5-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2,4-pentadienaali
Liuosta, jossa oli 3,3-bis(4-fluori-2-metyylifenyy-5 li)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenaalia (0,88 g, 2,5 mmol) ja trifenyylifosforanylideeniasetalde-hydiä (0,75 g, 2,5 mmol) bentseenissä (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja raaka jäännös puhdistettiin pyl-10 väskromatografisesti silikageelillä eluoiden 1 % (V/V) metanolilla metyleenikloridissa. Fraktiot, jotka sisälsivät ainetta, jonka on 0,9 /1,20 (V/V) metanoli/metylee-nikloridi/, yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,8 g otsikon yhdistettä; sp. 75-95°C. MS: M+ = 380; 15 XH NMR (CDC13) 6 ; 9,52 (1H, d), 7,30-6,67 (7H, m), 5,82 (1H, dd), 3,62 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2.00 (3H, s).
Analyysi c2-jH^8F2N4°:He Laskettu: C, 66,31; H, 4,78; N, 14,73 20 Havaittu: C, 65,76; H, 4,85; N, 14,52
Esimerkki 25 tert-butyyli-9,9-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)- 5-hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8-nonadienoaatti 25 Liuoksen, jossa oli 5,5-bis(4-fluori-2-metyyli- fenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2,4-penta-dienaalia (1,0 g, 2,5 mmol) tetrahydrofuraanissa -50°C:ssa, lisättiin t-butyyliasetoasetaatin dianionia (2,5 ml 1-M liuosta, 2,5 mmol), joka oli valmistettu lisäämällä t-bu-30 tyyliasetoasetaattia (4,0 g, 25,0 mmol), joka oli tetra-hydrofuraanissa (4 ml) , suspensioon, jossa oli natrium-hydridiä (1,0 g 60 % dispersiota, 25,0 mmol) tetrahyd-rofuraanissa -5°C:ssa, ja sen jälkeen jäähdytettiin -30°C: seen ja lisättiin butyylilitiumia (11,4 ml, 2,2-M 35 liuosta, 25 mmol). 1,5 tunnin sekoituksen jälkeen ana lyyttinen TLC osoitti lähtöaldehydin mukana olon, ja II: 96600 47 lisättiin uusi 0,5 ml dianioniliuosta. Liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia lisää, ja reaktio lopetettiin 1-M vetyklo-ridihapolla. Seosta uutettiin metyleenikloridilla. Uutto-liuokset kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös 5 puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä eluoiden metanolilla metyleenikloridissa jolloin saatiin 0,6 g otsikon yhdistettä; sp. on 65-72°C.
Analyysi ^2^Η22Ρ2Ν4°4 : He Laskettu; C, 64,68; H, 5,99; N, 10,41 10 Havaittu: C, 64,50; H, 5,98; N, 10,16
Esimerkki 26 tert-butyyli-(+j-erytro-9,9-bis(4-fluori-2-metyy-lifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatti 15 Liuokseen, jossa oli t-butyyli-9,9-bis(4-fluori- 2-metyylifenyyli)-5-hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5-yyli)-3-okso-6,8-nonadienoaattia (2,5 g, 4,6 mmol) tetrahydrofuraanissa (30 ml) -5°C:ssa, lisättiin trietyy-liboraania (6,0 ml 1-M liuosta, 6,0 mmol), ja liuosta 20 sekoitettiin yhden tunnin ajan. Kun seos oli jäähdytetty -78°C:seen, lisättiin natriumboorihydridiä (0,36 g, 9,0 mmol) ja metanolia (2 ml). Seosta sekoitettiin -78°C:ssa kaksi tuntia, ja sitä laimennettiin heksaanilla (15 ml). Seosta hydrolysoitiin 1-M vetykloridihapolla. Vesikerros 25 erotettiin, ja sitä uutettiin metyleenikloridilla. Yhdis tetyt orgaaniset liuokset kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metanoliin, ja liuosta sekoitettiin 18 tuntia. Liuos väkevöitiin vakuumissa, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-30 Iillä eluoiden 1 % (V/V) metanolilla metyleenikloridissa, . jolloin saatiin 1,7 g otsikon yhdistettä valkoisena jau heena; sp. = 75-80°C.
1H-NMR (CDC13) S : 7'15 ~ 6'60 (7H/ ' 6'43 Π H' d>' 5,26 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, s), 35 3,64 (3H, s), 2,39 (2H, d), 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,43 (9H, s) 48 36600
Analyysi C29H34F2N404: lie
Laskettu: C, 64,44; H, 6,34; N, 10,37
Havaittu: kor j. 0,28 %:lle vettä): C, 64,14; H, 6,41; N, 10,16 5 Esimerkki 27 2,2'-difluori-4,4'-dimetyylibentsofenoni Esimerkin 20 silikageelipylväskromatografian sopivien fraktioiden, joiden Rf * 0,56, väkevöiminen ja hiertäminen heksaanin kanssa antoi 1,2 g otsikon yhdistettä; 10 sp. = 84-85,5°C.
*H NMR (CDClj) 6: 7,57 (2H, t, J„_H«8 Hz, J^-8 Hz), 7,02 (2H, d, J„_„=8 Hz), 6,89 (2H, d, J^-e Hz), 2,39 (6H, s).
Analyysi C15H12F20: lie 15 Laskettu: C, 73,17; H, 4,92
Havaittu: C, 73,19; H, 4,88
Esimerkki 28 1,l-bis-(4-fluori-4-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)etanoli 20 Liuokseen, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (4,6 g, 4,7 mmol) tetrahydrofuraanissa (40 ml) -50°C:ssa, lisättiin butyylilitiumliuosta (21,4 ml 2,2-M liuosta, 4,7 mmol). Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia, lisättiin 2,2'-difluori-4,4'-dimetyylibentsofenonia tetrahyd-25 rofuraanissa (15 ml). Liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia, jona aikana sen annettiin lämmitä -10°C:seen. Reaktio lopetettiin lisäämällä 1-M vetykloridihappoa. Kerrokset erotettiin, ja vesikerrosta uutettiin metyleenikloridillä. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (MgS04) ja 30 haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin dietyylieetterin kanssa, ja se kiteytettiin isopropyyliasetaatista, jolloin saatiin 8,0 g otsikon yhdistettä; sp. * 150-151°C. MS: M* = 344.
Analyysi C18H18F2N40: lie 35 Laskettu: C, 62,79; H, 5,27; N, 16,27 Havaittu: C, 62,84; H, 5,23; N, 16,28
II
49 26600
Esimerkki 29 1,l-bis-(2-fluori-4-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)eteeni
Suspensiota, jossa oli 1,l-bis-(2-fluori-4-metyy-5 lifenyyli)-2-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)etanolia (7,3 g, 21,0 mmol) tolueenissa (200 ml) käsiteltiin p-tolueenisulfonihapolla (3 g), ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 14 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seosta laimennettiin dietyylieetterillä ja uutettiin kylläi-10 sellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä. Orgaa ninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 0,3 g otsikon yhdistettä; sp. = 58-60°C.
Analyysi C18H16F2N4:lle 15 Laskettu: C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17 Havaittu: C, 66,27; H, 4,94; N, 16,93
Esimerkki 30 3,3-bis-(2-fluori-4-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)propenaali 20 Liuokseen, jossa oli 1,l-bis-(2-fluori-4-metyyli- fenyyli)-2-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)eteeniä (1,6 g, 5,0 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml) -78°C:ssa, lisättiin butyylilitiumia (2,3 ml 2,2-M liuosta, 5 mmol). 15 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin etyyliformiaattia 25 (0,44 g, 6,0 mmol), ja liuosta sekoitettiin jäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktio lopetettiin 1-M vetykloridihapolla, ja seosta uutettiin dietyylieetterillä. Uuttoliuokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin isopropyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,66 g otsikon 30 yhdistettä; sp. « 154-155°C.
Analyysi C19H16F2N40:lle
Laskettu: C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82
Havaittu: C, 64,44; H, 4,63; N, 15,58 50 5 6 ό00
Esimerkki 31
Etyyli-1-metyyli-5-tetratsolyyliasetaatti Liuokseen, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (10 g) 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja 20 ml hek-5 sametyylifosforamidia -78°C:ssa (kuiva jää/asetoni) ar- gonkehässä, lisättiin pisaroittain 50 ml (1,2 ekvivalenttia) n-butyylilitiumia (2,5-M liuos heksaanissa). 1,5-di-metyylitetratsolin deprotonoitumisen annettiin jatkua -78°C:ssa 40 minuuttia ja sitten -20°C:ssa 30 minuuttia.
10 Anioniliuos jäähdytettiin uudelleen -78°C:seen, ja se siirrettiin putken kautta 45 minuutin aikana kylmään (-78°C) liuokseen, jossa oli 12 ml etyylikloroformiaattia ja 50 ml tetrahydrofuraania. Reaktioseosta laimennettiin 2-M HCl:n vesiliuoksella ja kylläisellä natriumkloridin 15 vesiliuoksella, ja sitten sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Jäännös orgaanisesta uuttoliuoksesta puhdistettiin silikageeliflashkromatografiällä. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4 g tuotetta. Tuotetta puhdistettiin edelleen kiteyttämällä etyyliase-20 taatti/heksaanitseoksesta, jolloin saatiin 3,52 g (21 %) otsikon yhdistettä; sp. 64-66°C.
Analyysi C6H10N4O2: lie
Laskettu: C, 42,35; H, 5,92; N, 32,92 Havaittu: C, 42,40; H, 5,98; N, 33,15 25 Esimerkki 32
Etyyli-3,3-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yy1i)-2-propenoaatti
Seosta, jossa oli titaanitetrakloridia (2 ml) ja hiilitetrakloridia (2 ml), lisättiin 15 ml:aan tetrahyd-30 rofuraania -78°C:ssa argonkehässä. Suspensiota sekoitet- . tiin -78°C:ssa 30 minuuttia ennen, kuin lisättiin 0,2 g 4,4'-difluoribentsofenonia. Kun seosta oli sekoitettu vielä 30 minuuttia, lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli 0,15 g etyyli-l-metyyli-5-tetratsolyyliasetaattia 35 1 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Tumman ruskehtavaa suspensio ta sekoitettiin -78°C:ssa 15 minuuttia, sitten sen annet-
II
>6600 51 tiin lämmitä 0°C:seen, jolloin muodostui paksu tahna. Seoksen annettiin seistä 24 tuntia ympäristön lämptöilas-sa ennen, kuin se kaadettiin veteen. Veslseosta uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin raakatuote. Analyytti-5 nen TLC eluoitaessa viisi kertaa 20 % (V/V) etyyliasetaatilla heksaaneissa osoitti halutun tuotteen kohdalla Rf -0,3. Puhdistaminen preparatiivisella kromatografiällä kahdella 20 x 20 cm2, 0,25 mm TLC-levyllä eluoiden 20 % (V/V) etyyliasetaatilla heksaaneissa antoi otsikon yhdis-10 teen, joka oli identtinen esimerkin 3 yhdisteen kanssa.
Esimerkki 33
Dimetyyli-[3,3-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-2-propen-l-yyli]fosfonaatti
Lietettä, jossa oli 3,3-bis-(4-fluorifenyyli)-l-15 bromi-2-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-2-propeenia (1,17 g, 3,0 mmol) ja trimetyylifosfiittia (0,41 g, 3,3 mmol), kuumennettiin 100°C:ssa 5 minuuttia. Kun seos oli jäähdytetty ympäristön lämpötilaan, ylimääräinen tri-metyylifosfiitti poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 20 vaalea keltainen kiinteä aine, Tämä kiinteä aine uudel-leenkiteytettiin etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste puhtaana valkoisena kiinteänä aineena; sp. - 140-141°C.
IR (KBr) vBax: 1604, 1511 cm’1 25 1H-NMR (CDC13) 6: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d)
Analyysi C19H1903N4P: lie Laskettu: C, 54,29; H, 4,56; N, 13,33 Havaittu: C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50 30 Esimerkki 34 , Metyyli-(±)-erytro-9,9-bis-(4-fluorifenyyli)-3,5- dihydroksi-8-(1-metyyli)-lH-tetratsol-5-yyli)-6,8-nona-dienoaatti
Liuokseen, jossa oli fosfonaattia (0,84 g, 35 2,0 mmol) [valmistettu esimerkissä 33], lisättiin yksi ekvivalentti n-BuLi (2,0 mmol) -78°C:ssa (kuiva jää/ase- 96600 52 töni), ja saatua syvän punaisen väristä liuosta sekoitettiin -78°C:ssa 15 minuuttia. Lisättiin metyylierytro-3,5-bis(difenyyli-t-butyylisilyylioksi)-6-oksoheksanoaattia [valmistettu yleisten menetelmien mukaan, jotka on esit-5 tänyt P. Kapa et ai., julkaisussa Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) ja US-patenttijulkaisussa 4 571 428, joka on julkaistu 18. helmikuuta 1986 P. Kapalle] (1,30 g, 2,0 mmol) THF:ssa (2 ml), ja seosta sekoitettiin 24 tuntia. Reaktioseoksen annettiin lämmitä huoneen lämpötilaan 10 tämän ajan kuluessa. Reaktio lopetettiin lisäämällä 5 ml NH4Cl:a, ja sitten sitä uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin alipaineessa keltaiseksi öljyksi, öljyä sekoitettiin 1-M tetra-n-butyyliammoniumfluoridin tetrahydrofu-15 raaniliuoksen (4 ml) kanssa, joka sisälsi muutaman pisaran jääetikkaa, 24 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen (20 ml), ja sitä uutettiin metyleenikloridilla (3 x 20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja vä-kevöitiin, ja öljy puhdistettiin silikageeliflashpylväs-20 kromatografialla eluoiden etyyliasetaatti/heksaaniseok-sella (2:1), jolloin saatiin 0,284 g (41 %) otsikon yhdistettä öljynä. MS (CI): m/e = 471 (M+H)*:lle 1H-NMR (CDC13) 6: 7,26-6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 25 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m)
Esimerkki 35 l-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-l-fenyylietanoli
Liuos, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia 30 (29,25 g, 0,298 mol) kuivassa THF:ssa (400 ml), jäähdy- ! tettiin -78°C:seen, ja sitä käsiteltiin n-butyylilitiu- milla (133 ml, 2,5-M liuosta heksaanissa, 0,3325 mol) 30 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia, ja sitä käsiteltiin 4-fluoribentsofenonilla (50 g, 35 0,25 mol). Seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia, ja sen annettiin lämmitä 23°C:seen kahden tunnin ajan. Reak- II: 53 56600 tio lopetettiin 1-M HCl:lla (100 ml), ja orgaaninen liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöstä uutettiin CHCl3:lla (2 x 100 ml), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5 ruskeaa öljyä. Puhdistaminen kromatografisesti käyttäen eluenttina 20 % EtOAc/heksaania antoi otsikon yhdisteen valkoisena kiinteänä aineena (46,3 g, 62 %); sp. - 113 -114°C (kiteytetty EtOAc/heksaanista). MS (CI): m/e = 299 (M+H)*:lle; 10 IR (KBr) v>ax: 3300 (leveä), 1605, 1510 cm'1 ΧΗ NMR 6: 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) ppm; 13C NMR 6: 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 15 114,96, 77,03, 35,82, 33,45 ppm;
Analyysi C16H15FN40:lle Laskettu: C, 64,42; H, 5,07; N, 18,79 Havaittu: C, 64,32; H, 5,05; N, 18,84 Esimerkki 36 20 (E )-1-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)-l-fenyylieteeni ja (Z)-1-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-1-fenyylieteeni
Seosta, jossa oli tetratsolyylietanolia (3,2 g, 10,74 mmol) (valmistettu esimerkissä 35) ja kaliumvety-: 25 sulfaattia (800 mg) kuumennettiin 195°C:ssa 30 minuuttia.
Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty 100°C:seen, lisättiin kloroformia (30 ml), ja seosta hierrettiin, kunnes suurin osa kiinteästä aineesta oli liuennut. Liukenematon epäorgaaninen aine poistettiin suodattamalla, ja liuotin 30 poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin seosta otsikon yhdisteistä vaalean ruskeana kiinteänä aineena (2,8 g, 93 %). Kiteytettiin EtOAc/heksaanista. MS (CI): m/e = 281 (M+H)*:lle; IR (KBr) vB„: 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm'1, 35 XH NMR 6: 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7H), 3,43 (s, 1,3H) ppm; 54 36600 13C NMR 6: 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129,67, 129,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97, 115,74, 115,66, 115,45, 108,29, 108,15, 5 33,70 ppm;
Analyysi C16H13FN4:lle
Laskettu: C, 68,56; H, 4,68; N, 19,99 Havaittu: C, 68,63; H, 4,77; N, 20,37 Esimerkki 37 10 (E)-3-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)-3-fenyylipropenaali ja (Z)-3-(4-fluorifenyyli)- 2-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-3-fenyylipropenaali Liuos, jossa oli olefiinia (20 g, 71,43 mmol) (valmistettu esimerkissä 36) kuivassa THF:ssa (200 ml), 15 jäähdytettiin -78°C:seen, ja sitä käsiteltiin n-butylili-
tiumilla (31,5 ml 2,5-M liuosta heksaanissa, 78,75 mmol), ja saatua seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin etyyliformiaattia (6,9 g, 93 mmol), ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa kaksi tuntia, ja sen annettiin läm-20 mitä 23°C:seen 1 tunnin aikana. Reaktio lopetettiin 2-M
HCl:lla (100 ml), ja orgaaninen liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä uutettiin EtOAc:lla (3 x 75 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04), haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti 25 käyttäen eluenttina 35 % EtOAc/heksaaniseosta, jolloin saatiin otsikon yhdiste aldehydien seoksena (7,75 g, 35 %). MS (CI): m/e = 309 (M+H)+:lle; lH NMR 6: 9,67 (s, 0,66H), 9,64 (s, 0,33H), 7,70- 6,90 (m, 9H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 2H) ppm.
30 Esimerkki 40 . (E),(E)-5-(4-fluorifenyyli)-4-(l-metyyli-lH-tet- * ratsol-5-yyli)-5-fenyyli-2,4-pentadienaali
Seosta, jossa oli aldehydiseosta (5,1 g, 16,56 mmol) (valmistettu esimerkissä 37) ja formyylimety-35 leenitrifenyylifosforaania (5,05 g, 16,56 mmol) ja bent-seeniä (200 ml), kuumennettiin yhdessä palautusjäähdyt-
II
'/6600 55 täen typpikehässä kaksi tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina 30 % EtOAc/heksaania, jolloin saatiin tuote oranssina vaahtona (4,56 g). Jakokiteytys EtOAc/-5 heksaanista antoi otsikon yhdisteen oransseina kiteinä (0,93 g, 17 %); sp. = 137-138°C (kiteytetty EtOAc/heksaa-nista). MS (CI): m/e = 335 (M+H)*:lle; XH NMR 6: 9,54 (d’ J=7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J-=15,6 Hz, 1H), 7,35-6,80 (m, 9H), 5,84 (dd, J-7,4 Hz, J’-15,7 10 Hz, 1H), 3,50 (s' 3H) ppm; 13C NMR 6: 192,54, 147,86, 132,09, 131,97, 130,64, 130,41, 128,96, 116,17, 115,87, 33,62 ppm.
Esimerkki 39
Etyyli-(E),(E )-9-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-15 (1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-9-fenyyli-3-oksonia-6,8- dienoaatti
Suspensio, jossa oli natriumhydridiä (175 mg, 80 % dispersio, 5,83 mmol) kuivassa THF:ssa (10 ml), jäähdytettiin 0°C:seen, ja sitä käsiteltiin etyyliasetoasetaa-20 tiliä (725 μΐ, 740 mg, 5,69 mmol) ja sekoitettiin 0°C:ssa 10 minuuttia. Lisättiin butyylilitiumia (2,3 ml 2,5-M liuosta, 5,75 mmol), ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia. Lisättiin liuosta, jossa oli aldehydiä (860 mg, 2,57 mmol) (valmistettu esimerkissä 38) kuivassa 25 THF:ssa (10 ml), ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia. Reaktio lopetettiin lisäämällä 2-M HC1 (30 ml), ja orgaaninen liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöstä uutettiin EtOAc:lla, ja yhdistetyt orgaaniset uut-toliuokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös 30 puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina 40 % EtOAc/heksaania, jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena kumimaisena aineena (954 mg, 80 %). MS (CI): m/e = 465 (M+H)*:lle; IR (kalvo) vBax: 3400 (leveä), 1730, 1600, 35 1510 cm-1; „ -'6600 5ο "H-NMR 6: 7,20-6,60 (m, 9H), 6,54 (d, J»15,6 Hz, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,40 (leveä, 1H), 4,00 (q ja leveä, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.
5 Esimerkki 40
Etyyli-(±)-(E),(E)-erytro-9-(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-9-fenyylino-na-6,8-dienoaatti
Liuosta, jossa oli B-ketoesteriä (950 mg, 10 2,045 mmol) (valmistettu esimerkissä 39) kuivassa THF:ssa (20 ml), käsiteltiin liuoksella, jossa oli trietyylibo-raania (2,25 ml 1-M liuosta THF:ssa, 2,25 mmol), ja sekoitettiin 23°C:ssa yksi tunti. Lisättiin metanolia (400 μΐ), ja seos jäähdytettiin -78°C:seen, ja sitä käsi-15 teltiin NaBH4:lla (200 mg, 5,26 mmol). Tunnin kuluttua reaktio lopetettiin lisäämällä 2-M HCl:a, ja orgaaninen liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöstä uutettiin EtOAcrlla, ja yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro-20 matografisesti käyttäen eluenttina 60 % EtOAc/heksaania, jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena kumimaisena aineena (330 mg, 35 %). MS (CI): m/e = 467 (M+H)*:lle; IR (KBr) vnax: 3400 (leveä), 1725, 1600, 1500 cm'1; 25 1H-NMR 6: 7,30-6,80 (m, 9H), 6,70 (dd, J=1,0 Hz, J'=15,6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J=5,9 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,25 (leveä s, 1H), 4,15 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,83 (leveä m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J=6,l Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (t, J=6,l Hz, 3H) ppm; 30 13C NMR 6: 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21, 137,75, 135,55, 132,40, 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm.
Il 96600 57
Esimerkki 41 2-(l-metyylitetratsol-5-yyli)-l,1-difenyylietanoli
Liuos, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (20 g, 0,204 mol) kuivassa THF:ssa (200 ml), jäähdytettiin 5 -78°C:seen, ja sitä käsiteltiin n-butyylilitiumilla (91 ml, 2,5-M liuosta heksaanissa, 0,227 mol), ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin bentsofe-nonia (31,1 g, 0,171 mol), ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia, ja sen annettiin lämmitä 10 23°C:seen, ja sitä sekoitettiin 15 tuntia. Reaktio lopetettiin 2-M HClrlla (100 ml), ja seosta uutettiin EtOAc:lla (3 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin EtOAc/heksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 15 valkoisena kiinteänä aineena (10,5 g, 22 %); sp. * 175-176°C (kiteytetty EtOAc/heksaanista). MS (CI): m/e * 281 (M+H) + :lle; IR (KBr) vBax: 3300 (leveä), 1530, 1500 cm’1? lH NMR 6: 7,50-7,20 (m, 10H), 5,45 (s, 1H), 3,82 20 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm: 13C-NMR 6: 152,36, 145,63, 128,16, 127,28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm;
Analyysi C16H16N40: lie Laskettu: C, 68,56; H, 5,76; N, 20,00 25 Havaittu: C, 68,62; H, 5,81; N, 20,10
Esimerkki 42 2,2-difenyyli-l-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)- eteeni
Seosta, jossa oli 2-(l-metyylitetratsol-5-yyli)-30 1,1-difenyylietanolia (2,15 g, 7,68 mmol) ja KHS04:a (300 mg), kuumennettiin 200°C:ssa 20 minuuttia. Jäähty-nyttä seosta (50°C) hierrettiin CHCl3:n (50 ml) kanssa, ja orgaaninen liuotin dekantoitiin erilleen epäorgaanisesta jäännöksestä. Haihduttaminen antoi otsikon yhdis-35 tettä kermamaisena kiinteänä aineena (1,7 g, 85 %); sp. * 96600 58 147-148°C (kiteytetty EtOAc/heksaanista). MS (Cl): m/e = 263 (M+H) + :lle; IR (KBr) veax: 1640, 1500, 1445 can’1; 3H NMR 6: 7,50-7,00 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,43 5 (s, 3H) ppm: 13C NMR 6: 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,38, 128,28, 108,22, 33,56 ppm.
Analyysi C16H14N4:lle 10 Laskettu: C, 73,27; H, 5,38; N, 21,36 Havaittu: C, 73,25; H, 5,43; N, 21,43 Esimerkki 43 3,3-difenyyli-2-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-propenaali 15 Liuos, jossa oli 2,2-difenyyli-l-(1-metyyli-lH- tetratsol-5-yyli)eteeniä (3,75 g, 14,29 mmol) kuivassa THFissa (40 ml), jäähdytettiin -78°C:seen, ja sitä käsiteltiin n-butyylilitiumilla (6,3 ml 2,5-M liuosta heksaa-nissa, 15,75 mmol), ja saatua seosta sekoitettiin 20 -78°C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin etyyliformiaattia (1,5 ml g, 18,58 mmol), ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa kaksi tuntia. Reaktio lopetettiin 2-M HCl:lla, ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöstä uutettiin Et0Ac:lla (3 x 30 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin 25 (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromato- grafisesti käyttäen eluenttina 25-35 % EtOAc/heksaania, jolloin saatiin lähtöainetta (1,35 g, 36 %) ja haluttua otsikon yhdistettä (1,65 g, 39 %); sp. * 185-186°C (kiteytetty EtOAc/heksaanista). MS (EI): m/e = 290 M+:lle; 30 IR (KBr) vBax: 1675, 1600, 1445 cm'1; *H NMR 6: 9,66 (s, 1H), 7,70-6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm; 13C NMR 6: 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 128,71, 123,55, 33,91 35 ppm.
Il j 6600 59
Analyysi C17H14N40:lle Laskettu: C, 70,34; H, 4,87; N, 19,30 Havaittu: C, 70,63; H, 4,99; N, 19,33 Esimerkki 44 5 (E )-4-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-5,5-bis(fe- nyyli)-2,4-pentadienaali
Liuosta, jossa oli aldehydiä (1,33 g, 4,57 mmol) (valmistettu esimerkissä 43) ja trifenyylifosforanylidee-niasetaldehydiä (1,5 g, 4,87 mmol), kuumennettiin palau-10 tusjäähdyttäen bentseenissä (50 ml) 24 tuntia. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografises-ti käyttäen eluenttina 30 % EtOAc/heksaania, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena vaahtona (1 g, 71 %). MS (CI): m/e - 317 (M+H)*:lle; 15 H NMR 6: 9,53 (d, J-7,5 Hz, 1H), 7,55-7,10 (m, 10H), 6,69 (d, J=16 Hz, 1H), 5,84 (dd, J=16 Hz, J’=7,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm.
Esimerkki 45
Metyyli-(E)-9,9-difenyyli-3,5-dihydroksi-8-(1-me-20 tyyli-lH-tetratsol-5-yyli)nona-6,8-dienoaatti
Metyyliasetoasetaattia (0,525 ml, 4,87 mmol) lisättiin suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (0,160 g, 80 % dispersio mineraaliöljyssä) THF:ssa 0°C:ssa, ja sekoitettiin 10 minuuttia. Lisättiin n-butyylilitiumia 25 (2,14 ml 2,5-M liuosta heksaaneissa), ja reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin liuosta, jossa oli aldehydiä (1,0 g, 3,2 mmol) (valmistettu esimerkissä 44) THF:ssa 0°C:ssa, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseosta käsiteltiin 2-M 30 HCl:lla (30 ml), ja uutettiin Et0Ac:lla (3 x 15 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin. Raakajäännöstä hierrettiin heksaanin kanssa (3 x 25 ml), ja liuotettiin sitten THF/CH30H-seokseen (4:1, 20 ml) ja käsiteltiin trietyyliboraanilla (3,2 ml, 1-M liuos 35 THF:ssa). Liuoksen läpi kuplitettiin ilmaa 10 minuuttia, • 60 36600 ja reaktioseosta sekoitettiin 50 minuuttia lisää. Liuos jäähdytettiin sitten -78°C:seen, ja sitä käsiteltiin nat-riumboorihydridillä (120 mg, 3,2 nunol), ja sitä sekoitettiin yhden tunnin ajan. Reaktio lopetettiin 2-M HCl:lla 5 (100 ml), ja seosta uutettiin EtOAc:lla (3 x 20 ml). Or gaaniset kerrokset kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin CH30H:iin (30 ml) ja sekoitettiin 15 tuntia. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina 50 % EtOAc/heksaa-10 nia, jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena öljynä (470 mg, 33 %). MS (CI): m/e - 435 (M+H)*:lle; *H NMR 6: 7,80-6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J=16 Hz, 1H), 5,34 (dd, J=16 Hz, J'=6 Hz, 1H), 4,60-4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J=6 Hz, 2H), 1,70-15 1,50 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 46 2,2-bis-(4-metoksifenyyli)-1-(1-metyyli-lH-tetrat-sol-5-yyli)eteeni
Liuos, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (20 g, 20 0,204 mol) kuivassa THFissa (200 ml), jäähdytettiin -78°C:seen, ja sitä käsiteltiin n-butyylilitiumilla (91 ml 2,5-M liuosta heksaanissa, 0,227 mol), ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin 4,4'-dime-toksibentsofenonia (41,3 g, 0,171 mmol), ja seosta sekoi-• 25 tettiin -78°C:ssa 30 minuuttia, ja sen annettiin lämmitä 23°C:seen kahden tunnin ajan. Seos tehtiin happamaksi 2-M HCl:lla (100 ml), ja orgaaninen liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöstä uutettiin Et0Ac:lla (3 x 300 ml), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin 30 (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin EtOAc/hek- saanista, jolloin saatiin vaalean ruskea kiinteä aine (48 g), jonka havaittiin olevan halutun tuotteen ja alkuperäisen aldoliadduktin (1,l-bis-(4-metoksifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)etanoli) seos. Tämä seos 35 liuotettiin ksyleeniin (180 ml), ja sitä lämmitettiin pali 61 'dc 00 lautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan p-tolueenisulfoniha-pon kanssa Deanin-Starkin-laittelstossa. Jäähdytettyä seosta laimennettiin eetterillä (100 ml), ja saatu kiinteä aine poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin otsi-5 kon yhdistettä kermamaisena kiinteänä aineena (40 g); sp. = 146-147°C (kiteytetty EtOAc/heksaanista). MS (CI): m/e = 323 (M+H)*:lle; IR (KBr) vBajt: 1605, 1520, 1250 cm'1 XH NMR 6: 7,31 (d, J-7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,8 10 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J-8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ppm; 13C NMR 6: 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 15 55,28, 33,71 ppm.
Analyysi C18H18N402: lie
Laskettu: C, 67,07; H, 5,63; N, 17,38
Havaittu: C, 66,93; H, 5,63; N, 17,05
Esimerkki 47 20 3,3-bis-(4-metoksifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetrat- sol-5-yyli)propenaali
Liuos, jossa oli olefiinia (4,6 g, 14,29 mmol) (valmistettu esimerkissä 46) kuivassa THF:ssa (50 ml), jäähdytettiin -78°C:seen, ja sitä käsiteltiin n-butyyli-• 25 litiumilla (6,3 ml 2,5-M liuosta heksaanissa,
15,75 mmol), ja saatua liuosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin etyyliformiaattia (1,5 ml), ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa kaksi tuntia. Reaktio lopetettiin 2-M HCl:lla, ja orgaaninen liuotin poistettiin haih-30 duttamalla. Jäännöstä uutettiin Et0Ac:lla (3 x 30 ml), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04), haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen eluenttina 25-35 % EtOAc/heksaania, jolloin saatiin lähtöainetta (0,84 g, 18 %). Lisäeluointi antoi ha-35 lutun, otsikon yhdisteen (1,78 g, 36 %); sp. 130-131°C
62 26600 (kiteytetty EtOAc/heksaanista). MS (CI): m/e = 351 (M+H)*:lle; IR (KBr) vlu: 1675, 1605, 1515, 1260 cm-1; *H NMR 6: 9,59 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) ppm: 13C NMR 6: 189,51, 167,47, 162,59, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 10 55,80, 55,40, 33,94 ppm.
Analyysi C19H19N4O3: lie Laskettu: C, 65,14; H, 5,18; N, 15,99 Havaittu: C, 64,96; H, 5,22; N, 15,75 Esimerkki 48 15 5,5-bis-(4-metoksifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetrat- sol-5-yyli)penta-2,4-dienaali
Liuosta, jossa oli 3,3-bis-(4-metoksifenyyli)-2-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)propenaalia (1,7 g, 4.86 mmol) bentseenissä (100 ml), käsiteltiin trifenyyli-20 fosforanylideeniasetaldehydillä (1,55 g, 5,1 mmol), ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös puhdistettiin kro-matografisesti käyttäen eluenttina 30 % EtOAc/heksaania, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena vaahtona 25 (1,35 g, 74 %). MS (CI): m/e = 377 (M+H)+:lle; IR (KBr) V,,,: 1675, 1590, 1510 cm'1; ’H-NMR 6: 9,52 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=14,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,83 (dd, 30 J=7,6 Hz, J’=15,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) ppm; 13C NMR 6: 192,89, 161,40, 160,97, 157,91, 153,29, 149,41, 133,90, 132,77, 132,29, 132,00, 131,71, 131,65, 131,25, 130,81, 117,21, 114,18, 114,12, 55,49, 55,32, 35 33,61 ppm.
lii 63 36600
Esimerkki 49
Etyyli-(E)-9,9-bis-(4-metoksifenyyli)-5-hydroksi-8-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-3-oksonia-6,8-dienoaat-ti 5 Etyyliasetoasetaattia (825 1, 842 mg, 6,48 mmol) lisättiin suspensioon, jossa oli NaH:ä (206 mg, 80 % dispersio 6,86 mmol) kuivassa THF:ssa (20 ml) 0°C:ssa, ja saatua seosta sekoitettiin 0°C:ssa 10 minuuttia. Lisättiin n-butyylilitium-liuosta (2,7 ml, 2,5-M liuosta hek-10 saanissa, 6,75 mmol), ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 10 minuuttia. Lisättiin liuosta, jossa oli aldehydiä (1,3 g, 3,46 mmol) (valmistettu esimerkissä 48) kuivassa THF:ssa (20 ml), ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia.
Sen jälkeen, kun oli lisätty 2-M HC1 reaktion lopettami-15 seksi, liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöstä laimennettiin vedellä (30 ml), uutettiin EtOAcrlla (2 x 20 ml), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafisesti käyttäen eluenttina 40 % EtOAc/heksaania, jol-20 loin saatiin otsikon yhdiste keltaisena vaahtona (1,165 g, 66 %).
IR (KBr) 3450 (leveä), 1750, 1710, 1610, 1510 cm'1; ^-NMR 6: 7,30-6,60 (m, 9H), 5,27 (dd, J=6,l Hz, 25 J'=15,9 Hz, 1H), 4,68 (leveä s, 1H), 4,14 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,17 (leveä s, 1H), 2,70 (d, J=6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J=6,0 Hz, 3H) ppm; 13C NMR 6: 202,48, 160,09, 159,70, 154,16, 149,40, 30 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33, 33,56, 14,09 ppm.
m 64 56600
Esimerkki 50
Etyyli-(±)-(E)-erytro-9,9-bis-(4-metoksifenyyli)- 3.5- dihydroksi-8-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)nona-6,8-dienoaatti 5 Liuosta, jossa oli β-ketoesteriä (1 g, 1,97 mmol) (valmistettu esimerkissä 49) kuivassa THF:ssa (50 ml) ja metanolissa (300 1), käsiteltiin liuoksella, jossa oli trietyyliboraania (2,15 ml 1-M liuosta THFsssa), ja seosta sekoitettiin 23°C:ssa yksi tunti. Liuos jäähdytettiin 10 -78°C:seen, ja sitä käsiteltiin NaBH4:llä (110 mg, 2,92 mmol). Kun reaktioseos oli ollut tunnin -78°C:ssa, reaktio lopetettiin 2-M HClrlla, ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöstä laimennettiin vedellä ja uutettiin EtOAc:lla (3 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutto-15 liuokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaaleana öljynä (136 mg).
IR (KBr) vB(Ut: 3450 (leveä), 1750, 1710, 1610, 1510 cm'1; 20 "H-NMR 6: 7,70-6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, 1H), 4,45 (leveä, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm; 13C NMR 6: 172,38, 160,18, 159,29, 154,32, 148,92, 25 138,54, 136,19, 132,81, 132,29, 132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22, 128,59, 128,41, 128,36, 118,97, 113,90, 113,34, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18.
Esimerkki 51 30 Natrium-(±)-(E)-erytro-9,9-bis-(4-metoksifenyyli)- 3.5- dihydroksi-8-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)nona-6,8-dienoaattidihydraatti
Liuosta, jossa oli esteriä (95 mg, 0,196 mmol) (valmistettu esimerkissä 50) etanolissa (15 ml), käsitel-35 tiin 1-M NaOH-liuoksella, (196 1), ja seosta sekoitettiin 23°C:ssa yksi tunti. Liuotin poistettiin haihduttamalla,
II
65
st-6QQ
ja jäännös liuotettiin veteen (2 ml) ja pakastekuivat-tiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste ruskeana jauheena (95 mg, 100 %); sp. 175-180°C.
IR (KBr) v>ajt: 3400 (leveä), 1600, 1575, 1510 cm"1; 5 1H-NMR (DMS0-d6) 6: 7,70-6,65 (m, 9H), 6,55 (d, J=15,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J=5,6 Hz, J’=15,7 Hz, 1H), 4,14 (leveä, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,10-1,80 (leveä, 2H), 1,50-1,20 (leveä, 2H) ppm; 13C-NMR (DMS0-d6) 6: 159,25, 158,80, 153,78, 10 138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 44,68, 43,68, 33,34.
Analyysi C25H27NaN406 2H20:lle Laskettu: C, 55,76; H, 5,81; N, 10,41 15 Havaittu: C, 54,43; H, 5,04; N, 8,15
Claims (6)
1. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava (I') 5 *5 R4—^ —f — R6 JL^b i'
10 R2—fJ) J W^3 jossa
15 R1 ja R4 kumpikin erikseen on vety, halogeeni, CM-alkyyli, C^-alkoksi tai tr if luorimetyyli; R2, R3, R5 ja R6 kukin erikseen on vety, halogeeni, CM-al-kyyli tai CM-alkoksi; ja B on vety, C^-alkoksikarbonyyli tai CH2Y, jossa 20 Y on vety, hydroksyyli tai X ja X on bromi, kloori tai jodi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että B on vety ja R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat kukin ryhmästä vety, fluori, metyyli ja metoksi. .25
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että B on etoksikarbonyyli, R1 ja R4 ovat kumpikin fluori ja R2, R3, R5 ja R6 ovat kukin vety.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että B on CH3, R1 ja R4 ovat kumpikin 30 fluori ja R2, R3, R5 ja R6 ovat kukin vety.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että B on CH2OH, R1 ja R4 ovat kumpikin fluori ja R2, R3, R5 ja R6 ovat kukin vety.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n-35 n e t t u siitä, että B on CH2Br, R1 ja R4 ovat kumpikin fluori ja R2, R3, R5 ja R6 ovat kukin vety. I! 5. f CO 67
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI931579A FI96953C (fi) | 1987-02-25 | 1993-04-07 | Tetratsolijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
FI931580A FI96602C (fi) | 1987-02-25 | 1993-04-07 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetratsolijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1855887A | 1987-02-25 | 1987-02-25 | |
US1855887 | 1987-02-25 | ||
US07/151,512 US4898949A (en) | 1987-02-25 | 1988-02-18 | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
US15151288 | 1988-02-18 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI880868A0 FI880868A0 (fi) | 1988-02-24 |
FI880868A FI880868A (fi) | 1988-08-26 |
FI96600B FI96600B (fi) | 1996-04-15 |
FI96600C true FI96600C (fi) | 1996-07-25 |
Family
ID=26691250
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI880868A FI96600C (fi) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Välituotteina käyttökelpoisia tetratsoliyhdisteitä |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4898949A (fi) |
JP (1) | JP2603284B2 (fi) |
KR (1) | KR960007167B1 (fi) |
CN (1) | CN1030077C (fi) |
AT (1) | AT395588B (fi) |
AU (1) | AU610562B2 (fi) |
BE (1) | BE1002115A3 (fi) |
CA (1) | CA1328269C (fi) |
CH (1) | CH678182A5 (fi) |
DE (1) | DE3805789C2 (fi) |
DK (2) | DK97388A (fi) |
ES (1) | ES2009547A6 (fi) |
FI (1) | FI96600C (fi) |
FR (1) | FR2611201B1 (fi) |
GB (1) | GB2202845B (fi) |
GR (1) | GR1000473B (fi) |
HU (3) | HU201534B (fi) |
IE (1) | IE61608B1 (fi) |
IT (1) | IT1216752B (fi) |
LU (1) | LU87143A1 (fi) |
MY (1) | MY102290A (fi) |
NL (1) | NL8800468A (fi) |
NO (1) | NO178432C (fi) |
NZ (1) | NZ223621A (fi) |
PT (1) | PT86821B (fi) |
SE (3) | SE504553C2 (fi) |
YU (1) | YU46781B (fi) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4870187A (en) * | 1988-08-23 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5260325A (en) * | 1991-08-19 | 1993-11-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking tertiary amides |
CA2137049A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-16 | John K. Thottathil | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
IL135562A (en) * | 1997-12-19 | 2005-08-31 | Warner Lambert Exp Ltd | Process for the synthesis of cis-1,3-diols and a synergistic combination of trialkylborane and dialkylalkoxyborane for such synthesis |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4160100A (en) * | 1973-03-23 | 1979-07-03 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives |
US4013647A (en) * | 1976-03-23 | 1977-03-22 | American Home Products Corporation | Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives |
JPS53147073A (en) * | 1977-05-24 | 1978-12-21 | Sankyo Co Ltd | Mevalonolactone derivatives |
US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
NZ194557A (en) * | 1979-08-17 | 1984-09-28 | Merck & Co Inc | Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions |
US4567289A (en) * | 1979-08-17 | 1986-01-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
EP0068038B1 (en) * | 1981-06-29 | 1985-09-25 | Merck & Co. Inc. | (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same |
US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
WO1984002131A1 (en) * | 1982-11-22 | 1984-06-07 | Sandoz Ag | Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
ATE23326T1 (de) * | 1983-01-24 | 1986-11-15 | Sandoz Ag | Mevalonslakton-analoge und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie deren verwendung als heilmittel. |
US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
CA1327360C (en) * | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
US4613610A (en) * | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
DE3582674D1 (de) * | 1984-06-22 | 1991-05-29 | Sandoz Ag | Pyrazolanaloge von mevalonolakton und abkoemmlinge davon, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
US4621099A (en) * | 1985-09-23 | 1986-11-04 | Usv Pharmaceutical Corporation | Polyene compounds useful in the treatment of allergic responses |
US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US4678806A (en) * | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
AU601264B2 (en) * | 1987-02-25 | 1990-09-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
-
1988
- 1988-02-18 US US07/151,512 patent/US4898949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 HU HU895133A patent/HU201534B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 PT PT86821A patent/PT86821B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 JP JP63041828A patent/JP2603284B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 GR GR880100100A patent/GR1000473B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 ES ES8800533A patent/ES2009547A6/es not_active Expired
- 1988-02-24 HU HU895124A patent/HU201533B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 SE SE8800637A patent/SE504553C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU88885A patent/HU201532B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 AU AU12132/88A patent/AU610562B2/en not_active Ceased
- 1988-02-24 CA CA000559671A patent/CA1328269C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 GB GB8804281A patent/GB2202845B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 IT IT8819526A patent/IT1216752B/it active
- 1988-02-24 FI FI880868A patent/FI96600C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 KR KR1019880001915A patent/KR960007167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 CH CH691/88A patent/CH678182A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 DK DK097388A patent/DK97388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 MY MYPI88000180A patent/MY102290A/en unknown
- 1988-02-24 DE DE3805789A patent/DE3805789C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 IE IE50288A patent/IE61608B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 NL NL8800468A patent/NL8800468A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 NZ NZ223621A patent/NZ223621A/en unknown
- 1988-02-24 NO NO880802A patent/NO178432C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 AT AT0046088A patent/AT395588B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 FR FR888802212A patent/FR2611201B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-25 LU LU87143A patent/LU87143A1/fr unknown
- 1988-02-25 YU YU36488A patent/YU46781B/sh unknown
- 1988-02-25 BE BE8800219A patent/BE1002115A3/fr not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-20 CN CN92111551A patent/CN1030077C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-24 SE SE9300977A patent/SE512485C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 SE SE9300976A patent/SE503201C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-06 DK DK113897A patent/DK113897A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI96601B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetratsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
US5110940A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
FI96600C (fi) | Välituotteina käyttökelpoisia tetratsoliyhdisteitä | |
US4870187A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds | |
US4939265A (en) | Intermediates and process for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
AU601264B2 (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
FI96953C (fi) | Tetratsolijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
GB2202846A (en) | 1,1-diphenyl-2tetrazolyl-ethene derivatives | |
US5068346A (en) | Tetrazole compounds | |
FI103793B (fi) | Tetratsolijohdannaisia | |
EP0355846A2 (en) | Antihypercholesterolemic nitrile compounds | |
NO178190B (no) | 3,3-bis-(eventuelt substituert)-fenyl-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propenal | |
US5070206A (en) | Tetrazol-1-yl containing intermediates | |
NO178767B (no) | Tetrazolmellomprodukt og fremgangsmåte til fremstilling derav | |
IL105485A (en) | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic compounds and their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
MA | Patent expired |