FI90236B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90236B FI90236B FI883249A FI883249A FI90236B FI 90236 B FI90236 B FI 90236B FI 883249 A FI883249 A FI 883249A FI 883249 A FI883249 A FI 883249A FI 90236 B FI90236 B FI 90236B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- same
- compounds
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 22
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N carbonoperoxoic acid Chemical class OOC(O)=O MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- -1 hydroxyl lactone Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N delta-Valerolactone Natural products O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylglutaric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C)CC(O)=O NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- VOCZLULDHQYCES-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-yl-2,4-dihydro-1h-pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C(C(C)C)NC(C=2C=CC=CC=2)=CC1C1=CC=C(F)C=C1 VOCZLULDHQYCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- FDOSNDLZHFVRMF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 FDOSNDLZHFVRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)C HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- DBDSGGHRDPUUID-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-pyridin-3-ylmethanol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 DBDSGGHRDPUUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZMXCWOJICBDMV-NYHVVPQYSA-N (4R,6S)-4-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-6-[2-[4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3-yl]ethenyl]oxan-2-ol Chemical compound C([C@H]1OC(O)C[C@@H](C1)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)=CC=1C(C)=NC(C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 AZMXCWOJICBDMV-NYHVVPQYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- UVPZRUYLUHESAS-UHFFFAOYSA-N 3-(dibromomethyl)-4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C(Br)Br UVPZRUYLUHESAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSXLCWFHCZQIC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3-yl]ethenyl]oxan-2-one Chemical compound CC1=NC(=CC(=C1C=CC1C(OCCC1)=O)C1=CC=C(C=C1)F)C PJSXLCWFHCZQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- JQVPGGUAKCYDAP-WUBHUQEYSA-N CC1=CC(=CC(=C1)C(=C[C@H]2CC(CCO2)O)C3=C(N=C(C=C3)C4=CC=CC=C4)C(C)C)C Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1)C(=C[C@H]2CC(CCO2)O)C3=C(N=C(C=C3)C4=CC=CC=C4)C(C)C)C JQVPGGUAKCYDAP-WUBHUQEYSA-N 0.000 description 1
- WIDVWCACZXRSND-LJAQVGFWSA-N CC1=CC(=CC(=C1)C(=C[C@]2(CCOC(=O)C2)O)C3=C(N=C(C=C3)C4=CC=CC=C4)C(C)C)C Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1)C(=C[C@]2(CCOC(=O)C2)O)C3=C(N=C(C=C3)C4=CC=CC=C4)C(C)C)C WIDVWCACZXRSND-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 101100482145 Mus musculus Tf gene Proteins 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101001113857 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000869106 Oryza sativa subsp. japonica Putative cysteine proteinase inhibitor 11 Proteins 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- PHWSDHBMYWBYAL-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3-yl]methanol Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CO PHWSDHBMYWBYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydrofluoride Chemical compound [H+].[F-].CCCCN GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOFAHGALVYSGQM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetyl-3-(4-fluorophenyl)-5-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)C(CC(C)=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZOFAHGALVYSGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940069814 mi-omega Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOHYCVWBYKXOPJ-UHFFFAOYSA-M potassium hept-6-enoate Chemical class [K+].C(CCCCC=C)(=O)[O-] MOHYCVWBYKXOPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 90236
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylime-valonihappojohdannaisten valmistamiseksi 3-hydroksi-3-metyyliglutaarihapon (HMG) ja mevalo-5 nihapon johdannaisia on kuvattu kolesteriinin biosynteesin estäjinä (M. T. Boots et ai., J. Pharm.Sci. 69 (1980) 306, F. M. Singer et ai., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102 (1959) 270, H. Feres, Tetrahedron Lett. 24 (1983) 3769).
3-hydroksi-3-metyyliglutaarihapolla itsellään on rotalla 10 ja ihmisellä suoritetussa kokeessa merkittävä kolesterii-niä laskeva vaikutus (Z. Beg, Experimentia 23 (1967) 380, ibid 24 (1968) 15, P. J. Lupien et ai., Lancet 1978, 1, 283).
Endo et ai. (Febs. Letter 72 (1976) 323, J. Biol. 15 Chem. 253 (1978) 1121) ilmoittivat 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi-A-reduktaasista (HMG-CoA-reduktaa-si), kolesteriinin biosynteesin nopeutta säätävästä entsyymistä, käyttäen fermentointituotetta "Compactinia".
Brown et ai. (J. Chem. Soc. 1165 (1976) määrittivät 20 "Compactinin" kemiallisen rakenteen ja absoluuttisen konfiguraation käyttäen kemiallisten, spektroskooppisten ja röntgenkristallografisten menetelmien yhdistelmää ja pystyivät osoittamaan, että "Compactin'' on 3-desmetyylimeva-lonihappolaktonin johdannainen.
25 Compactin-johdannaisia, jotka estävät HMG-CoA-re- duktaasin toimintaa, on kuvattu jo aikaisemmin (G. E. Stocker et ai., J. Med. Chem. 28 (1985) 347-358).
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien synteettisten "Compactinin" kaltaisten tuotteiden, kaavan I mukaise-30 na δ-laktonin tai kaavan II mukaisen dihydroksihappojohdannaisen valmistamiseksi.
2 90236 hoA yP -.
HOV^^COOR4
V° v0H
/ ^ / 5 i f
Riv^VpR2 R1>s/VpR2 N^Z ,T. N^z tO (i) t6 (id
RJ RJ
10 Kaavoissa A-B on ryhmä, jolla on kaava -CH=CH- tai -CH2-CH2-, Z on ryhmä, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, R1, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety, suoraketjui-nen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia, 15 fenyyliryhmä, jonka rungossa voi mahdollisesti olla 1-2 samanlaista tai erilaista substituenttia seuraavasta ryhmästä: halogeeni, alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, hydroksi tai alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, R4 on vety, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, 20 jossa on korkeintaan 5 hiiliatomia tai alkalimetallikat-ioni.
Keksintö koskee puhtaita enantiomeerejä, joilla on yleisen kaavan I mukainen absoluuttinen konfiguraatio 4R, 6S tai kaavassa II esitetty absoluuttinen konfiguraatio : 25 3R, 5S.
Substituentit R1 ja R2 ovat edullisesti suoraketjui-nen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, sykloal-kyylimetyyliryhmä, jonka renkaan koko on 5-6 hiiliatomia, ·.·. 30 fenyyliryhmä, jossa voi olla mahdollisesti 1-2 samanlaista tai erilaista substituenttia seuraavista ryhmistä: halogeeni, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, hydroksyyli tai alkoksi, jossa on 1-4 hiiliatomia.
Ryhmän R3 edullisia merkityksiä ovat vety, suoraket-.•-35 juinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 3 90236 6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, fenyyliryhmä, jonka rungossa voi olla mahdollisesti 1-2 samanlaista tai erilaista substitutenttia, jotka kuuluvat seuraavaan ryhmään: halogeeni, alkyyli, jossa on 1-5 4 hiiliatomia, hydroksyyli tai alkoksi, jossa on 1-4 hii liatomia.
Ryhmä R4 on edullisesti vety, metyyli, etyyli, iso-propyyli, isobutyyli, bentsyyli, natrium tai kalium.
Substituentteina R1 ovat erityisen edullisia metyy-10 li, etyyli, isopropyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, syk-lopropyyli, sykloheksyyli, fenyyli, 4-kloorifenyyli, 4- fluorifenyyli, 4-hydroksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 4-fluori-3-metyylifenyyli, 3,5-dimetyylifenyyli ja syklohek-syylimetyyli.
15 Substituentteina R2 ovat eritysien edullisia metyy li, etyyli, isopropyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, syk-lopropyyli, sykloheksyyli, fenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-fluorifenyyli, 4-hydroksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 4-fluori-3-metyylifenyyli ja 3,5-dimetyylifenyyli ja syklo-20 heksyylimetyyli.
Substituentteina R3 ovat erityisen edullisia vety, metyyli, isopropyyli, tert.-butyyli, sykloheksyyli, fenyyli, 4-fluorifenyyli, 4-hydroksifenyyli, 2,5-dimetyylifenyyli, 3,5-dimetyylifenyyli.
25 Substituentteina R4 ovat erityisen edullisia vety, metyyli, etyyli, natrium ja kalium.
Aivan erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on ryhmä, jolla on kaava -CH, tai N, R1 on etyyli, isopropyyli, syklopropyyli, R2 on 4-fluorifenyy- 30 li, 4-hydroksifenyyli, R3 on isopropyyli, tert.-butyyli, kloheksyyli, fenyyli, 4-hydroksifenyyli tai 4-fluorifenyyli, sekä kaavan II mukaiset dihydroksikarboksyylihappojen natrium- ja kaliumsuolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 35 että 4 90236 a) fosfoniumsuolojen, joilla on kaava III, .pph3x 5 RWR2 L Z (III) 10 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset ja X on Cl, Br, I, annetaan reagoida kiraalisen aldehydin kanssa, jolla on kaava IV, 15 q _ .^OCHq I I (IV) T °
CHO
20 jossa R9 on emästen ja heikkojen happojen suhteen stabiili suojaryhmä, yhdisteeksi, jolla on kaava V, λ^Ύ·0'"1 ’
V25 V
. : b / (v) VV’
30 NVJ^>Z
R3 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys (ja A-B on (-CH=CH-)-ryhmä), 5 90236 b) yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteessä suoritetaan metyyliasetaalifunktion hapan hydrolyysi laktolik-si, jolla on kaava VI,
R9°y^^0H
B
/ (VI) TV' R3 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys ja A-B on 15 (-CH=CH-)-ryhmä, c) yleisen kaavan VI mukainen yhdiste hapetetaan laktoniksi, jolla on yleinen kaava VII, κ9°·γ^γ° 20 0
V
/B (VII) TV’
. 25 N^Z
- RJ
jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys ja A-B on : 30 (-CH=CH-)-ryhmä, ja d) yleisen kaavan VII mukaisesta yhdisteestä lohkaistaan suojaryhmä R9, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset ja A-B on (-CH=CH-)-ryhmä, ja '35 e) mahdollisesti saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa A-B on (-CH=CH-)-ryhmä, hydrataan yleisen 6 90236 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A-B on (-CH2-CH2-)-ryhmä, jolloin voi tapahtua myös kaavojen V, VI tai VII mukaisten yhdisteiden hydraus vastaaviksi yhdisteiksi, joissa A-B on (-CH2-CH2-)-ryhmä, ja 5 f) mahdollisesti yleisen kaavan I mukainen hydrok- silaktoni muutetaan vastaavaksi dihydroksihapoksi, jolla on kaava II, tai sen suolaksi, tai kaavan I mukaisesta hydroksilaktonista tai vapaasta hydroksihaposta II valmistetaan vastaavat esterit.
10 Keksinnönmukaisessa menetelmässä lähtöaineena käy tetyt yleisen kaavan III mukaiset fosfoniumsuolat, joissa kaavoissa ryhmillä R1, R2 ja R3 on yleisen kaavan I yhteydessä annetut merkitykset, saadaan kaaviossa I esitetyllä tavalla.
15 Yleisen kaavan VIII mukaset ketonit, jolloin ryh millä R2 ja R3 on annettu merkitys, ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen (vrt. esim. D. Vorländer ja F. Kalkow, Berichte d. dtsch. Chem. Ges. 30 (1887) 2268 20 tai H. Stetter teoksessa Houben-Weyl, Methoden der Orga-nischen Chemie, osa VII/26, 1449-1507, Thieme, Stuttgart 1976). Samoin kirjallisuudesta ovat tunnettuja B-ketoeste-rit, joilla on yleinen kaava IX, jolloin ryhmällä R1 on edellä annettu merkitys ja R10 on suoraketjuinen tai haa-. 25 roittunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliato mia, edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen (esim. viitteesä M. Jackman, M. Klenk, B. Fish-burn, B. F. Tullar ja S. Archer, J. Am. Chem. Soc. 70 30 (1948) 2884 esitetyllä tavalla).
Kaavan X mukaisten yhdisteiden, joissa ryhmillä R1, R2, R3 ja R10 on annettu merkitys, valmistus tapahtuu kirjallisuudessa esitetyllä tavalla, esim. viitten R. Connor, D. B. Andrews, J. Am. Chem. Soc. 56 (1943) 2713 tai siinä 35 esitetyn kirjallisuuden mukaisesti. Kaavan X tyyppisten 7 90236 yhdisteiden muuttamiseksi yleisen kaavan XV mukaisiksi pyridiineiksi (ryhmillä R1, R2 ja R3 on tällöin edellä annetut merkitykset ja Z on CH-ryhmä) käytetään esimerkiksi menetelmää, jonka F. Rehberg ja F. Kröhnke ovat kuvanneet 5 artikkelissa Liebigs Ann, Chem. 717 (1968) 91.
Yleisen kaavan XV mukaisia dihydropyridiinejä voidaan valmistaa esim. kirjallisuudessa esitetyn menetelmän mukaisesti (E. F. Silversmith, J. Org. Chem. 27 (1962) 4090) tai esim. kaaviossa 1 esitettyä synteesiä 1, reitti 10 A käyttäen antamalla yleisen kaavan IX mukaisen β-ketoes-terin reagoida tyypin XI mukaisen aldehydin kanssa yleisen kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi ja tämän annetaan edelleen reagoida ilman puhdistusta tyyppiä XIII olevan ami-diiniyhdisteen kanssa yleisen kaavan XIV mukaiseksi dihyd-15 ropyrimidiinikarboksyylihappoesteriksi. Tyyppiä XIV ole vien yhdisteiden valmistus yleisten kaavojen IX, XI ja XIII mukaisista yhdisteistä voidaan myös suorittaa yhdessä astiassa ilman välivaiheita suoritettavana reaktiona (kaavio 1, reitti B).
20 Kaavan XIV mukaisten yhdisteiden hapetus yleisen kaavan XV mukaisiksi pyrimidiinikarboksyylihappoestereik-si, joissa ryhmillä R1, Rz, R3 ja R10 on edellä annettu merkitys ja Z on typpiatomi, suoritetaan kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen, esim. dehydraamalla klor-25 aniilillä tai 2,3-dikloori-5,6-disyaani-p-bentsokinonilla (DDQ), kuten artikkelissa E. A. Baude, J. Hannah, R. Linstead, 3. Chem. Soc. 1960, 3257 on esitetty.
Yleisen kaavan XV mukaisten yhdisteiden pelkistys suoritetaan antamalla niiden reagoida metallihydridien 30 kuten litiumalumiinihydridin tai di-isobutyylialumiinihyd- ridin kanssa aproottisissa liuottimissa, esim. dietyyli-eetterissä tai tetrahydrofuraanissa lämpötiloissa -30 °C -+50 °C.
Yleisen kaavan XVII mukaisia alkyylihalogenideja, 35 joissa ryhmillä R1, R2, R3 ja X on edellä annettu merkitys, 8 90236 voidaan valmistaa kaavan XVI mukaisista alkoholeista antamalla niiden reagoida fosforihalogenidien kanssa inerteis-sä liuottimissa kuten esim. dikloorimetaanissa tai toluee-nissa lämpötiloissa 0-100 °C tai antamalla niiden reagoida 5 halogeenivetyhappojen kanssa.
Yleisen kaavan III mukaisia fosfoniumsuoloja saadaan esim. antamalla kaavan XVII mukaisten alkyylihaloge-nidien reagoida trlfenyylifosfaanin kanssa inerteissä liuottimissa kuten tolueenissa lämpötiloissa 20-120 °C 10 (vrt. kaavio I).
f 9 90236
Kaavio 1
Weg ^ Weo Θ ]x + x] rio0-^>-0 ooo Γ r2-^^r3 + Rt^^cRlO r2ch0 Ar1
φ X ] o ] X
V ] ! I ] V O + ©
IkOHiot/EtOH/EtpO r2 "'"AA)*10 h2n^-,nh2 rA0 X11 RS ΧΠΙ 2 Y \ + X1 I 1 lEtOH/ Δ R1 0 ο Ί r?Y\-YYr3 C02R 1 0
\NHjOfic/FeCl3 DDQ / HN
r3 x]v COpR10 tolueeni RV^*2 N* Z τ'! XV R3
LiOIH^ Φ
/OH
"A82 n! "r3 XV1 ' : PX3 -v N'
'v^ XV 1 I
r3 PPh3
\U
® ©
/PPhoX
: r1v^r2 V>ii r3 10 90236
Keksinnönmukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettyä kaavan IV mukaista kiraalista aldehydiä saadaan käyttäen kirjallisuudesta tunnettua menetelmää (Yuh Lin, J. R. Falck, Tetrahedron Letters 23 (1982) 4305-4308) vastaavasta alkoho-5 lista hapettamalla esim. CrO-jtlla tai oksaalikloridi/dime-tyylisulfoksidilla trietyyliamiinin läsnä ollessa.
Kaavan IV mukaisen kiraalisen aldehydin reagoidessa kaavan III mukaisen fosfoniumsuolan kanssa Wittig-reaktion mukaisesti (esim. Wittig, Haag, Chem. Ber. 88 (1955) 1654) 10 saadaan kaavan V mukaisia yhdisteitä, jolloin edullinen suoritusmuoto on sellainen, että kaavan III mukaiset fos-foniumsuolat liuotetaan tai suspendoidaan liuottimeen kuten tetrahydrofuraaniin, dimetyylisulfoksidiin, DME:in ja vastaavat fosforaanit vapautetaan sopivalla vahvalla emäksellä 15 kuten esim. natriumhydridillä, tert.-kaliumbutylaatilla, litiumetylaatilla tai butyylilitiumilla ja sen jälkeen lisätään kaavan IV mukainen aldehydi ja annetaan reagoidan lämpötilassa -10 °C - +50 °C 1-6 tunnin ajan.
Kaavan V mukaiset yhdisteet saadaan tällöin pääasias-20 sa E/Z-olefiinien seoksena. E/Z-olefiinien seokset voidaan mahdollisesti erottaa kromatografisesti. Puhtaita Z-ole-fiineja voidaan saada myös valottamalla E/Z-seosta liuoksessa kuten esim. tolueenissa tai nitrobentseenissä, kuten artikkelissa G. Drefahl, Chem. Ber. 94 (1981) 907, on esi-25 tetty.
Vastaavia puhtaita E-olefiinejä voidaan saada artikkelissa De Tar et ai., J. Amer. Chem. Soc. 78 (1955) 474, kuvatulla tavalla lämmittämällä E/Z-seoksia liuoksessa jodin läsnä ollessa.
30 Kaavan V mukaisissa yhdisteissä metyylisetaalisuoja- ryhmä voidaan lohkaista yleisesti tunnetulla tavalla käyttäen hapanta hydrolyysiä, edullisesti käyttäen jääetikan, tetrahydrofuraanin ja veden seosta suhteessa 3:2:2 lämpötilassa +20 °C - +90 °C 6-24 tunnin aikana.
35 Kaavan VI mukaisten yhdisteiden hapetus kaavan VII
11 90236 mukaiseksi laktoniksi voidaan suorittaa käyttäen CrO^-.a x 2 Pyr, pyridiumkromaattia, inertissä liuottimessa kuten esim. metyleenikloridissa tai kloroformissa. Muita hapetusmahdol-lisuuksia ovat tioanisolin, Cl2:n ja NEt3:n reaktio hiili-5 tetrakloridissa, DMSO:n, oksalyylikloridin ja NEt2:n reaktio lämpötilassa -20 °C tai N-jodisukkinimidin ja tetrabutyy-liammoniumjodidin reaktio dikloorimetaanissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi suoja- q ryhmä R lohkaistaan kaavan VII mukaisista yhdisteistä.
10 Tämä voidaan suorittaa käyttäen vahvoja happoja kuten 5 M vetykloridihappoa tai rikkihappoa lämpötilassa -10 °C -+30 °C tai käyttäen fluoridi-ioneja, edullisesti liuottamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet tetrahydrofuraaniin tai dietyylieetteriin ja lisäämällä seosta, joka sisältää tetra-15 butyyliammoniumfluoridia ja jääetikkaa ja sen jälkeen sekoittamalla lämpötilassa 0 °C - 40 °C 1-12 tuntia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A-B on (CH=CH=)-ryhmä, hydrataan yleisesti tunnetulla menetelmällä tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa 20 °C - 40 °C käyttäen vetyä 20 metallikatalysaattorin, edullisesti palladiumin, platinan,
Pt02:n, läsnäollessa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A-B on -CH2-CH2-ryhmä. Tällöin hydraus voidaan suorittaa normaalipaineessa käyttäen tavallisia liuottimia kuten tetrahydrofuraania, etyyliasetaattia, metanolia, pienimole-25 kyylisiä alkoholeja, jääetikkaa tai kloroformia tai autoklaaveissa korotetussa paineessa (2-50 atm). Ryhmän -CH=CH-hydraus voidaan suorittaa myös kaavojen V, VI tai VII mukaisissa yhdisteissä.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää 30 yksinkertaisella tavalla haihduttamalla liuotin mahdollisesti kromatografisen puhdistuksen jälkeen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan optisesti puhtaassa muodossa. Kaksoissidoksen A-B konfiguraation suhteen saadaan E/Z-seoksia ja ne voidaan erottaa kaikissa synteesi-35 vaiheissa kromatografisesti tai ne voidaan isomeroida E- 12 90236 muodoksi (vrt. De Tar et ai., J. Amer. Chem. Soc. 78 (1955) 475) .
Kaavan I mukaiset yhdisteet δ-laktonimuodossa voidaan saippuoida emäksisessä väliaineessa vastaaviksi dihydroksi-5 happojen suoloiksi esim. käyttäen NaOH:a tai KOH:a pienimolekyylisessä alkoholissa kuten metanolissa tai eettereissä kuten dimetoksietaanissa tai THFrssa mahdollisesti veden läsnä ollessa. Saaduissa dihydroksihappojen suoloissa alka-likationit voidaan vaihtaa happamaksi tekemisen jälkeen 10 ioninvaihtimissa tavallisella tavalla halutuiksi kationeiksi. Lisäksi dihydroksihappojen annetaan esim. valua polysty- p reeni/divinyylibentseeni-pohjaisella hartsilla ( Amberlite p CG-150 tai *vDowex-CCR-2) täytettyyn pylvääseen. Kationin-vaihtaja on täytetty halutulla kationilla, esim. ammoniumio-15 neilla, jotka ovat peräisin primaarisesta, sekundaarisesta tai tertiaarisesta amiinista. Haluttu suola saadaan haihduttamalla eluaatti.
Dihydroksihappojen ammoniumsuoloja, jotka ovat peräisin primaarisesta, sekundaarisesta tai tertiaarisesta amii-20 nista, voidaan valmistaa myös sekoittamalla vapaat dihydrok-sihapot alkoholiliuoksessa ekvimolaarisen määrän kanssa vastaavaa amiinia ja haihduttamalla liuotin.
Kaavan I mukaisten δ-laktonien vapaat dihydroksihapot II voidaan esteröidä tavallisia menetelmiä käyttäen esim.
25 diatsoalkaanin avulla. Niinpä esim. kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan esteröidä lämpötiloissa -40 °C - +20 °C diatsoalkaanin avulla, jolloin voidaan käyttää tavallisia liuottimia kuten esim. dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, kloroformia tai pienimolekyylisiä alkoholeja kuten metano-30 lia. Saadut esterit voidaan eristää yksinkertaisesti haihduttamalla liuotin ja mahdollisesti puhdistaa kromatografi-sesti. Toisessa esteröintimenetelmässä dihydroksihappojen II suolojen annetaan reagoida emäksen kuten esim. metal-lialkoholaatin tai metallikarbonaatin läsnä ollessa sopivas-35 sa liuottimessa alkyloivan aineen kanssa. Metallialkoholaat- » 90236 tina tulevat kyseeseen esim. natriummetylaatti tai tert-kaliumbutylaatti. Sopivina liuottimina tulevat kyseeseen alkoholit kuten esim. metanoli tai tert-butanoli, eetterit kuten tetrahydrofuraani tai 1,2-dimetoksietaani ja erityi-5 sesti dipolaariset aproottiset liuottimet kuten dimetyyli-formamidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili tai N-metyyli-pyrrolidoni. Dihydroksihappojen estereiden valmistukseen sopii myös esteröintimenetelmä, jossa käytetään alkoholien kuten metanolin, etanolin tai isopropanolin ylimäärää.
10 Jos yksittäisiä reaktiotuotteita ei saada jo suoraan riittävän puhtaina, niin että niitä voitaisiin käyttää seuraavassa reaktiovaiheessa, suositellaan puhdistusta kiteyttämällä tai pylväs-, ohutlevy- tai korkeapaineneste-kromatografiaa käyttäen.
15 Jos kaavan IV mukainen aldehydi ei ole puhtaana enantiomeerinä, voi syntyä myös enantiomeeristen lopputuotteiden seoksia, joista lopputuotteet voidaan erottaa yleisesti tunnettuja menetelmiä käyttäen.
Syntetisoitaessa yleisten kaavojen I ja II mukaisia 12 3 20 yhdisteitä, joissa R , R ja R ovat toisistaan riippumatta hydroksyyliryhmiä, on tarkoituksenmukaista käyttää lähtöaineina yleisten kaavojen VIII-XII mukaisia yhdisteitä, joissa hydroksyyliryhmät on suojattu sopivalla tavalla, esim. alkyylinä tai silyylieetterinä. Keksinnönmukaisessa menetel- 25 mässä saadaan sitten yleisen kaavan I tai II mukaisia yhdis- . „ . . 12.3.--- teita, joissa R , R tai R sisältävät vastaavasti suojattuja hydroksyylifunktioita. Lohkaisemalla suojaryhmät kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen nämä voidaan muuttaa yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa on Ί O ^ 30 hydroksyylisubstituoituja ryhmiä R , R tai R . Sopivia suojaryhmiä sekä menetelmiä niiden liittämiseksi tai poistamiseksi on esitetty kirjallisuudessa (vrt. esim. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York 1981).
35 Harvinaisissa tapauksissa, joissa tulee valmistaa 14 90236 yleisten kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä, joissa on 12 3 hapoille herkkiä ryhmiä R , R tai R , tämä voidaan suorittaa myös patenttihakemuksessa P 37 22 807.2 kuvattua menetelmää käyttäen.
5 Esimerkeissä kuvattujen yhdisteiden lisäksi keksin- nönmukaista menetelmää käyttäen voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: E-6S- (2-(2-sykloheksyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-fenyy-lipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-10 2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-sykloheksyyli-2-(4-fluorifenyyli)-6-fenyy-lipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-sykloheksyylimetyyli)-2-{1-metyylietyyli)-15 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra- hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-sykloheksyylimetyyli)-2-(1-metyylietyyli)- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 20 E-6S-(2-(4-(3,5-dimetyylifenyyli-2-(1-metyylietyyli- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(3,5-dimetyylifenyyli)-2-(1-metyylietyyli- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-25 hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4,6-difenyyli-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2,6-difenyyli-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 30 E-6S-(2-(2-(1-metyylietyyli)-6-fenyyli-4-(4-trifluo- rimetyylitenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(1-metyylietyyli)-6-fenyyli-4-(4-trifluo-rimetyylifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-35 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni is 90 236 E-6S- (2-(4-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-2-(1-metyy-1ietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-2-(1-metyy-5 lietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-4-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 10 E-6S-(2-{6-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-2- fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-{2-(6-(3,5-dimetyylifenyyli)-4-(4-fluorifenyyli) -2-(l-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-15 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(3,5-dimetyylifenyyli)-2-(4-fluorifenyyli )-4-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4,6-bis-(1-metyylietyyli)-2-(4-fluorifenyy-20 li)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2,6-bis-(1-metyylietyyli)-4-(4-fluorifenyy-. . li)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-oni 25 E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-6- (4-trifluorimetyylifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-6-(4-trifluorimetyylifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-30 hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(4-fluorifenyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-{4-fluorifenyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-2-35 (1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi- i6 90236 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S- (2-(2,6-bis-(1,1-dimetyylietyyli)-4- (4-fluori-fenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 5 E-6S-(2-(4,6-bis-(1,1-dimetyylietyyli)-2-(4-fluori- fenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4,6-dimetyyli-2-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 10 E-6S-(2-(2-kloorifenyyli)-4,6-dimetyylipyridin-3- yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-metyyli-6-fenyylipy-ridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 15 E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-6-metyyli-4-(1-metyy- lietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-(4-fluorifenyyli)- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-20 hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-metoksifenyyli)pyridin- 3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4,6-dimetyyli-2-(4-metoksifenyyli)pyridin-25 3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(4-metoksifenyyli)-6-metyyli-2-(1-metyy-lietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 30 E-6S-(2-(2-(4-metoksifenyyli)-6-metyyli-4-(l-metyy- lietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-metoksifenyyli)-4-(1-metyylietyyli )-6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-35 hydro-2H-pyran-2-oni 17 90236 E-6S-(2-(6-(2,5-dimetyylifenyyli)-2-(4-fluorifenyy-li)-4-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydrok-si-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2,4-bis-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyy-5 li)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-sykloheksyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 10 E-6S-(2-(6-sykloheksyyli)-2-(4-fluorifenyyli)-4-(1- metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(lR-metyylipropyyli) - 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-15 hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(lS-metyylipropyyli) - 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(lR-metyylipropyyli)-20 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra- hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(lS-metyylipropyyli)- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 25 E-6S-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3- yyli) etyyli )-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni 30 E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-6- fenyylipyridin-3-yyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-sykloheksyyli-4-{4-fluorifenyyli)-6-fenyy-lipyridin-3-yyli) etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-35 pyran-2-oni 18 90236 E-6S-(2-(4-(4-metoksifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyyli) etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(2r 5-dimetyylifenyyli)-4-(4-fluorifenyy-5 li)-2-(l-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(6-(3,5-dimetyylifenyyli)-4-(4 — fluorifenyyli )-2-(1-metyylietyyli)pyridin-3-yyli) etyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni 10 E-6S-(2-(5-(2-fenyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopro- pyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-(2-metyylifenyyli)-4-(4-kloorifenyyli ) -6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-15 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S- (2-(5-(2-(2,6-dimetyylifenyyli)-4-(4 —fluori-fenyyli)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-(2,6-dikloorifenyyli)-4-(4-fluorifenyy-20 li)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-kloorifenyyli-6-t-butyyli )pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 25 E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-{4-fluorifenyyli-6-t-butyy- li)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-fluori-3-metyylifenyyli) - 6-isopropyylipyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-30 tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-fluori-3-metyylifenyyli) -. . 6-isopropyylipyrimidinyyli) etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2,6-di-isopropyyli-4-(4-kloorifenyyli)py-35 rimidinyylij)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H- i9 90236 pyran-2-oni E-6S-(2-{5-(2,6-di-isopropyyli-4-(4-metoksifenyyli) -pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 5 E-6S-(2-(5-(2,6-dimetyyli-4-sykloheksyyli)pyrimi dinyyli ) etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2,6-diisopropyyli-4-sykloheksyyli)pyrimidinyyli )etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-10 2-oni E-6S- (2-(5-(2-fenyyli-4-sykloheksyyli-6-isopropyyli) -pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2,6-ditert-butyyli-4-(4-kloorifenyyli)py-15 rimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2,6-ditert-butyyli-4-(4—fluorifenyyli)pyrimidinyyli ) etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 20 E-6S-(2-(5-(2-metyyli-4-(4-fluori-3-metyylifenyyli) - 6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-metyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli ) pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-25 2H-pyran-2-oni E—6S — (2—(5—(2,6-dikloorifenyyli)-4-(4-fluorifenyyli )-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-kloori-4-metyylifenyyli)-4-(4-kloori-30 fenyyli)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-fluorifenyyli) -6-metyyli)pyrimidinyyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 35 E-6S-(2-(5-(2-(2,4-dimetyylifenyyli)-4-(4-metoksi - 20 9 0 2 3 6 fenyyli)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydroksi- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-(2-kloori-4-metyylifenyyli)-4-{4-fluo-ri-3-fenyyli)-6-isopropyyli)pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydrok-5 si-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-roetyyli-4-fenyyli-6-tert-butyyli)pyrimidinyyli) etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(5-(2-metyyli~4-fenyyli-6-tert-butyyli)pyri-10 midinyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- 2-oni E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6-isopropyyli )pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahyd-ro-2H-pyran-2-oni 15 E-6S-(2-(5-(2-fenyyli-4-(4-fluori-3-metyylifenyyli)- 6-tert-butyyli)pyrimidinyyli)etyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-fluorifenyyli)-6-(4-hydroksifenyyli)- 4-(l-metyylietyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-20 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(2-(4-hydroksifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)- 6-fenyylipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni E-6S-(2-(4-syklopropyyli-2-(4-fluorifenyyli)-6-fenyy-25 lipyridin-3-yyli)etenyyli)-4R-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni
Biologisia testausmenetelmiä 1. HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuus entsyymipreparaa- teissa 30 HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuus mitattiin käyttäen rottien maksamikrosomeista valmistettuja liukoisia entsyymi-preparaatteja, joita indusoitiin päivä-yö-rytmin säätämisen I> jälkeen kolestyramiinilla ( Cuemid). Substraattina toimi (S,R)^C-HMG-CoA, ja konsentraatiota pidettiin inkuboinnin 35 aikana yllä regeneroivan systeemin avulla. ^C-mevalonaatin 2i 90236 erotus substraatista ja muista tuotteista (esim. "^C-HMG) suoritettiin käyttäen pylväskromatografiaa, jolloin ilmoitettiin kunkin yksittäisen näytteen eluointiprofiili. 3H-mevalonaatin jatkuvasta mukana kuljettamisesta luovuttiin, 5 koska kyseessä on estovaikutuksen suhteellisen arvon määritys. Yhdessä koesarjassa käsiteltiin kulloinkin yhdessä yhtä entsyymiä sisältämätöntä kontrollia, entsyymipitoista normaalinäytettä (=100 %) ja näytteitä, jotka sisälsivät valmistetta lisättynä niin, että loppukonsentraatiot olivat 10 10 ^ - 10~9 M. Kukin yksittäinen arvo muodostui 3 rinnak- kaismäärityksen keskiarvona. Valmistetta sisältämättömien ja valmistetta sisältävien näytteiden keskiarvojen erojen merkitsevyyttä arvioitiin t-testin avulla.
Edellä kuvatun menetelmän mukaisesti määritettiin 15 keksinnönmukaisille yhdisteille esim. seuraavat estoarvot HMG-CoA-reduktaasiin nähden [IC^Q/mol/litra tarkoittaa sitä yhdisteen litraa kohti laskettua molaarista konsentraatiota, joka tarvitaan 50-% estoon]: 20 Taulukko 1
Yhdiste Z R1 r2 r3 a-B IC50/mol/l esim.
25 13 a CH CH3 4-FC5H4 CH3 (E)-CH=CH 2.6 · 10'7 13b CH CH3 4-CIC5H4 CH3 (E)-CH=CH 9.4 · 10'8 13c CH CH3 4-FC6H4 C6H5 (E)-CH=CH 3.8 · ΙΟ'8 13d CH 1C3H7 4-FC5H4 CH3 (E)-CH=CH 9.1 · 10'9 13e CH iC3H7 4-FC6H4 C6H5 (E)-CH=CH 2.9 · 10‘9 3Q 13f CH 4-FC6H4 1C3H7 C6H5 (E)-CH=CH 4.0 · 10'9 13g CH tC4Hg 4-FC6H4 C6H5 (E)-CH=CH 1.8 · 10'8 13i CH 1C3H7 4-FC5H4 2.5- (E)-CH=CH 5.0 · 10'9 (CH3)2c6h4 13j CH 1C3H7 4-FC5H4 4-FC5H4 (E)-CH=CH 2.3 · 10’9 35 13k N CH3 4-FC5H4 CH3 (E)-CH=CH 5.0 · 10'7 131 N CH3 4-CIC5H4 CH3 (E)-CH=CH 6.0 · 10'7 22 90236
Taulukko 1 jatkuu
Yhdiste 2 R1 R2 R3 A-B IC50/mol/l esim.
5 13o N 1C3H7 4- FC5H4 C6H5 (-E)-CH=CH 3.0 · 10'9 13q CH 1C3H7 4-FC5H4 1C3H7 (E)-CH=CH 2.5 · 10'9 13r CH 1C3H7 4-FC6H4 tC4H9 (E)-CH=CH 1.2 · 10’9 13s CH 1C3H7 4-FC6H4 cC6H1:1 (E)-CH=CH 3.7 · 10* 9 13v N 1C3H7 4-FC6H4 1C3H7 (E)-CH=CH- 2.5 · 10'9 10 13w N 1C3H7 4-FC6H4 4-FC5H4 (E}-CH=CH- 0.9 · 10'9 13z N 1C3H7 4-FC6H4 C6H5 -CH2-CH2- 3.3 · 10"9 13ab CH 1C3H7 4-FC6H4 4-HOC6H4 (E)-CH=CH- 1.5 · 10'9 13ac CH CC3H5 4-FC5H4 C6H5 (E)-CH=CH- 1.0 · 10'9 15 2. HMG-CoA-reduktaasin ehkäisy tai inhibointi HEP-G2-solujen soluviljelmissä HEP-G2-solujen yksittäiskerroksia esi-inkuboitiin 1 tunnin ajan lipoproteiineja sisältämättömässä kasvatusalus-20 tässä käyttäen vastaavia kokeiltavien aineiden konsentraati-oita, merkittyjen prekursoreiden, esim. natriumasetaatin, lisäyksen jälkeen inkubointia jatkettiin (esim. 3 tuntia). Sisäisen standardin (esim. ^H-kolesteriini) lisäyksen jälkeen osa soluista saippuoitiin emäksisesti. Saippuoitujen 25 solujen lipidit uutettiin kloroformin ja metanolin seoksella. Tämä lipidiseos erotettiin käyttäen preparatiivista ohutlevykromatografiaa kantaja-kolesteriinin lisäyksen jälkeen, kolesteriinivyöhykkeet eristettiin, kun ne oli tehty näkyviksi jodihöyryllä, ja ^C-prekursorista muodostu-30 nut määrä ^C-kolesteriinia määritettiin tuikelaskurin avulla. Yhtä suuresta osasta soluja määritettiin soluprote-iini, niin että voitiin määrittää aikayksikössä milligrammaa soluproteiinia kohti muodostunut 14C-kolesteriinin määrä. Vertaamalla tätä arvoa 14C-kolesteriinin määrään, joka 35 muodostui milligrammaa soluproteiinia kohti aikayksikössä 23 90236 samalla tavalla käsitellyssä, kuitenkin kokeiltavaa ainetta sisältämättömässä viljelmässä, saatiin kunkin kokeiltavan aineen HEP-G2-soluviljelmässä aikaan saama kolesteriinin biosynteesin estovaikutus.
5
Aineiden kolesteriinin biosynteesin eston määritys soluviljelmissä -HEP-G2-solujen yhtenäinen soluviljelmä (monolayer) 1. lipoproteiiniton väliaine (DMEN) 24 tuntia 10 2. inkubointi kokeiltavilla aineilla 1 tunti 3. inkubointi 14C-asetaatilla 3 tuntia 4. sytolyysi 5. reaktiotuotteen *4C-kolesteriinin DC-erotus 15 6. 14C-kolesteriinin eristys 7. tuikelaskentamittaus 8. tulos nmol 14C-kolesteriinia/mg soluproteiinia liuotinkontrolliin verrattuna 20
Edellä kuvattua menetelmää käyttäen saatiin keksin-nönmukaisille yhdisteille esim. seuraavat kolesteriinin biosynteesin estoarvot (HEP-G2-soluissa) (IC^/mol on se yhdisteen konsentraatio, joka saa aikaan kolesteriinin 25 biosynteesin 50-% eston) (Taulukko 2):
Taulukko 2
Yhdiste z Ri R2 R3 a- B IC50/mol/ esim. litra 30_________ lie CH CH3 4-F-C6H4 C6H5 (E)-CH=CH 9 · 10'8
Hd CH i- C3H7 4- F- C5H4 CH3 (E)-CH=CH 5 · 10*8 CH 1-C3H7 4- F- C5H4 C6H5 (E)-CH=CH 5 · 10'9
1]o N i-C3H7 4-F-C5H4 C6H5 (E)-CH-CH 5 · 10-Q
35 24 90236
Yleisen kaavan I tai II mukaiset yhdisteet estävät voimakkaasti HMG-CoA-reduktaasia, kolesteriinin biosynteesin nopeutta määräävää entsyymiä.
ICsQ-arvojen alueella 10 -10 * mol/1 aikaansaatu 5 esto on yleisen kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden tapauksessa selvästi suuurempi kuin käytettäessä kirjallisuudesta tunnettuja, täyssynteettisiä HMG-CoA-reduktaasiestä-jiä, jollaisia esim. G. E. Stokker et ai. ovat kuvanneet julkaisussa J. Med. Chem. 29 (1986) 170.
10 Entsyymi HMG-CoA-reduktaasi on luonnossa laajalle levinnyt. Se katalysoi mevalonihapon muodostumista HMG-CoArsta. Tämä reaktio on keskeinen vaihe kolesteriinin biosynteesissä (vrt. J. R. Sabine CRC-sarjan teoksessa Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reduc-15 tase, CRC Press Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1).
Korkeat kolesteriiniarvot liittyvät joukkoon sairauksia, kuten esim. sepelvaltimoon liittyvät sydänsairaudet tai arterioskleroosi. Sen vuoksi terapeuttisena tavoitteena 20 on kohonneiden kolesteriiniarvojen laskeminen tällaisten sairauksien ennalta ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi. Tämä on mahdollista estämällä tai vähentämällä endogeenista kolesteriinin biosynteesiä. HMG-CoA-reduktaasin estoaineet pysäyttävät kolesteriinin biosynteesin varhaisessa vaiheessa.
25 Yleisen kaavan I tai II mukaiset yhdisteet sopivat sen vuoksi hypolipidemikoiksi ja arterioskleroottisten muutosten hoitoon tai ennalta ehkäisyyn.
Keksintö koskee siis myös näihin yhdisteisiin perustuvia farmaseuttisia valmisteita sekä niiden käyttöä lääk-30 keinä, erityisesti hypolipidemikoina ja arterioskleroottisten muutosten ennalta ehkäisyyn.
Kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden käyttö hypolipidemikoina tai antiarteriosklerootteina tapahtuu oraalisesti annoksina 3-2500 mg, edullisesti kuitenkin annoksina 10-35 500 mg. Päiväannokset voidaan tarpeen mukaan jakaa myös 2-4 25 90236 kerta-annokseen tai ne voidaan antaa retardimuodossa. Annostelutapa voi vaihdella potilaan tyypin, iän, painon, sukupuolen ja lääketieteellisen tilan mukaan.
Kolesteriinia alentavaa vaikutusta voidaan vielä 5 tehostaa antamalla samanaikaisesti keksinnönmukaisten yhdisteiden kanssa sappihappoa sitovia aineita kuten esim. anio-ninvaihtohartseja. Sappihapon erittyminen johtaa voimistuneeseen uudelleen syntetisoitumiseen ja siten kohonneeseen kolesteriinin hajoamiseen (vrt. M. S. Brown, P. T. Koranen 10 ja J. C. Goldstein, Science 212 (1981) 628; M. S. Brown, J.
C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96).
Keksinnönmukaisia yhdisteitä, joilla on kaava I tai II, voidaan käyttää δ-laktoneina, vapaina happoina tai fysiologisesti vaarattomina epäorgaanisina tai orgaanisina 15 suoloina tai estereinä. Happoja, suoloja tai estereitä voidaan käyttää vesiliuoksinaan tai suspensioinaan tai myös liuotettuina tai suspendoituina farmakologisesti vaarattomiin orgaanisiin liuottimiin kuten yksi- tai moniarvoisiin alkoholeihin kuten esim. etanoliin, etyleeniglykoliin tai 20 glyseriiniin, triasetiiniin, alkoholi-asetaldehydidiasetaa- liseoksiin, öljyihin kuten esim. auringonkukkaöljyyn tai kalanmaksaöljyyn, eettereihin kuten esim. dietyleeniglykoli-dimetyylieetteriin tai myös polyeettereihin kuten esim. polyetyleeniglykoliin tai niitä voidaan käyttää myös muiden 25 farmakologisesti vaarattomien polymeeristen kantaja-aineiden kuten esim. polyvinyylipyrrolidonin läsnäollessa tai kiinteinä valmisteina.
Kaavan I tai II mukaisille yhdisteille ovat edullisia kiinteät, oraalisesti annettavat valmistemuodot, jotka 30 voivat sisältää tavallisia apuaineita. Ne valmistetaan tavallisia menetelmiä käyttäen.
Kaavan III, V, VI ja VII mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä. Keksintö koskee siis myös 35 näitä yhdisteitä sekä menetelmää niiden valmistamiseksi.
26 9 0 2 3 6
Alkuhuomautus: NMR-spektrit määritetiin, ellei toisin ole ilmoitettu, CDCl^rssa käyttäen sisäisenä standardina TMS:a. NMR-signaalien luokittelussa ovat voimassa seuraavat lyhenteet: s = singletti, brs = leveä singletti, d = duplet-5 ti, t = tripletti, q = kvarteti, h = heptetti, mc = keskitetty multipletti, m = multipletti. Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Käytetään seuraavia substituenttien lyhenteitä: i = iso, t = tertiaarinen, c = syklo.
Esimerkki 1 10 Yleinen ohje yleisen kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki la (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, R10 = CH3> 2-{1-oksoetyyli)-3-(4-fluorifenyyli)-5-oksoheksaani-15 hapon metyyliesteri 58,1 g (0,50 mol) asetetikkahapon metyyliesteriä sekoitettiin liuokseen, joka sisältää 1,2 g kaliumhydroksi-dia 12 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 41,0 g (0,25 mol) 4-(4-fluorifenyyli)-20 but-3-eeni-2-onia 600 ml:ssa eetteriä, niin hitaasti, että reaktioseoksen lämpötila ei ylittänyt arvoa 30 °C. Kun erä oli seisonut kolme tuntia huoneen lämpötilassa, se laimennettiin 1 1:11a eetteriä ja sen pH saatettiin arvoon 5 lisäämällä etikkahappoa. Sen jälkeen suoritettiin peräkkäin 25 ravistelu ensin veden ja sitten kylläisen NaHC03-liuoksen kanssa, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin.
Saanto: 50,6 g (72 %)
Sp.: öljy 1H-NMR: δ/ppm = 0,8-1,0 (m, 6H), 1,9 (s, 3H), 2,2-30 2,9 (m, 2H), 3,1-4,1 (m, 7H), 7,0-7,8 (m, 4H).
Esimerkki lb-lo
Yhdisteet Xb-Xj sekä Xq-Xu valmistettiin esimerkissä la kuvatulla tavalla (vrt. taulukko 3).
27 90236 :r ie rc
CO r-t CO
---—·- -CM
ι/' E 3C ΙΛ —' '—- »3- v— »7 -—· - I ic o cr> φ r—i r-ι cn • e · e CXI CXI w CXI CO '_- n - cxi -- o
E I CM N X I X OO
CL LD + VO ·—< I
cl ...+ - - cn · \M E ^ ^ Σ E E '—'
•O X IT w ^ ^ UD IE
<K co r-. + • \ cd - . r- o O' · + cc E cxi E cn - ~ς_ "Σ. ·—I--- ---- CXI rH CM I '_- Z · · I - ii r- I co h n w co cxi - co i co ---0¾ ε «st- I—I 21 O cxi *3- cxi o CXI —- co 0
> U
Li ο Τ' . CO .
irt Cvj 2 CXI i*i ™ T-) LT) to
1 ' r-l iH
>4M Q. 0:0 0:0
Oi 1/)
dP
O
I) CO CO
a « (0 m
O CO CO
•-1 31 3C
CC O <_J
’ . - o o: a - ‘ S_7 \ co uo : ·· )=0 07 “ 5 g . . ’ ct a: ** vo ^
- · - Osi O VO
C£- ·— O
O IX
^3-
*“H CO CO
ce x a: o o
ro| <U
P
• 0 I to λ; λ -h X >* τ) _a u
I^i -H X X
31 , -¾
co I
Eh I Ή U
cn οι ω e -Ω vj 28 90236 E s
CO CM CO
-CM cn-o ..
CM·^. .^. · - - E CO CO
'-'•«j-oc cvj i w cm 3: —-I , x cO I CM I I CM cn CM ^r ·—I CM - CM - OO M3 'CO -
••E · E · E · r— COE
CM CO --- CM -—- M3 —I--- ^)- --- *1 ' ' CD ' CO - .--- *3- o ..—V -—. vn - - -- · -—- -—- .—- · - x x - -—- E 3: 3C r— 3: co 3: ι η ·ο- in cm rj- 3: cn «—t I cn i co I v—t t cn .—- o. — — oo · - cm — --σι·-- -(---3:
E E - - - E * E — E · —- E E E
*° m-^wc£>3:m^CO^ 3Γ -— CM IE - CO —' + & + -t- CO —.
11 > co cn - + co - -a- + -h -- r- +-c}--o + 2= E — Σ · —. — 2-1 · -—- 1(1--31- C-- 3 5 ·“1 CM 3: —' >—I 3: -o- ^ -— _I x V—- Γ— -—- -__.—1 X 00 -__
Z" -Λ -Λ — 1 1—1 1 01 (·—I 1 X I CM I
1 OOCM -OICO - CO - cn (-- -COO^-OOl - CD 01 -Ec£ . - Eo - E - ECO E - - - (-- ·{= - cn ci ZE o cm —( co 0 — co —-coo —-cor-Ecoo·—-coco 0
> U
^ 0 -Q _£3 u CD
10 >1 cc> oo 0 0 I 1 -ro cm .n co co 1 »—( S· ° s ° Ö ° έ t#>
O
-•-1 n- cn -o r-, G CO CO f—— m3 (0 <0 w 0 cn uo m "Ί- 3: ;e co x QC CM CM 3: 0 <-> C_3 c_) c_) U"> CO i_n ro ~r -r -r c^2 o3 ^ O X- 3°
El- l_l_ CO u_ ' ' 0 , •3 TT --- 3
Ji 'TL c-- c- x m
(B cc 3: X VO
•CO co co o “3- <1) -i- ^ ii 0 . «-> i in 5 $ £ ·° « -- o it κ X X x
=> -H
i0 -H ^ 2 I λ: 3 £-* ui oj ω e 73 <u >*- cn 29 90 236 ^ ^ ^ e ε ^
IE "—^ X X ^ ^ i IE
X no » ON LO
CO - CO -- CT'
• E v> £ * co E
cnj <—s — E ^ w CSJ 'w/ . X ^ i * h n «j *-h on cn. <*—' cnj ^
• LO · X · X
CNJ E CMCNJCOr^ CNJ Cnj N
^ i r*^ » - - i ti en I -uo - E - E oo E IE · PO · X X <\J X X KO x
Q. en ro Γν cnj on cnj en NO CNJ
Q. - i - * - - - · - · - - E CNJ ^ - E E^EPn^-n E CO -—v e *© ^ · X ^ s—' W x w i x —- t X —'
QJ CO CO X CO CO·*· CM
• · N^ r—I - - O + ^ ^ - «“H
on E · irt · · Σ · Φ Σ · co E
X CNJ IE ·*—^ E OO'-'^W'OO W «~H w CO
Z · · I r-H N— , I I · r I
I kO -COOCOLDLO^J·»—I #—s CO ΓΝ ✓—s ^ en
X oo E · ON · · X «-I · X
*—4 x ow'for^rN.coocNjco^'^r o «-h 0 > O O U . ro
Vj o cnj «j- ?n ro co *n KO cnj
1 · —< · r-H ‘CNJ
V. a ° co O !θ O
o! co <#> o J_> f-. UN ΓΝ o 2 co cn fo (0 w
O LT) UO lO
«-m X X X
OC CNJ CNJ CNJ
... - (_J o o
‘ . CNJ
CO ^3- : ON X x
X O KO
• - no ko n^· ro cj o: o oo x u- - KO .
CNJ CJ
^r
X
KO
o x
O N-O X
... co o UD
- CNJ X , o ; cc o u- u_
• I I
3 d ^ r^.
. x 3: x X
. ji **< <o m m ;.; rt “ Ef “ ^ o 0) <~M -t-* i in : : ° £ -e ··“ -o >< Ό 1 λ; ^ x x
3 "H
rH Ai
3 1 X
3 -H ^ H M 'Ό W s "~ "-> 30 90236 O —I vX> e ^ ^ oo -—- i co c-ι cm ,—·. · · oo , nr i nr r-~. cm nr
CO *3" O CM I I
CO O · --00 O
cm n: cm E cm E E
' Ό w w ID CM
II '—- on U ·—- TJ- ---- O - «
_ nrcME i -c οι I
E mo-^- oo-c-irrcncon: nr -«a- rr “ ·—I U - - Γ—( i *3" -3" —I I «J- ex M3 , C73 /—- Q- - E —I . ΓΜ - CJ - ΓΜ - rr - Oo - ΠΤ
> 11 e^· E E E-E E E
*° 0. -^^ + -CO^,^CM^ + - CO W +
ä > cm ^ +ς ^ ^ ς ^ ^ ^ +ς ^ V
ξ --1 or -— '-nnrc'^—--iniTS-n:w^-<^:r^v_^ -Z- 1-^3- * CO I I CM . *3- i^-i '''-^'^'Ό - σι n co - oo — ' I 03 - (n ,-h i£! „ E >-Γ) E - o - e E cn e . r--
' ' X O CM —-- CO CD CO o CO ---- CO O __- CO CO
2 - > U <0 ^HQ) in -q O-n ^ o LnaoMotM-co t-h m (0 CM , CM , m , 03 CM 03 -
wa o^ror-o 03 o H
06 W !° <#> o •i~> e --1 m c^ P-, s ^ ^ ^ w
lO lO lD
m !H ~r —r C\J CNJ C\j
o o o CJ
i“H
^ CT. Γ-, m ^ co _ <cf ιχ> -r <-> o cj CC -r- , u 0 ^3: 0 -mO UD Tn CM <-J <_) CJ /f ct u- U_ Z £
1 1 I I
*»"*» *3- Tj- 3 3 γμ r-~ γμ.
X — o: nr m ί —1 CO (V, oO -£>
* “ ^ O ~CM
0 aj
C0| 4J
I tn 01 X -ri cr ς_ ^ ϋ ><13! ^ .* ! X X x x
3 -H
<—I λ;
31 I X
rai -h u E-Ι ·η Φ ω g -* ^ ε c 31 90236
rH
m
•H
^ 4J
rl JJ
C <0 <0 (0
(0 4J
tn a) λ: ui oo ^ 5 <o i x . - il eri Λ ·Η ·—< CO M" CM '—' ·—I 0—4 UO CO E .-1 .-( CT X V*?
r-1 - IX) - (_> ,—, - P"l 4J
^ <ό ^ e cd x E in φ
- X · d. χ χ —' · cm —- U
c-' I—I <3- I CM CO CO
Γ “ I CM -- IX» U t£> n cn u t-i · cj tM · - e · - E · CM E x CM ^ (ΜΕ Em^tu- —- C'· X i .
CL - II - CM CM r—i , Q. CM CTl ·—I ^—.. - . χ f-1 · ·
\ll CO X · - X £ τ* X ·· O
-O •CMXCMr^+JO·^· CM + CO r-l OI I—I cm — H ...
• \ I U - M- -—· ·—- U + , .
OCE CO 0 E E O E · X X E X ” Γ]
Σ X --- v—· x -—- CO CM CM '_- '_- -P
X·· O -TT CD r—t ,.. -P -P
I - id <n - CD CM M U D in (0(0 31 ¥2 ’£ · E ·· - - XE - cm (0(0
•—I Σ <C—' ro cd —' cD *—I co r— '—- c— 4J4J
m <U 0) c -_- U1 (ft 0 * '—· (0 (0
Sh o —. co H ,η H H
(0 cr> —^ , , >1 >1 I v CO co r— 00 >1 >1 4-1 Oi CO d [2 ° XJ X-l (¾ (Λ OCO ^ <D 0)
\ M •Η »rH
<x> c a (0 (0 O (0 (0 X> cD (ft (ft c CD Λ! ,¾ (0 <0 (0
(0 Λ »C
W 0 0
rH rH
X Ä O U-) >, >1 cc ^m « » c_j Λ 4)
rH rH
-iP <N
co 10 CC O -rl -rl 4-> 4-> -P 4-> (0 (0 (0 (0 P -P φ φ tn tn CM 0 <0 (0 oc lx. ·Η Ή
I rH rH
a- >1 >1 2 _ >1 n 3 1—1 -P 4-> x x a» ω P <—1 CD -- --
: ίο ο: ο -η -H
·(> u C C
Φ (0 (0 coi 4J (0 (0 I (ft tn tn 0 x -H — ££ ^
Jil >< τι o» a» *1 x Λ Λ 3] ·Η 00
<-· ,¾ r-l rH
3 I * * * Λ ·Η M >1 >1 E-< y) φ tn (ft ca E 0 m τι 32 90236
Esimerkki 2
Yleinen ohje yleisen kaavan XV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi (Z = CH) (vrt. F. Rehberg, F. Kröhnke, Liebigs Ann. Chem. 717 (1968) 91) 5 Esimerkki 2a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, R10 = ch3) 2,6-dimetyyli-4-(4 — fluorifenyyli)pyridiini-3-karbok-syylihapon metyyliesteri XVa
Suspensiota, joka sisälsi 28,0 g (100 mmol) 3—{4-10 fluorifenyyli)-2-(1-oksoetyyli)-5-oksoheksaanihapon metyy-liesteriä (= Xa esimerkistä 1), 120 g ammoniumasetaattia ja 120 g rauta(III)kloridiheksahydraattia 1000 ml:ssa jääetik-kaa, refluksoitiin niin kauan, että ohutlevykromatografiän avulla ei voitu osoittaa enää eduktia (4 tuntia). Seoksen 15 jäähdyttyä suoritettiin suodatus ja kiinteä jäännös pestiin etanolilla ja tolueenilla. Suodoksen haihdutuksen jälkeen jäännös suspendoitiin veteen, sen pH säädettiin arvoon 8-9 lisäämällä kiinteää natriumvetykarbonaattia ja uutettiin eetterillä useita kertoja. Yhdistetyt uutteet pestiin kyl-20 Iäisellä keittosuolaliuoksella, kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin. Kun suoritettiin epäpuhtaan tuotteen pylväs-kromatografinen puhdistus (silikageeli, sykloheksaani/etyy-liasetaatti 2:1), saatiin 23,6 g (91 %) yhdistettä XVa valkoisina kiteinä.
25 Sp. 89-90 °C
1H-NMR (CDC13; 60 MHz): δ = 2,60 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 6,95-7,50 (m, 5H) ppm.
MS: m/e = 259 (M+)
Esimerkki 2b-2o 30 Yhdisteet XVb-XVj sekä XVq-XVu vamistettiin esimer kissä 2a esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 4).
33 90236 ^ z ^ z xr z ro ro
- u Cvj E
li r*>. ^-n • z
E ro CO O
Cl n 1-h CL - - + -
\ Il ^ ^ Σ '-N E
*o z z ^ π: w
Φ VO ·~1 CO
• * \ * - Lf) ·» *-Η + or E <λ ν/> f - cm · Σ Σ "— w Cvj ν— CO—' Ζ - ι vo o r*H r-v. ο * ζ οο r-» · · Cvj •—η Σ cvj r-*. cvj cvj r-* ro
0 LO
> U co
Li O Π3 ►>, fO ·*—4 r s 5 s 4 1 -H .co
U-l Ö« O tO o 1-H
pe: oo <je o jj ro <3* C en m nj w
O CO CO
«--* ζ z
x Oi O CJ
o
H
fsi
Lf> . . o fs. ro z·
-¾ ro Z LO
*. cr ^ or o <_j cm \----rsj ° /7 \\ ^ - * O —(' y— Cr ^ ^ q: Z *3·
LO Z
O LO
CM r— O
** *. or o ll.
I I
'T *3- <-< ro ro oe 3: :e o o 0) 'Tl ,-^ i tn O Λ -h ^ υ sr X 'rl ^
* ^ u X X
X
3 'H
ι—ι λ: 3 ' * ro -Hu
En 'Λ 3 w H -Q u 34 90236
C\J
^ ^ - 00 r—ν x zn kj I m ro »-η rc «—» ro
ΓΟ ·· 1-H - ΓΟ - CNJ
wn · 4Λ · _C It 00 i/> *—* ' ^ί* '—' 1—1 'w' «"} ro ' __ • vo - o ~ co - - r-v ^ ^ ^ · O’ x /—*
XcnjXi^s x co w c0 xro »-« ro vo · H - * (nj E - - ^ Νί X M '—' NJ - s—o· fsi v ΖΠ E x VD x x x x x ir xxo a. r\ n μ «ί Γ'- ιο ιο r~- r-ι r-<
\ H Il M II κι E II κι /—. r~- II isi E
*° „ Γ5Χ^Χ·— -3 X X . -3XC, 01 f"·· r>. <-v »-t 0 -—- 1-^ ,-, * * \ *“ * vf) + * - * · + #·. r\j 4.
5= ^ ** 11 -c 11 X *-> 11 κι -—s x ό 11 ·χ X '— Τ> X X CO '— z ^ < r- - cm , ’ ^ ' 1X1 * ^ '-i - m η . ο ai ^ 2 · -D II x ε CD · _c -^- ^ .—1 --, 00 -—γκ co r-i^'-jcMwco t-η —-1^.03 0 |H 0 2n .£? 'in >1 ‘o >1 10 γκ r' ·γ» in ·η I r—1 ^ . ,_( 4-1 a 0 !° 0 >0 0 ,0 01 w <X> 2 σ> co Ί-* 00 σι
G (0 (0 W
_ cn m OX x m «“· CM CM 3;
... CC O O O
..: _ cd in
_ JP X X
. ^ 5 =ξ <m £* “ ^ E ^0 * ' 0 ^ x: I = £ =£ 5 10 0 0 if ' '0 0) ,Γ· '
Lj ^ I w :° £35 £ - Ä X 1, -¾ 3 Λί : ;d 1 a; '2 -h .:05 in u . :^ «6 CD i*_ 35 90236 m E — ^ n: m en n-^· i i cnj t-» ι-h <xj en - r*·* ~ ~ - E - - kj so </ϊ “O K| K4 W' "O CSJ .'-v iO *o m —- m m ^ m ^ i n h* (\j - r—i r·» » KT O *T · *T CZ> ^
Il II 00 · m rsl O II -
f—» r^. *-< O '“D « 1—1 ro ZC .—t O r-v C\J
-*-v - -o - r··* r-- - - - n: - _c cr * un - _c -e n: ie - m m '-v mm
Il ro csj E ro csj csj ro *a- - m ro csj c\j ro - - — ^ · · -C CM -
E K1KJ N ro ^ X fsj f\J w - Μ ΓΟ M CO
cl mmm m co m *m mm.
a. r^r*^· - - - n · c\j m r^-r^o \ n co ^ ^ ^ E ^ ^ ^ «~v · ^ *o li u . m n m m w- m n m ro 11 m 11 m m co m O) '-O *"0 r-i + m) so ro + vO 'U + o vo o + \ · + - VO + - - - + - - - - + GTE ·*-> CT CO m 4-> fvl LO . Σ +-> M CT ^ Σ 4-> »M CT^m m ’wwmw r-. ^^-✓mmwin'w'^-'mv^^Cw m * r- 1 n- ro co r^n*.
1 O O •'"v COr-H en CTl SO i-H -CSJ - CSJ t-H CSJ - r-H
men ••rnp^-n ·· n · h ιλ · e (t ii e 00 t-π m h co n 1—t 'u co so ro 1—« v ✓ >—- ro *-h m) ^J· —- m 0 ^
'‘Liu u «3- U U »“H
h o so ^ r^ro co 1
(O SO *0 sf) i LO S- LT) (NJ
1 ·» r-H CM · .p. »—1 ma o lO o r-o h 0 -* a: w -o <* O m co .—» 00 P co co en Γ"·· Ö (0 ® uo w m
CSJ LD
lo ur> o m o m m cm - «—< csj csj m o ae cj o m vo o
CM
ro ** m m
lO lO CJ vO
mm w o ro so so 1 q_ ; et cj O in , *3·
CSJ
«d* m
. ' O
kT U *3- :r o m x csj sO ro iO so cc o m o <_j
Li- CJ Li_ li ... « I I 1 P ^ *3- - - 3 . ‘ ; J* _ • jj «-h en χ ti m m x ro ro ^3· ro ro m - - *n o c_> cj M- 0) p ·*- -r- * - ^1 o * I w 0 J3 ·Η en _c ·*— ' ^ >· Ό > > > > J*i XX X x
* - - 0 -H
*.«-» X
O I X
.. rä Ή Li Ή (/10) W ^ en jz 36 90236 O - VO -- --VO +_> - —' Ο '—' x:nj c\j ^ -—- m e o '— 3: , n 3:- —, o cm o r~- cm cm o ,
" · ·—< <1 ... Il I ID
1—1 U O -—- —I E I— «—t ö cvj · E ro - n: v_, - * v—' ~ CΓ LO *> - ·“ O' Νί » " ^ ^ ^ ^ ^ E* ST 3? 5Γ ST ^ i ^ osJ -^r rc r—· s—- ro ro c\j c\j cooiir*^csj g -ro - - cO I -
“* ^ CJ U *-H ^ LD M U"> fvj U fsj CO - - u ✓—S
£ ^ ^ E S ^ “ a> ό cm cm :e0 + -3> -•^cM^-.'^>:r,-lcsl-_ + 11 > Γ 1-1 * --0-.-1 · + - + - n - u · + §? ε ZL^Ϊ^ί -l*7r'Σ4J:£σ,^Σ,-, '«3-Ε00Σ i; v_, w VO ^ ' Isl ^ v_ z ~ · ZC »-H - zc - - ' -ΓΟ^α,ΗΓΝ^,Η^ο !2 11 '1119 ·Ε ·ΙιΟ 'III .Tin 0 > U -O o o -σ CO oo V- <vO -to !>, tO ^ CO r~- «a- .¾ 1 · li Ό ·' iu q, ° OHO Ho ^ OÄ M -O »o =o <x> o 4-1
Ö X? ·—· VO vO
tO 00 00 en vO
<0 tn o LO u-, vn to ^ 3C 3T X 3: “C CM CM CM ^ o o o t_>
«H
___ r--. en
^ ZC lD
* · VX> -T- ^ o o CJ ib cc u (j M- -M ^- . - 3: 3: -τ- co to vo "tb CM O O (j /f “ <4. U. it [f 1 1 I | ^ « <. *3- 3 3 i> f> f- ^ -H ^ ^ ^ m 01 ^ £ jm 0 i> »I i m X5 Ή 2 >· ό ^P" > « h
Ai .H ^ X X S
2 * d ia: S H Jv| ™ in ω ^ ω e ^ _ ε c 37 90236 O <X) cm n r-» . 31 ·
r—i r-H L J
•—* E r-~> - * 3:
o /-v CSJ
m 3:-3:- CO CO CM e E - ' cl n <j· m /—·* , cl m · n: f-* m · tH ** \ il r~- c\j · .1 ·· •O U II 00 + ,r\ ω - ·-> cc E |J I CT ^ 2: ·ΗΠ 21 - O ΙΠ ^ 4J P* zz. · >—i oo jj ·Ρ i ·—< ' <ni - ·>3- <n (0 I ϊ · E · E O «J « ’-ι Σ ·—i ^ ·α· —'*r J5+j φ O) 0 w “ > U >1 5 -rt P ° X) -o rrt (8 m V Ή Τ' 1 “> £ >ι £ w α o £ £ * w φ φ Ν ^
<* *3 C
Ο <0 5 4J (θ'0 c «2 ίο 00 a: * <° ϊ ϊ ” 3 ο 2 3 Ο α-> * >ι ^ Ο « ο Λ Ό H r-< • α-> tH C0 m £ χί 4-1 4-* (0 10 (0 (0 4-> 4-> «3- Φ φ m mm : ,ν3 m π» - - ^ ^ —J ,—ι
Cd LL. Γ] *J
I rl Π >ι >ι >ι >ι :..3 ^ jj ; . 3 -,Τ1 φ Φ A^ »—4 VO \ •P OC <_> -rl ‘rt
(0 <_> CC
Φ «g
J_) (U (C
: : : ^1 , m mm i .rt a; Ai o £ ΐί 3 Φ Φ A! ^ 5 Λ Λ a: .h oo
3 ä H H
: - rH | 3 Ai a; rt -HP >1 >1 2 01 Φ m
- Cd S o (0 O
38 90 2 36
Esimerkki 3
Yleinen ohje yleisen kaavan XIV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 3a ( (R1 = iC^H^, R2 = 4-FCgH4, R3 = CgHg, 5 R10 = C2H5) 1,4-dihydro-4-{4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)- 6-fenyylipyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri XIVo
Tapa Ά 98,6 g (0,62 mol) 4-metyyli-3-oksopentaanihapon 10 metyyliesteriä (vastaa yleistä kaavaa IX, kaavio I) liuotettiin 400 ml:an tolueenia ja sekoitettiin 77,0 g:n kanssa 4-fluoribentsaldehydiä Xla, 6,8 g:n kanssa piperatsiinia sekä 7,3 g:n kanssa kapronihappoa. Reaktioseosta keitettiin ve-denerottimessa refluksoiden niin kauan, että reaktiovettä 15 ei enää muodostunut (24 tuntia) ja sen jälkeen seosta ravisteltiin kolme kertaa kylläisen natriumvetykarbonaattiliuok-sen, kolme kertaa 5-% etikkahapon ja kerran veden kanssa. Magnesiumsulfaatilla kuivauksen jälkeen orgaaninen faasi haihdutettiin. Jäljelle jäi 150 g (< 0,58 mol) epäpuhdasta 20 yhdistettä Xlla, joka liuotettiin 1700 ml:an tolueenia ja sekoitettiin sen jälkeen peräkkäin 102,2 g:n (0,85 mol) kanssa bentsamidiini HC1 * HjO XHIa ja 90,7 g:n (0,94 mol) kanssa kaliumasetaattia. Tätä seosta keitettiin refluksoiden vedenerottimessa, kunnes reaktiovettä ei enää muodostunut 25 (24 tuntia), sen jälkeen pestiin natriumvetykarbonaatti- liuoksella, 5-% etikkahapolla ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin.
Saatu epäpuhdas tuote (78 g) suodatettiin silikagee-lillä (ajoliuos sykloheksaani/etyyliasetaatti 4:1).
30 Saanto: 72,6 g (63 %) yhdistettä XIVo keltaisena öljynä
Rf-arvo (sykloheksaani/etyyliasetaatti 2:1): 0,31 1H-NMR: δ/ppm = 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,3 (d, J = 7 Hz, 6H), 4,0-4,5 (m, 3H), 5,8 (s, 1H), 7,0-7,9 (m, 10H).
35 39 90236
Tapa B
98,6 g (0,62 mol) 4-metyyli-3-oksopentaanihapon metyyliesteriä (IXa), 77,0 g (0,62 mol) 4-fluoribentsaldehy-diä Xla, 102 g (0,85 mol) bentsamidiini ·i^O·HC1 (XHIa) ja 5 90,7 g (0,94 mol) kaliumasetaattia liuotettiin 1500 ml:an tolueenia ja refluksoitiin 24 tuntia vedenerottimessa. Jatkokäsittely ja puhdistus suoritettiin tavan A mukaisesti, jolloin saatiin yhdistettä XIVo keltaisena öljynä.
Saanto: 110 g (55 %)
10 Rf-arvo: vrt. tapa A
^H-NMR: vrt. tapa A
Esimerkki 3b-3h
Yhdisteet XlVk-XIVn, XIVp, XIVv ja XIVw valmistettiin esimerkissä 3a kuvatulla tavalla (vrt. taulukko 5).
oo 90236
O O UI
O · r ^ ·' '4 * rH
• ^ 31 · *3" CVJ C\J i/i - lO - —„ - ^ E - ^ ^ n: lo s— m lo m ro i n .
Il ro - - cn co - uo E im 3; r-» κίνϊΐ-^ι' o- ac cm I 3: 3: -·—- ci- n- ro - i— c- co cm - + \ II - κι · * E Σ *° II CM 3Γ CO || CM Kl w w oi '-j ·-) 3:
> .. ----. --r-LncM
o: E -*-> -—' ll -—^ -♦- <-> - cn
5 μ- ΠΙ -} 3: ZE k_- IT It Γ-v CM
Z co *—I ro t I ·—I - - - co «—h - - r--. ^r 3 cn ιλ cr cc ιχ vc cr · σι
1 ' Σ ·—I CM .—< —- CO CM
0 f* U CO ro 1-1 o cn >, cn b- (β PO ·0 CM .pj
w α ° Γο ° -O
01 W ·υ <χ> O γ-- σι -U cn ^-
C
(0 Π)
W
~ * Ζ o uo cn —ι π: a: ιι cc cm cm O o
IM
·: ΐ °o co "ro - a . cc a: n: pm )—p-1 „ <-> <_> o / Λ co υ \ v / Q- o; 1 m· :? 3 co
CO O
CM o ίο: Li. <_> «3? f1 o C_) ^1 oi O I » S 5 ^ > > ·* >< T) *_1 Z, -E X x
M -H
3 .* m i ^
Eh -h u cn i> M :3 <-> 41 90236
X
co <Λ
Il VO
E CO X
Cl X
Q. * * +
\ Il ^ E X
O X '
o» -—·* CO ✓-V
\ +
CC E X KA * VO X
X N— s— Γ*"» CM —' X i i ^ ro *-h Ό ό
X oo Ό ♦ · VO
»-H X Cvj CSJ p-*» CSJ CU
0 a » ·5> .s %. s -% £
(0 Π π CM _, CM
) i—I r-t Γ-»
I4_| O, O :0 O !0 o '-O
01 M
<X> O—I cr, KO ro c 03 03
O lD CO lD
^ X XX
or cm o cg o o
,. CO ro CO
cc X X x o c_> ^J· X ^
·-* «O X
' O vO
cg X <L> CC KO o LL.
O . , U ^
: P
- · - 2
* rH CO CO X
j-1 C£- ΖΣ. IC fT,
(0 <-> C_) CJ
- - -O
<U
inl ^ I tn £' $ '-0 > 5 £ . 3 -H =* >< £ rH ·* 3 I .*
nj -HL
en tn qj W 6 X) ai !*_ 42 90236
II
E
CL
Cl \ Il
«O
ω \ + + §£ e ^ ^
2 ^ W
• 00 ^- m co c\j oo 2Ξ en m 0 o > rj u u .
U o 22 1—1 <n >i ϋ ° oo r-ι m *n <0 · I · _| 1 ° ^ 0,0 l-ι a -1
Oi M OH
<#>
0 -H
Ό O 4J
G «· e» jj s « 5 2 0) ° U-) u-> ” -•a: rc 5 en cnj c\j ·γΗ
O O rH
>t _ >1 ZC. -t-> i-t V.D Q) ·· zr. o Λ' 05 ro U_ ^ m O ,
cc Ti «H
H 4J
·· 4J
σ\ m (Ö
•H 4-> τί- r—I (D
^ =C o w
vo VO ö S
CnJ O O 5 .
CC. LL· u_ ίο ·Η
, , 4-> rH
«3· OT 0) >1 3 e >1
3 f'-. . \ -U
a, £· h a) 4J ·—< ro ro C \
(0 on O O (0 -H
n - ·- <0 C
<U -W (0 loi -·-> <u ro I « > s g w O Ä -H -HA! a: >< x» > > Ma)
·* S w o XI
3 -h ~ ^ oo
rH -¾ rH rH
3 1·* a: Ai (0 -H in -H >, E-· t/ι a» tj tn
u 6 en _c nj U
43 90236
Esimerkki <1
Yleinen ohje yleisen kaavan XV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi (Z = N)
Esimerkki 4a (R3 = iC^H-y , R^ = 4-FCgH^, R3 = , 5 R10 = C2H5) 4-{4—fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipy-rimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri XVo 24,2 g (66,0 mmol) 1,4-dihydro-4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyrimidiini-3-karboksyylihapon 10 etyyliesteriä XIVo (esimerkistä 3a) liuotettiin 300 ml:an tolueenia, sekoitettiin 18,0 g:n (790 mmol) kanssa 2,3-di-kloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonia (=DDQ) ja lämmitettiin koko ajan sekoittaen lämpötilaan 50 °C. 3 tunnin kuluttua liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännöstä uutettiin useita 15 kertoja sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 4:1-seoksella.
Orgaaniset uutteet haihdutettiin uudelleen. Jäännöksen puhdistus suoritettiin suodattamalla silikageelillä (syklohek-saani/etyyliasetaatti 4:1).
Saanto: 19,95 g yhdistettä XVo (82 %) valkoisina 20 kiteinä
Rf-arvo (sykloheksaani/etyyliasetaatti 4:1) 0,73 1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (t, J - 7 Hz, 3H), 1,4 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,2 (h, J = 7 Hz, 1H), 4,2 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,0- 8,0 (m, 7H), 8,5-8,8 (m, 2H).
25 Esimerkit 4b-4h
Yhdisteet XVk-XVn, XVp, XVv ja XVw valmistettiin esimerkissä 4a esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 6).
44 90236 csj en νχ> «Χ> fsj •53* rv cnj m c\j , rv - o - *-v
- ^ II 3C
e ; n ie o ^ ie ro co
il en ·* · E
- v> M CT W· E m w' m m w cl m c\j rv oo >^v cl rv rv cnj + v n -m il · s: *° n cm x —> τί- .
OI -3 1^ .—v CM
• · \ - · + ... O
g? E li -—-Σ ♦J^vr^cn Σ ♦-> z ^ 3: w w χ cm Z · —' CO *3- co
, r-H r—i CM
z ^ cr e · vn x σ
T—· 21 I-H -W v_/ v_/ C\J r-H s-/ CO C\J
0 ^ U (Ό . no M O UD CVJ >1 ttJ °0 -r^ •“’V »|-| | * rH · _j d-ltt ° :0 01 Ui <x> o
+J
e- σι o
rt, ^ VO
m oo o un i_n —‘ □= in CC CNJ c\j :-.2 o o
II
- - M
ro ro co . : _ cc z x ·· 2γμ cj o - - α “s
- rvj \-CmI
.-. 8-£>s
— X •e X
cc z VO
CM VO C_J
cc: o ^_ u. o I i •sr <tr
CO CO
o; x x c-J c_> VO] ®
O ' OT
v -C *H r— 5 >· ό > > ~ x x rH ^ * > *
r. -rl M
^ in U
ω S -O U
45 90236 —· x ~a cr x r**-* in »—* '—«* v—x . cg - -
CM /-V CNJ T3* r—l E
♦m x w x ' o') - x co r-π co ^ . s r>. - cnj - cn cnj X </* - »/» t—* n cr» «—>s >,_^ v r->» - x x » n ^-vu oo cor^t—«o x e - E co •w' σ* ro x m cnj kj r^ cl w ^ x x o. - vo - + c- - o-* ^ H E ^ E X ^ ^ *o ^ n x ^ w n x n i QJ ---n CO o LO o CNJ ✓—> • · \ O -- + -CO - - - - + cc E · ---0 x i/> vo +-> «μ x μ χ X CM X X *«—' o—^ CM N^- X V-^ x w X » CO CO I - f-Ό l-o.
I t—I -- CM VO CM VO f—I CsJ o
X1/» t/> ι/Ί VO ·· VO · || · || ON
*-H X *—t " ··—- CM CM Γ-» CM »—H *“6 CO *“6 CM
0 > ? tT3 ^ 10 ” 0 r~- >< u-> >( >, ® r- -n vo -n ·[-, I "* r-4 * —j _j ^ a o !0 o - h <#> 0
CO VO ON
£ vo uo (0 m w o
f—» UN lD
CC X OO X
CNJ X CM
CJ CJ CJ
- CO
CC CO CO
XXX
:.- cj . cj • - *3" —« X ^+
. ·—· vo X
CM X CJ vQ
Ω1 <0 r— CJ
CJ CJ U.
U , , 3 .-:-3 rs.
Jd co co x
4J x x fO
(0 CJ o CJ
:V -n - «' , s
0 -C -H
^ Ό e c a.
- i - - s 3 ' * «5 ·Η ^ h en oj ω ε -C α.
46 90236 x •' χ ^ ε vD χ—
- CNJ
td ~ σ>
^ X
un i li CM Csl o E r-t co r->» θα. -
\ Il x—N
o XXX
<v m ig cm .. \ - - - -f -f
CU E 4-> “O CT x X
X ^ ^ ^ 1 1—» c\j o uo x <n · m oo »-h X «—1 «-h ro m 0 > O . u
Mo ϊ1 00 >1 S 00-0 ^
1 ° d H
<w 0. ° i0
Oi w <#>
O
M σ> vo
G VO
fÖ ffl
W
o tn in
r-« x X
C£ C\J CM
O O
rH rH
Γ'1'1 VjO 2 2
X o 2 CM
co l i OO o . -H -rt cc ·«· t—t 4-J 4->
·· O O
ctv rt rt
rt rt ri 4J
_ _ rH 0) (U
χ^ X^ 0 M UI
vo vo C rt rt
OM CJ o rt -H -H
OO U. U. O rl rl _, ^ ^ e >3 >, q ^ -p -p : 3 f> -H 0) 0) ^ oc r \ \
P ·“. OO OO S J J
rt “ o o 1 ·£ ‘2
• n rt c G
~ o 4J rt rt - im 1j a) rt rt ^ i ι/i e ui ui H >< Ό 1 M 0) 0) "5 > > O J3 Ä - ,H X X o o o
_ V rH rH rH
3 I 3 Ä Ä J! m 'H M ^ 2 E m ,υ V ui ui ω « t1 j- rt λ υ 47 90236
Esimerkki E5
Yleinen ohje yleisen kaavan XVI mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 5a (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, Z = 5 CH) 2 r 6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyylipyridin-3-yylime-tanoli XVIa
Liuos, joka sisälsi 7,8 g (30,1 mmol) 2,6-dimetyyli- 4-(4-fluorifenyyli)pyridiini-3-karboksyylihapon metyyliestelo riä XVa (esimerkistä 2) 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin kosteudelta suljettuna pisaroittain 30 ml:n (30 mmol) kanssa 1,0 M litiumalumiinihydridin tetrahydrofuraani-liuosta. Kun sekoitusta oli jatkettu 1,5 tuntia, seos kaadettiin veteen, uutettiin useita kertoja eetterillä, pestiin 15 vedellä, kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin. Jäljelle jäävä, epäpuhdas yhdiste XVIa pestiin syloheksaanin ja etyyliasetaatin 1:1-seoksella.
Saanto: 6,5 g (93 %)
Sp.: 124 °C
20 1H-NMR (CDCI3; 60 MHz) δ = 2,0 (s, 1H); 2,5 (s, 3H) ; 2,7 (s, 3H); 4,6 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 4H) ppm.
MS: m/e = 231 (M+)
Esimerkki 5b-5w
Yhdisteet XVIb-XVIw valmistettiin esimerkissä 5a 25 esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 7).
48 90236
IE
ro s n -a: m VO c-H r—t ** —1 r ·4 to to un v_- s—* oo
Π N OI »-H CD
E II -KO rt f~ O- .
cloj 3:-^ + - - \\ ' * · ' 3: 2: ^ ^-.
oE - 3: rt 3: 3; «Λ CVJ - n (VI . />> ·· 1- - Of'-- + 2ί -Q «Λ E *t m t/> 3; Σ Σ C\j ^ ^ O w
^ ** rH
i r^· rt rt en oo ia - ro 3 !£ · · «t · E en
' * i f—t rt C\J CNJ rt --- CSJ
0 > (J t> m
ti o o KO
f - ^ § O £ MO. O ° »S on
<JP
0 00 n 4j n»
C
(B
rt)
W
m mm i cc 3: vd
<-> CJ
*3· ' tt: ^ tJ5 5= 5 y-~ “G if :. ν-0-“ - 4 cc : -1 ro m
CC ZL· ZO
O o i^i zc zr
<_> O
a)
M
' O in-0 <-> * £ £ > >
X X
.3 -H
i-4 V* •‘3 l Λ <Ö -H tl Ε-Ί Ά li ω 5 49 9 0 2 3 6 - χ η: n τ—Η 1 Ο ΙΕ ΙΕ - 31 - Ο
CNJ ΚΙ OQ ΚΙ ·—I
C0 CO - - lD X X
ιλ ε · γκ e r- Ε *—< - S r-I '—✓ · fK ν—- ^ II 1-Η
- X M2 CO - ^> CO II CM
*"κ co . · ✓—> . ~ *—} in - γκ χ - γκ ^-ν-οο CO </> · CO _C X -C ι II - '—" “Ο - ν— ο · CO W' Ο ΚΙ *-Ν ΚΙ . ✓“ν - ΕΙΙ X CO X Γκ X CO Γκ X N m Ν
O. Γκ · τ-Η Γ*. · CM X
ο,α» cm - co - - ρ«^ οο Ν \ H κι ^ II -*—- ε
ο Ε D - X X ·^ - X w> Μ -XX
s~N r** ·—I «-Κ ^-Ν CM ^-S -} ^-S CM + .... -X -+ - X - CM + - x - +
Cd Τ)*-(ΠιΛΧ Ό «—· wn . X “O .-H i/1 X
X w * w CO w. s^-ws^ Z ΙΛ iO I (/)
I i- - CT» CT> S- U") O «—« w N C\J
X on -D _C ♦ cO _Q · - CM · _Q CM
f-H x «—* '—" ' SX> CM 1—* .— *+ CO ro *-H ^3- CO
0
^ ^ Π3 JD _Q
>-|0 CM I— CO CO Ο Γκ (0 cr» :θ co γκ cm lo
1 »—I · f-H
W a ° ° ° pi w <x> o •P Γκ <T> CT» £ CD CO Γκ (Ö (0 w uo i_n
co co X X
QC X CO CO
CJ o o :.. **·
X X
... cO CO |K.
... CM C_J o X
CC U_ Li_ CO
I I CJ
. ‘. . *3· -Γ- - * *3- ::: x . . Γκ Γκ \£) —* X X c_> cd co co u_ <-> 0 *“ **” *3" 3 : : 3 ’. i5 ^ ^ ^ 3= ..o a> - · jj . ' r~l 1 « _ j3 -Η Ξ *.- ‘ O >4 Ό > > 5 * _ x X £
- Ji H
3 JC
I—( i 3 ·Η (0 'Λ 1)
El «e ^ T3 aI u_ so 90236 - - m
«/» '—' CM %/\ CO
y X) CO WO .Q
- CO r-H -CO CM
tn - n ko ^^ r·". κο <^n /—«v m co * n m co · ~r -r ^ 1 H I CVJ , f—· «Cf »—i «-h r·'*- ~ ·-> f'V -'f—· . _ ' * 1Λ. -CM- - NJ £ ^—' CO ' s Il 'w^ CO ✓—v ^—v ,--^. ne v_✓ ^ ^ n: * :e zrr^
M KD vD-r-s.- «£> /—s «—4 KO KO
- JC - /-N - IC - '—s ^ Il .
EH ^ κι co κι :r Ki^r^n: g- 00 :n co re * 1 cc oc - · <\j „p- ~ r**· KO - ~ r^vnr·^ - r-^-co- \ \ E · /—s E ✓—v s · e ^ > „ . e: •° e x n co x n: n 11 — 3: 11 r- v3- x " * 10 +_ * ~ - vc + - · - CO + - . - ro + £ "rJCiSP^^OSONji: · x -o ro ^ ·Σ 5 — ^ 2R ' — 3i — r^- x — w- — r-. '—· -_^ 3; 00 — Z ICSJ ·—< 1 CM - I -CMl ~^~ S£! ‘ ‘ ^ 22 ' 1/1' - Ero zn - - ir> x u-> . *j- 1—1 2- ,—ΙΓ'-^-'σ.—<v— ro r-- ro.—i.—icor-^ro-—ι-—i co n O _ „ σ y£, > U -9-, f'' xi xi r-.
>-10 2 S 1-1 CO >i o -n m -r, cm -n -a-
’ * o H o K O 3 d S
oä w <K> σ cm O m S 00 en 00 σι ro
C X
m \n
(0 O
(Ö <NJ
CO ^2z ** 00 3: „ X Ό en ix n m σ x x ϋ £ CC X) vx , , <ZJ O IX ^j-
: ‘ CM
- - - -3-
X
• - jee co «3- rj-
. " X O X X
, 2p O «X >X
. . cm O ΓΟ o CJ
5 - i? Y: - 4 - ·> t"~ n- ze ^e ~*t~ ^ C? 00 ^2 2 2 3 3 cm X X x T- .5 00 5 5 m a»
•ro 4J
: r-l Ä -H S S - N Ό > > S 5 ·· 5 ~ ^ ~ '- a Λί 3 I J* :--1-1 *r-t >-| 3 tn ai 5 w s 51 90236 zn a: ή r—i - . a: ~ r-*. -- ^~n E ro /—s . s tn m ^ - a: ^ a: >— ro tn cm *3* c\i
— O' '»—<' — · » *» t—-I
tn tn cm tn ^ r-* to — a: —- en
» · - CO
Il Γ** O CM r-v ^ • ^ a: tn · ^-n E n cm γ**·* - a: cm >— ^ a: Q- ·“ ' O’ ' ' *-H ^- cl<d - - a: - - + -tn - -
^ ^ -H --V E s: E E
*o ε a: a: - i ^ cm a: ^ ro cm ' tn co /-n ro ···· - + s- - co oo o - · + -en
Cd m vn X Xl 1Λ · 5f ♦ x-N X tn· 31 —" —^ —- w^r^CM cm :c a: — — Z21 » - i CO CM .
I VO V-O CM O Γ-*» »-h O o--o CM
ia LO .. ro l/> · tn tn CM · · *—< 21 CM CM CM CM r^-. CM *-H W ____ CM CM P-- 0 u u u s* U >, ζ r* un .n u-> -n tnn co /7 f ° ,0 ° .o O :0 O =0 «M 0·
01 W
<)Ρ en cr. esi CO vo m rx
O
P
C
m m
CO
co ro ro x 3: 3 3 to O C_> o
CC
- - sr sr _^r 3: 3:
ΖΓ. VO t—l VO
· * VO to t—I o : * ' esi o ,— 3 f— CC U_ O VO <_) > I O , •3" sr u ^r —i »o to ro ro CC 3; 3! 3 3 <-> <-J (_> <_) - ': ‘ 3 3 Λ! isi
M Z = = Z
*0 **“> d;
* . 4J
. r-l i tn — e c ά -h r· ·— — 0 >· tj S > > > λ: ^ x x x
* -H
^ Λί d 1 2 Ή p
Ό ai <U
^ Cd e ^ E c 52 90236
f" M II
cp · "o 1 Ό Z - »tf· Ό II . i/i
C'vl </> f—i '~y σι _- - O
νΟιΛ ^ tj- ro » vO ^-CSr^r-v • '— f- 3: X _c 3: 00 _ ·—I »3- >-H ' w - >—1 tj· - 00 C\J 1 ,—,. .
“ · ±) E - z o-> x - o x e O ^ 1“ 31 '·—' -—V ·—♦ · CM y—S CSJ S - .. 3; -'-'I'' 3: ro - x - -
Il ^ ^ KO 2 KA kO y—v i/) s£> _ 1 ^T' ^ VO U « -en s_y - T“ s_r ε π rjzr^ - ό co m s—.· ,—v m ί r-~
g- Kl-I X X VO r-L χ - VO I
•OE ^ X — Il r- TrlM^X + ö fv.
Γ^ '-'ΠΙΟ r"'· X - UI VO - 00+ ··- + 1. y—N p-v y—S, « 1f - · y—«v - +
F Ό £ Σ "O CO r-v 2ΤΌΧ II X E 21 X> .-π X X
φ '—' O CO -— N_T X wwVO-Jr-lL^L-w r-H X ^ ^ · “ cm ·> ► » «.
P,- Λ ' H g O ro Isl - INI LT) CO ro r-~. M . _ J?- ^ ‘ ^ S ’F''1 115 · XXX - CO · X X i/> o s—' ^ °o «”♦· co ^ cm 1—t r1^ -^-y r-v r-s cm »-h r-v. w ro > U -“F >> !>, X) -o L, O F TO Cf, TO LO VO >1 S ^ rt o00!? I o :0 o ‘0 o en o ·η >« ft u
Oi CO
dP 99 ·-< LT) °0 σ> σι
O P
e <0 (0 M r-~ en
X X
„ Z ro ro tj- - ^ ^ 5 “ y €
CO VO VO VO
CM O <_) <_T o
CE LL LL LL LL
' 1 '1 «e- O- 13- f-' r-
rt. z x x -P
oc ro ro ro Fo ^ o o o 3 3
Ji rvi o z z xx (0 C_J o Ί-! Q) ' - -p
C^l I in o CL CT L
„ JC -h P rt — — O >H -Π 5 > > >
il r V X X X X
-H
3 j1 rH | 3 Ή }_| <0 (Λ φ 2
H il) g O CL CT L
“ 90236 LO νθ ι/> Γ-*.
'— lD »
- - · O
vO ro · —v « XX > 3= x ^ h cg co σ> cm *—< |4 - N £ CM ✓—v S ιΛ ^ ^ 31 ' ID w ^
X r^ ** CM ·Η rH
il CO II CD Λ · CO CD Ij - ^ ^ 3: υη . Tj ro EH κι r- x «-h n—· co —» ~
Cl 31 * . Cg r-π , Π3ιΗ
Cl OJ r-^CT.—< - ZC - VO O ► fO
Il W . e E · · — 4J-H
*o E '“^r^'w'+w^co x fljjj r-1 ^ CM ^ tn ±j .... + . . . cg + - * + - +2ti (X. "Σ. 4-J ro ^ . ^-n ^ 'Σ. «/» ZEL fu ro X ^w- X CO w CM X X s— w »H (Ö
Z I - cg I I f-H CO i I rH -P
I Γ"* LT) <-—« - O 00 O ~ ~ f—» CD o S- fll X CO cm · x «/> «O · E E vO C rt!
«—< 21 ΓΟ f-H r*H v ' CO CO r-H n_-^ - CO CO i>1 UJ
-P to
O ® -H
v ro v _j > O XI X 00 X X J V, L o tNI^OO >, x ·~ι Γ-ν >1 o ί ? (0 ^ .2 ^ -n "β" 1 ^-1-1 ·α- r-v £ Γ^1
lv ' , · , · .—l · _j · N β 4J
V. ft ° -n ° -o' ° 2 ° =0 o ^ m (U
« M ‘° '° ^ ^ d) c jp X3 (0 ** O to
O ODO OO — 00 cl S
X f'' o rv oo ui πκ πκ C —· >i d) <5 “ -g C rv. ^ rH λ: X CD CD X O ·' rh
U3 X X ro Le rH W
CO CD VO CD CJ i rr<
QC U O CD ·-- -H
4J t-H
-P
• (0 eri ^ ^ ^j· ««a- 5 .
XX X X X ^ H
VO VO VO VO VO tl) M
cg o cd. cd c_j cd eno CC LL. LL. LL. U-U-ίΟβ - - - >1 d) >1 e *—* i) - · J> *“* e-». ni .
*—< XUO IE ~n -j- o> -M
cc ro 31 vo ro ro ^ C
O CM o CD CD Ή f0
·*“ O U *«- — C (TJ
ro 4-> m ω
... 3 en H
• o _ * «h Γ» XX 31 0) u x^ OJO O ΖΖχ:θ (O o o
•r—| n. rH rH
: : x ^ ^ ' « 2 2 Ξ > ? w '-n o 5 Π) u ^ ^ ^ X X x
* -H
• ^ x .0 I ^
" -HP
J° CJ
t-<ag^x 3 > -^ 54 90236
Esimerkki 6
Yleinen ohje yleisen kaavan XVII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 6a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, Z = 5 CH, X-Br) 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)mety-leenibromidi XVIIa
Liuos, joka sisälsi 6,4 g (27,7 mmol) 2,6-dimetyyli- 4-(4—fluorifenyyli)pyridin-3-yylimetanolia XVIa tolueenin 10 (50 ml) ja dikloorimetaanin (25 ml) liuotinseoksessa, sekoi tettiin pisaroittain 5,3 ml:an (54,4 mmol) fosforitribromi-dia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Erä siirrettiin kylläiseen NaHCO-j-liuokseen ja ravisteltiin useita kertoja eetterin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset uut-15 teet pestiin vedellä, kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin. Jäljelle jäi 6,4 g (79 %) yhdistettä XVIIa, jonka voitiin antaa reagoida edelleen ilman lisäpuhdistusta.
Sp.: 86-97 °C
1H-NMR (CDC13; 60 MHz): δ = 2,5 (s, 3H); 2,7 (s, 20 3H); 4,4 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 4H) ppm.
MS: m/e = 295,293 (M+)
Esimerkki 6b-6w
Yhdisteet XVIIb-XVIIw valmistettiin esimerkissä 6 kuvatulla tavalla (vrt. taulukko 8).
55 90236 =c x x ro »-h cnj ΙΛ 1/1 iSl H r-. eri + lo ^
X · X
E n CSj tO ^ *3- O
Q_ * *H s Q. O» - - CT. -- + ^ x o ^ E x 0 E x x «;r co xww ro C\) ro .... - - o «-h - «—t tf>
01 *Λ ΙΛ £ rH CO LO
X ^^WOO w CO ro X .
i m co tj (o oo «-h r-
X CO · * * r-H · · LO
r-π 2Γ c\j *+ r-«. ro M n m 0 00 > u _ “2 «ä ° 5- >1 & 7 <0 r«v to 1 · f-l m l|_| p, O »0 O *—< oi w <x>
O
tO *+ G σ> <0 fö V) ro tn ro x m en cj to
C_J
r\j -Jf. _
t Cd to X
- - CD )-r^J C\J o to
“ G S
/—2 o- ^ . . et >-t ro ro -· - et oc n: • ; cj o pvi 3: n: . o <_> '. ’ 0)
OOl 4J
i <n xl o O .C Ή hh *—< ϋ >i T3 " C* v z> 3 -rl H Vt 3 i λ; 3 -H Vt
E-< m (U
td S _o u 66 9 0 2 3 6 ^ v /—v .
2: -c ·—< C\J s ✓ iT> ·» ·> iD - Cvj • NJ '—^ · ι/l * ij") /—v.
CNJ HE IE ro v_^ 00 - t—< , ro c\j - - - 0 c ii. 1/1 '-n - vn
^"5^ X *3- CO
VD UD rn
M *· 00 * * * vO VO
^ Kl-C·^ NJ ^—s . -r ^ gll X ^-· VO X XXX N <f o 3- 5- n-. *3- ' - <—1 co -—. 3: ,—t + CL <u LD--+ -.+ f; - . +
\·> II - ' E 31 IIKIE 3: V
*° ε -3 <-o x w w -3 x 11 xO- i.
fn. —3 r-( ” “ - » VO rH - VO-fO - C\J *3-
T3 - vo · c\| Ό II · « ¢0 X nj · CO
5 ^ x r--* x ro w x 00 ro 2- CO I ~ I CNJ Γ^ν I *.
‘ «3* - O ro CO - O - tT> ** O v£> n:v£ .irt. -csj · X · E 00 · II 00 •—<21 1—( '— «3· Π —1 '—-- -.—- ro t—1 —j no
u o* w -O JD
” 0 CM -n VO >1 (SJ
™ cn .-» 00 TO CNJ
w α ο Ό 0 £ 0 2 X co υ de o *ί ^ m en C U3 Γ-* v£) ni <0 w U"> O") ro ro ~r -r QC 3C VO To O o o «a- csj <0 -n' : : cr: o o To
Li- U. O
* i «f— r-* r^> -r- TL = To tx 00 co ^ ^ CJ u.
:. 3 4 3 no X χ -T- --¾ ° 5 5 •ro 0) ..; 001 ' « »G HH u ,_, O >h Ό — Π Π * δ > >
X -rl ^ X X
3 λ; -.:>-· ia: 3 -HV.
ie tn ai W ω 6 57 90236 x to I CO ' - cm m jz . co - E ΓΟ w ^ i oo « ·/> *n:
CVJ I CO 1—' C\J UO C\J
- O CO .- to ~ CTt - CO to CO ^-N . r*s ^-V V_^ x ro I x - II CM CO O K£> ^ Kf ΕΠ -o- x x m ^ r^. x x »mco^-xx CL 00 + XXCM+X-C0 + ol. <υ -- + «—♦ - -+ r**. to * - + \ \ — E X - ^ E Σ ^ ^ E Σ •O E Xw w II κι x w w II Xww crt x cm -j
· - CD CO ~ Γ-- ~ CM v£> ~ - LT> CM
CL 1Λ · ✓—s <Tl “O to · en T3 CM M r-H
X ^r-x co w n w oo o ^ x r-. ^j- 2 I CM - T) I - Γ^. i I *3-0 O lT) * in h co CO ✓—·. cr> x co E o · _c « · σ> · x n * t—1 »-H x v-4 rv. ι-h " kj- co co «—* co co *a-
0 lO
> CJ U . U OO
Li 0 «3· ^ LO *—i O 1J
nt co ·*"* r** t oo n
Ψ H co H
1 * O so o O O i0
U-i a u *-H
04 W
<* 2 CO £ e 00 <d co (ö x
w vO
o
CM
co
* · X
‘ ' lT> lT> CJ
CO X X W'
CL LO lO I
CJ CJ Lf) : cm ...
... X X
tO CO X
CM CJ CJ LO
CL U. o CJ
Γ t I t oo ll_ X , O *3* ; ; ^ *—· o r>. r·^.
CL X X in * * - ^3- CO co
C-J CJ CJ
4-Ϊ .*- .f- 3 ... 3
Jd 1^1 x X χ
4J CJ CJ CJ
-- flj •n Φ
•P
: ; ool I W σ> .c -r- - * - *C *H *“H t—t ο >< τι r tr tr : :: £ ~ ~ "3
-- . <H I .X
31 -ri u aj to οι
Eh| U S cn _cz .,_ 58 90236
^ X
n: CT) ^ ~ ^ .
C\J <SJ ^ C ^ LO X X--. 3;
• Ά 00 CO CO 9 M
co >— i - <n - en . - o tn m -—. CM t/i -uo. rt x ' ' · co » i >- .. .-S'*" r^o co cd + *—v to
Il lO . . χ a;
El. « ~ x ™ ^ ^ ^ ~ Ξ « _ CL Z IE ft c-t - . . H . . + cl cd ·—« - + ^ en--. 't- > > „ - E Z X X X xx π Jl x Ξ.
ε Π CJ —' >— CO CM + CO CM - CO
5- _ _ -* + - OO O - CM
’' ' =^ CD σι tn v/i '—t X m tn .—* tn ft* Σ >_✓ n iv! χ* ?J w ^ 'Ί ‘V w 'Ί z TJicm» LO m - lo rt ld lti o ld « i ^r*o-r-i e en v*-t ^
?- · -C · ε O CM '—' CM CM *J- CO »—i CM CM
a> γΗ w ps w ^ 0 co > U u w—i "O . T-, T3S.
(MO £ ·— o >1 LO CM LO.S
(0 00 i co -ro CO.-H rt Γ1
1 * *H _| ^ H
•un ° Ξ ° =o ° o=o oi w de o U <£ σ rt. cm β 0° lo co oo <β 0) c/a . . ^ • - n:
<mO
rv"L. co m ro
... QC U. X 3Z DC
4 o o O
J?· ^ —I
^ X VD »-H
»x> o τ “ fj O i= =tb U- LL <_> <_)
^ ^ "M" U
=£ =r zT -r CJ CJ (_) 5 3 3 Ä f>* z
4-> <-> Z Z Z
. -S 2 ---: 001 i -H ^ - - o >* Ό 5 - - - • :*: S h x ^ 5 > 3 ·* -. ; rH I -¾ 3 -H ^ « M Ϊ -
E-= W G "“> -iC r— E
59 90236 31 _C in 3C TD - ^ 1 --- --- - «3- '— M -T" --m ΠΖ n-'VO VO -τ VO DC E *3- 31--- ·3Τ · «-π ^ -113:3: «\l ro CM CM- ,—l —3 .—i .—i - O - M *—i - in - in -3:· - - m «/> -—· στ -—- -—- ---. r—. oo -—v _d rc -_- .—.
ΖΠ Z i 3: m_- Γμ DC
il n- vo vo vo il o vo il στ -—· - · - —1 -D -—- -ιέ il ^rl ni^ti m r- n · σι o. -vr 3: en--- 3:- -—. i co ,3- + cl oi - + r---+ ιχ _c - + η» _c - - ~Σ.
C~e Σ '—ΕΣ —- --- 2: li - -— -—- ε τ_- »OE zn ^ y-s II n: >—- -—- u zsz w ^ ζς. -Z*
Ό ·—l '3'3-CM I LT) CM O
* · -στ vo - VO M - CM - vo · - vO ci*) co vt - στ ΌΜ oo ό ro κη cm td - ro </> · ro Σ —- r- cm — i co n >—- — ro m r>- Z I - p— t — - - -Γ - -
i CO CM CO M" r~i VO VT) -—- UT «3- ro ΓΜ UT O CM
3T<o -· στ -Il - co · 3: n · li i - - m ·—> Σ cm r- cm ·—i ' T n— < > ι-h ro <3- n h o -n vt n ir 0 > υ SL >t υ ό o ^ o *5 -n στ vo >i or s ^ h ^ s ^ ·? °!
1 - O :0 O .-n 0^0 OO
ci—i a -o ai w df
O
H < m- στ vo G eri co r^. co
fO
ro w ...
: : nz . un ro co _ n: m o CO VO o «I- ...: cc n: cj ... «3“ Z "VJ- Μ- „ vo i 3: 3: .".'. cm o vo vo vo
- - - OC ·— CJ CJ CJ
<-> U. Li- u- - - I I I , : : Γ «a- *3- ,3- - - ' f—- f— r--- ;-.·. o: ro i I -f' π: σι ro ro
Cj CJ CJ cj .-¾.
' - 3" .¾
- L·» ^ _ I
: ctj: z 2= = o -n O) . 4-> '
cot I M
,C -rl £ O O- <3
. °l * Ό 5 5 G S
'-v[ -rl X X X g • 3t Ä
- ^ \ X
•dj- -h ^ ffll m a) H! M g e O CL o- «O 90236 t m ^ *lo .-—v σ- »-n cnj-3: s— rv u rv r*v i ro cv ^-v e= . ^~s n ^ E - ι-h - m s_✓ r». zr.
""3 31 ιΛ * /-—N C\J I CNJ
r-π «—♦ w ro m cv «—· " " tO m cv o e "O Nl “ +-H LO *··£ ro r*v s_✓
^ IC Γν. /—*S - . ,—s UI > ' X—V
rv i m lj ^j· 3C ~ * cv m M fo II O CO E rOr-lx-v^-v.
· "3 · -in· 0:3:00 + g II -n r^^-v(si '-'O:·—' κι CO .—* .-c cm 1 g- n: m + zn -o- + r—C - o + c+ω - z - Σ p-, .-< -Σι-* - Σ - n 2: VV. -—· — -—' —· Il CSJ E — Il - ·—s — E — 00 —· *° ε .e o: 'S n ·—- -3 /—s 3· s_^ en m cnj m -3; en 1 ta ® m-^j- _ *· * vo - ^ n ie ra -cm - vo en * -·—. c\j oe incomcoO^II en .u - Em - -+0:^3-
+- '— '— ·*— O *"3 V V—^ M N—' CM IN
z - - r-t > - :r ro lo v ~ ~cn«—«Lnrvvor-icv χ-s * ^ i · »ö · E £ · ο ·ιι rv · ni e cv *~+ -ε *—< CO ^d" ro r—i v_^ ' COrOr-H^rvrOr—v_- ^ O O» QJ <0 U u ^ > U rv >1 en CO rv ro en U o 00 «n 00 1 tr> o tn t <t) * —1 ^s* · cv ♦ cv , °iO° co o r-. c=> en M-ι O* 06 to <#*
O
jj o vo tv ro ^ en co en en m ro to
t*H
en »—h z 3: m in - ,*? VO 3: n: e—) cj m 10 cn^ +-> u 00 n· ^+ >^· Z 3: 3: -χ
°Nl VO VO VO VO
ex: lj (_> cj cj
Li- Li- U_ i .
"θ' Ί- *+ <+ <* =c 3: in - ,r> ^ a: m - - O O CM C_) g " ·- c_> u :'. 3
5 ^ 5 F) 3C X
cc o 1_) 00 n . - ai oo| +J .
f tn *- «λ *j n o £ -h ξ :=: ~ e; M >< n > > > > - Λ! X x x χ 3 -rj rH ^ • 3 ' ·* aj -hm ^ w ai MS L VO *J 3 61 90236
X
K£>
- X
T3 C\J
ui O · li · 00 «-H ^ en · x
Q. - *3* τί* /—v ^—' rH
cl ω ^ - m a: \ \ x ^ E oj •o E vd x v_^ + + * , ,
.... T3 - O + + ·Η rH
CC w _c · X X P ··
X w CO ^ I w PO
2 U-) I id H
i CM «cj- O O «*J- #rt x on · en o r, *—»X f-Hcor^ro +-»-rt
<U P
W P
° ·° -Ο ·Η (B
>u zi >i m? >> 7* . ° -o ° 5 >i m 1 ' -o JJ (0
« a 0) -H
»S W \ rH
•H
«) fi N
^ (0 -U
o « ® “ ΓΟ rH M \ ~ 00 I .K ·Η S 0) a 2 -C « r2 O (0 W rH m ^ N AI Ai ^ - «2 ^ “ A o
CC rH
rH AS rH
- - ..>,..
'. ‘ rH W TJl ... Φ : · : -h -h
_? 4J rH +J
. - . - . CVJ LO t» · · *> cc o (_) <0 0Ί nj * - U- LL (0 (0
I I +J -H 4J
^ ^ (U rH dj
m 0 ui IB c ÖJ •H (B -H
• rH r~ ^ pH JJ _l cc z z bl m ro ro hh 2 >t o c_> >i 6 >i
- — — -U ^ 4J
2 0) -H O) 2 ^ C \
"5 rH -H (0 -H
m Z Z C to C
™ (0 +J (0 n OJ iti Φ e mi +J m e m 001 i en > Ϊ AS -H A! _ SZ -rt —, m (UlHQ) . .· 2 ό ^ tr äox: . S 5 0 0 0
H -H rH rH rH
-'· a: as as as - d ia; >t -H >, 2 -H h W TS ίΛ rro en ·υ ib Ό 0 - ω g > * 62 90236
Esimerkki 7
Yleinen ohje yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 7a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, Z = CH, X = Br) 5 2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)me tyyli trifenyylifosfoniumbromidi lila
Liuosta, joka sisälsi 6,4 g (22,5 mmol) 2,6-dimetyy-li-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yylimetyleenibromidia XVIIa ja 6,2 g (23 mmol) trifenyylifosfaania 200 ml:ssa tolueenia, 10 refluksoitiin 5 tunnin ajan DC-tarkkailun alaisena. Reak-tioliuoksen jäähtyessä muodostunut fosfoniumsuola saostui valkoisina kiteinä. Nämä poistettiin imusuodatuksen avulla, pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumissa. Yhdisteen Ula saanto oli 11,2 g (89 %) .
15 Sp.: 218-220 °C
1H-NMR (CDCI3; 60 MHz): δ = 2,3 (d, J = 2 Hz, 3H); 2,5 (d, J = 3 Hz, 3H); 6,5 (d, J = 16 Hz, 2H); 6,8-7,9 (m, 20 H) ppm.
MS: 476 (M+ kationi) 20 Yhdisteet IIIb-IIIw valmistettiin esimerkissä 7a esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 9).
63 90236 in - ε ·η • -o —- C co CM ^ 0^1 ° -H 03 - T) Γ] - - —n · CO t. ^ CO -rl
x m p ™ n C
PO U3 Ai n n
It ... * ·* ' .Zj m * v co . f-j n ”
e n a: n: n cm +J
Q. CM CO - *< CM - (0
Cl <V ~ /«—s Ki vj \ \ n κι 3: n m Ό E Ό n CM CM TO- ,
.. .. . ^ M- Ch . ^ S
ct -oun ^ -oun—-
Σ '—' —} *3- ----- iD
Z T—I ^ Tjp CM
p η - η σ, ~ nco · -o n o I. · -o E 01 '—1 CM '—- CM ^ CM —- '—- U1 > u £
wo <0 ns CM
(0 O ·_! CM I
o -i-i O O
X £ ° S o ~ <#> 0
4-> CO
β u-) cn 03 (C w ro ro m oc zn zr: O U5 ____ o ^ r\j j* : a: -r c\j t_> in . . CL N_r%i or r— c_j : · + αΜΓ~}-* 2 4 cr
«—» oo CO
cr: n: in o o fvi x 3: . :' o cj
X t- L
CO CO
σ>| (U
u O I tn a; .a -h .o u a: >< τι *-· >-> —i ^ M -H ~ 3 a: oj I a; tn H Sh i/i ai w ε λ 0 64 90236 ΚΙ
X
ΚΙ Kl - *}-
v/> X OX IM —I
-a- · *»· mj- x cm «—I n I—I ii CO r-l /-k -3 - oo n x ~ - ιι x x -—- -D O ·Η -—.-Οι/) — - II in — t3 /—·, — X CM CM ¢5 X CM Ή . CM -rt w X -rl
vo -- n vD - * C X*» C 1/) C
II ---oe.r - TD E o VD-DE o co CM n -M — v—· " Klww" - > · - ~ ° e n x x ^ x *rJ n ·* un ---i Ο. ΓΜ CO VT) O (0 I— CO CM 4-> X CM CM 4-> cm o Q. 01 ‘ · · X --(8 ΓΜ (0.. (0
\ M II N m CO II vf> 00 ·< 1/)00 v; — 00 V
•o E ~ί X .. -o . II , X, Ä . 1,1 ^ ® S .^°°+ *3 - o + o co + oc -o n x vo — το x vo 33 OxiM.’ 33 i/Γ vo Σ Σ ^ —· — W r-l — - —' - oo - u — o u '—- vo o~i u -—- vo o .—. o ^ iP TJ E X O E X VO -EX VO X 00
^ Σ O 'w' s-/ csj if) iH w <NJ i/) O w (VJ lT) «h Cnj lD
0 > o ro ja υ x)
MO CO 1/) o If) 00 O
(TJ o cn Ovf) CM vDOvf)
I · o · CM CM CM
^ a ° ^ ° ° ° X w <K> 0 LO 00 1/) 4-) vo vo r~. γκ
G
(TJ
(TJ
VI
v/) to vn CO CO x X x GC X UD 10 10 <-> o o o __ ^ x i X 1 ^ V0 VO VO X c_) CM O O CO U_ a: u_ u- o , I I --- -* «f . ^ x cr>
Μ- ΓΜ VO X
-M X X D % ac co co ll o o o . ,
CM x x x X
3 (-) O O O
3 4-) X 1- i. i. l_
(TJ m CO 00 CD
•Γ) (1) 4.) σι| I cn -M -H "TO 01 <4. Ol 0 >4 Ό ~ ~ ~ ·—
V· Cl KM KM KM
Μ -H ~ — -1 ~
3 X
r-l I .*
. 3 -MM
nj (0 0)
Em W K -D 01 >♦- O, 65 90236 - o
</> E
LT) v_- --- • CM ---. o-c o co ro x o x
CO · r-l CM
ro - i CM ro - /—- CO Nl ·—' IM X - *3:· Λ - 3: o: -- - x γμ -h r-vro<X> -rl (m. cm -h ' ia- . j - c
3: C 3: β 3= «-n 3 m S
n co i/ι - ncoii-r-rtco '"'S 3: ~
- «— ·— - 11 3:0 lo -H
EH IM 3: "M X ro ,r> im 13 ij- ·Η -o 4-> CL I U\ N -|-'3:-'3-CN.+j3:-CM4J (0
0.01 r^- - (β Γ^3Ι«-Η ·(0Γ^Τ3-π1 Π _V
'm \ ro im J^l w E o -—- E 13 <5 E II 3: 1 II II V- * Il ·* -3-U- , 3 B 3 , 3 ΙΠ - +_
···· .^-Ic-^-t- - . - CT + ' - CM+ -o S
cc T3 x I £ 3 ro Ό · Σ Ό co y; v_- —
Σ v_- .—1 II co "-ι ' —- fM w CO S
z - 13 cm - 1 - 1 r-~ r-^ 1 ou - - cocoi-ioou-o^o-a- · r-.
3:03 E ό e r~- - 3: -en - 3; - oo co 13-
I—1 X i-H--' --- ---LO O CO LO fM lO i—I r—Il— LO
0 „ co X , , -O -O XJ 00 ro , ^ co u- co ου-σι u cm w o o 1^-0 looi en .
<0 CM CM · LO ij- CM
1 o o o en - ro
>4-1 D. O CM
Oi Ui de — cm co .—i en ^ en 00 en co
C
(0 _ Λ m To e_)
CM
i-ι Iiro 3: ... lo 3: co ro ro 3; eo e_) x cc. co «_- u- e_)
CJ LO I
- u-
CM
ij- : ‘ 3: ' co «3- -3- -3-
^ 31 . X X
.·· CM O CO CO CO
o£ ro c_> e_j e_> 3: u. u_ LL.
. . <-> * U· u- u- r-. cm r-— -±, 3: x x oo cc ro ro ro n: <-> o cj> eo •1- -f— »r- r-1 X x 3; 3 o o co z ti «- t- u t.
• % 0) “ 00 00 CD
- -P
' cnl 1 w . fC ·η _ .... o > Ό £ ^ ^7 ^
JC *- »-I M
y« ·Η ►”* *-H
3 * 1—1 I * 3 -H Li
3 UI (U
en m e ·*~ ϊ ^ 66 90236 •H --- c '2 o c
rc -rl ^ O
cm +j τα '<2 n: -H -H
- ® CM C CM 4-) C
" ^ * M .2 M « O
ei. £ + - ti 5 * 2 a. oi li ~ .* S ΰ ^ \ O II II i * *° E „ ^ + ri , * co - V, - en +
r; Ό en td *· -dc- S
g ^ ^ ·>—· r* i — z r^inr^inr^co r^.
I en CO t-( co ICt/T CO Ti LTItJ- UT Ti uo
2Z
> U 2 WOUCMU (J Of'-
m O i CMO O O CMCM
1' ldi^. r^in cm ui in ,
IH CL ' Γ-1 CM - CM - CM
(ϋ w O CNJ o o o l~~-
Λ Λ CM
<#> O £1? ’—* ii στ σι aa στ β to rt w . _ cn CO m CD rr 3; -J- QC o o 3: "tb o id- i-« ««- ' ' ΠΤ ^- co nr vd m C't t_> CD o
Γτ ° — O
C-> <_> u.
• u ·—C CO CO CO τ' cc 3 re
<-> O o O
η cm 5 Z z z 2 a: rt ^ i >: <- t.
ο Φ “ m co u στ| i tn •C ·Η _ _ o tn ό _ c o I ' *—i *—I ] -H ·“'1 i—' ►—i , , β a:
h I X
β -H u <o tn rt tr td g " ε c o 67 90 236 o ► LO CVJ - .
» - ✓—n - -en t ^ co tn u m (\J (\| n m lD «a- x e c\j · x · ^ · c\j vo
C\J 'w' * r—i ("O VO »H *· I ·Η rH ► · rH
m i «-» x ·»"* co e e e -r^x -H · VO II O β -X · o - ^ ^ n
X Cvj ,-h λ X CVJ - * X ^ X O Cvj *H
Il VO ^—N^VO - E n VD U P VO · ~ 4-> - Il X -H - TD - E ^ (O · ro N aj E II κι -"-n O O +-> fs| ✓—s ^ CD rsl **_r X v* rs/ ι X jwf
Cl X X - C\j β χ χ (Π X <\J I Cvj tJ
Q-o» r^co“D*vf^*vo^·· r*> en , r**· · r-H ^ .
\ \ ~ E M - · Γ-. . Il - M + n CVJ II X +
•o E II rs» T M σ) I V, ^ CvJ X S ^» ^>oS
•"D x vo +· x Σ K3- — - ex —- • · - cvj co E - r-* - · ^ ^
9= Ό vn · W -D II /-N VO T3 ^ Il X . ή *0 X "O E rM
X '-^ Il 00 ^ O Z oq Z Ό " ‘ m CM * _: en cm —I f" i σι - ^ o “J σ> - - -— ’ en - * - in σι · in ω m
ZOO · “O ΙΠ - O T3 ε x ^ · «Λ TJ E E
i—i x o '—< ·—i γμ m o >—-- *—^ esj o -— —' — __ o — in n ^ 0 ’ T-ι -o > D u . _o '["? Λ (0 L o m >i c\j ™ _c r·
<0 r~- ·η o Λ i — tZ
^ a ° i0 ° o iX> fti W ^ o rg
D rH CN
e"1 Λ | de ro _ ™ 0 cg P un o kj- co £ co co r-v. en cö
<D
co
i I
en f—i
XXX ro CO Kj- VO
ro X C_> O CO
OC CJ -r- o <j
x X X
X VO VO vO
. . vO o * o CJ
Cvj CJ LL. U- LL.
: . cr: ll. , , , « ^ r~ f". ιό rv ^ Z ^ 3; * co ro on on o: o o o o D C'J z co m m 3 . ‘ . Λ ti *- z a: 3:
<0 x co CJ cj CJ
1-1 a> ' · cnl 1 ui ° d ‘ΐί 3 CT ί- νΛ
V
<-t t\ ·““· ·—I »—4 ^ -3 g * ä w e 68 90236 o re .
E ^ - li en - o w 2: -3 r-« ·—v • "O <ΝΙλ2!-2:γ^ C\i 'm_-' LO - , <X3 - E ,—i CNj κι Ή -^j s__·Η .hcnjh: Co—· C -e ·—
ς^·00 2 CO o ·—· o o —'IT
«I ro en o ^ Il Γ] ^ · CO ’H O - _ - ·ΗΧ^ΐϋ ·ιί>ι^ ·μ e H κι r—* nD ij .—1 lO TO f—4 O TO ro ~r Q- DE. 21 (¾ *—* *· C\J F^i ~ ^£j CLOJ CNJ 2--D - — — r- A ^ x-v
\ \ M /—v ^ p w« E . 3- -j- . n -r H
o e ^ ^ ·— w+a $ N -t,, I T S
3 cm 4· lt) S -—* S o cm 05 " " * ·> 2° - cm — -o-cn: — ^ *J||M ^ in >— —'CM ΌΤ3Ε .
ξ 'n zn cm 00 co - m -O C- O -Γί z m- -—. 1 - 1 _ cr> in im ·*-* • _ ·-< “·—|3ZM-oo^-'0~r en .—( m v? o co 00 0 31 <n σ 11 ici 01 . 1 . Ό . ^ in .
^ Σ -i^-''_3CMLr)o^irM o m »-1 r-ι m oo nj
i ° ® ’« ίο s S
<* «γ Ä Ä S .H
<w a 1 2 ' 1 * co ^ * w ^ S S - 5 * 2 ΐ « ° e ti ^ f"- cr> 00 (0 « 2 M φ X!
^ H
_ Γ"* U3 >xi m ^ o Ai 3: en ll. >1 en co co CJ 1 m “ «J O “ 4 λΜ
T—I
_J?· M- «a- »3- _j 31 3: 3: "
CD VO CD VO
^ - if. “ if ‘U H
- - ' - - S «
TO
»h -P ·Η
.rs ^ ^ a; rH
S» 5· Ξ" s g o O t- t- -rl (0 rH 4-> # >1 Q) ' 3 ^ “ m m . m
Ai ^ Ti ' « 5 5 2 z e « ‘ <M Z s ® 1 (Λ 2 5 O -C Ή O 1 > X v u AÄ >« Ό ~ — -- * 2 £
Ή *~' ^ - OO
Ai 3 ^ 3 1 -¾ *r n
Ό ·Η V. £ -,H
EH UI 0) J" '
ωκ^ 3 > j ® ,J
69 90230
Esimerkki 8
Yleinen ohje yleisen kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 8a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, A-B 5 = -CH=CH-) (4R,6S)-4-(tert-butyylidifenyylisilyylioksi)-6-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli >-2-metoksi-3,4r5,6-tetrahydropyranoni Z-Va ja E-Va
Liuokseen, joka sisältää 9,70 g (17,5 mmol) 2,6-10 dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)metyylitrifenyy- lifosfoniumbromidia lila 100 mlrssa THF:a, lisättiin lämpötilassa 0 °C 12,0 ml (19,2 mmol) n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin 30 min huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen sekoitettiin pisaroittain liuokseen, 15 joka sisälsi 7,29 g (18,4 mmol) aldehydiä IV 40 ml:ssa THF:a. Tunnin kestäneen sekoituksen jälkeen seos selkeytettiin lisäämällä vettä, sen pH säädettiin arvoon 5-6 etikka-hapon avulla ja uutettiin useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kylläisellä natriumvetykar-20 bonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäljelle jäävä epäpuhdas diastereo-meeriseos erotettiin pylväskromatografiaa käyttäen (silika-geeli, sykloheksaani/etyyliasetaatti 2:1).
Saanto: 2,36 g Z-Va sekä 4,99 g E-Va, mikä vastaa 70 25 %:n saantoa suhteen Z:E ollessa 32:68 (n. 1:2) ,
Z-Va: Sp.: 111-113 °C
1H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,0 -1,8 (m, 4H), 2,6 (s, 6H), 3,3 (s, 3H), 4,2 (roc, 1H), 4,3 (mc, 1H), 5,5 (mc, 1H) , 6,3 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6,9-7,8 (m, 15H) .
30 MS: m/e = 596 (M+ + H) E-Va: Sp.: öljy 1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,1-1,9 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,2 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 4,9 (mc, 1H), 5,5 (dd, J = 16 Hz, 6 Hz, 1H), 6,43 (d, 35 J a 16 Hz, 1 H), 6,9-7,7 (m, 15H) .
70 90236 MS: m/e = 596 (M+ + H)
Esimerkki 8b-8w
Yhdisteet Vb-Vw valmistettiin esimerkissä 8a kuvatulla tavalla (vrt. taulukko 10).
90236 u-> e :r - ^ ro tsj ro - ^ m co * lt> m ·* ^ ie n m oo · <t o en κΛ zr. *-* '“l
• CO * «—I - · . I
r—I " «-—s <—s r-H · U *· E
I - «—n. 31 II CC i U £ T3--- O HZ i—I U~> r—4 CSj E V— ---
• 3Γ *— «-H * VO
*—4vr> ~ u *“ * f-π en ln · n * o e “σ ε co · « - </> ε w χ—' - m · vo i E II *—·» s—' n—" s CO ^J· CT.
o. cc tn co f»·* n: ♦ - - . ^-v cl aj eri vo cnj * en en ·* x χ vo +·
\ \ - · · ^ vo · w ^ z 3: 2E
•o £ υΛ c\J i io m *—< *-h s__- x—^ - - cr> x-c LO CO * ·> -—χ
·· - - Λ . . - U U I H
en cn^-x^-xxn:oo—<csj oo e Ε·-η^
"Σ. * CC 31 #—» *-h · w s_/ ·» VO
Z O^CO ~ - - r—I hj « -►UU'—v ^ in m m 3: co 3Γ oO Evn e E 3T --3= * · · vo .-h
*—* 2l CxJ x—' x—'' v—' x—' i-HLUTi-CO^-Lnr-HlO
W — - ω S M S. -o en w c\j I o · !° J > <-> ° 5 i « ° ro x V '<w a <=> £ oi oi m u o o
— I
LO " <#>
li CD
Ϊ i S R ~
(T) C
i λ ω ·“< O (0 ·· : o <s> tsi CO, f\j
Vcn _ ro ro - - o' V=.z - - a cc - ' : 3: . . vo esi o en. r— ... o
*—* CO
a: i - - o ;/ si χ ~ 5 λ: ai 3 4-1 ro t tn 3 Xi -H § ro >i T3 E-1
H
' X -O
Ή <J) >1) Ή 6 72 90236 -- u . - ^ ε ε C\J —'UT?
• X II lii E—'E
en ro :r *—* —) τ-i <Ts xt ^ s_^·
*—* - - ♦ lD
r—i - - U - E i—i rO CSJ - fs I ^ U e Ό W « · o x ε s—' '·—- csj - ^ rs • ro w rs · ^ - , r-t - CO ro f-H IC - /—V σ*ν II 1Λ M · · ΓΧ to —V ΖΣ.
— * '—· «Ϊ- VO i - 31 *~t VO
E II -—- Cn -—v -ro o. i m - * · :r ιλ - u - Ο.Φ en · ''-^^-NVDcn^unE^—' \ · tv ^ i i *° E <Λ 31 .—I ·-! * >/l LO r-t ’ ' ^ -UUI^N .^N -f”' £ 21 en ie E E E ·—< r—t ro un ne Ä '—' •O^-oww-.. VO · v—^ ^ O ·—< fsj r-H /"N - - r-H /-n • rs - ro ΓΟ ro xc rc^-N^-s in ro JF !£ vr> ε - · · o · o :r re il ir> cn
vo rsi n—· ro^j-vf>*—luj·—»·—«»—«^»—ivO
ω — ·; w >i >, N ·- -Q -m o ·n ~ 2 5 £ s s > u - ^ 0 «5 >1 «O >, ns ^ -n ^ -o
1 ' O o iH
*M O· >0 lO
Oi W
dP
vf) Cvl 0
4J n ih CO
C ^ X 40 _ rt w ^ fC ··
... 00 N
ro lT> ro . : a: ie in
VO O
O
- ^s· ^
OC XI
o-J vo cc <_> o U. u_ I i T3- . - 3 _ rs 0 *—1 3: S CC ro ro Ä m: o m •o
‘OI rvi χ IE
0) 0 <-> 01 ^ ··· £: i m --- 11! £ ‘-o £ 5 rH i 3! -‘rt! e ^ - υ no w ;u 73 90236 - ' o u ^ m e
O' I H N
. *3-
r—4 *· U * rH
i E E ^ ZC
ro w- >— X cm CO
« «H » ι-h lo en - u n κι e
~ CO ^ ΖΠ w Z
E II ^ i LO Cvj
CL X ^J· * i—i CSJ H
o. o* en »—s \ \ “ΓΟΧτιιγ^ε «O £ 4Λ »-H »-} «·· u - + + +~" & ·—< zc E tu in · ZE Σ 2: 3Γ - O N—' W' CM —✓ N__ Z «—< 1—i - » I · CO LO O CM LO LO en
Ztn · * E · * E · X co C30 en »-π Z uj >—" vo n— r-·» ^j- vo vo vo W — - w t>3 *** ~ S ^ ^ ^ £
g 00 ^ ^ M H
ζ O 0 =0 O :0 O :0 (0
' " 1 I ‘ l' 1 I
w a 1 1 oi w o o o
(Jp CSJ C\J C\J
O * P rr rt «—π τΉ
Cv vv
m ω m .. w N
LT> lT> kD
- - π zc ie in
• - - CU VX> vO
c_> C_> CJ
: : : _? tt - - nr csj <0 r-. v^j
... CC C_) 31 O
U. CO u_ 1 o ,
•O· TT
3 3 . tt e* ·“· 3C m rn
• 5 “= ,τ SO IE
t: <-> o tt - m u. o
Ct TT *J
• ’ - " OI
<—1| fvl 31 -Γ- _ n. 0 0 5 o ω X u X I en 3 JC -H ^ 3 ® 3 m ' E-ι ^ ^ Q3 L· __ •H X- en (Λ a 74 90236
VO - '-N rf'-V I
- ^ -C - 3:3:0a: £ •W' -·—' >—< »—l ' rj- X - - Γ"- ' ** ro u u u
*3- <Nj . - E £ - E
—* * W X ^ 1 '—' - tn «—1 M N X ^ lT> _ · t-π m · tn rsj r^ E II #-h - ro ro χ CL u - «- - l£) CL<^ - E VO - ^ ^ r-l \ \ ^-v «-—V w N^/ ✓—V tn X X ✓-V. ,_^ •° E xx x *—< il x zc + OenUO^H - ---3,-1 + + ···· + -..-UU--+ + ^ Σ to »-h C\j S4 ε E~D EX 21 z ^ 3 i? en · Z Z II . . . . _ 5 ’—'Z vo .—icnro-j'S-^rvor^i'··. r~- M — ·- ω .^. .VJ Vj -q 0 - s s R -S S .s > α O !θ O ^ o U o . !° =0 Π3 , ·* . " 1 - ' Γ ' ' »m a 1 X «Λ <»e o 00 tNI (V C\J cm 0 _ . ^ vo +j 2 Ί· Λ rv Λ C ·—I m r—I _ «0 W v z v v m ·. vo . M N ^ ro .:. z vo to n z — ;£ cc vo o ui o esi *3- z
VO
O Ti- —.
CM O Z ^ . CC jp VO ib ' C-3 n CO U. Jf ^ ^ 4 - 3 3 ^-1 i-s r- j«: “ z z ^
.·-.-. -u g° .'Τ' CO
ro ~ ££ o •ro 4r“ 'S! ^ g 5 g o <1> X u y I W -C .f- _ -. 3 £ £ > > > r-i >· Ό 3 , ro ^ rt _C .Γ Η y)
uJ
75 90236
1 CTt X I
ΓΟ · rH CO rv - Z « t/> rsi t-η co w - z - ^-v VO - U rv
vO re *-« ^ E
• *-H Z W - cm - n co ^
cu ·* o> X
·» ε ό ^ i/> « »-η —✓ - · >— ^r Z "O ^ IT Kl ro n— z ^j- un - z
- Cvj - » '—v CO
£ LT> ·—♦ E CO Z »-H
- CO £ -- II
Cn >— <T> ^v E
• IE - · Z w*
*-H CO ^-v CO «—i CO
I - Z · - vO *0
«-Η i/> i-H r*v C\| %A ’ W
• >—' - » *—✓ ^ *-H U CO *—I I Lf) ii uo e r*. ld ► · Cv. -··!£>
Eli ^ co ^ cm *+ ^ G. IE VO - Z -+ ^ GO) cn--^-v CTi--^ 21 + \ \ -^-vuo2:^-v.^-v^-nzc w« χ *0 E i/> X Cvj 31 vfl Z IE «-Η v_^ >— fO » - + w fO H » - CSJ ✓->.
· *^U+ - - <J ^ *-h + CO
C£ ·—< ιλ IE E 2E r-π \a e £ Z vO Σ cn
IE '*—^ 1-H W " · v—' v/ w >—- LO
Z **H - «-Η i-Η - - I r-vOf-Hf-vvo^+^-^i' o z co · * · E «en.....E*-h co o
*—I IE LU CM w N ιΛ U M + ΙΛ %—✓ VO LD VO
UJ
• - "O T3 Ό Ό
CM UJ vT> Γν. .. CT> vO
"— CO CO CO >*· CO
I-J · ,ί; · —> w ° - °:o °O ° ° o .. :0 .. ....
L ° W v ·—*.ir Cvj >- CTl (Π . ^ --J Ί; J? I? °° ‘u- (¾- CD ^ O :° O :o o a: ° «-< <-i uj ·· cn c\j »3·
. * * Γν rH VO fH f-v iH 03 i—H
s ^ to
CO CO CO
co re z ie a: (-j co cj z z · z
Z VO 1-H VO
M3 Ο .-h c_> * · CJ r- X 1—
U_ C_> VO CJ
CM . I <_) .
oc Tr u xj- co co co co :.-^= z z z oc (-) o o o “ * o r> . _* w - - - ru
CM Z Z Z Z
. * * .o Ο ~o x: r- c c : ^ >· > =» > > 5 i ·" ,2 - ε 76 90256 - * <j u ~ £ κι x - .-— — — .___, x cn κι '—- :r EX csi
• 3: CO LD —i --- r—i cO lT> CO
»h ro «—I · . · Kj /-v 1 II - in HE 00 κι oo υο x x ·—< Ό 'i Ό—- -x tnui " " *" »—( r ~ ,—( ,—«
·—I -—' X) 00 I II -—- -—. .—, II
II ^ - f'J Ό x x x -3 E
E II co - ,X ,-1 Q- £ TJ- · u kD rt n x κι u u ό Γ-.
Q- Φ CT) - cO E . ___X E F= *Tl \\ -n^^voi^E —. u 3 3 3 ix •OEW 3 χ ο ^ 'W' - LT> CTl - - '-' 0~> * N 0> ID σι * ’ ^v..^-n^V£> + ~ CO - · £ 21 i/> £ V VD Φ Σ * O r—l iH CO w vt^ ·. v_/ Z fH H * » * ► I /—Λ ^ , I ·* r-N U Kj to ^
^ S£? E x X EX c\j cD X X X X
1—1 ^ rt ------ ·—* CO CD .-4 .—I CO CO r-l ,—I r-1 m ~ ·' ω T3 x N ·- 'i· o
— N ^ XI
— ‘ CO , o ° O CO >7 > U - O 3
Ei o k. rsi £ (0 OJ - - ·° ΈΙ a ° ° 1 l' ai ot
dP
O rt —I S
•P n · · 1 * · c\i λ £ ck cm 0Ί >—I cd (OM <-· (0 ·· v w rs3 : · x’ ro cd χ1 o° cc o o .,- -r*" -a·
X_ X X
^ «O VO
O o o CVJ ^ t ^ cc rr 4 i r-.
-1 -ξ- X X
3 ro ro ro 3 rL ° o o a; ^ : *.
(TJ
•r-»
- OI ... _ _ X
X 1 » v x: -h O >7 Ό o CL o- rt > > > 31 2 e rt o CC σ ΙΛ ω 77 90236 - r-.
X νΊ U Τ3 - - Γ-- - ^ ^ Ε "Ο -U - ι
^ ^ Ε * X
XEun -σ χ ^ ^ x —. ·
*»—✓ lO ^· s^/ Γ*-«· ν£^ X «Η * kD
- CO I - r^ r—< *- o
u en lo lo cr» u · - u E
£ « · · · £ C\J N £ '—i' i^·
i—i /—s - - VO VO X ' X
ι X ^ ^ - Γ^. ΓΟ r-H
n ro lo .—t m a: n n cg • * t~H *—i /*s * X J J · LO Nl
Hiir-tf—irsi - - x ai i-H^r x CL 3! O O ιΗ 1-H c-v t-h - vO *-+> ^- o.Oi “ · r^· ε e ~ ai · * -e ·* f-ι i ai ^s^K/fs/ ^ew^-vzrti *o E x x x x + x x t-h -a + +
CT» CTi esi θ'» LO H CT> ro CO
.... - . * - ^-v + ** o · ~ u + + or ιλιλγ^^ννιΣ'λ ro tn E Ό X X 31 X WW^ X X VO W %-✓ <\i 'w^s^W'Lns^ W.
Z *“ * eO VO iH t * rH
I »—» ^ *3" <-—' t~H t-H - VO «-H /·—N LO LO LO - C\J C\J
x oo · · x x il ti E vo ♦ «x · · e en r-.
f—» Xt—It—ICOrOr-H^O ^ VO f—t t—» ·—< ro VO VO | VO
td — - td N ·' JD >1 — tJ ro -n *— Φ >1 >t tn __i 0 CO -no -o · > U ΓΗ ^ rH O Ό.
U o CD ‘O o =0 .. ..
(Ö ro S- 1 .. -- ·' - ·- u-> .0·
>w D< ', 1 O rH
CU ΙΛ :0 o o
Λ C\J (\J LO
o Λ Λ ro 4-) ri · · σ» · · lo (OM03 ^ ^
"£ W r-H f-H LO
TO · * V V O>
CO N
r-H
Cn i1 i
X X lO
VO x ro c_> O vo o: u cj *3- IE s: x ld lo lo O <J <_) LL. LL- LL- CM i I , oe -e -3- ^J- r^ r~~ ... H -^L ^ LT) - . . - <-i ro T- 5 ^ 2 4-) rd •o 'SI ^ 5 o 5 · ' O 2 3 < » ' ! s 3 £ 5 £ . . 3 : . rt H -5 ’Si w 78 90236 BUU - ό " ε e nj W ^ m 00
O H
CNJ <3- - C\J · N| ^ I U7 x I *u ro »Xl CNJ xj
^ ^ Il W
M 3C IE -) E LO
* ro ε n - lo CL m U T3 1-0 X—K. ^ CL <D CT» N_^ £ “O n: *»IC n:
\ \ * s—' n—1 /—s /—s /—s rH rH O
«o e lo « n: + n: :r + + .... ro .. .. wr^tr>Lnoro ro«-H rtf r-| ££ r-ι -o- uo r-- E 2 un m "s: +5I , 'f! 2. · - s · >,„✓ _> ~r~ ___, *ri ·Η -U» 2 ·—< -—- ' uo -l-> 4-> 4->
-Λ,λ SCC'C'0010 ID^HCO un 4-)+J(tJ
2 tn ·· *3- 2 2 2 · CM -M LO o (Tl [Il (Tl
•-H 2:lu—I.—1,—I^ncor- movo (0<0+J
Λ -P -P <U
ω _ a) <u m 7„ ω oi oi <o N « m ή — tsJ >1Π3>1 >i II II T* — ° -n o -n •f' Ί* ^ > o O :0 o =0 S Ό £ £ % « ·- - .- .. .... <D ® ^ ^ a · ' . . 1 ^ S « - » S § 3 m m m jt, m m x X X Q) n ω ω Λ U ° σ\ r-, o n ^ C *« «3 to ° ° ^ (TJ M *“» ΐ""1 .¾ S “ XX* W N >1 >1 01 -7 01 VI 4-1 - - - un Xl Ό
Jp 2 c_> rH
„ ro u. rH r-H · *
^ « ' .... O
9 N 00 H
•H ·Η ·Η
_^r _^3- »3- +J +J 4J
“K- -J- I3Z i_) ij ij 'Ό LO VO rt rt , CJ C_> f» fö Φ U- Li_ n ffl (0 <0
^ ' > I +J 4J
www dj m m *“< Ή ·Η ·ιΗ
^ _Γ^ ^ rH rH rH
3 _ , co ro s_ s, s- v Ή (J f_5 f, 7; ecu m- ~ t5 Qj Φ Φ .5, \ \ 'v •H Ή -rl e e e ° 2 (0 <13 (0 Ι'Ί O 2 2 <0(0(0
O ai S i S
LI Ij A r-*, r*« S I M S « 2 2 e tj = > s ooo
r-H ?h Ό > i, > i—I i—I i—I
m XXX
2 >1 >1 >1
^ fz WWW
5 ns υ cu w
Cd 79 902 36
Esimerkki 9
Yleinen ohje yleisen kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 9a (R1 = CHj, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, A-B 5 = -CH-CH-) (4R,6S)-4-(tert.-butyylidifenyylisilyylioksi)-6-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli)-2-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyraani Z-VIa ja E-VIa 7,25 g (12,4 mmol) yhdisteiden Z-Va ja E-Va 32:68-10 seosta keitettiin refluksoiden liuotinseoksessa, joka sisälsi 85 ml THF:a, 85 ml vettä ja 140 ml jääetikkaa, 48 tunnin ajan. Kun reaktioliuokseen oli lisätty 200 ml tolueenia, suoritettiin haihdutus. Kun tolueenia oli lisätty ja haihdutus suoritettu useita kertoja, jäännös erotettiin etikkahap-15 pojäännöksistä, siirrettiin sen jälkeen eetteriin, ravistel tiin kylläisen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin uudelleen.
Sen jälkeen suoritetusta kromatografisesta puhdistuksesta saatiin 1,35 g Z-VIa sekä 3,14 g E-VIa, mikä vastaa saantoa 20 63 % ja Z:E-suhdetta 30:70.
Z-VIa: Sp.: 147-149 °C
1H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,0-1,9 (m, 4H), 2,5 (s, 6H) , 4,0-4,4 (m, 2H) , 4,8-6,5 (m, 3H) , 6,9-7,6 (m, 15H) .
MS: m/e = 581 (M+)
25 E-VIa: Sp.: 119 °C
1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,2-2,0 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,9-5,0 (m, 3H), 5,1-5,6 (m, 2H), 6,4 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,9-7,8 (m, 15 H).
MS: m/e = 581 (M+) 30 Esimerkki 9b~9w
Yhdisteet VIb-VIw valmistettiin esimerkissä 9a esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 11).
so 90236
II
E ST
Q- + CL + \ Il Σ x- *o w o: x <u * + · · \ co + +
££ E en X X
X Lf> w 2 • o «a- o 3: «o o «a ,-t
•-i X VO VO VO
W — ta >t >i k] <o xi -m ro ·η
—’ tJ S) £ H £ r—I
O o o o > o ·-
Li o * *“ 00 ·* Sf * * ? . - °1 - S - 3 IM Pr Οι O Ό O Ό
en 0ä W
X
TI
o de ^ x o UI υ x> X II e X (0
V (0 CM r-t C\J
- , w CO VO 00 i/i il I. m £ i LT) X XI en
- O *2- X V£> X
oc o CJ C-> ΡΚ-0.Ϊ € * i * o if ΰ
«SI III
CC *9- M- «a- n.
x ro ro co
to X X O
CC CO CO ·—
»"* X X X
CO CO CO
«~ll 0> «hi +j
I UI
o £ -rj Xl O T3 jrj Jx Ό ·—> *—* >—i > > > 3
H
3 e
(tf -H
Fh UI
ω X3 U -o si 90236 ZL· ^ σ> t—I cr> vo * II f—I ** · · u
• N ΙΛ E
e e zc . w o. ^ r·^ - c\j csj o. ✓—n · lT)
\ II 00 II I u·) · CO
*0 Ψ-4 VO I
0) «-Η D ~ - CTl · ^ ^ /-s • \ i - U - -^ + + + + + ^ oce r-4jze3:^uD3:3: 2: 2: 2: 2: +
2: · --- — »-H O --- v— —' W' 3E
Z ·—1 ~ ro - <\J
1 ro 0 - »-η «-h tn co cr» lO
□C to · E E :X E r»- r-* 00 00 cn 0 »H LlJ ro N— W 1—1 s^· VO VO VO VO VO Γ*-* ω — - w N ·' .
'"'N U ^XI>l(J>1U>,U>iUs, — t\j -n m ·ο ο ·η r~. ._ .0 tn .12 0 ^ "η p* U ο o !0 0 0 *0 ο !0 ο Ό M 0 « - ·' -- ·- .- .- .- .- .- .- .- 1 - · ll| I I I 1 I 1 1 Ή Q.
oi w <X> cr> O 113 y. ·« Tj- .-1 lT> in ^ r*- co (^- vo r-.
C
(0 co (0 ^ W J3
CNJ
ro :r ^j- 0 3:
>—1 vO
VO lO UO tn I 0 ΖΠ ΖΓ ZJZ 3: vD Liro VO VO VO VO ~ « OC O O O O <\l ^ ___ ^s- 3:
. . ' VO
JJi- *3- 0 <· *3- :r 3: 0 i 3: --- vd r-. vo ro vo vo 0 a: 0 a: ο 0 *-·- CO LL. C_J> Ll_ U_ . . ™ - - ^ ^ vf .3- .-.- a: - · vo cn r-» r>- n- - · <-> :a a: ac a: ,v> U. VJ- ro ro co *-> I CO t_> O C_3 CH ^3- *-> -r- -r~ -r- - . Ο : S: ' Ji . .. ^ a: a: :r χ a: -(0 ^ <-> 0 0 0 0 <_> ;n 0)
T^i 4-J
- rrl| in "03 £ £ ~ ** 01 r - Ό :-* > > > > > > - .a c·; e
=! -H
- ίο n ^ W n, ω *- OI JC -r- ---, 82 90236
or S
* »-H · «-i fsi fsj - s/ rsj ~ rc
I» U ZC U VO
Q. S ^ rr^ii ^ ö- ΓΟ Ί) II CO VO + N. II ~ ~ *-} + 3” «o v^u->*-> intnar 3.
Φ —' - ^-s. w - ^ 11 ^ ~ "O ^ -f - T3 *3- + *3- §£ E VO Τ)ΧΧνΓ>^Ό 00 21 00
· ZC - r-i -*—· · 3Z N—-- · LO W lO
2 CNJ CO - CM CO ,—N
< * ΐΛ N 00 »Kj-NVO O VO
3: «/) ·· ^ · x σί ·· ^ · x oo r^. co *-*3. LU w VO «—« LT) LU >— VO 1—i CD to to
Cd — •'W re Eire >1(0 re tsl co ·ο m -r-> ° 00
—- CM ^-1 H >—< r-t -s I—· —I
-—- · :0 · «ο Ό
Q ° <=> O O
> u -- ·- -- -.- 11--
U o 00 >1r-< >10 >1 CNJ
(0 1-1 TV CM TV CM >r"> CM
I - X Η I-I · r—4
IM a :0 ° .-o ° s0 O
ai w if 0
+J £ CO CM CO
C ω 01 40 ^ r- (0 „
<0 r-M
CO
CO CO ΓΟ - - co a: :r zn . * ‘ oc <J u o zn 'V <J- : *. «3- 3C 3; - en (X). ,—4 ... f c_> —. C_) --- p — zr .—
; . *-*- CJ CO O
. . . °^ -o- u «r
-Τ’ co CO
3- ZC τ t “ <-> o 5 5
U
n · a) r-tf-'- *> ^:'.:· i .2 ot : * Ό g - £ = λ; -- > > > > x - dL .'. ·
r4L - S
3 -H
re- · - w hF. - w ·— E c 83 90236
Csj
« CO S
r-i (J X
ii lo ^ ε x --π ^
W' r-i - JC
E ✓—>. ro - »M c?\ a. x *—n σ*> u x «-h ^ cl cn - :x · e m3 x x
\ II
*o vo m n %— re + + Φ w* ^j- rsi - to *γ> + ·· \ ~ X ^ · - LO + ^ + + CCE H E N I m Ό · Σ + X 2: 3: · -—- ii .—* n·—- co —' x w' 2 ·· —< O -- , I LD « (J <—N LO cr> co O CO cm
X CO · · · X E X * · Γ·*. τ-Η ΓΟ LO
r-H 21 LU CM N—*' N—^ i-H LO LD L£> LO 1 LO 1 LO
ω —
• K y <TJ
N £ >1 W W · 'Γ?ί0>ι-Ο>ΐ·Π>ι Ο Π n m ·π ^ ·π
0 :0 « 1 . >-Γϊ | LO
r- ,. ο !θ O :° 0 !° π» "1 >1 .. . .. ..
1 ο -Π , , I , I
H-ι a <—1 ' 06 Ui :0 de o *}· LO O Ό- £ 00 00 m ln
C
aj m w ui r-. <n 31 ro 3: 3: fO LO 3 n ^ CC O o o o I ·»- *-> O" X 2 2 2
LO lD LO LO
CJ OOO
U_ U- U_ LL· CM . II.
CC «t ^j- . . r·^ r-» r-«* rv.
* - 3: XXX
co co ro ro »—* CJ o o o cc ·*- .r- · — 3 3- .
JS
4- J - _ 3 3
A- - - f-'1 Z ZOO
•r-ι: :
«-tr <U
r-4l-·. V) - - - I (0 _ ai.: £ ή ° “ ®· i Ä - X Ό > > > > ii1- - 3 · 3/'- e
fOI ’H
Ehi- -m - Cd o cl cr u 8ί 90236
II
ε s u 2 2 ^ ^ ^ 10 « + + ·· \ + + + + + ς E Έ, S, Σ Σ _L co co cm o .—i _j τττ o r— en .-< co cn_,^ o 3E ι Ό ICO ι Γ-. ICO ien "o
*i H
is -= “ ;; 2 M ^ K * 3, u “ N TD >1 · Ό >, Q)>, <U>1 (β Ifl ·“* Ό o ι-l co -ro *3- o -ro rO m
0 ^ M :0 OH m OH +J+J
r* ^ o :° m o !° o :0 o i0 toto " ° cm ·' tn m ψ ·* ·- >i ·' ·« ..... (0 ns
1 ' '1 O -ro i| , , I -H -H
A4 Qi H H H
«JM .-O >, >, >1 >1
AP 4-* 4J
<*c o» a> ___ O v o co^-i*3-ooo _: j_) P·*» *-D »—i CT> ,fJ ,Γ1 r. cc 5 to m 2 ro to <2 tn tn w a; λ; Q) 0) .e Λ o o
i 1-1 I-H
»—i n- o _ 3C inenicj >1 >i o \p τη τη co u. in tn cc <_> eo VO o · Xl Tl u o o »- *}· ai xi
cH H rH
_ . _ H Lii O
-*X *3 *J- *3- ^4 m 1 3: =C I _.
eO vO co vo ίο Ή *H Ή .- O O O C_3 O 4-> 43 4->
Le U- U- U. U- 4-1 43 4-1 cc 4 4 4 4 4 222 ^ <Ö (0 (0
P 4J 4J
i—i <D O Cl) J> o r- m tn tn ^ ^ "o ^ ^ 222
«—» o <\J c_> <_) r\ «H «H »H
CC -f- O O -r- 4- i—t r-4 rH
^ >1 >» >1 2.. . >1 S >1 5; 43 43 4-> H τη τη τη a> to tv
Z- ~ ° ° U 2 2 -H
^ C G G
(|) (0 (tj (0 oj · ns ta ns i m tn tn ui 01 m ή £ => > ? ^ x ϋ oj :* x> > > > > 5 % % % -ΞΙ o o o
2j iH H H
4- ' g XXX
2 H >1 >1 >1 "J! . tn tn tn tn
^""*J CU ^ 4-< 3 > ^ <TJOiD
85 90236
Esimerkki 10
Yleinen ohje yleisen kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 10a (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, AB 5 = -CH=CH-) (4R,6S)-4-(tert.-butyylidifenyylisilyylioksi)-6-(2-(2,6-dimetyyli-4-{4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)etenyyli- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni Z-VIIa ja E-VIIa
Liuos, joka sisälsi 8,32 g (37,0 mmol) N-jodisuk-10 kinimidiä ja 2,73 g (7,4 mmol) tetra-n-butyyliammoniumjodi-dia 100 mlrssa dikloorimetaania, sekoitettiin pisaroittain 4,30 g:an (7,4 mmol) yhdisteiden Z-VIa ja E-VIa 30:70-seos-ta, joka oli liuotettu 20 ml:an dikloorimetaania. Erää sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, siirrettiin sen 15 jälkeen veteen ja uutettiin sen jälkeen useita kertoja eetterillä. Yhdsitetyistä uutteista poistettiin väri nat-riumtiosulfaattiliuoksella, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös siirrettiin di-isopropyylieetteriin, suodatettiin ja suodos haihdutet-20 tiin uudelleen. Suorittamalla jäljelle jääneelle öljylle pylväskromatografinen puhdistus (silikageeli, deaktivoitu 10 %:lla vettä, sykloheksaani/etyyliasetaatti 1:1) saatiin 0,82 g yhdistettä Z-VIIa sekä 2,45 g yhdistettä E-VIIa.
Tämä vastaa 76 %:n saantoa suhteen Z:E ollessa 25:75.
25 Z-VIIa: Sp.: 188 °C
1H-NMR: δ/ppm = 0,9 (s, 9H), 1,3-1,7 (m, 4H), 2,4 (mc, 2H), 2,6 (s, 6H), 4,2 (mc, 1H), 5,0 (mc, 1H), 5,6 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, 15H).
MS: m/e = 580 (M+ + H) 30 1H-NMR: δ/ppm = 1,1 (s, 9H), 1,3-1,7 (m, 2H), 2,4- 2,6 (m, 8H), 4,2 (mc, 1H), 5,2 (mc, 1H), 5,4 (mc, 1H), 6,5 (d, J = 16 Hz, 1H) , 6,9-7,7 (m, 15H) .
MS: m/e = 580 (M+ + H)
Esimerkki 10b-10w 35 Yhdisteet VIIb-VIIw valmistettiin esimerkissä 10a esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 12).
86 90236 ^ Π? I Γν.
X *—I
• VD CNJ
I~i - O U - r-H I
n i/» e μ ^j- - . w in w n: -
E C\J t-H V CNJ
Q. X lO - VO «—* UN X
q. cr> /—>. - · cr> ii - cm x lo ii r-v - ♦Ο ΙΛ x Ψ—i · V> x t cn · —
CC E O EX E3=-UUDXt—I E
Σ ^ CNJ W" ·—t **—^ UN w
2! « · #—I --- r-H I I
• Γ**-> U CNJ U UN V - CO
=c *· · E · E · x e · · Γ*Μ «—A ' ---- «X) »—« \_/ LjJ <—<
Ed —* co ·* Ed cn N ·* °0 - N d 0
> U M
p o ^ T ~ d o' m-j o,
^ OS W
0 ~ i dp LD υ
1 II O
U3 x -P
if ? g
fO UN
i_n " iO
II CO CA
* a Q: **
ON
* - o °° 3= :;: v°, ~ / NW“ § cx a: Z> CM .
OC ^3-
ON
·“* X
oc o
X
CM C_J
031 -I 2 o I <fl -° 0Ä Λ -H ~ X >| Ό > 3
rH
3 03 ~ * Vn ω -o 87 90236
C\J
* * I
** •'—v LO »-H Cvj II urn · - uo ^ E r-π ^£) m n= - co ^ uo =c m £ w- - »—< co m lo *—« o
Cl u - - »—I v ^ - »-H * c\j
Q» CO E KI -+ cr> M
\ II ^ ZC DC B DE ► I N X ^ I e
<? ·ςΤ *—( LO w W" O 3 *-H HI LO
Φ C\J ^ t—1 ✓—v s n^· r—i Γ-- ~ C\J .—1 ,—* • * \ ► · O LO lT> + + - U - .—« + c*: e ^ tn e n · o» 3 2: —« e 11 ε e 11 3: 31 m ' r--. lt> >—^ ^ v—^ -—✓ 00 ' - Z CO " *~D 1 *“ »—< —5 • - " CTl N LT) P*·* CO - CO *«3- - CD (Tl
I ΟΟ E I - “O · CT* LO o .. · “O · · ~D · vO
«“< 3 --' r-H LT)--o LO LO VO VO UJ r-H n_✓ ^ LO vO
ω — .
·- ω x) >, u >ι N >, ^-1 -n ^ ·° s, ~ s * 00 ^ £
_ iHo:Oo'° r-H H
g υ !° ·- .. - - ^ !°
Li O , ^ *—· N- 1—' O
f >t ··» °° '1? >.
^ ft H ° ίθ ° !° ' h Ä M « :0 <K> o
-P
c <β X) en o id LO CO r^.
CO
LO LO
DE en DC
ro LO ΙΠ LO
QC CD CJ CD
*3* *3· <t
. DE DC IC
VO LO LO
CO CO CO
- Ll LL U- iti CC *3- *3· r·** r^.
3 3
ro ro CO
^ 3 CO O
OC CO -f- -r- 3 .V - 3: DL· 3 ro ^ CJ o o n nl <u 1—Il I M υ x> <d 01 ·ΰ -H *-· —' ·— *! * Ό > 5 > lii’
.4 B
n*|· 'H
M" 1/1 ω U Ό οι 88 90236
II
E
Cl
Cl \ tl *o ^ ε" % +Σ +ς +3E Σ z ^ ' ' • cr> ro »-H r-^ i£? vo co co ση oo
—1 Σ VO VO VO VO VO
ω —
.. W
N - S.
~ N x> .£-0 * Xl >1 XI >v -D >1 ^ iS vn ·ο VO -o o -ro -vj- -o 0 coH«-HvnH vo^vr.^ > υ o o ‘O d '0 d !° d !° (0 ·- - ·- -- ...
1 ' 1 1 I >1 I I '.* i 0-1 O.
ai (Λ i? Γ2 co en vn O f" co co r-v vo
-U
C ro m 3: (0 vo w o
CM
CO
n: ^ O 3 S—«· i p LO LO CO I f) ^ IC LO Lj_ ^ U3 LO LO r. .
' QC O CJ O CSJ **- ^3*
IT
*3" VO <3· n: o a: n: ^00 lO vo o <·ό o o ^ ^ 5 ^ ^ ** “ ^ ^ ^ «3- x vC en r~- co X x 3; χ u- co ro ^ 4 ΰ d J-f d 3 a λ; w x x 3; 3-
ro ^ 0 <-> C~> C_) O
ΓΟ Ο»
0- )1 JJ
i tn Λ -n ^ σι x: — OI >< T> _ _ Γ* *“< —' XI > > => > > VI) — 3|
1— il E
31 -H
rc j ω
Επί M
**- en j- 89 90236 CO n !Χ
«—4 CO U3 II U
II 0---- ✓—n ✓—·. esi c\j vo E
^ ^ ^ o rc ' E (\j ^ i x cn in Π- I I I rH — —' f-H ~l~ 1*0 Γ**·'- q. cn - p·^ - - nj ro \n ~ ^ · E E 2: z: E - ^ ^ ^ o r-
*Q l/l ^ C\J w- «—I VO Will I
CD '—«- *3" - *—4 W CO t—4 r—4 - o * /*—^ \ - - co *3· u r*-. --- + cc E *—I E /^~s · · E II vr> i/> E E m r--. m 21 3E · *—- :r *3- un s_✓ r- · ^ ^ w < *3- >—
ZH *—< CO I I O' CM - - f-H
. VO - C\J CM VO ~ O Γ- CO «cj- O *—n - 00
IC oO · «Λ · · · TD · .....ΕΙΤΕ VO
«—I 3: lu cnj —<- «3- un un n—✓ ld f\j <f in s—- «—i s— un ω — .s m m co co S N « >1 £ £ £ >1 ^ N τη τη . .,-) ^ O HO H o ,-h
0 iO Ό :Q
> u ·- v ° *·. ^ ·*. *—* \2 CM . ^j- Π3 >i ^ * >i 1 - ο τη ο τη o *m A Η Ή h fti w :0 ;0 ;0 <*
O
^3" LT) CM
C vo cr> r^ (0 05
W
ro ro co ro ic a: 3: cr <_> o <_> ^j- rr □! in VD ·—-4
vo o I—I
o ·— IC
: : ll. o vo I cj CNJ ^3* ^ u - - Cd <^> co co *-< n: ^ 3: a: o <_> o : 3 r- - .·£
'. Λ M Z z Z
Ό - - 0)
«I 4J
Hi I (Λ ^ _ Λ ·Η — _ j= Ο >< T) ·—I t—. »_, i: > > -.
: P
^ 6 - Ο ·Η ' - :o ω :-. ω .
^ — e 9° 90236 - ro u <1 E r-v vo m w n I .
g ·Ό o oo o. ~ ui - · . _ \ Il vri 3 ^ ^ ^ *° * ~ ~ ^ ^ 00 _ _ + VJ .—. . 3c - + + *
ε x E HI vo »—< '—' -—' Σ- Σ. 3E
% w ^ —i - n: :r: —^ ^ w
· · M N M
' CSJ <O U .-v m - - VO 00 VO
i32 00 · E m VO E E UI o ro
•“i ^ vo M- --— >—i r—i s— —.- vo vo I VO
ω — π) ·' W θ' ns M ·- ^ vn — tO ' ή >i V_ ° · Ό (O >1 «t- >, O . - ° ^ σ; ·η , cm -n > CJ O O N H I n rt
J-I o CT, o i0 o 'O
f o " U ........
Ι*_ι α ° *n I · I
«co £ de ^-
00 CO CSJ
O co P 00
C
3 ns w ---¾ = ^ =r o: <_> <_> c_> ....
»X> IT “T7 _,.
- Γ3 ° c_> vo ° CJ- U- C_> *· - : • * J> r-v rv.
rc n: ,_, -T^ r'? 00 00 3-- - 3: ^ z z z s ro ' aj
CMC - 4J
“·?. I w c o CL CT
o1 >< T3 ~ ~ ~. Ξ « - > > > > 3L . .
Hi g
31 . -H
31 - · tn ™ “ C O CL cr 9i 90 236 * - mu
Il ro «/» E 3Z · E E II * • — w *—t ro w- ^ r^
E t-H ·> J
Q. -^cou -csjro *0 ^~N ^ CL E ^ * TD 31 2: 3: \ 11 /"—v «-H t-H '—^ ZC LO n—* Γ*-» *o a: 1 *—< i + + + <v en - u~> - c\ivo v • · \ - ^ . u ^ · m ^ + + + ae e i/i:r:r--<c\j e 3= lo lo »—< n: 2: s x 3E n—«· LO -*_✓ r—i ~ LO n ^ n ✓
"Z. · · ·.#.#> ^ ^ N r-H
I «—lU^^VOU^^ZC^O »X> »X) I (Λ · E ΙΓ 21 · £ ZE 3Γ LO E UO un «-H ZE r-ι S_^ CT» C\J CSJ N--· H (\| H '—✓ VO 4 LO I «X) W — aj ·- Cd co 03 .v *- . <*- cm cm CJ κί esi ** vo en ^ LO *r-) lO 1 o Λ ~ H · o 0 O -o o en > a 00 ^ O ·* .. ·- -- <NJ ·- r . . , , o , >m a 01 co de o 1) ro ro σι g oo en n- ns ns co U ) r 4
□C ^ LO
LO 2 O C-> vx> ro «-> u o a: m 3: a:
vO vo vO
- O CJ o : Ll_ U- LL.
^ ^ 4 4 " n- r-.
ΖΣ. ΖΣ. LO
ro to n: r~* <-> o c\j a -r- ---o ... 3 3 - Λ _ jj 3: 3: x - m ^ «J 00 •ro (Ml φ
rd W
1 1 w fc- va 4-> 2 £ "a > ~ ~ 3
- I -H
' ^ M <- u.
92 90236 --1 . e I m υ ' cm cm »-h ________..
Il oo E X · vo - · · csj -u e E x · Csi -—- i un · co ·— —- — ui ri E —< - VOX r~l m 9- -vou - ·—i - - oo en r- - e Q. - E ' - » - »—» -—' - *d- · ro v—- S II ·—XCMwXc-vMXX —> · ,-( cm i *° I w "-H X X Cvj —< X^Hi.mm Φ cr» i—1 - o - cm vo - cm —s en vo r—i .—i c\j - - ^-s . (j - «-· O - <—- + ε '/'ΕΧΡΟΕΕΙΙΕΕΧΣιΛ^.,—ICMPO-M- 2. V-' t-i ·._/ w (NJ s*-/ V«/ 33 z·· * VO---- • *—i (Ti u cm rt· ~ o γ*"». u »—· *· /—m /«—v ✓—m
X VO · - EX · · Ό · E CD · Ό X X Ζ X
' 1 -2- · * 1 ‘ *—V VO n— f-» ,—( N VO CM CM CM
ω — .- ω N *' Φ ^ Oi ’— N Ή
— 'S· ‘O CO
0 · H - > O ° vO ° i-l o . - (0 1 - ‘ I , vh a as m <x> o ti ^ oo e σι 00
«J
(0
Ui X1 IC ro ro KO n
CC CJ
x^ ei?
* ^ LL
CM i , cc rt ^
«“H
€
- ei? cT
CC LI ^
P
P
X
H X
n) ^ <-J z •ro CNl 0) dl J-> 1 (Λ ^ > OI Ä Ή ~ ~ X >· Tl > 5
.X
P
r—I · p e Π3 Ή H en W ^ > 93 90236 ^ r-s,
It · T3 ^ 3: LO w ^ ^5- E —. ·—< q. ~ v£> x-N r-v Q. ^ · *-> E 31 31 \ II m VJD w s_^ »O »-h + + <1> - - O -Xi • · \ ε ^ · · + + ote w a: r^. r*. χ x 2: *-l « w w
Z ID - - lO
1 c\j "O /—s m vD rH rH
OC CO · Ό I « CO 00 rH ··
π1 X LO W rH Γ*-. I vD ·· O O
Γ0 CM rH
ω — ·Η Ή Ή ω . +J -u -ρ
ts3·- Ρ"1 d> Pi JJ 4J +J
- « £ £ 3 Λ Λ « — .75 · d <0 <0 «
ο ·° Ο ·° Ρ P +J
> υ α> <υ <υ u ο *-' “ tn tn ui λ 1 , 1 ns α) m I - ·Η ·Η ·Η
<U ζΧ »H rH rH
Oi W >1 >1 >1 >1 >1 >1 ρ Ρ Ρ <#> α> α> α> S N Ν Ο _ Ή ·Η ·Η μ 5; c c c β « (0 <ο (0 <ο <ο w n) m m tn M ä ä Λ
(U <U (U
A A A
h- O O O
^ 1—) 1—I rH
,ν3 Aä λ; jm if >1 >1 >1 n , tn tn ui cc A TD >w
rH rH rH
^ rl CM *3«
Ή -H -H
ff ρ p p
<NJ , p p P
CC (Q (1) (0 (Ö (0 f0
4J 4J 4J
φ o/ a> f—. « w w X (0 (0 ro
_, ·Η »H *H
cc 53 h rH rH
- >1 >1 >1 Ξ >1 >1 >1
3 p p P
-* ω a» a) * - S S ^ 0 β β β I (0 nj π) .. (β m m - “ί ·» en oi vi " n , -3 ,ί Ä ΐ ϋ 3 I w <D 4) 0) .: -¾ tn td 000
_. rH rH rH
d x x ^ Π3 g >1 >1 >1 r“ 5 V, [/I t/3 M j <*- U 0) £d 90236
Esimerkki 11
Yleinen ohje yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 11a (R1 = CH3, R2 = 4-FCgH4, R3 = CH3, A-B 5 * -CH=CH-) (4R, 6S)-6-(2-(2,6-dimetyyli-4-{4—fluorifenyyli)pyri-din-3-yyli)etenyyli)-4-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni Z-Ia ja E-Ia
Liuosta, joka sisälsi 3,00 g (5,2 mmol) yhdisteiden 10 Z-VIIa ja E-VIIa seosta, 4,90 g (15,5 mmol) tetra-n-butyy-liammoniumfluoriditrihydraattia ja 11,8 ml {20,7 mmol) etikkahappoa 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen erä siirrettiin kylläiseen natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutettiin 15 useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäljelle jäävä tuote kromatografoitiin (silikageeli, deaktivoitu 10 % vettä, etyyliasetaatti/metanoli 10:1). Saatiin 0,29 g Z-isomeeriä 20 Z-Ia sekä 0,97 g E-Ia:ta, mikä tarkoittaa saantoa 71 % diastereomeerisuhteen (Z:E) ollessa 23:77.
Z-Ia: Sp.: 188 °C
1H-NMR: δ/ppm = 1,5 (mc, 1H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,4- 2,6 (m, 8H), 4,2 (mc, 1H), 4,8 (mc, IH), 5,6 (mc, 1H), 6,5 25 (mc, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 4H).
MS: m/e = 341 (M+)
E-Ia: Sp.: 205 °C
1H-NMR: δ/ppm = 1,6-1,9 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 4,3 (mc, 1H), 5,3 (mc, 1H), 5,5 30 (mc, 1H), 6,6 (d, J=16 Hz, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H) MS: m/e = 341 (M+)
Esimerkki llb-llw
Yhdisteet Ib-Iw valmistettiin esimerkissä 11a kuvatulla tavalla (vrt. taulukko 13).
95 90236 li --v - n: ^ Ό .-h m CO - il oo - ό u
- ^ «3- ^ E
£ e m o —»
Q- '—- 00 - uo LO
cl - »—v · . i-. on \ n »—i E n: lo ld <o — w—< - r~- OI CM - \ ι Γ' U m
CC E UI E XI Xl .-H
2Ϊ · CM >—» H .-H - 31
HI »-H| - -Mr I
i T3- CM U U IE
^ OO · E E O LI
•—l Σ ΓΜ CM '— n—· .—i s ω — ·' M <o
tS3 '-'CM
- N ‘fi °?
rvl O
0 > U “·> „ -
Sj o CM O Γη
Ξ CO
® Ö I - .—. o 4-i 0» ta w , ae
X
0 o li 4-> „
x C S
υ to ^ 1 <0 il w m a ro O ^ rc '. a: o CO, Od : f § et Z3
Cvj I
CU
ro ... »-h n:
esi O
31 rsj o ;<ri! a) : r-ih .p i m . -*1. £ ·σ £ .•41 rHt- * s!‘ -h c~" 10
M XI
96 90236 II --.
' X
ςτ- _ ^ -3 ·-<
X ' X 'VO VO
il cm » -o “οοο ro - en -o ,ή · - .
- ί~· vo —· '—· · E - r- ^ cm g ε x f" χ-' E X γμ , χ
Cl. ' · · · ' ^· + ' —x o - ,—v X II CO E X vo vO vo -—> · Σ ·—I e X vO vO im. 0 3: *° · w c-t ^ <-i 3: CO e cm CJ *—* ' ' ' ' ·—♦ CM ' ' - .—* . .. ,
·· > I IM O --' <—* C-v - · fM I VO O '-M --. - > . - ,-. (J
E VO E n: 31 X M ·—' «O cm E X X M X -m χ Γμ g Z CM r—I r—1 ψ—1 X X CO CM ·—* f~i X Cm 3: CM ___ v—*1 '''VO*—I - t—Il - ' O ' VO ' *—< ' co^HurMy^H-cn «3-cmoo—vo-u en
x VO ••••EXE vei vo ••••EE e E E
V-* -E LO CM —e m N—' Il .—e CO N IM Vt . || · .. . , , , W — ·- W -o
~ M
'—’ hvJ O
S M vo'-' :0 U o .. 'g IÖ β r— ...
1 —' :0 I O
<M O· « en <X> 2 C Cfl m
LO
^ : to ^ ie
ΓΟ t^Q
: O
... «ef ... -J.
to . . ^ - ‘ C\J ^ ^ M·
. CO
1-1 X
:·--- o 3: 3 .
Jd-
+j'- X
ifl - cm o •o_ - · CO l'“ 0) A··· *> I 01
-Sj £ T) O
m! ' 3i- e 3! ' Ή £n 01
Cd O
97 90236 Μ T) ~ m - —5
Il ro T3*-H‘U M CO TD CT> co ^ r-v E ie _c ^ £ Xt fs* I w N OJ W lo r-.
CL CM U") VO ro II 00« CM cm CO LO I
Ol ·>«··-· o -“D · *3- CO ····- O
N. li r-N UO lH VO /-> ~ ·—« · · rf in ι/l l£) - /—.
*0 n: rcoo tu . cm ro n: m O) in ► ^ - rH *«—> lo » ► - - *-H + · \ - ^ ^ ^ - '“N - + ~ ^ ^ ^ ^ ~ ~ · + cc £ e m ^ m m n: ^ 2: rot-H^^rc3i3:^*si^^2: 21 '—" «“H »-H f-H ^ CM ΞΕ W · Zn^Zr-iT-ir-tr-iZnZCZIl^ Z - f ~ vO - VO · ,—« · - CO LO *· - - - VO ·—<^J- I CO U U U t—« u - <—' ro -—N - - M u O <J *—I ~ - 00
=T cO E E E E E m O -ΙΠΕΕΧΕΕΕ ι/' E O
f-H 21 CM - N— Il --- —^ CM LU LO w —- ^' || CO
ω ~ *' w S £ ^ Ν - en o >1 ' rsj κι· csj -n 0 '-- r-H CSJ _i Z V £□ .. '0 =0 1 v --- esi I I , ή o. 1
Oi CO dP
0 ™ 1 t en e ^
CO
<0
W
ro co z: cc o «3“ ... 31
VO
CJ
U_ . . CM , CC ^r -
IE
CO
*“* o cc .«- :* -3 - ^ ...
^ : 3:
f0 - CM O
•ro - <*>].: ω iHi ' I w li ;· δ 3 2 f e
Ό -H
Hl t/i ω "o 98 90 236 '—' -—' «3· " n 3: x O ' 00 O cm ro co ro - - v - X CO , · - LO - *U -—v ~r n jm ω xj ·υ »μ e - tj- ε χ ,-h
„ 5-'^·' --- i— ε x w »-π - I
E Γ" l/< N ro —I i w Γ-- X 'Klo g; Ji. £ " jp <XI · rO IICOCM^-.CMUX^n
\H -^Xjpjp^HiDcnvo r- - -—'E—imv— ^-,E
15 , H I I ‘ -CO “O l w - Il O· ^ ---- CT) -i-HCMKI - - - V ,__LO K1 ---3---} ,_, 2= E ε B E'px'x'^SS'--^+xu-1^-lr^^^'Lr;-u'Cv'+2; $; _J — '— '—' JJ. *~· '—· - CM x —- cm il .—h —.. co — *- r~~* - D - - - hj - MD »—4 - I -—) - - ,
' jpCOCTlCO-UUUXU-^H ^ ii) . U ^ s o H
3: en · X · · x E E E VO E E C»1 · · X · x P -r ° — Σ UJ U) -H ^ cm ^ — — v_ - m- w^-Lu5<N|C53SMDr^5 M - _ % M 5 0 >,5 ~ ~ ^ £ -n ~ £ £ OM-). In U-) F-* > o cm Q O 'υ CM O =0 £ ° V ?.
I '''|i M-l 01 oi w <#> O 2 ° 4j r— e: fö
CC
CO
LT) co CO -^3 ... “ O O3 ^J- □c
. . VD
- . - O X
i-t "TL- • <Ni . cT* e* ^ ^ - ,.. & i? 5; “ - . —Λ
X
^ zc T
03 ^ O ^ Ή <d
«Hl 4J
/ r/7
Oi XJ Ή _, λ;! >i ti ,ϊ u-
Λί. -F
a iH · e g
fl -H
E-< wi M O' 99 90236
CO
CNJ - O - - »
, E - ^ LD
in i w n i x · x - li • «—· x co ^ocvjn—- o no *—* - lO NO ·» 'w-' /—·> lO - li υ · »—i E ni - no X · Ό N rvj • ε in il w x ^ · ai h m —· »
E **"3 X X CO o CO
Q. X - ~ NO C\J UCO COU-r^-i
o. en <\j ---v -□ -3 ~ ~ e ^—n · r-H
\ Il · · X w fv. e - E n - >— x no o i — "D s— x ψ—i - co OI o «^-v —^ CNJ zn co - - «—v • · N - u · c\j + CO - ro · u ^ x + CC E <X) £ v£> Γχ · 2T m - e * £ 2 .—i - 21 2: -2^ 00'— r-i ·—- Ni '—,-1-22 —-
Z ·· t-ILD - - I «“) I 2 - - N CO CM
1 ~ csj <~-s o lD ί to n (xi 1) ~r - - m 200 E - 22 · <3- ·· -Il 2 E ·Χ> E E M- ·—1 Σ. CU U~} r—I r—I O0 Li_J t—(CM ^ m UX . < --- --- ^3- ω — •'td to .v u-i ^ — cg * u >1 «j ^ ^ ixj ·ο νο n . w ^ cg _( <xj .-1 0 ^ ' .n ' :0 >υ^03Ο -V 1 O 1 M ° "~Γ (0 Ö ·- ·' ·* ·* .
, — 1 I 11 1 · <« a 01 w <#> o ^ F'-*'
+j NO
e cö Π3
CO
LO LT)
X X
CO nO »X) CC CJ o
X
NO
Kf o se o NO ΓΟ
CJ X
LL. O
esi , , en k}~ tj- a> rs.
3= x ro 3 «-H O C_> 0. . a: 4-» fd · •n n: 2 t-M cj o <OI .
>“C
Φ
01 -P
.*. I <n ΛίΙ Λ ·Η σ, _ 3| >- Ό ·—< ►-, Γ-| · D Γ . ' •dl .
Hr g •H 0) ω en _c 100 90236 ro ~ UT X TD UT N)
X * /—' ·—i . X
to c\j x co co - r·. - ~ ro o to i r^ it Kj - - - E - en E E ε x
X -—n i/1 /*—-» to · Il ^ 'W' Il s^- «—< to - /—S
H r>. X —^ X ·* vO ~d v 32 Q- Il CO CNJ x-n, C\J O OI CO ~COU * T fT> Q. O - -^3- - X ♦ X E *—* *-h
^ li E · E ·—‘ tn X ^-v « h w W tf- W l - E
*° Ό ^ CSJ w ·-« x TD I i — κι O' <D '—' KJ * ·* «~H s *· UT to UT - CNJ - 2H /—s.
* ^ _ CO - CO X O ·* *“4- ... ^—v. , o vO «—4 +
0= H co · /—s. · r^· X E *ni «cnjcoxut e *~ι - X
Σ · f—» X CNJ H r-H S—' x x S—' · r-H v_y || CO N^· Z ·· r-H I ro , ^2) to 00 .-h - - - - *~D|
1 UT-tO-UUT*-H-OT r—N y—N K4 ,—s UT ^ O CT
Jp · ^ - -CE · Il E ID · I 3: 0C ^ 3: - TD · ^r ·“* i- UJ r-H N--CM '-' LT) ·”3 --- ^ LLJ VO CO CM f—- r-H li") --- ΓΜ ω — ·- ω (SI ·- ^
— K1 LU
C ' O >1 (J >1 _ ΓΜ O ·ο O Ό U ·—-' CO j CM __i > O en · ·η .n μ O M □ O •'J i O -υ f . ~ ·* - ·- - .« o. “ 1 1 1 1
04 CO
<#>
UT
O «-* to jj r--
C
(0 ro
Π3 X
CO to o
CNJ
co x ^r o x
w tO
• o ^ “l ^ ;· CM m-
- X
X tO
to o
<-> I
U_ LL.
<^J ,
cc *T
=c X
en on
CJ C_J
OC ·.- 53 · H » .
S;
«? IMI 5 O
•ri- col: r—il . ^-1 ... I tn
O1 5 -H
A'. ^ ^ 3 *r>
'3! -H
toi m w « *“ ·*-> 101 90236 M3 r*-4 I C\J - U ^' II M3 · VX3 vn B E m “ · · Γ*-- · i- **—<· s-^ r-t -* > E i j3 - m CL· m PO ^ O) O I ^ rH <T> cm «—· u Q. ·—< * - . , · lD · *3* · · E -
\ II - /—v U3 M3 U) C·"- o CM CM U3 03 V-/ E
*o </> hi ^ r**»» · I I *3- n— Φ —^ CM 00 - * * ► CM N <D - - <X> ·· V* - - ^-> /—s ^ , - ^ -03 ore 03 e E m m n: n: ^ ^ m h cm ^ ι ι ω Σ * '—* ^^ ·—< r—i r—i *—h m in · m «—» »—« r--.
Z · · rH » ^ « CM CM *—H * * 00 ► I
I OC0<J<J<JU -- ^-v ✓—-s - U U v M- ^ς: ΟΊ ····££££££ ·· m m e E E m T-H IE LU CM CM v—- W **—- V—✓ V—/ N—-· UJ 1-H CM v—^ '—»· *w i—» Γ-- ^ n: ω ~ o
• w M “D CO “O
UJ «-Η P^. <_> r-H >1
N *“» s—' · TO
PM O I O O __, ^ -h £ > rj 03 ♦ - CM·- *υ ^ Q CM O CM *—< + M3 i Ό ΊΓ "I .- "3 *.'
I ' --- O I I O I
m-ι a
Pi (/1 <*> cr> ,—| 0 °0 03
4J
c 05 05
CO
CO
co zn co re cj cc o ^3* ^ m
31 vO
νχ> CJ
O r—
Ll. CJ
CM I , a: ^ CO ro —· 3= zr
3 CC CJ CD
3 *
4J
rt: ‘
Γ3 CM ^ Z
« s S: i “ ii .
·—* .
P; .
—41.
Pl - p mi 5 - L *ri w « ^ _ 102 90236 II ^--ΓΕ^ΕΙΙ- E - ·-· 3: 3: - --3: tr· n ·* Csj c\i m *· vo Ό r- 3:^ - - 3: · x> 3: - r-» η- '— E E r^- 3: LO ^ ^-c E 3: _ Il —' '— I» «—< - >— (Ni 11 > + +,_ - · o en - u -—- 3: u + °= E 3E ΣΧ)--η -CEXUJ^h - E 2- ^ ee N—' ' Csj C\J - v—' r—4 - --- s .
' o *? οι <d Kr cr, u ^ i ώ 10 o £ ro 2·Ι····ΕΧΛ'· r-v 1—1 3- ro ro^-iuD^Hc\jro«3-v_>^-i^-ir^oO ro ω — ^ tq Ό n '"ro ” M r' n Ό φ ·η vo 4Γ* N LiJ < 1 rH r-( VO o 0 -c* o =o o10 % ~r - ^ £
> U> vr,W ..·>..·- '-I ^ «3- —1 rH
o iS Vo!°, 1 . TT ^ ·π ^ π pT Ä ~0 =0 1 0 S ' '·' ‘‘ '·' '·' df o ^ u %. o ö en (0 m co un __ X ro m un -*- **> x x o 5 oc o ^ X ^ vo a: -e _T" <-> VO -To X ζ_? rj VO <_> U_ ΓΓ «MO., ^ °= U ^ ^ 4 i' ^ ro ro ro ^ ".·. -h 3: X O ,Γ1 OC CJ o ·<- 0 3 - Γ1 i 4-> *J- ^ 2: 2: Z z
'M
3 0) Π u
- , I UI
•|- s s - - ° ^ ä "ml 6
n*l -H
Ε-Ί in _ ω ε c 0 a 103 90236
NJ E II N
, ro cm * * 3r * —- - --3--3:
- LO U --- r—( ·—' .^O f-» VJ '-- VO
il ·— - o co o- e n: -3: · rc _c e 3: 1 '—' CM ----- »—1 m CM rH · I—< CM '—' '—' »—I m
E CM 3: CO - - -31' M · 'X
Q. I—1 CM ‘—- '—- .—I U VO U -—·. - 1 U - ro ro VJ VO
CL - r-v - 3:3: E ·—1 E 31 VO E ^ E .—1 \ Il EE3:-^'r-(^-lvO'-^||^^ 31 · —' 3: ro M- --- Il VO v-r w t—I 31 - - --3 3C + VD·—t f—» —) QJ -CMKIKI-CO-r—ICM - 00 - - - CM -
CO fo. (j - 3: 31 ^ · T3 · - + (J - · «J r-' · "O
cc E E E Γ-- r--- 3: lo -q ro U2T E r—. ,—i E3Z3ZLO-0 Σ —1 r-l >—' >—' Il II 1—t -—' E'— --- ΖΠ >— t—1 CO —.
2 II w en* - - - I CMLDCOCO - VJ r—- VO -—-COCOCO - v VO U Kl r-o M- 200 · · -C -O E 3Π · 31 - en 1/1 3; - E3T3:
<—I ZE -—1 *—I *—I CM —' '— --- .—< VO -—t f-— CO ·—I ___CO CM —- Γκ I—I LO
_ o 00 ·—- r,i M' LO M- 3:
.M VJ —I · O
' W —' I LO I VO CO
N ·- uj r-- co co cm 3: — N · - <o LO C_3 _ K-J 1 ·—1 1 O *—I -f n— p m " ·-*·-
>0 (\j Q
U o r--* III III
CO Ö i - ‘—’ im O* cti en de ^ ‘ 00 O r-«· r-».
M
e
CO
co en en
^ X
x ^r
ro CJ
ΓΟ CJ +J
cr: ·«- ^ *3- "
X X
LO <^o
CJ O
u. LL
C\J I , ex: *3· *3- "co
B
2 x •o* cm <_> r; fö ro . .
C0| . 0)
' *1 VJ
1 W cr 0 x: -h g «- >r Ό 1-1
JC
3 1 -i · £| s Ή e-*! UI cr » 104 90236
--—NM O i · N · -II
.. * ' ' co vo υ X r-% ro f-i »—i ' CSJ
Il liroon: e x . - . ^ .
_ '"O E m h cvj —- li .-h lt> m m -χ.
E --W- -3 - X X .-i Ό ' ^ VJ -—' - - p\. ~ VJ - if) vO - Q· ΌΠΤτ-ιεατ^^-ν -C E --· - i vo —.
>11 Wr-H · w XXCvjw'^.-XNII —- rc 40 - + vo —i i <-5 <\j <u VO lvi CO -T—I *nM - VO «oo ·; \ · x - · + u - —v · u T3 · u r—.
°£ E vo — r-v X E E X ci ·*}- E II T3vO Ex
£ * i ^ W W r~4 w n w OJ
Z - r-g »-h ^ ^ 1 « Λ
' _ O-1- ^r-|-OVOr— ,—IU
bQ X VO ιΛ X »—* E X X · "D - X - e ^ ^ *-H 1-H >—' CSJ *3- t-H CSJ <—4 «—» U"> n__ VO *-H p**- -S ✓ — 00
Cd —«. en ♦ * M ^ «~l
rvl Ο I
N uj en tn
Cs3 «- ro - r>4 o r-H .
0 vo- - .. ..
*> U cvj o £ ° — c0 ö >« a
01 C/J
dP
o ^
O VO
C
05 m
KA
*~h i 4 □e
VO
CJ
CO u cc VJ· a:
vO
O
<NJ ^ CC ^-
JC
co .. . ^ £ 3 3 ·
Jrf ·. . o
IC CJ
ä’ "
. I UI
g £ ‘-o j«;L ~ oi.
r!| g °r ' -5 e ; s
Mi ω ^ 1Λ 105 90236
C\J PO
1 · - r-. · · - VO
VO I o II VO I rt U \\ ‘
II - · ^}- CT> £ *O VO CD E "“D VO
E IT CSJCSJ^ · - ZX IX ΓΧ 3I ZX M ro
Cl CO X CO Ό HCMVOCSJCO ~ X Μ Ό Q. ·*ΟΙ - ‘ΌΧ \ ii uoz^^-n - fsi e e £ u zc ^ ^ ~ u-> i •o e vo ix ix ni n Φ —^ * C\J f\J I - VO NJO >—' ► Osl CM X - Kl • · \ ij -- ^-n · :r »—i cm vr> «—< <j - - r**· · m ore cMSEEiinivovofi · roEEEHinuovo 2Ξ · —' ^ ^ o *-< •‘•-or^r^oo · w' w' t> *-h 21 · · «-Η · - M III t—4 ~ * ΓΜ I ^j-cnco ~ u ^ :x -,-hcoo τί- σ» co ~ u ^ ix rc oo .....cr E o “D........σ- e :x vo
rH r*sj rH rH CM '*—>· 'tarf' fH »—4 W Ρ"·» fS, GO LLf rH rH CNJ <_·>* rH rH
ω ,-. ui >i .. ω <—« ό
tq .- ' ' · rH
- N UJ Ο !θ PM .
0 ^ o s ? £o 2 - ' ? . Ξ .o 'u a 01 w <#> o ^ i> ^ c (0 03 00 lT) n:
CO VO
oi o O' ix
VO
o
Li-
CSJ J
ai -V3- vT) rx
«—I CSJ
CC CJ
^ ' rc 5.: ^ ° ΐΰ -" -•r>‘ 0) roi -*-> —it : i en
Ή +J
O, >· T3
2[- E
Γ11 - *H
rt) W
•h! ω <-> 106 90236 ^ I -o' ^ * CM - - I -— χ
,, *y** - im cj m- TD CO - - C\J ,—I
II Ή E E E —' · E IE · "O - · »-« en E E co - X s—" '— ·— —I" CVJ ' " »—I Ll*l '—' /—* ^ · - ,_/ n_. p g ^ CO - IE CO r-H ro CL ~ C\J UO I—» » *—t - O U ' ΓΜ .—< - --—V σ'» 00 Ο. m - . . ro \ II IE Γ- Γμ CO E 31 CO --- I CO N X .—·. c-v ,—i CM 3 *° ., ;£>'·' + -H X N X + IE i , T3-
^ »-· <-H CO O . . 00--.-1 -VO CO lO CO CM
M It · · · + O CJ /—. - U ^—' - U - --—- + .
^ E N N CO Σ · E IT ·*»- E XC w E E :r χ X> ·-< cm co —-- '—- CM - ' » ‘--- ·—» IE '—' '—- CM '—- s—. o z·· *· ' ' ' I -- -CO - 1 Ό ' 00 CO CO U '—~ CM U .—< O t-TJ U CM CO /—-. ,—, ,—, X ^ X X .—· · ‘ E IE ·ΕΜ · · E c— I j x £ ^-1 X; '—- » I cm co M" c cm —- --1 in -—- —j m r-—- »a- .-i co cm cm r; 00 ω — σι • - ω c»— -e φ
ΓΜ · .. CM I CO
K1 CO CO co ι—I
II -CT»
0 Ci ° ^ »O
> υ 1/1 ·- ·- ....
U O o f Ξ 11 ’ u-ι o, 01 V) <* o ID _i 4J n- im
C
<0 (0
W
- - IM
CO IE
_ IX ro
- CO CO O
...: oc co " ^ x?” - CM ^ ^ “= ^ ^
rH
^ * cT
oc o .7- 3.
O- ·
M
P IE
I? <-> Z
O
<U
C0| +J
»Hl I Ui
Si -rt O >· Tl _, v- 3 > « H .
«H '. - S X *H
(0 Ui
E-ι W
3 > 107 90236 *
lO
· ί · Λ II r-H
lO “D lD I O * rsl *"3 II · T3 · LO ^ E X X Γ^
LT) W /—·. /—>. r-H · · W r-H VO
E XX CM CO ~ r-H Ό ^ cl ~ r-- *-η ^ /—v - ld ε n "o ο. ^ \ Il X ID M E x r—- . »—π .
*0 r-H Χ'^+ΦΧίΑ'ΐΡ - co *i Q4 “ » r-H - C\J CM CNJOf^M^r • · \ ε ^ - lo + -o · - - · “o · x α: E wXtM •XwEE^^'—'Or-ne 2Ϊ »“H X Γ-v v—' ^ "S—^ x *- --—- z ld-vx), oo *—t ·* m ·* m
• CNJT3»-Hr-HCr^^J-OCO m - X LD
x co ·όιι - cr> · · _c x · x lo r-H X inw'-Jf^-COr-HCvJCVJWrHLnr-Ht-Hr^ — o
Id . . (d Λ >1 & rl
N ·*· uj ; cm CO
— N d co — r-π :0 o h 2 U ·» > D esi O .
L o —. 1 .
a) a 1 ~ —· M-l Q,
Pi W
ae 2 5 c
fO
Π5 w x
LD
<_>
Ll_ CO .
a: ^r x
ID
(_> U.
* - Csj ,
CC ^T
r- x
CO
*-» CJ
Of -r- 3 3 ,* rt ^ z •n 0) rol 4-) <h| i w
-C -H
0 ϊ* Ό 5 •M ·-<
•M
3 rH 5
3 -H
rn M
Eh ω s 108 90236 •I - υ κι -3 - - x en - υ - e - re -—- - u ^ vo u - - uo E —- - c_r co II ^ - -C E X - Il co E E w χ . χ χ LO ·' ~~ fM ' ' *—* NJ r~2 ----- X <—I —I CM - CO r-t K| e * x - x - - ( ιχι -»x
Q- MtNJ -«a-C\IUVOX)^tMir> - . <J - lil « U ID
1 — - n E 1—1 Γ 1 1 · *1/1 /—s *T~ /—s r-t C ,—s . c __
II f''- E X CO O- '— n ·—I r-— r~-~ -—- χ χ N__x ro - -- II
„ II --- "—< Ό - I N + 1β - rl r—.
-5* ^ ---CM-r^ig-Ti-iX) - - -—. co - - χ cm
· \ - cn O -—- · T3 -X o-c · (J + u X · O ,—i TO
Si ε t3 · ε χ x u-> -o co -μ x e x e cm --ι e x -ld-o
Σ ----—1 ' ' >—' '—1 W -CM - s r r-H IM
Z·· I --- - KJ --- 1Λ - -X- i -cr CO CO U M ^-v *3" - - X U r—» r-H Ο ΓΟ l_ ^-c CO u .—, ^j- · -EXX · X co E X X · co JD X E || χ •“I *. '-I *-H CM ------------------ CM CO 00 Tj" »—I -_________'-“Jr-ILn ω — ·- ω ^
·' LO CM
N 00 —' 1^1 X3 f-H Qj
g u mw 3 ώ S
ίο V ~ ° I - 1—1 «4-1 0* cm w <# o
P
β <Ö rd co <? π:
•mD
o
Lf> 0 co ^ = cc <_> ^3- X *3- CO χ
O CO
X ° CM ^ ^ “ 4 x" x~ co "To
^ y hT
3 3 je x x x> CM O £ (0 •ro col <1> t—il x>
1 W CO
O Ä -H ^ « χ ί* TJ *->
X
3 rH J[ 3 5 3 ’C* (0 l-l * £ - 109 90 236 κι o - - 3: υ ^ co cn - ^ c\j “Ο *-π χ-s H If VO E X O U 3: · X3 --:1: *“3 v— CM «—< «—t £ f—t lT> v—' n tsj CM '—-.
E -- -00 1 - orzc-n:
Cl 13 f-H U /—- - VO (J - tJ- »—* vO U VO /—v
Q- Ό 31 E 31 · νθ E E - ^ 3C
\ n r-4 x «-1 · n—' a: u-> κι ιι w£zc *0 - 3: + OJ CM *—* ac ^ N-^ C\J -f οι r^Kj-co*—< - -- vo - ,—i .«v^ · nr > -^ + u ^ - · u ^ - -σ · Ln u + CC B Μ^ι-ΗΓΕΓ^ vn 31 X E 31 ^ CM EX fM -Q r*-* £ 21 2Γ - CM ‘—' CM ^ ^ CM 3Z w> r-· 3T s—' fN. ^ w*
Z - KJ -- - -CM -VO -I
1 '-v 3r u *3* u co 0 0 - cm u ·—< r*^ 00 0 0 ar on 3:νο£3:·ε^3-·εΕ3:·ειι · ac · · co r-i Ή Σ «—( r-l W- CM fK. >—' «ςΤ 1-H V—✓ --- ^ VO *-H Γκ CO KT ·· *3< ω — ~ .h ·' ω ·η .. 4-1 Ν Τ Γ7 <0 rH Ρ — N Vi. j3 (0 _ CM — ο ·Η (β ο — ο >, -Ρ Ρ > <-> u-> t-csj ·π Ρ β)
U o ^ ° C0 · t—ι <0 W
Ό m rH σ -.0 Λ <β I “ -- I -Ρ ·Η f-* ο< m ai 1—t Οί W 00 M >» rH m >1 jo -H -Ρ <* rH ·Η 0) Λ >1 -Ρ ^ Ο >ι Ρ -Η t! Ρ (0 fi C φ Π) Λ Λ —* Ρ (0 <ο -η α) ιη w c V) Μ «3 η) α) Λ ·Η £ Μ rH Ο X >1 Η JP ο) >, λ; ‘‘ - ro Λ Ρ Ρη . cc cj Ο α> w
HOW
ϋ
--- >1 Η rH
- . ω "η- £ η η : .· /f «η -Η ·Η if ·· ρ ρ cm , ο Ρ ρ rH CO ί0 (0 (Ö •Η Ρ Ρ ... ^ rH Φ Φ 3: Ο Μ Μ ro c <β m
- 5 S S
-- 3 α> >1 >1 --:3 g >, >1 λ: ^ ρ ρ Ρ rv, 5 ·η φ Φ - Π3 ° Ρ 'ν \ •ο Ρ ·Η ·Η
(0 C C
... ro (1) (0 α) (0 rHl Ρ Ρ (0 (0 • 01 L) 0)(/)1/) : ° £ £ π) η μ Μ • Λί *-« (0 Ο) (1) λ; ·η χ: χ: ... 3 rH Ο Ο rH * >, rH f—4
35 >, Ä X
- - ® '!j ρ >ι to Ε-ί .0¾ Ρ o ui ui ω 1,3 t» υ α) 110 90236
Esimerkki 12
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A-B on -CH=CH-, hydraus kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A-B on -CH2-CH2-5 Esimerkki 12a (4R,6S)-(6-(2-(2,6-dimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)pyri-midin-3-yyli)etyyli-4-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni (Ix) (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3, Z = N, A-B = -CH2- 10 ch2-) 4,00 g (11,7 mmol) yhdistettä E-Ik liuotettiin seokseen, joka sisälsi 50 ml metanolia ja 50 ml etyyliasetaattia, ja kun seokseen oli lisätty 50 mg palladiumia hiiles-sä/10 % sekä 50 μΐ trietyyliamiinia, ravisteltiin vetyatmos- 15 fäärissä, kunnes vetyä ei enää kulunut. Reaktioliuos suoda tettiin piimään avulla ja haihdutettiin. Jäljelle jäi yhdiste Ix valkoisina kiteinä.
Saanto: 3,93 g (98 %)
Sp.: 170-172 °C
20 [a]p5 (CH3OH): +13° 1H-NMR: δ/ppm = 1,5-1,9 (m, 2H), 1,9 (brs, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,6-3,0 (m, 2H>, 4,3 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H).
Esimerkki 12b 25 Esimerkissä 12a esitetyissä olosuhteissa 1,0 g:n yhdistettä E-Ie (esimerkki lie) annettiin reagoida hydraus-tuotteeksi ly (R1 = iC3H7, R2 = 4-FC6H4, R3 = CgHg, Z = CH, A-B = -CH2-CH2).
Saanto: 0,91 g (91 %) 30 Sp.: öljy [a]25 (CH3OH): +26° 1H-NMR: δ/ppm » 1,3-1,8 (m, UH) , 2,3-2,8 (m, 7H) , 3,4 (h, J = 7 Hz, 1H), 4,2 (mem 1H), 4,5 (mc, 1H), 7,1 (mc, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,1 (mc, 2H).
35 MS: m/e = 433 (M+) in 90236
Esimerkki 12c
Esimerkissä 12a esitetyissä olosuhteissa 1,0 g:n yhdistettä E-It annettiin reagoida hydraustuotteeksi I-z (R = C2H5, R2 = 4-FC6H4, R3 = C6H5, Z = CH, A-B = -CH2-CH2).
5 Saanto: 0,93 g (93 %)
Sp.: 53-55 °C
1H-NMR: δ/ppm = 1,4 (mc, 6H), 1,5-1,9 (m, 4H), 2,5- 2,9 (m, 4H), 4,3 (mc, 1H), 4,5 (mc, 1H), 7,1 (mc, 2H), 7,3- 7,5 (m, 6H), 8,0 (mc, 2H) 10 MS: m/e = 429 (M+)
Esimerkissä 12 kuvatulla tavalla yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A-B = -CH=CH-, hydrataan yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A-B = -CH2~CH2-. Esimerkki 13 15 Yleisen kaavan II mukaisten vapaiden dihydroksihappo- jen suolojen valmistus
Esimerkki 13a (R1 = CH3, R2 = 4-FC6H4, R3 = CH-j, R4 = K, Z = CH, A-B = (E)-CH=CH-) (E)- ja (Z)-(3r,5S)-3,5-dihydroksi-7-(2,6-dimetyyli-20 4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)hept-6-eenihapon kalium- suoloja E-IIa ja Z-IIa (Z- ja E-isomeerin 30:70-seoksena) 0,10 g (0,29 mmol) yhdistettä Ia liuotettiin 5 ml:an etanolia. Tähän liuokseen lisättiin huoneen lämpötlassa 2,9 ml (0,29 mmol) kaiiumhydroksidin 0,1 M etanoliliuosta.
25 Reaktion edistymistä seurattiin ohutlevykromatografiän avulla (ajoliuos etyyliasetaatti/metanoli 10:1). 3 tunnin kuluttua eduktia ei ollut enää jäljellä. Reaktioliuos haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäi kaliumsuola Ha valkoisina kiteinä.
30 Saanto: 0,11 g (96 %) (Z-IIa:n ja E-IIa:n 30:70-seos)
Isomeerit erotettiin käyttäen keskipaineista neste-kromatografiaa.
Z-IIa: Rf-arvo (etyyliasetaatti/metanoli 2:1): 0,23 IR: 1605/1575 cm”^ (C=0 -vyöhykkeet) 35 E-IIa: Rf-arvo (etyyliasetaatti/metanoli 2:1): 0,19 112 90236 IR: 1610/1580 cm-1 (C=0) -vyöhykkeet Esimerkki 13b~13z
Yhdisteet Ilb-IIz valmistettiin esimerkissä 13a esitetyllä tavalla (vrt. taulukko 14).
113 90236 <0 rO <TJ Π3 co so cr> «cj- eg eg csj
UJ
o o o o fsg
w LO O
C\J ΓΟ L-
CH CD O » I
<#> o
4J
r* iD csj <7> x s σ> σ» σ* σ> ο cu II m ^ w o
X
O un il co co co n:
X CO X x X ID
O Q£ CJ O O O
LU
cg —- cg tj-
*h H IE
cd so n: n: m
i CJ SO SO SO
< *— CJ CJ CJ
CJ LL· LL· LL· C\J . i , i Q£
O
O r**. c·**
° O ru XX
/ °x, ™ CO CO CO co / m x_ x x cj o : “ “ . o ex n: ac n: i ISJ o o o o
' <U
p n
H
Ό
Xi -O O T3 O) t—t *—i ►—< »—i ·—« t—i ►—< t—i i-Hi - 0| -h
Jtf: ·* j* -ii
3I P
3’ I JO U -D Φ
rtJ -H
Eh M
ω 114 90236 03 <TJ ro fQ ro 00 Ό νθ Ο
^ «cf lD
UJ . .
O O O O O
U-
Ct: I , , , , <#
O
4J ·—♦ Γ-ν 1X> O *3» £ CTk CTi CTi O CT> (0 —* 05 00 ro
VO
CJ
cvj ro ^ ** <-> m
'—cO
vr> u·) tn t o 3= n: in tn u_ ro vO i*o vO - .
C£ O C_) O CSJ ^ rj- 3: vo cj ^ *3- ^ 3: ° n: n:
VO ro VO VD
3: o 3: o o U- C_) Ll_ u_ <NJ O , , . .
OC- ** *3- ^J.
*3- 31 (T> U3 n: 1^- Γ—- |~~- H ^ a: se 3:
<-l- CJ ΓΟ ΓΟ CO
•~L 1 o o o Q£ »J- +J -.- .,- -r- n: 3: a: 3: a: r-J L-> £_> O C_> c_j Q)
-P
3 t/1 .; 3 -h ,¾ Ό +J -G **- σ> -C — .^-, (0 >i ^ ^ 1—1 ·“· - -n ' 1-1 —' ·-· *r{ «Hl
O -H
X -* X x 3 ^
3 I CT
(Tj -H
0) ω 115 90236 ίϋ to ro to vo ro r-v u"> ij“> »-H »—I CNJ f—t ro
UJ
o o o o o cm w o r-v cm o
CM 1—l ΓΟ CM
W- .
CC O O O O i
O
P vjd co C ^ en οί en en ro (0 co
lO
CO ro co χ co x x x vo CC O C-> o X o -«j- x x «*r
X vO f-H VO X
VO O r-H CJ VO
CJ *— x <— o U- CJ VO O LL.
CM i »Oi i cr: Tj· ^ u x co co co co ro
·-* X X X X CJ
CC CJ <_) o CJ ·.- N 2 X X x x - Q) : a- ^ o « S ε c ° *ro t ' »—· »—« »—4 »—« •o. P* *—' *—* i—< ·—4 *—<
SI
si 31 ·*
Li rv φ — e e o
toi S
e-t| ·<-< tn (d 11« 90236 <Τ3 Π3 ro fO <0 ro «—I σ> co o vo ^ ^ <*> un un ro v£» o o o d o o rvi
—' O
M- ·* .- .. ..
OC \ I I I O | <K>
O
c £? JJJ 00 VO 00 o [g en en en ai ai id
W
f i en —< „ rr 3: un ld ro CO ^ VX) *T” -r- n?. ec o o cj ~\o Td
Qi t_> ··- <-> u o <_> ^ ir*’ rr* a?” 3? ^ vo vo co vo co co vj cj cj cj o cj ll u. u. u.
‘ I · · I .
CZ ^ <*3-
rH
n^ n- r— , < ^. en nr ld ~r~ no ro m ro :r (n -9, VJ VJ CJ o Cvj o a: ·«- — ·"-·<- o vj n: n: n -r -,-
z cj cj cj cj G
0) -. -*-1 2 w * £ ~ ~ J= £ £ = n * ‘ *—* ·—· ·—· *—« ·—.
Vfi\
ihI
x » a n Ή a) 3g°- cr e v, «j -3
•® -H
En tf) td 117 90 236 XJ _D ftJ 03 f0 «0 <o
VD t-H ^t cn O O CO O
c C\J*-HC\| C\J CNJ CO »—» laj · · ...
ooo o o ooo rvi
OC III I I III
<x> 0
-t-’OOCT» CO cO cn m CO
G o o cn σι cn co oo cn (0 1-1 —·
(B
W
rH
σ% VO .
VO O #ri
ICO U“> ι-Π U">Oil">cH
cou_co 31 in 3: oc 0 O I 31 VO VO VO I VO Ci a: -- o o o o^ro S3 4-> 0) & S S ** ** X <d- ^ XXX X X CO X X 2
CO CO CO CO CO CJ CO CO C
O CJ CJ C_> CO O CJ CJ (0 LOLI-LL· U. U. X Li- U- (0 CM III I , I I I .) cc *3- *3- Kt <- ****-«? Φ e
•H
M
-Τ' c^· γί ιί γί 9
xx x cn xxx O
comm m x m co m rH
·—1 cj o x ο CM cj o cj M
oc - - CJ — CJ . ·- — Ο -H
Ό • Λ
rH
X X XXX
CMZZZ CO CJ CJ CJ CJ
•H
rH
4) O
* s
3 * CM CNJ CCJ JJ
‘ 3 id XXX ,., V V CJ CJ ο Ϊ
Tl J3 iii « • « >1 - .- „ .IN „ CM cm to Cl ^ ® —C >> X M X ΙΌ 4Ό fXJ Ή •n l-ι «—I « CJ ·—icj I—iCJ . jj
f-< —> —I II li II «II _ JJ
..-. N*| “ “ “ « n-ll C <t <C 10 o -H % ·* m « -¾ 10 : ^ a> £ £·£>*»< >> M £ S π £ ^ Cd ^ 0)
(O
118 90236
Esimerkki 14
Yleinen ohje yleisen kaavan II mukaisten vapaiden dihydroksihappojen karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi 5 Esimerkki 14a (R1 = CH3r R2 = 4-FC6H4, R3 = CH3 , R4 = CH3, Z = CH, A-B = (E)-CH=CH) E-(3R,5S)-3,5-dihydroksi-7-(2,6-dimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)pyridin-3-yyli)hept-6-eenihapon metyyliesteri E-IIad 10 0,40 g (1,17 mmol) yhdistettä E-Ia (esimerkki 11) liuotettiin 10 ml:an metanolia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,3 ml:n (0,13 mmol) kanssa natriummetanolin 0,1 M metanoliliuosta. Kun sekoitusta oli jatkettu tunnin ajan - reaktion edistymistä seurattiin ohutlevykromatografi-15 an avulla (ajoliuos etyyliasetaatti) - liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös siirrettiin veteen, neutraloitiin etik-kahapolla ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäljelle jäi 0,39 g (94 %) otsikonmukaista yhdistettä E-IIad.
20 1H-NMR (ote) : δ/ppm 3,6 (s, 3H)
Esimerkissä 14 a kuvatulla tavalla voidaan valmistaa yleisen kaavan II mukaisten vapaiden dihydroksihappojen metyyliestereitä. Jos metanoli korvataan muilla alkoholeilla (R4OH), voidaan valmistaa helposti myös muita estereitä II 25 (R4 = etyyli, isopropyyli, bentsyyli jne.).
Claims (10)
1. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoisia kaavan I (δ-laktoni) tai II 5 (vastaava dihydroksikarboksyylihappojohdannainen) mukaisia 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisia, HO^/^coOR4 L *° I vOH
10 V _„ V B - B / < κ1·γΛγΚ2 15. m Y joissa A-B on ryhmä, jolla on kaava -CH=CH- tai -CH2-CH2-, Z on ryhmä, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, R1, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety, suoraftetjui- 20 nen tai haaroittunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia, fenyyliryhmä, jonka rungossa voi mahdollisesti olla 1-2 samanlaista tai erilaista substituenttia seuraavasta ryhmästä: halogeeni, alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hii- 25 liatomia, hydroksi tai alkoksi, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R4 on vety, suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli-ryhmä, jossa on korkeintaan 5 hiiliatomia tai alkalimetal-likationi, tunnettu siitä, että a) fosfoniumsuolojen, joilla on kaava III, : : 30 ' ^Pph3x <rII> 35 Ύ2 R3 120 90236 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset ja X on Cl, Br, I, annetaan reagoida kiraalisen aldehydin kanssa, jolla on kaava IV, 5 9 ^ ^OCH,, R 3 I. o (IV) CHO 10 jossa R9 on emästen ja heikkojen happojen suhteen stabiili suojaryhmä, yhdisteeksi, jolla on kaava V, 15 B (V) 20 N^Z R3 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja 25 ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys (ja A-B on (-CH=CH-)-ryhmä), b) yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteessä suoritetaan metyyliasetaalifunktion hapan hydrolyysi laktolik-si, jolla on kaava VI, 30 r9°Y^Y^0H v° (VI) B
35 A *yV R3 121 90 236 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys ja A-B on (-CH=CH-)-ryhmä, c) yleisen kaavan VI mukainen yhdiste hapetetaan 5 laktoniksi, jolla on yleinen kaava VII, «Vy o V 10 /B (VII) yV2 N^Z R3 15 jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys ja A-B on (-CH=CH-)-ryhmä, ja d) yleisen kaavan VII mukaisesta yhdisteestä loh-20 kaistaan suojaryhmä R9, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmillä R1, R2, R3 ja Z on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset ja A-B on (-CH=CH-)-ryhmä, ja e) mahdollisesti saatu yleisen kaavan I mukainen 25 yhdiste, jossa A-B on (-CH=CH-)-ryhmä, hydrataan yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A-B on (-CH2-CH2- )-ryhmä, jolloin voi tapahtua myös kaavojen V, VI tai VII mukaisten yhdisteiden hydraus vastaaviksi yhdisteiksi, joissa A-B on (-CH2-CH2-)-ryhmä, ja 30 f) mahdollisesti yleisen kaavan I mukainen hydrok- silaktoni muutetaan vastaavaksi dihydroksihapoksi, jolla on kaava II, tai sen suolaksi, tai kaavan I mukaisesta hydroksilaktonista tai vapaasta hydroksihaposta II valmistetaan vastaavat esterit.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla 122 90236 on kaava I tai kaava II, jossa Z on CH-ryhmä tai N, R1 on etyyli, isopropyyli, syklopropyyli, R2 on 4-fluorifenyy-li, 4-hydroksifenyyli, R3 on isopropyyli, tert-butyyli, sykloheksyyli, fenyyli, 4-fluorifenyyli tai 4-hydroksife-5 nyyli ja R4 on natrium tai kalium.
3. Yhdisteitä, tunnettuj a siitä, että niillä on kaava V R9°A^\rrr°CH3
10 U° 7 (V) / rt\r2 15 R3 jossa ryhmillä R1, R2, R3, A-B ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys.
4. Yhdisteitä, tunnettuj a siitä, että 20 niillä on kaava VI O V B (VI) 25 h rv2 R3 Λ 30 jossa ryhmillä R1, R2, R3, A-B ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys.
5. Yhdisteitä, tunnettuj a siitä, että niillä on kaava VII 123 90 2 36 r9°^^0 B 5 a7 (VII) N^Z R3 10 jossa ryhmillä R1, R2, R3, A-B ja Z on kaavan I yhteydessä ja ryhmällä R9 kaavan IV yhteydessä annettu merkitys. 124 90236
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3722808 | 1987-07-10 | ||
DE3722808 | 1987-07-10 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI883249A0 FI883249A0 (fi) | 1988-07-07 |
FI883249A FI883249A (fi) | 1989-01-11 |
FI90236B true FI90236B (fi) | 1993-09-30 |
FI90236C FI90236C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=6331293
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI883249A FI90236C (fi) | 1987-07-10 | 1988-07-07 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4925852A (fi) |
EP (1) | EP0307342B1 (fi) |
JP (1) | JPH0641448B2 (fi) |
KR (1) | KR960009434B1 (fi) |
AT (1) | ATE132496T1 (fi) |
AU (1) | AU609149B2 (fi) |
CA (1) | CA1314873C (fi) |
CY (1) | CY2024A (fi) |
DE (1) | DE3854854D1 (fi) |
DK (1) | DK175231B1 (fi) |
ES (1) | ES2082755T3 (fi) |
FI (1) | FI90236C (fi) |
GR (1) | GR3018825T3 (fi) |
HU (2) | HU206111B (fi) |
IE (1) | IE71031B1 (fi) |
IL (1) | IL87034A (fi) |
NO (1) | NO170803C (fi) |
NZ (1) | NZ225344A (fi) |
PT (1) | PT87929B (fi) |
ZA (1) | ZA884919B (fi) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3722809A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte |
US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
EP0308736A3 (en) * | 1987-09-12 | 1990-02-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
NZ230121A (en) * | 1988-08-29 | 1993-08-26 | Squibb & Sons Inc | Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels |
US5506219A (en) * | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
IL91418A (en) * | 1988-09-01 | 1997-11-20 | Rhone Poulenc Agrochimie | (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them |
FR2649699A1 (fr) * | 1989-07-13 | 1991-01-18 | Rhone Poulenc Agrochimie | 4-phenyl pyrimidine fongicides |
DE3832570A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
US5026698A (en) * | 1988-11-02 | 1991-06-25 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine type mevalonolactones |
DE3925636A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Imino-substituierte pyridine |
DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
DE4011187A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte 3-thia- bzw. 3-oxa-alkyl-flavone, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, arzneimittel auf basis dieser verbindungen sowie zwischenprodukte |
US5177080A (en) * | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
US5288928A (en) * | 1990-12-21 | 1994-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | Asymmetrical hydrogenation |
JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
US5202327A (en) * | 1991-07-10 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors |
DE4243279A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
DE4244029A1 (de) * | 1992-12-24 | 1994-06-30 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyridine |
DE19610932A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Bayer Ag | 2-Aryl-substituierte Pyridine |
DE19627420A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine |
WO1999041237A1 (en) | 1998-02-13 | 1999-08-19 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
US6383954B1 (en) | 1999-07-27 | 2002-05-07 | Applied Materials, Inc. | Process gas distribution for forming stable fluorine-doped silicate glass and other films |
US6812345B2 (en) | 2000-06-15 | 2004-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US6627636B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US6620821B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
AU2005315608B2 (en) * | 2004-12-15 | 2011-03-31 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and HMG CoA reductase inhibitors |
US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
US7659281B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors |
UA98466C2 (uk) | 2006-07-05 | 2012-05-25 | Нікомед Гмбх | КОМБІНАЦІЯ ІНГІБІТОРА HMG-CоA-РЕДУКТАЗИ Й ІНГІБІТОРА ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 4, ПРИЗНАЧЕНА ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ЛЕГЕНІВ |
GB0904100D0 (en) | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Use of rosuvastatin lactols as medicaments |
GB0904104D0 (en) * | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Atorvastatin and rosuvastatin derivatives |
KR101174246B1 (ko) | 2011-12-12 | 2012-08-14 | 이종걸 | 진자 운동과 회전운동을 병행하는 램프를 갖는 휴대가능한 전기 양초 |
US20140370060A1 (en) | 2012-02-02 | 2014-12-18 | The University Of Sydney | Tear Film Stability |
KR102201274B1 (ko) * | 2015-09-09 | 2021-01-12 | 현대자동차주식회사 | 차량의 서스펜션 제어방법 |
WO2018135932A2 (ko) | 2017-01-23 | 2018-07-26 | 동화약품주식회사 | Hmg-coa 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8505285D0 (en) * | 1985-03-01 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Compounds |
US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
EP0308736A3 (en) * | 1987-09-12 | 1990-02-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
NO890521L (no) * | 1988-02-25 | 1989-08-28 | Bayer Ag | Substituerte pyrimidiner. |
-
1988
- 1988-07-07 FI FI883249A patent/FI90236C/fi active IP Right Grant
- 1988-07-07 DE DE3854854T patent/DE3854854D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 EP EP88710018A patent/EP0307342B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 PT PT87929A patent/PT87929B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 ES ES88710018T patent/ES2082755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 AT AT88710018T patent/ATE132496T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 CA CA000571560A patent/CA1314873C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 JP JP63169161A patent/JPH0641448B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 AU AU18882/88A patent/AU609149B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 NZ NZ225344A patent/NZ225344A/xx unknown
- 1988-07-08 HU HU883606A patent/HU206111B/hu unknown
- 1988-07-08 ZA ZA884919A patent/ZA884919B/xx unknown
- 1988-07-08 US US07/216,458 patent/US4925852A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 IE IE209988A patent/IE71031B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NO NO883073A patent/NO170803C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 IL IL87034A patent/IL87034A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 DK DK198803836A patent/DK175231B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-09 KR KR1019880008548A patent/KR960009434B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-10 HU HU95P/P00067P patent/HU210722A9/hu unknown
-
1996
- 1996-01-31 GR GR960400213T patent/GR3018825T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-20 CY CY202498A patent/CY2024A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI90236B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
JP2648897B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
HU221293B1 (en) | Substituted pyridyl dihydroxyheptenoic acid salt and pharmaceutical compositions comprising same, process for producing them and the intermediates | |
EP1981849A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
IE842908L (en) | Oxo-analogs of mevinalin | |
NO166184B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n9-cyklopentyl-substituerte adeninderivater. | |
US8044074B2 (en) | Substituted heterocycles, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
JPH1180131A (ja) | エチニルピリミジン誘導体 | |
KR20070043779A (ko) | 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체 | |
CN113788831B (zh) | 二氢吲嗪并吡咯酮衍生物及类似物及其合成方法 | |
CA2603320A1 (en) | Pyridylmethylsulfone derivative | |
US20110295005A1 (en) | Process for preparing pyrimidine derivatives | |
FI90868B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
KR20140017207A (ko) | 로수바스타틴 이소프로필 아민염, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법 | |
EP0644882A1 (en) | Novel piperzinyl-bis(alkylamino)pyrimidine derivatives and process for preparing same | |
IL103229A (en) | History of imidazolylmethyl-pyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
EP1379234A1 (en) | Halogenated aminobenzophenones and aminobenzoylpyridines as inhibitors of il-1 and tnf | |
US4031108A (en) | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane | |
WO2021015108A1 (ja) | モルヒナン誘導体の製造方法 | |
IE903142A1 (en) | Process for preparing pyridine carboxylic acid derivatives | |
CZ20021382A3 (cs) | Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje | |
US9216958B2 (en) | 2,6-dihalo-5-alkoxy-4-substituted-pyrimidines, pyrimidine-carbaldehydes, and methods of formation and use | |
EP0392015B1 (en) | Novel derivatives of physiologically active substance ml-236b and process for their preparation | |
US5164511A (en) | Thioimideazoles useful as intermediates for preparing thiazine | |
US7355048B2 (en) | Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4- (methylsulphonyl)phenyl]ethanone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |