DE3530797A1 - 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte - Google Patents

3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte

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DE3530797A1 DE19853530797 DE3530797A DE3530797A1 DE 3530797 A1 DE3530797 A1 DE 3530797A1 DE 19853530797 DE19853530797 DE 19853530797 DE 3530797 A DE3530797 A DE 3530797A DE 3530797 A1 DE3530797 A1 DE 3530797A1
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Description

Derivate der 3-Hydroxy-3-methyl-glutarsäure (HMG) und der Mevalonsäure sind als Hemmer der Cholesterinbiosynthese beschrieben worden (M. T. Boots et al., J. Pharm. Sci 69, 306 (1980), F. M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102, 270 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)). 3-Hydroxy-3-methyl-glutarsäure selbst zeigt an der Ratte und im Humanversuch signifikante cholesterinsenkende Wirkung (Z. Beg, Experimentia 23, 380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P. J. Lupien et al., Lancet 1978, 1, 283)).
Endo et al. (Febs. Letter 72, 323 (1976), J. Biol. Chem. 253, 1121 (1978)) berichteten über die Hemmung der 3- Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA- Reduktase), des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der Cholesterinbiosynthese, durch das Fermentationsprodukt "Compactin".
Brown et al. (J. Chem. Soc. 1165 (1976)) bestimmen die chemische Struktur und die absolute Konfiguration des "Compactins" durch eine Kombination chemischer, spektroskopischer und radiokristallographischer Methoden und konnten zeigen, daß "Compactin" ein Derivat des 3-Desmethyl- mevalonsäurelactons ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft synthetische Analoga des "Compactins" der allgemeinen Formel I, in Form des dargestellten δ-Lacton der Formel I oder in Form des Dihydroxysäure-Derivates Ia. In den Formeln bedeuten:
A-B einen Rest der Formel -CH=CH- oder -CH2-CH2-,
Z eine -CH2- oder -CH2-CH2-Gruppe,
R1 einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der im Kern 1-3fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluoromethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-6 C- Atomen oder mit Hydroxymethyl, oder einen Furyl-, Thienyl oder Pyridylrest, wobei die heteroaromatischen Reste 1-2fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluorormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-6 C-Atomen,
R2, R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluoromethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-6 C-Atomen,
R4 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-C5-Alkylrest, Benzyl, 1-2fach mit C1-C4-Alkyl oder Halogen substituiertes Benzyl, Alkalimetall oder Ammonium (NH4⊕) oder mit C1-C4-Alkyl oder Hydroxy-C1-C4-alkyl substituiertes Ammoniumion.
Die Erfindung betrifft die reinen Enantiomeren mit der in der allgemeinen Formel I agegebenen absoluten Konfiguration 4R, 6S, wobei die offenkettigen Carbonsäuren bzw. Ester und Salze die absolute Konfiguration 3R, 5S besitzen.
Unter den Substituenten R1 sind bevorzugt:
Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder ein Phenylrest, der im Kern 1-3fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxymethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C- Atomen, ein Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei die heteroaromatischen Reste 1-2fach substituiert sein können, mit Halogen, Trifluoromethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen.
Unter den Substituenten R2, R3 sind bevorzugt:
Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 C-Atomen.
Unter den Substituenten R4 sind bevorzugt:
Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Natrium, Kalium, Ammonium, Trishydroxymethyl-methylamin.
Unter den Substituenten R1 sind die im folgenden aufgeführten besonders bevorzugt:
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder ein unsubstituierter Phenylrest, oder mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy einfach substituiertes Phenyl oder Furyl-, Thienyl oder Pyridyl-Rest, wobei die heteroaromatischen Reste einfach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, insbesondere die Reste:
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4-Chlor-phenyl, 2-Chlor- phenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluorphenyl, 4- Methylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Methylphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3-Furyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 3- Thienyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2,6-Dimethyl-4-Pyridyl, 3-Hydroxy-methylphenyl, 3-Äthylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Isobutylphenyl, 3-tert.-Butylphenyl, 2-Chlor-3-thienyl.
Unter den Substituenten R2, R3 sind besonders bevorzugt:
Wasserstoff, 2-Methyl, 2-Trifluormethyl, 2,4-Dimethyl, 2,4-Bistrifluormethyl, 2-Äthyl, 2-Isopropyl, 2-Isobutyl, 2-Chlor, 2-Fluor, 2-Brom, 2,4-Dichlor, 2,4-Difluor, 2-Methoxy, 4-Methoxy, 4-Dimethoxy.
Unter den Substituenten R4 sind besonders bevorzugt:
Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Benzyl, Natrium, Kalium, Ammonium, Trishydroxymethyl-methylamin.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und Ia, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) die Phosphoniumsalze der Formel II worin R1, R2, R3 und Z die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und X=Cl, Br, J ist, mit dem chiralen Aldehyd der Formel III umsetzt, worin R5 eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgrupe bedeutet, z. B. die zu einer Verbindung der Formel IV worin R1, R2, R3 und Z die zur Formel I, R5 die zur Formel III gegebene Bedeutung haben (und AB die (-CH=CH-)- Gruppe darstellt),
b) in einer Verbindung der allg. Formel IV die Methylacetalfunktion sauer hydrolysiert zu einem Lactol der Formel V, worin R1, R2, R3 und Z die Formel I, R5 die zur Formel III gegebene Bedeutung hat (und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt),
c) die Verbindung der allg. Formel V oxydiert zu einem Lacton der Formel VI, worin R1, R2 und R3 und Z die zur Formel I, R5 die zur Formel III gegebene Bedeutung hat (und A-B die (-CH=CH-)- Gruppe darstellt),
d) in einer Verbindung der allg. Formel VI die Schutzgruppe R5 abspaltet zu einer Verbindung der Formel I, worin R1, R2, R3 und Z die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt, gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I bei der A-B eine (-CH=CH-)Gruppe darstellt, hydriert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A-B eine (-CH2-CH2-)-Gruppe darstellt, wobei die Hydrierung auch bei den Verbindungen der Formeln IV, V oder VI erfolgen kann zu entsprechenden Verbindungen, worin A-B die (-CH2-CH2-)-Gruppe darstellt, gegebenenfalls ein Hydroxylacton I in die entsprechenden freien Hydroxysäuren Ia bzw. deren Salze überführt oder gegebenenfalls den entsprechenden Ester aus den freien Hydroxysäuren Ia bzw. aus dem Hydroxylacton I darstellt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwandten Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel II, wenn Z=CH2 und R1, R2, R3 die zur allg. Formel I gegebene Bedeutung haben, erhält man z. B. durch Umsetzung der entsprechenden substituierten Benzylhalogenide der allg. Formel XIII (vgl. Schema 1) mit Triphenylphosphin in Actonitril, Toluol oder anderen vergleichbaren Lösungsmitteln (vgl. Beispiele 7 a-i). Zur Herstellung der substituierten Benzylhalogenide XIII kann man, wenn R1, R2 und R3 die zur allg. Formel I angegebene Bedeutung haben, analog dem Verfahren arbeiten, das von L. A. Walter et al., J. Heterocycl. Chem. 14, 47 (1977) beschrieben wurde (Schema 1-Weg A). In Abhängigkeit von R1, (vergl. z. B. Tabelle 1) ist es vorteilhaft, zur Herstellung der Verbindung der allg. Formel XIII (Schema 1) den Syntheseweg B einzuschlagen (vgl. auch Bsp. 1, 4, 5, 6).
Schema 1
Fortsetzung Schema 1
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwandten Phosphoniumsalze der allg. Formel II, wenn Z=CH2-CH2 ist und R1, R2 und R3, die zur allg. Formel I genannte Bedeutung haben, erhält man, wie in Schema 2 dargestellt (vgl. auch Beispiele 8 bis 11).
Schema 2
Den im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwandten chiralen Aldehyd der Formel III erhält man nach einem literaturbekannten Verfahren (Yuh Lin, J. R. Falck, Tetrahedron Letters 23, 4305-4308 (1982) aus dem entsprechenden Alkohol durch Oxidation mit z. B. CrO3.
Die Umsetzung des chiralen Aldehyds der Formel III mit einem Phosphoniumsalz der Formel II nach Wittig (z. B. Wittig, Haag, Chem. Ber. 88, 1654 (1955)) ergibt die Verbindungen der Formel IV, wobei eine bevorzugte Ausführungsform darin besteht, daß man die Phosphoniumsalze der Formel II in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, DME, löst bzw. suspendiert und mit einer geeigneten starken Base wie z. B. Natriumhydrid, Kaliumtert. butylat, Li-äthylat oder Butyllithium die entsprechenden Phosphorane freisetzt und anschließend den Aldehyd der Formel III zugibt und bei -10°C bis +50°C 1-6 Std. reagieren läßt.
Die Verbindungen der Formel IV werden dabei überwiegend in Form der Mischung der E/Z-Olefine erhalten. Mischungen von E/Z-Olefinen können gegebenenfalls chromatographisch aufgetrennt werden. Die reinen Z-Olefine können auch, wie bei G. Drefahl Chem. Ber. 94,907 (1961) beschreiben durch Belichten der E/Z-Mischung in Lösungen, wie z. B. Toluol, Nitrobenzol, erhalten werden.
Die entsprechenden reinen E-Olefine können wie von De Tar et. al. in J. Amer. Chem. Soc. 78, 474 (1955) beschrieben durch Erwärmen der E/Z-Mischungen in Lösung in Gegenwart von Jod erhalten werden.
In den Verbindungen der Formel IV läßt sich die Methylacetalschutzgruppe in der allgemein üblichen Weise durch saure Hydrolyse selektiv abspalten, bevorzugt mit einer Mischung von Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser im Verhältnis 3 : 2 : 2 bei +20 bis +90°C innerhalb 6-24 Stunden.
Die Oxydation der Verbindungen der Formel V zu einem Lakton der Formel VI kann durch Oxydationsmittel wie CrO3x2Pyr, Pyridiumchlorochromat in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform erfolgen. Eine weitere Möglichkeit der Oxydation besteht in der Reaktion mit Thioanisol/ Cl2/NEt3 in Tetrachlorkohlenstoff oder in der Umsetzung mit DMSO/Oxalylchlorid/NEt3 bei -20°C.
Zur Darstellung der Verbindungen der Formel I, wird die Schutzgruppe R5 in den Verbindungen der VI abgespaltet. Dies kann mit starken Säuren wie 5 normaler Salzsäure oder Schwefelsäure bei -10° oder bei +30°C geschehen, oder mit Fluoridionen, bevorzugt durch lösen der Verbindungen der Formel VI in Tetrahydrofuran oder Diäthyläther und Zugabe einer Mischung von Tetrabutylammoniumfluorid und Eisessig mit anschließendem Rühren bei 0°C bis 40°C zwischen 1 bis 12 Stunden.
Verbindungen der Formel I bei denen A-B eine (CH=CH) Gruppe darstellt, werden nach allgemein üblicher Methode, zweckmäßig bei Temp. zwischen 20° und 40° mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metall-Katalysators, bevorzugt Palladium, Platin, PtO2 oder PdO2 zu Verbindungen der Formel I, bei denen A-B eine -CH2-CH2-Gruppe bedeutet, hydriert. Dabei kann bei Normaldruck in üblichen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Essigester, Methanol, niedermolekularen Alkohlen, Eisessig, Chloroform hydriert werden, oder in Autoklaven bei erhöhtem Druck 2-50atm. Die Hydrierung der -CH=CH-Gruppe kann auch bei den Verbindungen der Formeln IV, V oder VI erfolgen.
Die resultierenden Verbindungen der Formel I können in einfacher Weise durch Eindampfen des Lösungsmittels isoliert werden, gebenenfalls nach chomatographischer Reinigung.
Die Verbindungen der Formel I fallen in optisch reiner Form an. Bezüglich der Konfiguration der Doppelbindung (A-B) = -CH=CH- erhält man E/Z-Gemische, diese lassen sich auf allen Synthesestufen chromatographisch auftrennen, oder zur E-Form isomerisieren. (vgl. dazu De Tar et. al J. Amer. Chem. Soc. 78, 475 (1955))
Verbindungen der Formel I, in Form des δ-Lactons können in alkalischem Medium zu den entsprechenden Salzen der Dihydroxysäuren verseift werden, z. B. mit NaOH oder KOH in einem niedermolikularen Alkohol wie Methanol oder in Ethern wie Dimethoxyethan oder THF, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser. In den erhaltenen Salzen der Dihydroxysäuren läßt sich das Alkalikation nach Ansäuern in Ionenaustauschern in üblicher Weise gegen beliebige Kationen austauschen. Dazu läßt man z. B. die Dihydroxysäuren durch eine mit einem Kationenaustauscher, wie z. B. auf Basis Polystyrol/Divinylbenzol (®Amberlite CG-150 oder ®Dowex-CCR-2) gefüllte Säule laufen. Der Kationenaustauscher ist mit dem gewünschten Kation beladen, z. B. mit Ammoniumionen, die sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableiten. Das gewünschte Salz erhält man durch Eindampfen des Eluats.
Ammoniumsalze der Dihydroxysäuren die sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableiten, kann man auch herstellen, indem man die freien Dihydroxysäuren in einer alkoholischen Lösung mit einer äquimolaren Menge des entsprechenden Amins versetzt und das Lösungsmittel eindampft.
Die freien Dihydroxysäuren Ia der δ-Lactone I lassen sich nach üblichen Methoden z. B. mit einem Diazoalkan verestern. So kann man z. B. Verbindungen der Formel I mit R1 = H bei Temperaturen zwischen -40 und +20°C mit einem Diazoalkan verestern, wobei die üblichen Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Chloroform oder niedermolekulare Alkohole wie Methanol verwendet werden können. Die resultierenden Ester können in einfacher Weise durch Eindampfen des Lösungsmittels isoliert und ggf. chromatographisch gereinigt werden. Eine weitere Veresterungsmethode besteht darin, daß man Salze der Dihydroxysäuren Ia in Gegenwart einer Base wie z. B. eines Metallalkoholates oder Metallcarbonates in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel umsetzt. Als Metallalkoholate kommen z. B. Natriummethylat, Natriumethylat oder Kaliumtertiärbutylat in Betracht. Als geeignetes Lösungsmittel kommen Alkohole wie z. B. Methanol oder tert. Butanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan und insbesondere dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, oder N-Methylpyrrolidon in Betracht. Zur Darstellung von Estern der Dihydroxysäuren eignet sich auch die Methode der Umesterung mit Überschuß an Alkoholen wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol.
Sofern die einzelnen Reaktionsprodukte nicht bereits in genügend reiner Form anfallen, so daß sie für den folgenden Reaktionsschritt eingesetzt werden können, empfiehlt sich eine Reinigung mittels Kristallisation, Säulen-, Dünnschicht- oder Hochdruckflüssigkeitschromatografie.
Falls das Aldehyd der Formel III nicht als reines Enantiomeres vorliegt, können auch Mischungen der enantiomeren Endprodukte entstehen, die nach allgemein üblichen Verfahren aufgetrennt werden können.
Außer den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen lassen sich nach den erfindungsgemäßen Verfahren die folgenden Verbindungen herstellen.
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(3-Trifluormethylphenyl)ethyl)-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R- hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R- hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(Cyclohexyl)ethyl)-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(2-Methylphenyl)ethyl)-6-methylphenyl-ethenyl]-4R- hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-4,6-dimethylphenyl-ethenyl]- 4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl-4,6-dichlorphenyl-ethenyl]-4R- hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-4,6-difluorphenyl-ethenyl]-4R- hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorbenzyl)-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorbenzyl)-6-fluorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(Chlorbenzyl)-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(2-Methylbenzyl)-6-methylphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(Cyclohexylmethyl)-6-chlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorbenzyl)-4,6-dimethylphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Chlorbenzyl)-4,6-difluorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorbenzyl)-4,6-dichlorphenyl-ethenyl]-4R-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)-4,6-difluorphenyl-ethyl]-4R- hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
(+)-E-6S-[2-(2-(2-(Cyclohexylmethyl)-6-chlorphenyl-ethyl]-4R-hydroxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
Biologische Testsysteme: 1. HMG-CoA-Reduktase-Aktivität in Enzympräparationen
Die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität wurde an solubilisierten Enzympräparationen aus Lebermikrosomen von Ratten gemessen, die nach Umstellung im Tag-Nacht-Rhythmus mit Cholestyramin (®Cuemid) induziert wurden. Als Substrat diente (S,R) 14C-HMG-CoA, die Konzentration von NADPH wurde während der Inkubation durch ein regenerierendes System aufrechterhalten. Die Abtrennung von 14C-Mevalonat vom Substrat und anderen Produkten (z. B. 14C-HMG) erfolgte über Säulenelution, wobei das Elutionsprofil jeder Einzelprobe ermittelt wurde. Auf die ständige Mitführung von 3H-Mevalonat wurde verzichtet, weil es bei der Bestimmung um die Relativangabe der Hemmwirkung handelt. In einer Versuchsreihe wurden jeweils die enzymfreie Kontrolle, der enzymhaltige Normalansatz (=100%) und solche mit Präparatezusätzen, Endkonzentration 10-5 bis 10-9 M, zusammen behandelt. Jeder Einzelwert wurde als Mittelwert aus 3 Parallelproben gebildet. Die Signifikanz der Mittelwertsunterschiede zwischen präparatefreien und präparatehaltigen Proben wurde nach dem t-Test beurteilt.
Nach der oben beschriebenen Methode wurden von den erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. folgende Hemmwerte auf die HMG-CoA-Reduktase ermittelt:
2. Supprimierung bzw. Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase in Zellkulturen von Fibrolasten.
Monolayers von Fibrolasten (L-Zellen) in lipoproteinfreiem Nährmedium wurden mit entsprechenden Konzentrationen der Prüfsubstanzen eine bestimmte Zeit (z. B. 3 Stunden) inkubiert, dann wurde die HMG-CoA-Reduktaseaktivität der Zellen, modifiziert nach Chang et al. (J. Biol. Chem. 256, 6174 (1981)) bestimmt. Dazu wurden die Zellextrakte mit D,L[3H]-HMGCoA inkubiert und das unter der Einwirkung der vorhandenen HMG-CoA-Reduktaseaktivität aus den Zellen gebildete Produkt [3H]-Mevalonat nach Cyclisierung zu [3H]-Mevalonacton dünnschichtchromatgraphisch vom Ausgangsprodukt getrennt und unter Verwendung eines internen Standards von [14C]-Mevalonat die Menge des in der Zeiteinheit gebildeten [3H]-Mevalonats, bezogen auf Zellproteinmenge bestimmt. Die unter Zusatz einer bestimmten Konzentration eines Prüfpräparates gefundene HMG-CoA-Reduktaseaktivität der Zellkultur wurde prozentual auf jene einer gleichbehandelten ohne Prüfpräparat, jedoch gleicher Lösungsmittelkonzentration, bezogen.
Die Verbindungen der allg. Formel I bzw. Ia zeichnen sich aus durch starke Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der Cholesterinbiosynthese. Das Enzym HMG-CoA-Reduktase ist in der Natur weit verbreitet. Es katalysiert die Bildung von Mevalonsäure aus HMG-CoA. Diese Reaktion ist ein zentraler Schritt der Cholesterinbiosynthese (vgl. J. R. Sabine in CRC Series in Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylgluraryl Coenzym A Reduktase, CRC Press Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)).
Hohe Cholesterinspiegel werden mit einer Reihe von Erkrankungen, wie z. B. koronarer Herzkrankheit oder Arteriosklerose in Verbindung gebracht. Daher ist die Senkung erhöhter Cholesterinspiegel zur Vorbeugung und Behandlung solcher Erkrankungen ein therapeutisches Ziel.
Ein Ansatzpunkt dazu liegt in der Hemmung bzw. Verminderung der endogenen Cholesterinbiosynthese. Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase blockieren die Cholesterinbiosynthese auf einer frühen Stufe.
Die Verbindungen der allg. Formel I bzw. Ia eignen sich daher als Hypolipidemika und zur Behandlung bzw. Prophylaxe erateriosklerotischer Veränderungen.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Hypolipidemika und zur Prophylaxe arteriosklerotischer Veränderungen.
Die Anwendung der Verbindungen der Formel I bzw. Ia als Hypolipidemika oder Anti-arteriosklerotika erfolgt in oralen Dosen von 3 bis 2500 mg, vorzugsweise jedoch im Dosisbereich von 10-500 mg. Diese Tagesdosen können nach Bedarf auch in zwei bis vier Einzeldosen aufgeteilt werden oder in Retardform verarbeitet werden. Das Dosierungsschema kann vom Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand des Patienten abhängen.
Ein zusätzlicher cholesterinsenkender Effekt läßt sich durch gleichzeitige Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Gallensäurebindenden Stoffen, wie z. B. Anionenaustauscherharzen, erzielen. Die erhöhte Gallensäureausscheidung führt zu einer verstärkten Neusynthese und damit zu einem erhöhten Cholesterinabbau (vgl. M. S. Brown, P. T. Koranen u. J. C. Goldstein Science 212, 628 (1981); M. S. Brown, J. C. Goldstein Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw. Ia können in Form der δ-Lactone, als freie Säuren oder in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester zur Anwendung kommen. Säuren und Salze bzw. Ester können in Form ihrer wässrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie z. B. Ethanol, Ethylenglykol oder Glycerin, in Triacetin, in Alkohol- Acetaldehyddiacetalgemischen, Ölen wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran, Ethern wie z. B. Diethylenglykoldimethylether oder auch Polyethern wie z. B. Polyethylenglykol oder auch in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklicher Polymerträger wie z. B. Polyvinylpyrrolidon oder in festen Zubereitungen zur Anwendung gelangen. Für die Verbindungen der Formel I bzw. I a sind feste, oral verabreichbare Zubereitungsformen bevorzugt, die die üblichen Hilfsstoffe enthalten können. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Als Zubereitungen für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln. Eine Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 10 bis 500 mg Wirkstoff.
Die Verbindungen der Formel II, III, IV, V und VI sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I dar. Die Erfindung betrifft daher auch diese Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Herstellung der Ausgangsverbindungen II (Schema 1, Z = -CH2-) Beispiel 1
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allg. Formel IX (vgl. L. A. Walter et al., J. Heteroxycl. Chem. 14, 47 (1977)).
Beispiel 1a
(R2
, R3
=H, R1
=2-Thienyl)
(2-Thienyl)-2-(metoxymethyl)phenyl-methanol IXa
6,34 (0,26 Mol) Magnesiumspäne, die mit etherischer Salzsäure angeätzt und danach gut getrocknet wurden, wurden mit einem Kristall Jod versetzt und mit 60 ml abs. THF überschichtet.
50 g (0,25 Mol) 2-Methoxymethyl-brombenzol (2-Brombenzylmethylether VII) in 500 ml abs. THF wurden langsam zugetropft. Nach Beendigung der Grignardreaktion wurden bei 50° 27,9 g (0,25 Mol) 2-Thiophenaldehyd VIII in 200 ml abs. THF langsam zugetropft. Anschließend wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Tetrahydrofuran i. Vak. abdestilliert. Die org. Phasen wurden vereint, getrocknet mit MgSO4, filtriert und i. Vak. eingeengt.Ausbeute: 60 g 76% d. Th.
Rf = 0.42 Laufmittel: Cyclohexan/ Essigester 1 : 1
Beispiel 1b-1i
Die Verbindungen IXb-IXi wurden in analoger Weise wie in Beispiel 1a beschrieben dargestellt. (vgl. Tab 1)
Beispiel 2
Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allg. Formel X - Weg A
Beispiel 2a
(R2
, R3
=H, R1
=2-Thienyl
2-Thienyl-2-(methoxymethyl)phenyl-keton Xa
46 g (0,2 Mol) (2-Thienyl)-2-(methoxymethyl)phenyl-methanol (Beispiel 1a) wurden in 380 ml Dioxan, 572 ml H2O und Zusatz von 5,72 g KOH gelöst und auf 40°C erwärmt. Zu dieser Mischung wurde unter Rühren 24,94 g (0,157 Mol) Kaliumpermanganat in kleineren Portionen bis zur jeweiligen Entfärbung zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde 45′ bei 90°C weitergerührt. Danach wurde abgekühlt und mit 4 × 200 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit H2O gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, eingeengt i. Vak., anschließend wurde über Kieselgel mit Cyclohexan, Essigester = 1 : 1 filtriert.
Ausbeute: 34 g 64% d. Th.
Rf = 0.57 Laufmittel: Cyclohexan/ Essigester 1 : 1
Beispiel 2c, 2d, 2e, 2g, 2h
Die Verbindungen Xc, Xd, Xe, Xg und Xh wurden in analoger Weise wie in Bsp. 2a beschrieben dargestellt (vgl. Tab. 1).
Beispiel 3
Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allg. Formel XII - Weg A
Beispiel 3a (R2, R3=H, R1=2-Thienyl)
2-Methoxymethyl-(2-thenyl)benzol XIIa
34 g (0.146 Mol) 2-Thienyl-2-(methoxymethyl)phenyl-keton (Beispiel 2a) werden in 232 ml Triethylenglykol zusammen mit 41.1 g KOH gelöst. Dann gibt man 24.68 ml 91%iges Hydrazin zu und erwärmt unter Rühren 1 Stunde auf 100°C und 5 Stunden auf 180°C. Dann läßt man abkühlen, fügt 400 ml Eiswasser zu, und extrahiert 4 × mit 250 ml Äther. Die vereinigten Ätherphasen werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Über SiO2 wird mit Cyclohexan/Essigester 9 : 1 filtriert.Ausbeute: 20 g (60% d. Th.)
Rf = 0.61
Laufmittel: Cyclohexan/Essigester 4 : 1
Beispiel 3c, 3d, 3e
Die Verbindungen XIIc, XIId und XIIe wurden in analoger Weise wie in Beispiel 3a beschrieben dargestellt: (vgl. Tab. 1)
Beispiel 4
Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allg. Formel XI - Weg B
Beispiel 4g (R1 = 3,4,5-Trimethoxyphenyl, R2, R3=H)
(2-Methoxymethyl)phenyl-(3,4,5-trimethoxy)phenyl-acetyloxymethan XIg
23 g (0.072 Mol) (2-Methoxymethyl)phenyl-(3,4,5-trimethoxy) phenyl-methanol (Beispiel 1g) wurden unter Stickstoff bei 0-5°C in 230 ml CH2Cl2 abs. gelöst, vorgelegt und mit 34.9 g (0.43 Mol) abs. Pyridin versetzt.
Unter Eiskühlung wurden anschließend während 3/4 Stdn. 10.17 ml (0.144 Mol) Acetylchlorid unter Kühlung zugetropft. 1/2 Stunde wurde nachgerührt.
Dann wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegeben, und mit Ch2Cl2 extrahiert. Die org. Phase wurde eingeengt. Der Rückstand wurde 3 × mit Toluol versetzt und Reste von Pyridin wurden azeotrop abdestilliert; anschließend wurde in H. V getrocknet.
Ausbeute: 26.0 g (∼ 100% d. Th.) XIg
Rf = 0.45
Laufmittel: Cyclohexan/Essigester 1 : 1
Beisspiel 4b, 4c, 4e, 4f, 4h, 4i
Die Verbindungen XIb, XIc, XIe, XIf, XIh und XIi wurden in analoger Weise, wie in Bsp. 4g beschrieben dargestellt (vgl. Tab. 1).
Beispiel 5
Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII - Weg B
Beispiel 5g (R1 = 3,4,5-Trimethoxyphenyl, R2, R3=H)
2-Methoxymethyl-(3,4,5-Trimethoxy)benzyl-benzol XIIg
6 g Palladium-Bariumsulfat wurden in 200 ml MeOH abs. vorhydriert. Dann wurden 26 g (0.072 Mol) (2-Methoxymethyl) phenyl-(3,4,5-trimethoxy)phenyl-acetyloxy-methan (Beispie 4g) + 5.92 g (0.072 Mol) Natriumacetat zugegeben und hydriert. Nach 2 Stunden war die H2-Aufnahme beendet. Über ein Klärschichtfilter mit Kieselgel wurde die Aktivkohle unter N2 abgesaugt.
Das Filtrat wurde im Vak. eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Cyclohexyn/Essingester 9 : 1 filtriert.
Ausbeute: 21 g 96.3% d. Th.
Rf = 0.50
Laufmittel: Cyclohexan/Essigester 1 : 1
Beispiel 5b, 5c, 5f, 5h, 5i
Die Verbindungen XIIb, XIIc, XIIf, XIIh und XIIi wurden in analoger Weise wie in Bsp. 5g beschrieben hergestellt. (vgl. Tab. 1)
Beispiel 6
Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allg. Formel XIII
Beispiel 6a 2-Thenyl-benzylbromid XIIIa (R1=2-Thienyl, R2, R3=H)
13 g (0.059 Mol) 2-Methoxymethyl-(2-thenyl)benzol (Bsp. 3a) wurden in 130 ml 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure gelöst und 3 Stdn. unter Rückfluß gerührt.
Nach dem Abkühlen wurden 200 ml Toluol zugefügt und das Gemisch wurde kräftig durchgerührt. Die Toluolphase wurde abgetrennt, die wässerige Phase 2 × mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 1 × mit Eiswasser, 1 × mit gesättigter NaHCO3-Lösung und 1 × mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann wurde mit MgSO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Cyclohexyn/Essigester 9 : 1 filtriert.Ausbeute: 15 g (94.3% d. Th.)
Rf = 0.63
Laufmittel: Cyclohexan/Essigester 4 : 1
Beispiel 6b-6i
Die Verbindungen XIIIb-XIIIi wurden in analoger Weise wie in Beispiel 6a beschrieben hergestellt (vgl. Tab. 1).
Tab. 1
Beispiel 7
Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allg. Formel II (Z=CH2)
Beispiel 7a 2-Thenyl-benzyl-triphenylphosphonium bromid IIa (R1=2-Thienyl, Z=CH2, R2, R3=H)
15 g (0.056 Mol) 2-Thenyl-benzylbromid (Beispiel 6a) werden in 150 ml Toluol abs. gelöst, mit 16.18 g (0.062 Mol) Triphenylphosphin versetzt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Kristallbrei über eine Nutsche abgesaugt. Der Filterrückstand wird 3 × mit Toluol und 2 × mit Diisopropyläther nachgewaschen, dann werden die Kristalle im Vakuumtrockenschrank bei 100°C getrocknet.Ausbeute: 24 g (94% d. Th.)
C30H20PSBr Mg: 529.48
Fp. 232-34°C
Beispiel 7b-7o
Die Verbindungen IIb-IIo (Z=CH2) wurden in analoger Weise wie in Beispiel 7a beschrieben hergestellt (vgl. Tab. 2)
Tab. 2
Tab. 2 Fortsetzung
Herstellung der Ausgangsverbindungen II (Schema 2, 2= -CH2-CH2-) Beispiel 8
Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Phosphoniumsalze der allg. Formel XV (Tab. 3)
Beispiel 8g 4-Fluorphenyl-triphenyl-phosphoniumbromid (R1=4-Fluorphenyl, X=Br)
98.6 g (0.52 Mol) 4-Fluor-benzylbromid (XIV, R1=4-Fluorphenyl, X=Br) 136.7 g (0.52 Mol) Triphenylphosphin werden in 400 ml Acetonitril 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird auf das halbe Volumen im Vak. eingeengt, im Eisbad abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Acetonitril und Diäthyläther nachgewaschen. Die Kristalle werden i. Vak. bei 100°C sorgfältig getrocknet.
Ausbeute: 223 g weiße Kristalle (95% d. Th.) XVg
Fp. 314°C
Beispiele 8a-8k
Nach der in Beispiel 8g angegebenen Vorschrift wurden alle in Tab. 3 aufgeführten Phosphoniumsalze der Formel XVa-XVk hergestellt. Die als Ausgangsmaterial verwandten org. Halogenverbindungen XIV (X=Br od. Cl.) sind bekannt.
Tab. 3
Beispiel 9
Arbeitsvorschrift zur Darstellung der substituierten Benzylhalogenide der allg. Formel XVII (Tab. 4)
Beispiel 9g 2(2-(4-Fluorphenyl)-ethenyl)-benzylbromid (R1=4-Fluorphenyl, X=Cl) XVIIg
72.14 g (0.16 Mol) 4-Fluorphenyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 8g) werden in abs. Tetrahydrofuran (300 ml) unter N2 bei 0°C aufgeschlämmt. Bei dieser Temperatur werden 101 ml (0.16 Mol) BuLi in Hexan zugetropft. Dabei bildet sich ein tiefrotes Phosphorylid. Man rührt noch ca. 15 Min., und tropft dann 27.21 g (0.16 + 0.016 Mol) 0-Chlormethylbenzaldehyd XVI (hergestellt nach G. Dreyfahl u. G. Plötner Chem. Ber. 94,907 (1961)) in 20 ml abs. THF gelöst innerhalb 30 Min. zu. Man rührt noch ca. 1 Std. nach, entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum, extrahiert den Rückstand mehrmals mit einer Mischung 500 ml Pentan und 300 ml H2O. Die vereinigten Pentanextrakte werden mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird unter Zusatz von Aktivkohle mit Äther (300 ml) versetzt und erneut extrahiert. Der Ätherextrakt wird abgetrennt und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Der Äther wird abdekantiert vom Ungelösten, filtriert und im Vak. eingeengt. Zurück bleibt ein hellgelbes Öl.
Ausbeute: 37.47 g (95% d. Th.) XVIIg
Rf-wert: 0.5 (E/Z-Gemisch) in Cyclohexan : Essigester = 4 : 1
Beispiele 9a-9p
Nach der in Beispiel 9g angegebenen Vorschrift wurden alle in Tab. 4 aufgeführten substituierten Benzylhalogenide der allg. Formel XVIIa-XVIIp hergestellt.
Tab. 4
Tab. 4 Fortsetzung
Beispiel 10
Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel XVIII (Tab. 5)
Beispiel 10g 2(2-(4-Fluorphenyl)-ethenyl)-benzyl-triphenylphosphoniumbromid (r1=4-Fluorphenyl, X=Cl) XVIIIg
37.47 g (0.15 Mol) 2(2-(4-Fluorphenyl)-ethenyl)-benzyl- bromid (Beispiel 9g) wurden zusammen mit 39.3 g (0.15 Mol) Triphenylphosphin in 220 ml Xylol gelöst und unter Rückfluß für ca. 3-6 Stunden erwärmt. Nach ca. 1/2 Stunde begann das gebildete unlöstliche Phosphoniumsalz auszufallen. Der Reaktionsverlauf wurde durch Dünnschichtchromatographie in CH3OH/CH2Cl2=1/1 auf Kieselgelplatten verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wurde abgekühlt, das feste Salz abgesaugt und mit Diäthyläther gewaschen, i. Vak. bei 150°C getrocknet.
Ausbeute: 48.3 g weiße Kristalle (63% d. Th.) XVIIIg
Fp. 225°C
Beispiele 10a-10p
Nach der im Beispiel 10g angegebenen Vorschrift wurden alle in Tab. 5 aufgeführten Phosphoniumsalze der Formel XVIIIa- XVIIIp hergestellt.
Tab. 5
Tab. 5 Forsetzung
Beispiel 11
Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Phosphoniumsalze der allg. Formel II (Z=CH2-Ch2-) Tab. 6
Beispiel 11g (R1=4-Fluorphenyl, X=Cl, Z=CH2-CH2) 2-(2-(4-Fluorphenyl)-ethyl)-benzyl-triphenylphosphoniumbromid IIg
24.08 g (0.05 Mol) 2(2-(4-Fluorphenyl)-ethenyl)-benzyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 10g) werden in 300 ml abs. Methanol gelöst, unter Stickstoff werden 5 g Palladiumtierkohle 10% zugegeben, und in einer Schüttelente ca. 3 Stunden bis zur theoretischen H2-Aufnahme (0.05 Mol H2 hydriert. Über ein Klärschichtfilter mit Kieselgel wird abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird i. Vak. eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in 50 ml Isopropanol gelöst und das Phosphoniumsalz durch Zugabe von Diäthyläther ausgefüllt und abgesaugt, anschließend wird im Vak. bei 150°C getrocknet.
Ausbeute: 23.3 g weiße Kristalle (91% d. Th.) IIg (Z=CH2-Ch2)
Fp. ≦λτ159°C
Beispiele 11a-11p
Nach der in Beispiel 11g angegebenen Vorschrift wurden alle in Tab. 6 aufgeführten Phosphoniumsalze der Formel IIa-IIp (Z=-CH2-CH2-) hergestellt.
Tab. 6
Tab. 6 Fortsetzung
Herstellung des chiralen Aldehyds III Beispiel 12
6S-Formyl-4R(tert.-Butyldiphenyl)-silyloxy-2-methoxy,3,4,5,6- tetrahydro-2,4-pyran, III
10 g (24.96 mMol) opt. aktiver "Compactinalkohol" ((+)6S- Hydroxy-methyl-4R(tert.-Butyldiphenyl)-silyloxy-2-methoxy- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran (hergestellt nach Yuh-Ling Yang und J. R. Falck, Tetrahedron Letters Vol. 23, 4305 (1982)) wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer bei 0°C bereiteten Mischung von 25 g (0.125 Mol) Chromtrioxid in 965 ml abs. CH2Cl2 und 39.5 g (0.5 Mol) Pyridin abs. innerhalb 30′ zugetropft und 30′ weitergerührt. Dann wurde der Kolbeninhalt über eine Klärschicht aus Kieselgel rasch abgesaugt. Das klare Filtrat wurde in Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 9.46 g (95% d. Th.) III
Rf-wert: 0.10
Laufmittel: Cyclohexan : Essigester = 4 : 1
C23H30SiO4 (398.6)
1H-60MHz-NMR: -CH=O  δ = 9.65 ppm
in CDCl3 -OCH3  δ = 3.5 ppm
Herstellung der Endprodukte I bzw. Ia Beispiel 13
E/Z-Epimere
6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)phenyl)-ethenyl]-4R-(tert.- Butyldiphenyl)silyloxy-2-methoxy-3,4,5,6,-tetrahydro-2H- pyran, IVg Tab. 7 7.9 g (15.5 Mol) 2(2-(4-Fluorphenyl)-ethyl)-benzyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 11g) wurden bei 100°C i. Hochvak. getrocknet und unter Feuchtigkeitsausschluß in 67 ml abs. THF aufgeschlämmt. Bei 0°C wurden 9.7 ml (15.5 mMol) Butyllithium in Hexan zugetropft. Man rührte ca. 30 Minuten bei 0°C. Dann wurden ebenfalls bei 0°C 6.12 g (15.35 mMol) 6S-Formyl- 4R(tert.-Butyldiphenyl)-silyloxy-2-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran (Beispiel 12) in 15 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde THF im Vak. abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mehrmals mit Wasser extrahiert und über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule (z. B. Merck Lobar® Gr. C) mit Cyclohexan- Essigester 40 : 1 chromatographisch in die reinen E- bzw. Z-Epimere aufgetrennt. E-Epimere von IVg: Rf=0.64 Cyclohexan/Essigester = 4 : 1
NMR in CDCl3 δ-Werte in ppm:
1.1 (ds,9H)C(CH3)3; 1.2-1.9(m,4H)CH2; 2.8-3.0(m,4H)CH2CH2; 3.58(s,3H)OCH3; 4.3-4.35(m,1H)≦λτCH-OSi; 4.65-4.85(m,1H) ≦λτCHOCH3; 4.97(dd,1H)≦λτCHOCO; 6.12(dd,I=16Hz,1H)-CH=; 6.85 (d,J=16Hz,1H)-CH=; 7.0-7.8(m,8H)aromat. Prot.
Z-Epimeres von IVg: Rf=0.56 Cyclohexan/Essigester=4 : 1
NMR in CDCl3 δ-Werte in ppm:
0.95(s,9H) C(CH3)3; 1.2-1.9(m,4H) CH2; 2.7-2.8(m,4H)CH2CH2; 3.45(s,3H)OCH3; 4.2-4.3(m,1H)≦λτCH-OSi; 4.65-4.85(m,1H) ≦λτCHOCH3; 4.75(dd,1H)≦λτCHOCO; 5.8(dd,J=10Hz,1H)-CH=; 6.65 (d,J=10Hz,1H)-CH=; 7.05-7.8(m,8H)aromat. Prot.
Beispiel 13a-13r
In analoger Weise, wie in Beispiel 13 für die Verbindung IVg beschrieben, wurden die Verbindungen IVa-IVi (Tab. 7, Z=CH2CH2-) aus dem Aldehyd III (Bsp. 12) und den Phosphoniumsalzen II (Tab. 6), die Verbindungen IVj-IVr (Tab. 7, Z=CH2) aus dem Aldehyd III (Bsp. 12) und den Phosphoniumsalzen II (Tab. 2) hergestellt.
Tab. 7
Tab. 7 Fortsetzung
Beispiel 14
E/Z-Epimere
6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)phenyl)-ethenyl]-4R- (tert.-Butyldiphenyl)silyloxy-2-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran Vg (Tab. 8)
3.7 g (6.4 mMol) der Verbindung IVg (Bsp. 13g) werden in 13 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann werden 13 ml Wasser und 19 ml Eisessig zugegeben. Man rührt ca. 5 Stunden bei 70°C, entfernt das Tetrahydrofuran i. Vak., versetzt den Rückstand mit 30 ml Toloul und engt zur azeoptropen Entfernung restlichen Eisessigs erneut i, Vak. ein.
Ausbeute: 3.6 g (98% d. Th.) Vg
C37H41O3SiF MG: 580
Rf= 0.35 E-Epimer  Laufmittel: Cyclohexan/Essigester=4:1
Rf= 0.25 Z-Epimer
Beispiele 14a-14r
In analoger Weise, wie in Beispiel 14 für Vg beschrieben, wurden die Verbindungen Va-Vr (Tab. 8) hergestellt. Als Ausgangsverbindungen können die entsprechenden Verbindungen IVa-IVr (Tab. 7) in Form der reinen E oder Z Epimere, oder als E/Z-Epimerengemische eingesetzt werden.
Tab. 8
Tab. 8 Fortsetzung
Beispiel 15
E/Z-Epimere
6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)phenyl-ethenyl]-4R- (tert.-Butyldiphenyl)silyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on VIg (Tab. 9)
2.88 g (28.8 mMol) Chromtrioxid werden in 306 ml Methylenchlorid abs. vorgelegt und bei 0°C bis eine feinpulvrige Aufschlämmung vorliegt gerührt. Dann werden 4.55 g (57.6 mMol) abs. Pyridin in 10 ml abs. Methylenchlorid zugetropft. Die orangegelbe Lösung wird 20 Minuten gerührt. Anschließend gibt man 1.67 g (2.88 mMol) der Verbindung Vg (Beispiel 14) gelöst in 10 ml abs. Methylenchlorid tropfenweise zu. Man rührt noch 30′ bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird über einer Klärschicht aus Kieselgel und MgSO4 abgesaugt und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 1.52 g (92% d. Th.)  (E/Z-Epimere) VIg
C37H39O3FSi MG: 578
Rf=0.33 E-Epimer Laufmittel: Cyclohexan/Essigester=4:1
Rf=0.28 Z-Epimer
Zur Herstellung des reinen E (trans)--Epimeren der Verbindung VIg wurden 0.52 g des E/Z-Epimerengemischs von VIg in 10 ml Toluol gelöst und mit 52 mg Jod versetzt und anschließend 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Toluols i. Vak. und Filtration des Rückstands über Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan/Essigester = 4 : 1) erhielt man das E-Epimere VI g.
Ausbeute: 0.48 g VIg-E-Epimer (93% d. Th.)
Rf=0.33 (Cyclohexan/Essigester 4 : 1)
1H 270 MHz-NMR δ-Werte in ppm:
1.1 (s,9H)-C(CH3)3; 1.5-2.7(m,4H),CH2; 2.75-3.0(m,4H)CH2CH2; 4.3-4.4(m,1H),≦λτCHOSi; 5.35-5.45(m,1H)≦λτCHOCO; 6.0(dd,J=16H2, 1H)-CH=; 6.85(d,J=16Hz,1H)-CH=; 6.9-7.7(m,8H) aromat. Prot.;
Beispiele 15a-15r
In analoger Weise, wie in Beispiel 15 für die Verbindung VIg beschrieben, wurden die Verbindungen VIa-VIr (Tab. 9) hergestellt. Als Ausgangsverbindungen können die entsprechenden Verbindungen Va-Vr (Tab. 8) in Form der reinen E oder Z-Epimere, oder als E/Z-Epimerengemischen eingesetzt werden. Die reinen E-Epimere erhält man, wie oben beschrieben, leicht durch Isomerisierung der E/Z-Epimerengemische in Gegenwart von Jod, oder durch chromatographische Trennung.
Tab. 9
Tab. 9 Fortsetzung
Beispiel 16
Herstellung optisch reiner Verbindungen der allg. Formel I: (+)-E-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)phenyl-ethenyl]- 4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on Ig Tab. 10
(R1=4-Fluorphenyl, R2, R3=H, A-B = CH=CH, Z=CH2-CH2)
0.48 g (0.83 mMol) der Verbindung VIg (E-Epimer) (Bsp. 15g) werden in50 ml Tetrahydrofuran gelöst mit 0.1 ml (1.7 mMol) Eisessig und 0.39 g (1.24 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid · 3H2O versetzt. Man rührt bei 20°C ca. 5 Stdn. Dann wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand mit Diäthyläther aufgenommen. Die org. Phase wird 1 × mit Wasser und 1 × mit gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert, dann wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und i. Vak. eingeengt. Über eine Kieselgelsäule (z. B. Merck Lobar®) und Cyclohexan/Essigester=1 : 1 chromatographiert ergab:
Ausbeute: 0.26 g (92.1% d. Th.) Ig
C21H21O3F: MG: 340
Rf-wert=0.22 (Cyclohexan/Essigester 1 : 1)
1H 270 MHz NMR: δ-werte in ppm: (vgl: Tab. 10)
Spez. optische Drehung in Abs. Methanol: [α]CH3OH = + 21.5°
Beispiele: 16a-16s
In analoger Weise, wie in Beispiel 16 für die Verbindung Ig beschrieben, wurden die Verbindungen I (Tab. 10) hergestellt.
Tab. 10
Tab. 10 Fortsetzung
Tab. 10 Fortsetzung
Tab. 10 Fortsetzung
Tab. 10 Fortsetzung
Beispiel 17
(+)-6S-[2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)phenyl-ethyl]-4R- hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on I′g Tab. 11
(R1
=4-Fluorphenyl, R2
, R3
=H, A-B = CH2
-CH2
, Z=CH2
-CH2
)
1 g Pd/C 10% werden in 20 ml abs. CH3OH in einer Schüttelente vorhydriert. Dann werden 0.13 g (0.38 mMol) der Verbindung Ig (Beispiel 16) gelöst in 10 ml abs. MeOH zugegeben. Man hydriert bei Raumtemperatur. Nach Aufnahme von 10 ml H2 ( 109.) wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abgesaugt und das Filtrat in Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 0.12 g (93% d. Th.)  Ig (A-B=CH2-CH2)
Rf=0.12 (Laufmittel : Cyclohexan/Essigester 1 : 1)
1H 270 Mhz NMR δ-werte in ppm: (vgl. Tab. 11)
Beispiele 17a-17k
In analoger Weise, wie in Beispiel 17 für die Verbindung Ig′ beschrieben, können die Verbindungen I (A-B=-CH=CH-) hydriert werden, zu den Verbindungen I′ (A-B=CH2-CH2) (Tab. 11)
Tab. 11
Tab. 11 Fortsetzung
Tab. 11 Fortsetzung
Tab. 11 Fortsetzung
Beispiel 18
Herstellung der Salze der freien Dihydroxysäuren der Verbindungen der allg. Formel Ia
(+)-(E)-(3R,5S)-7[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)phenyl]-3,5- dihydroxy-6-heptensäure-Kaliumsalz
0.1 g der Verbindung Ig (Bsp. 16) werden in 5 ml abs. EtOH gelöst. Zu dieser Lösung werden bei Raumtemp. 2,9 ml einer 0.1 molaren Lösung von KOH in EtOH zugegeben. Nach ca. 3 Stunden ist im Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel Cyclohexan/Essigester 1 : 1) kein Ester mehr vorhanden. Die äthanolische Lösung wird in Vakuum eingeengt. Zurück bleiben
Ausbeute: 102 mg weiße Kristalle des K-salzes
IR: C=O-Bande 1610/1580 cm-1
In analoger Weise können, wie in Beispiel 18 beschrieben, die Kaliumsalze der entsprechenden freien Dihydroxysäuren der Verbindungen der allg. Formel Ia erhalten werden.
Beispiel 19
Herstellung des Methylesters der freien Dihydroxysäuren der allg. Formel Ia
(+)-(E)-(3R,5S)-7[2-(2-(4-Fluorphenyl)ethyl)phenyl-3,5- dihydroxy-6-heptensäure-methylester
0.4 g der Verbindung Ig (Beispiel 16) wurden in 10 ml abs. MeOH gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 1.3 ml einer 0.1 molaren Lösung von NaOCH3 in abs. MeOH zugegeben und ca. 1 Stunde gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen, es wurde bei 0°C auf pH=7 gestellt und mit Essigester rasch extrahiert, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Zurück blieb die Titelverbindung.
Ausbeute: 0.38 g Methylester
Rf=0.18 (Laufmittel : Cyclohexan/Essigester=1 : 1)
1H-60MHz-NMR δ-wert in ppm.
3.65 (S,3H)-OCH3
In analoger Weise können, wie in Beispiel 19 beschrieben, die Methylester der freien Dihydroxysäuren der allg. Formel Ia hergestellt werden. Durch Ersatz von Methanol durch andere Alkohole (R4-OH) sind auch entsprechende andere Ester Ia(R4=C2H5, i-C3H7, Benzyl etc.) leicht darstellbar.

Claims (9)

1. 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate der Formel I (δ-Lacton) bzw. Ia (entsprechendes Dihydroxycarbonsäurederivat) worin bedeuten
A-B einen Rest der Formel -CH=CH- oder -CH2-CH2-,
Z eine -CH2- oder -CH2-CH2-Gruppe,
R1 einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der im Kern 1-3fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-6 C-Atomen oder mit Hydroxymethyl, oder einen Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei die heteroaromatischen Reste 1-2fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluorormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-6 C-Atomen,
R2, R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluoromethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-6 C-Atomen,
R4 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-C5-Alkylrest, Benzyl, 1-2fach mit C1-C4-Alkyl oder Halogen substituiertes Benzyl, Alkalimetall oder Ammonium (NH4⁺) oder mit C1-C4-Alkyl oder Hydroxy-C1-C4-alkyl substituiertes Ammonium.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I bzw. Ia
R1 Cyclopentyl, Cyclohexyl oder ein Phenylrest, der im Kern 1-3fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxymethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei die heteroaromatischen Reste 1-2fach substituiert sein können, mit Halogen, Trifluoromethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, ist,
R2, R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 C-Atomen bedeuten und
R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Natrium, Kalium, Ammonium, Trishydroxymethyl- methylamin darstellt.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I bzw. Formel Ia
R1 Cyclopentyl, Cyclohexyl oder ein unsubstituierter Phenylrest, oder mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy einfach substituiertes Phenyl oder Furyl-, Thienyl oder Pyridyl-Rest, wobei die heteroaromatischen Reste einfach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkoxy,
R2, R3 Wasserstoff, 2-Methyl, 2-Trifluormethyl,2,4-Dimethyl, 2,4-Bistrifluormethyl, 2-Äthyl, 2-Isopropyl, 2-Isobutyl, 2-Chlor, 2-Fluor, 2-Brom, 2,4-Dichlor, 2,4-Difluor, 2-Methoxy, 4-Methoxy, 2,4-Dimethoxy und
R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Benzyl, Natrium, Kalium, Ammonium, Trishydroxymethyl-methylamin darstellt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und Ia, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Phosphoniumsalze der Formel II worin R1, R2, R3 und Z die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und X=C1, Br, J ist, mit dem chiralen Aldehyd der Formel III umsetzt, worin R5 eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und Z die zur Formel I, R5 die zur Formel III gegebene Bedeutung haben (und AB die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt),
b) in einer Verbindung der allg. Formel IV die Methylacetalfunktion sauer hydrolisiert zu einem Lactol der Formel V, worin R1, R2, R3 und Z die Formel I, R5 die zur Formel III gegebene Bedeutung hat (und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt),
c) die Verbindung der allg. Formel V oxydiert zu einem Lacton der Formel VI, worin R1, R2 und R3 und Z die zur Formel I, R5 die zur Formel III gegebene Bedeutung hat (und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt),
d) in einer Verbindung der allg. Formel VI die Schutzgruppe R5 abspaltet zu einer Verbindung der Formel I, worin R1, R2, R3 und Z die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben und A-B die (-CH=CH-)-Gruppe darstellt,
gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I bei der A-B eine (-CH=CH-)Gruppe darstellt, hydriert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A-B eine (-CH2-CH2-)-Gruppe darstellt, wobei die Hydrierung auch bei den Verbindungen der Formeln, IV, V oder VI erfolgen kann zu entsprechenden Verbindungen, worin A-B die (-CH2-CH2-)-Gruppe darstellt, gegebenenfalls ein Hydroxylacton I in die entsprechenden freien Hydroxysäuren Ia bzw. deren Salze überführt oder gegebenenfalls den entsprechenden Ester aus den freien Hydroxysäuren Ia bzw. aus dem Hydroxylacton I darstellt.
5. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose und Hypercholesterinämie.
7. Verbindungen der Formel IV worin R1, R2, R3 und Z die zu Formel I und R5 die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben.
8. Verbindungen der Formel V worin R1, R2, R3 und Z die zu Formel I und R5 die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben.
9. Verbindungen der Formel VI worin R1, R2, R3 und Z die zu Formel I und R5 die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0344602A1 (de) * 1988-06-01 1989-12-06 Roche Diagnostics GmbH 6-substituierte 4-Hydroxytetrahydro-Pyran-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf der Basis dieser Verbindungen
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