FI89907B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbamoyloxietylsubstituerade aminderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbamoyloxietylsubstituerade aminderivat Download PDF

Info

Publication number
FI89907B
FI89907B FI880525A FI880525A FI89907B FI 89907 B FI89907 B FI 89907B FI 880525 A FI880525 A FI 880525A FI 880525 A FI880525 A FI 880525A FI 89907 B FI89907 B FI 89907B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
compound
mmol
formula
give
Prior art date
Application number
FI880525A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI89907C (fi
FI880525A0 (fi
FI880525A (fi
Inventor
Minoru Hirata
Susumu Tsushima
Muneo Takatani
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI880525A0 publication Critical patent/FI880525A0/fi
Publication of FI880525A publication Critical patent/FI880525A/fi
Publication of FI89907B publication Critical patent/FI89907B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89907C publication Critical patent/FI89907C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

Description

1 89907
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten karbamoyylioksietyyli -substituoitujen amiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva karbamoyl-oxietylsubstituerade aminderivat
Keksinnön kohteena ovat uudet lääkeaineina käyttökelpoiset karbamoyy1i oks i etyy1i s ubs ti tuoidut ami ini j ohdannai s et.
Erityisesti keksinnön kohteena on oheisten patenttivaatimusten tarkemmin määrittelemä menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti aktiivisten karbamoyylioksietyylisubstituoitujen amiinij ohdannaisten X'R3
I I
R1-NHCOCHCH2 \ N-A-Y (I) /(*) R2-NHCOCHCH2
I I
X2R4 missä R1 ja R2 kumpikin tarkoittavat 1. . . 18 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai 3...8 hiiliatomia sisältävää syklo-alkyyliryhmää; R3 ja R4 kumpikin tarkoittavat vetyä tai 1... 5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää; A tarkoittaa (1) 2. .. 12 hiiliatomia sisältävää alkyleeniryhmää, joka voi olla substi-tuoimaton tai substituoitu (i) oksoryhmällä, (ii) hydroksi-ryhmällä, (iii) 1...5 hiiliatomia sisältävällä alkoksikarbo-nyyliryhmällä, (iv) N,N-dialkyylikarbamoyylioksiryhmällä, jonka kussakin alkyyliosassa on 1. . . 5 hiiliatomia, (v) 3. . . 8 hiiliatomia sisältävällä sykloalkyyliryhmällä, (vi) fenyyli-ryhmällä, joka voi olla substituoitu 1. . . 5 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä tai halogeeniryhmällä, (vii) 1... 5 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, joka on substituoitu fenyyliryhmällä, tai (viii) pyridyyliryhmällä, (2) fenyleeni- 2 89907 ryhmää, tai (3) kaavan -A1-0-Aa- mukaista ryhmää, jossa A1 ja A2 kumpikin tarkoittavat 2. . . 6 hiiliatomia sisältävää alky-leeniryhmää; X1 ja X2 kumpikin tarkoittavat happi- tai rikki-atomia; Y tarkoittaa aminoryhmää, dialkyyliaminoryhmää, jonka kussakin alkyyliosassa on 1. . . 5 hiiliatomia, fenyyliamino-ryhmää, fenyyli-alkyyliaminoryhmää, jonka alkyyliosassa on 1. . . 5 hiiliatomia, 1. . . 5 hiiliatomia sisältävää alkoksikarbo-nyyliaminoryhmää, 1. . . 5 hiiliatomia sisältävää alkyylikarbo-nyyliaminoryhmää, bentsamidoryhmää, N' -alkyyliureidoryhmää, jonka alkyyliosassa on 1. . . 5 hiiliatomia. N' -fenyyliureido-ryhmää, dialkyyliaminoetyylioksikarbonyyliaminoryhmää, jonka alkyyliosassa on 1... 5 hiiliatomia, a-aminoalkanoyyliaminoryhmää, jonka alkanoyyliosassa on 1...5 hiiliatomia, ftalimido-ryhmää tai morfolinoryhmää; tai Y voi muodostaa yhdessä A:n muodostavan hiiliatomin kanssa piperidyyliryhmän tai pyridyy-liryhmän, sekä niiden suolojen valmistamiseksi.
Arrytmia eli sydämen rytmihäiriö on eräs niistä sairauksista, joita usein todetaan varsinkin iäkkäissä ihmisissä, ja sairauden ollessa vakava se on hengenvaarallinen. Viime aikoina sydämen sepelvaltimosairaudet ovat nopeasti lisääntyneet ja siksi näiden sairauksien aiheuttaman tappavan arrytmian vasta-toimenpiteiden kehittäminen on noussut erittäin vakavaksi huolenaiheeksi.
Arrytmian terapeuttisina aineina on kehitetty laaja lääkkeiden valikoima ja niitä on käytetty kliinisesti (esim. disopyrami-di). Koska kuitenkin sydämen rytmihäiriöt ovat niin monimutkaisia, on etsitty anti-arrytmisiä aineita, jotka tehoavat suhteellisesti useampaan arrytmiatyyppiin ja joilla on vähemmän ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Tavanomaisten arrytmian vastaisten aineiden tehokkuus on nimittäin erilainen riippuen symptomista.
Keksinnön tarkoituksena on tuottaa edellä esitetyn kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia arrytmian vastaisina aineina.
3 89907
Yllä esitetyssä kaavassa (I) olevien symbolien R1 ja R2 tarkoittamina aikyyliryhminä, joissa on noin 1. . . 18 hiiliatomia, mainittakoon metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, n-pentyy-li, n-heksyyli, n-oktyyli, n-dekyyli, n-dodekyyli, n-heksade-kyyli, n-heptadekyyli, n-oktadekyyli, iso-propyyli, isobutyy-li, iso-pentyyli, iso-heksyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, tert-pentyyli ja neopentyyli. Näiden mainittujen ryhmien joukossa alemmat aikyyliryhmät, joissa on noin 1. . . 5 hiiliatomia ovat edullisia.
Symbolien R1 ja R2 edustamina sykloalkyyliryhminä, joissa on noin 3. ..8 hiiliatomia, mainittakoon syklopropyyli, syklobutyy-li, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja syklo-oktyy- li.
Symboleina R1 ja R2 alempi(Ci-s)aikyyliryhmät ovat edullisia. R1 ja R2 voivat olla samaa tai eri lajia olevia ryhmiä, jolloin edullisemmin molemmat ovat samaa lajia.
Symbolien R3 ja R·4 tarkoittamina ai kyyli ryhminä, joissa on noin 1. . . 5 hiiliatomia, mainittakoon metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, n-pentyyli, iso-propyyli, isobutyyli, iso-pen-. tyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, tert-pentyyli ja neopentyy- li.
R3 ja R·4 voivat olla samaa tai eri lajia olevia ryhmiä, jol-loin edullisesti molemmat ovat samaa lajia ja edullisemmin molemmat tarkoittavat vetyä.
Symbolin A tarkoittamissa alkyleeniryhmissä, joissa on 2...12 hiiliatomia, voi olla yksi tai useampi substituentti (edullisesti ei enempää kuin 3). Näiden substituenttien esimerkkejä ovat alempi(Ci-s)alkyyliryhmät kuten metyyli, etyyli, n-propyyli tai iso-propyyli; alempi(Cj-sJalkenyyliryhmät kuten vinyyli, allyyli tai 2-propenyyli; alempi(Ca-e)alkynyyliryhmät kuten etynyyli tai 2-propinyyli; divalenttiset ryhmät, jotka 4 89907 on johdettu alempi (Cι-s )alkaanista kuten etylideeni tai isopro-pylideeni; oksoryhmä; nitroryhmä; hydroksiryhmä; alempi(Ci-s)-alkoksikarbonyyliryhmät kuten metoksikarbonyyli tai etoksikar-bonyyli; N,N-di(alempi(Ci-s)alkyyli)karbamoyylioksiryhmät kuten N, N-dimetyylikarbamoyylioksi; halogeeniryhmät kuten fluori tai bromi; (C3-a)sykloalkyyliryhmät kuten syklopentyyli tai sykloheksyyli; fenyyli, alempi(Ci-4)alkyyliryhmät, jotka on substituoitu fenyylillä.
Symbolin A edullisia ryhmiä ovat alkyleeniryhmät, joissa on noin 2..6 hiiliatomia ja jotka voi olla substituoitu fenyyli-ryhmällä (joka voi olla substituoitu halogeeni ryhmällä, tai alempi(Ci-s)alkyyliryhmällä), pyridyyliryhmällä, fenyyli-alempi (Ci-s)alkyyliryhmällä, (C3-e)sykloalkyyliryhmällä, hydroksi-ryhmällä, alempi(Ci-s)alkoksikarbonyyliryhmällä tai N,N-di-(alempi(Ci-=)alkyyli)karbamoyylioksiryhmällä; kaavan -(CH2)2-0-(CH2)2- mukaiset ryhmät; ja fenyleeniryhmät, jolloin etyleeniryhmä on edullisempi.
X1 ja Xa tarkoittavat kumpikin happi- tai rikkiatomia. X1 ja X2 voivat olla samaa tai eri lajia, jolloin ne edullisesti ovat samaa lajia. Edullisesti sekä X1 että X2 ovat happiato-mej a.
Symboli Y edustamien aminoryhmien tai typpeen sidottujen orgaanisten jäännösten esimerkkeihin kuuluvat ryhmät, joiden molekyylipaino ei ole suurempi kuin 350.
Siinä tapauksessa, että Y muodostaa renkaan kondensoitumalla A: n käsittämän hiiliatomin kanssa, on riittävää että kaavassa (I) merkin (*) käsittävä typpiatomi on sitoutunut Y: n typpi-atomiin kaksi tai useampia hiiliatomeja sisältävän hiiliketjun välityksellä, jolloin hiiliketjussa voi olla eetterisidos.
Symbolin Y edustamia ryhmiä ovat esimerkiksi aminoryhmä, di-(ai empi(Ci-5)alkyyli)aminoryhmä, fenyyliaminoryhmä, fenyyli-alempi(C1-5)aminoryhmä, alempi(Ci-s)alkoksikarbonyyliaminoryh- li 5 89907 mä, alempi(Ci_s)alkyylikarbonyyliaminoryhmä, bentsamidoryhmä, N' - (alempi (Ci-s)alkyyli )ureidoryhmä, N' -fenyyliureidoryhmä, di-(alempi(Ci-s)alkyyli)aminoetyylioksikarbonyyliaminoryhmä, glysiiniamidoryhmä, ftalimidoryhmä ja morfolinoryhmä. Siinä tapauksessa, että Y muodostaa renkaan sitoutumalla A: n käsittämään hiiliatomiin ryhmän A-Y muodostavan renkaan tarkoittamia edullisia ryhmiä ovat w(omega)-pyridyyli-Ci-6alkyyliryhmä, uj-piperidyyli-Ci-sakyyliryhmä ja 4-piperidyyliryhmä. Symbolina Y aminoryhmä on edullisempi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavilla menetelmillä.
(a) Isosyanaattijohdannainen tai isotiosyanaattijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa R3 hochch2 XN-A-Y (II) HOCHCH^ I 4 2 jossa kaavassa R®, R··, A ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste.
Isosyanaatti j ohdannaisen esimerkkejä ovat esimerkiksi R^CO ja R2NCO, ja isotiosyanaattijohdannaisen esimerkkejä ovat esimerkiksi R1NCS ja R2NCS.
Yhdisteen (II) reaktio isosyanaatti- tai isotiosyanaattijohdannaisen kanssa voidaan suorittaa ilman liuotinta tai iner-tissä liuottimessa (esim. eetteri, tolueeni, bentseeni, kloroformi, dikloorimetaani, dioksaani, tetrahydrofuraani) lämpötilan ollessa -20... +150 ’C. Reaktion kiihdyttämiseksi voidaan lisätä tertiääristä amiinia kuten pyridiiniä, trietyyli amiinia tai dimetyyliaminopyridiiniä. Antamalla kahdentyyppisten iso- 6 89907 syanaattijohdannaisten tai isotiosyanaattijohdannaisten reagoida peräkkäin yhdisteen (II) kanssa voidaan syntetisoida yhdiste (I), jossa R1 ja R2 ovat toisistaan erillistä lajia olevia substituentteja, kun sen sijaan käyttämällä yhtä tyyppiä isosyanaattijohdannaista tai isotiosyanaattijohdannaista voidaan syntetisoida yhdiste (I), jossa R1 ja R2 ovat samaa lajia olevia substituentteja.
Yllämainitussa reaktiossa käytettävä lähtöyhdiste (II) voidaan syntetisoida esimerkiksi seuraavalla menetelmällä R3
H-N-A-Y - HOCHCH-NH-A-Y
R4 -r (II)
Molemmat yllä esitetyt menetelmät voidaan suorittaa ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa (esim. eetteri, tolueeni, bentseni, kloroformi, dikloorimetaani, dioksaani, tetrahydro-furaani) lämpötilan ollessa 0...+150 *C. Käyttämällä yhtä tyyppiä olevaa epoksijohdannaista (R3=R4) voidaan yhdessä vaiheessa saada yhdiste (II), jossa R3 ja R·4 ovat samaa tyyppiä oleva substituentti.
(b) Antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen
HaN-A-Y (III) jossa kaavassa A ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa XXR3
I I
R1-NHCOCHCHa-W1 (IV) li 7 89907 jossa kaavassa R1, R3 ja X1 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty ja W1 tarkoittaa halogeenia (esim. kloori, bromi, jodi) tai ryhmää R5-S0a-0-, jossa R= tarkoittaa alempi(Ci-s)-alkyyliä tai fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alempi(Ci-s)alkyylillä (esim. mesyylioksi, tosyylioksi) sekä kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa R2-NHCOCHCH2W2 (V)
I I
X2 R4 jossa kaavassa R2, R4 ja X2 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty ja W2 tarkoittaa halogeenia (esim. kloori, bromi, jodi) tai ryhmää R6-S02-0-, jossa R« tarkoittaa alempi(Ci-s)-alkyyliä tai fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alempi(Ci-s)alkyylillä (esim. mesyylioksi, tosyylioksi), saadaan yhdistettä (I).
Tämä reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimes-sa tarpeen vaatiessa käyttäen haponpoistoainetta, lämpötilan ollessa 0...+180 *C. Reaktiossa käyttökelpoisista liuottimista mainittakoon esimerkiksi eetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, bentseeni, tolueeni, asetoni, dimetyylisulfoksidi, dimetyy-liformamidi, dikloorimetaani, kloroformi, metanoli ja etanoli. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai seoksena veden kanssa kahdessa kerroksessa. Happoa poistavien aineiden esimerkkeinä mainittakoon epäorgaaniset emäkset kuten natrium-vetykarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti ja kaliumhydroksidi. Reaktion kiihdyttämiseksi voidaan käyttää faasinsiirtokatalysaattoria kuten tetraetyyli-ammoniumjodidia tai tetraetyyliammoniumkloridia.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Rl ja R2 ovat saman lajin substituentteja ja R3 ja R4 ovat myös saman lajin subs-tituentteja, voidaan syntetisoida yhdessä ainoassa vaiheessa käyttämällä jompaakumpaa yhdistettä (IV) tai (V).
8 89907 Lähtöaine (IV) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla menetelmällä (yhdiste (V) voidaan valmistaa samalla menetelmällä kuin yhdiste (IV)) R3 γ1„3 , i n i Halogenointl a jne HOCHCH2OH -* R-NHCOCHCH2OH tai R5S02-W3 (VI) (VII) -* (IV) R3 HO-CHCHjW1 -» (IV) (VIII) (W3 tarkoittaa halogeenia kuten klooria)
Reaktiot (IV) -> (VII) ja (VIII) -> (IV) voidaan toteuttaa samalla tavalla kuin reaktio (II) -> (I). Reaktio (VII) -> (IV), jossa käytetään haiogenointiainetta (esim. tionyyliklo-ridia, fosforipentkloridia, tionyylibromidia) suoritetaan ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa (esim. dikloorime-taani, kloroformi, tolueeni, bentseeni, tetrahydrofuraani, dioksaani, eetteri) lämpötilan ollessa 0... +150 ‘ C. Reaktio (VII) -> (IV) käyttäen ryhmää R3SOa-W3 (esim. mesyylikloridia, tosyylikloridia) suoritetaan ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa (esim. eetteri, tolueeni, bentseeni, kloroformi, dikloorimetaani, dioksaani, tetrahydrofuraani) lämpötilan ollessa -20...+150 'C. Reaktion kiihdyttämiseksi voidaan lisätä tertiääristä amiinia kuten pyridiiniä, trietyyliamiinia tai di metyy 1 i ami i ni a.
(c) Antamalla kaavan (IX) mukaisen yhdisteen X*R3 1 " 1 R -NHCOCHCHj XNH (IX) r2-nhcochch2/ *2r« jossa kaavassa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä 9 8 9 90 7 on määritelty, reagoida kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen kanssa W4-A-Y (XIV) jossa kaavassa A ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty ja W4 tarkoittaa halogeenia (esim. kloori, bromi, jodi) tai ryhmää R7-S02-0-, jossa R7 tarkoittaa alempi(Ci_5)alkyyliä tai fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alempi(Ci-s)-alkyylillä (esim. mesyylioksi, tosyylioksi), saadaan kaavan (I) mukaista yhdistettä. Reaktio suoritetaan samoissa olosuhteissa kuin reaktio yhdisteiden (III) ja (IV) tai yhdisteiden (III) ja (V) välillä.
Lähtöyhdiste (IX) voidaan syntetisoida esimerkiksi seuraavien menetelmien mukaan.
X2R3 XXR3 (i) R8 -NH2 (IV) ) R1NHCOCHCH2NH-R8 R1NHCOCHCH2 (XI) ^N-R8 —> (IX) R2-NHCOCHCHo I 9 I 4 2 X^R4 8 (XII) (R tarkoittaa aminosuojaavaa ryhmää) 'Xq/ r3 x3r3 (ii) R8-NH2 -> (HOCHCHj) 2N-R8 >(R1-NHCOCHCH2) 2N-R8—*(IX) (XIII) (XIV) [r^r2, r3«r4]
Reaktio kaavan (XI) saamiseksi sekä reaktio (XI) -> (XII) voidaan suorittaa samalla tavalla kuin reaktio yhdisteiden (III) ja (IV) välillä. Reaktiot (XII) -> (IX) ja (XIV) -> (IX) suoritetaan eliminoimalla jäljempänä selitettävä aminosuojaava ryhmä.
Reaktio yhdisteen (XIII) saamiseksi voidaan suorittaa samalla tavalla kuin reaktio yhdisteen (II) saamiseksi käyttäen edellä selostettua epoksijohdannaista, ja reaktio (XIII) -> (XIV) voidaan suorittaa samalla tavalla kuin reaktio (II) -> (I)· 10 89907 (d) Antamalla kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen H-Y (XVI) jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, reagoida kaavan (XV) mukaisen yhdisteen kanssa
xV
1 " 1 R -NHCOCHCH2 nn-a-w5 (XV) r2-nhcochch_/ »2 * 4 2 XZR* jossa kaavassa R1, R2, R3, R4, X1, X2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty ja Ws tarkoittaa halogeenia (esim. kloori, bromi, jodi) tai ryhmää Re-S02-0-, jossa R» tarkoittaa alempi(Cx-s)alkyyliä tai fenyyliä, joka on mahdollisesti subs-tituoitu alempi(Ci-5)alkyylillä (esim. mesyylioksi, tosyyli-oksi), saadaan yhdistettä (I).
Reaktio on alkylointireaktio kaavan (XVI) mukaisen amiiniyh-disteen aminoryhmään ja se suoritetaan samoissa olosuhteissa kuin reaktio yhdisteiden (III) ja (IV) välillä.
Lähtöyhdiste (XV) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavilla menetelmillä.
(IX) w6-r-h5-> (XV) x1r3 1 11 1 R -NHCOCHCH2 \ Halogenointiaine (tX) W7-A-OH) N-A-OH tai R9S02-W8 r2-nhcochch_// —-> (XV)
Il 21 4 2 XZR* (XVII) joissa kaavoissa We, W7 ja We kukin tarkoittaa halogeenia (esim. kloori, bromi, jodi) tai ryhmää Rlo-S0a-0-, jossa R10 il 8S907 tarkoittaa alempi(Ci-s)alkyyliä tai fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alempi(Ci-s)alkyylillä (esim. mesyyliok-si, tosyylioksi).
Reaktiot (IX) -> (XV) ja (IX) ->(XVII) suoritetaan samalla tavalla kuin reaktio (IX) -> (X), ja reaktio (XVII) -> (x) suoritetaan samalla tavalla kuin reaktio (VII) -> (IV).
(e) Saattamalla yhdiste (I), jossa Y on aminoryhmä, asylointi-reaktioon voidaan saada yhdiste, jossa Y on asyloitu aminoryhmä (alempi(Ci-s)alkoksikarbonyyliaminoryhmä; alempi(Ci-s)aikyy-likarbonyyliaminoryhmä; bentsamidoryhmä; N' -(alempi(Ci-s)ai-kyyli)ureidoryhmä, N' -fenyyliureidoryhmä; di(alempi(Ci-s)alkyy-li)aminoetyylioksikarbonyyliaminoryhmä; a-amino-alempi(Ci-s)al-kanoyyliaminoryhmä).
Asylointireaktiossa käytettäviin asylointiaineisiin kuuluvat esimerkiksi hapot (esim. alempi(Ci-s)alkaanihapot; bentsoe-happo; α-amino-alempi(Ci-s)alkaanihapot; happohalogenidit (esim. edellä maituista hapoista johdetut asyylihalogenidit); happoanhydridit (esim. edellämainittujen happojen symmetriset anhydridit); di(alempi(Ci-s)aikyyli)dikarbonaatti); alempi -(Ci-s)alkyyli-isosyanaatti; fenyyli-isosyanaatti ja fenyyli-klooriformiaatin ja N, N-di(alempi(Ci-s)alkyyli)etanoliamiinin seos. Asylointireaktio suoritetaan ilman liuotinta tai inertis-sä liuottimessa (esim. eetteri, tolueeni, bentseeni, kloroformi, dikloorimetaani, dioksaani, tetrahydrofuraani) emäksen (esim. pyridiini, kinoliini, tretyyli amiini, di me tyyli amino-pyridiini) läsnäollessa lämpötilan ollessa -20...+150 'C. Asy-lointireaktioon, jossa käytetään happoa, voidaan lisätä sinänsä tunnettua kondensointiainetta (esim. l-etoksikarbonyyli-2-etoksi-1, 2-dihydrokinoliini, dietyyli-syanofosfaatti, disyklo-heksyylikarbodi-imidi, l-sykloheksyyli-3-(2-morfolinoetyyli)-karbodi-imidin meso-p-tolueenisulfonaatti, l-etyyli-3-(3-di-etyyliaminopropyyli)karbodi-imidin hydrokloridi).
12 89907 (f) Antamalla valinnaisesti substituoidun atsiridiinin reagoida yhdisteen (IX) kanssa voidaan myös saada yhdiste (I), jossa A tarkoittaa etyleeniryhmää ja Y tarkoittaa aminoryhmää, alempaa alkyyliaminoryhmää, sykloalkyyliaminoryhmää, fenyyliamino-ryhmää tai fenyyli-alempi aikyyliaminoryhmää. Reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa (esim. eetteri, tolueeni, bentseeni, kloroformi, dikloorimetaani, diok-saani, tetrahydrofuraani) lämpötilan ollessa 0...+150 'C. Reaktiossa käyttökelpoisia atsiridiineja ovat esimerkiksi atsiri-diini, N-fenyyliatsiridiini ja N-fenyyli-alempi alkyyliatsiri-diini.
(g) Antamalla kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen
xV
1 " 1 R -NHC0CHCH2 XN-A-OH (XVII) 2 / R -NHCOCHCH- "2'4 2
XzRh jossa kaavassa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, reagoida ftalimidin kanssa saadaan yhdiste (I), jossa Y on ftalimido. Reaktio suoritetaan riittävän kondensoi-misaineen (esim. dietyyli-atsodikarboksylaatti, tri fenyylifos-fiini) läsnäollessa ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa (esim. eetteri, kloroformi, dikloorimetaani, tetrahydrofuraani) lämpötilan ollessa -20...+100 *C.
(h) Antamalla kaavan (IX) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan
CH2-Y
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Y tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, saadaan yhdistettä (I), jossa A tarkoittaa ryhmää li 13 8 9 907
-CH2-CH-CH2- tai -CH-CH2-CH2-OH OH
Tämä reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin reaktio yhdisteen (II) saamiseksi käyttäen epoksijohdannaista.
(i) Antamalla yhdisteen (IX) reagoida kaavan
CH2=C-Y
i» mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty ja R1* tarkoittaa alempi(Ci_5)alkoksikarbo-nyyliryhmää, saadaan yhdistettä (I), jossa A tarkoittaa ryhmää -CH2-CH-
Rll jossa RH tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty. Tämä reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai inertissä liuottimes-sa (esim. metanoli, etanoli, dioksani, tolueeni, bentseeni) lämpötilan ollessa 0...+150 °C.
(j) Antamalla yhdisteen (I), jossa Y tarkoittaa aminoryhmää, reagoida formaldehydin kanssa muurahaishapon läsnäollessa, saadaan yhdistettä (I), jossa Y tarkoittaa dimetyyliaminoryh-mää. Tämä reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai inertissä liuottimessa (esim. vesi, tetrahydrofuraani, dioksaani) lämpötilan ollessa 0...+150 °C.
Edellä mainituissa reaktioissa, kun symboleilla , R^, r3 tai R4, A tai Y on reaktiivinen substituentti, tämä substituentti voi olla suojattu sinänsä tunnetulla suojaavalla ryhmällä ja suojaryhmä voidaan poistaa reaktion jälkeen. Reaktiivisten substituenttien tyypillisiä esimerkkejä ovat aminoryhmä ja hydroksiryhmä.
Aminosuojaryhmän esimerkeistä mainittakoon ne, jotka voidaan poistaa hydrolyysireaktiolla, tai ne, jotka voidaan poistaa katalyyttisellä pelkistysreaktiolla tai pelkistämällä metalli- U 89907 hydridiyhdisteellä. Hydrolyysireaktiolla poistettavien suoja-ryhmien joukkoon kuuluvat esimerkiksi asyyliryhmä tai trityy-liryhmä, ja suhteellisen lievissä olosuhteissa suojaryhmät kuten bentsyylioksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, tri-fluoriasetyyli ja trityyli ovat edullisia. Katalyyttisellä pelkistyreaktiolla poistettavien suojaryhmien joukkoon kuuluvat esimerkiksi bentsyyli, difenyylimetyyli ja bentsyylioksikarbonyyli. Metallihydridiyhdisteen pelkistyreaktiolla poistettavien suojaryhmien joukkoon kuuluvat esimerkiksi tert-butoksikarbonyyli ja bentsyylioksikarbonyyli. Hydrolyysireak-tio suoritetaan vedessä tai orgaanisessa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, pyridiinissä, etikka-hapossa, asetonissa tai metyleenikloridissa tai niiden seoksessa. Reaktionopeuden kiihdyttämiseksi reaktio voidaan suorittaa lisäämällä happoa (esim. suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfonihap-po, p-tolueenisulfonihappo, trifluorietikkahappo) tai lisäämällä emästä (esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, natriumasetaatti, tretyyliamiini). Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilan ollessa noin 0...+150 °C. Katalyyttinen pelkistysreaktio suoritetaan vedessä tai orgaanisessa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, etyylieetterissä, metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa, etikkahapossa, dimetyyliformamidissa tai dimetyyliasetamidissa tai niiden seoksessa käyttäen metallia kuten platinaa, palladiumia, Raney-nikkeliä tai rodiumia tai niiden seosta, mahdollisesti kantajan (esim. hiili) kanssa. Reaktiolämpötila on yleensä edullisesti alueella noin -20...+100 °C ja reaktio voidaan suorittaa, tapauksesta riippuen, korotetussa tai alennetussa paineessa. Metallihydridiyhdistettä käyttäen suoritettavassa pelkistysreaktiossa käytettäviin metallihydrideihin kuuluvat esimerkiksi aluminium-litiumhydridi, litium-boorihydridi, natrium-syanoboorihydridi, natrium-boorihydridi ja litium-syanoboorihydridi. Reaktio suoritetaan yleensä veden tai orgaanisen liuottimen (esim. eetteri, tetrahydrofuraani, diok- I; 15 89907 saani) läsnäollessa ja reaktiolämpötila on yleensä edullisesti alueella noin -20...+150 °C.
Aminosuojaavana ryhmänä voidaan käyttää ftaloyyliryhmää (muodostaa ftalimidoryhmän yhdessä aminoryhmän kanssa) ja tässä tapauksessa suojaryhmä voidaan poistaa käsittelemällä hydrat-siinilla (hydratsiinihydraatti) liuotimessa kuten metanolissa, etanolissa tai dioksaanissa lämpötilan ollessa alueella noin -10...+100 °C.
Hydroksia suojaaviin ryhmiin kuuluvat esimerkiksi bentsyyli-ryhmä, tetrahydropyranyyliryhmä ja trityyliryhmä. Bentsyyli-ryhmä voidaan poistaa katalyyttisellä pelkistysreaktiolla, kun sen sijaan tetrahydropyranyyliryhmä ja trityyliryhmä voidaan poistaa hydrolyysireaktiolla. Katalyyttinen pelkistyreaktio ja hydrolyysireaktio suoritetaan samalla tavalla kuin tapauksessa, jossa poistetaan aminoryhmän edellä mainittu suojaryhmä.
Tämän keksinnön mukainen yhdiste (I) voi tapauksesta riippuen käsittää assymmetrisen hiiliatomin molekyylissään, ja tällaisessa tapauksessa kukin isomeeri sekä niiden seokset kuuluvat keksinnön piiriin.
Yhdisteen (I) suoloihin kuuluvat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, toisin sanoen suolat epäorgaanisten happojen kuten suolahapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, rikkihapon, fosfo-rihapon tai typpihapon kanssa, sekä suolat orgaanisten happojen kuten etikkahapon, maitohapon, viinihapon, bentsoehapon, sitruunahapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, bent-seenisulfonihapon tai tolueenisulfonihapon kanssa. Näiden joukossa edullisia ovat suolat epäorgaanisten happojen kuten suolahapon, bromivetyhapon tai jodivetyhapon kanssa.
Yhdisteen (I) suolat voidaan eräissä tapauksissa saada yhdisteen (I) valmistusmenetelmän yhteydessä, mutta ne voidaan myös tarpeen vaatiessa valmistaa lisääsmällä happoa yhdisteeseen (I).
16 89907
Yhdisteillä (I) ja niiden suoloilla on erinomainen arrytmian vastainen vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia arrytmian ennalta ehkäisevinä ja terapeuttisina aineina. Yhdisteitä (I) ja niiden suoloja voidaan turvallisesti antaa imettäväisille suun kautta tai muuta tietä, jauhemaisessa tai nestemäisessä muodossa sellaisenaan, tai sopivassa muodossa farmaseuttisessa koostumuksessa. Annostus vaihtelee mm. potilaan, symptomien ja annostustien mukaan, ja mikäli kyseessä on suonensisäinen ruiske arrytmian ehkäisemistä ja terapiaa varten, on sopivaa annostaa yhdistettä (I) tai sen suolaa yhdessä annoksessa tavallisesti noin 0,01...20 mg/kg kehonpainoa, edullisesti noin 0,1...10 mg/kg kehonpainoa yhdestä noin viiteen kertaan päivässä, edullisesti yhdestä noin kolmeen kertaaan päivässä. Mikäli kyseessä on annostus suun kautta arrytmian ehkäisemistä ja terapiaa varten, on sopivaa antaa yhdistettä (I) tai sen suolaa yhdessä annoksessa yleensä noin 0,5...100 mg/kg kehonpainoa noin 1...3 kertaa päivässä.
Annettavat farmaseuttiset koostumukset sisältävät tehokkaan määrän yhdistettä (I) tai sen suolaa sekä farmaseuttisen kan-toaineen, täyteaineen tai laimentimen, jotka on muodostettu sellaisiksi annosmuodoiksi, jotka sopivat suun kautta tai muuta kautta annettaviksi. Kantoaineena, täyteaineena ja lai-mentimena käytetään tavanomaisia aineita, joita käytetään farmaseuttisten valmisteiden alalla. Annosmuotoina mainittakoon ruiskeaineet (suonensisäinen ruiske, ihonalainen ruiske, lihaksensisäinen ruieke, jne), tabletit, kapselit, jauheet, pillerit, rakeet, nesteet, peräpuikot, jne.
Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää mitä tahansa muita aktiivisia aineosia, kunhan nämä eivät aiheuta ei-toi-vottuja yhteisvaikutuksia yhdisteiden (I) tai niiden suolojen kanssa.
l· 17 39907
Valmistusesimerkit
Seuraavat valmistusesimerkit kuvaavat keksintöä yksityiskohtaisemmin, mutta tulee ymmärtää, että keksintö ei rajoitu niihin.
Valmistusesimerkki 1 1 -amino-3-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminopropaanidi-hydrokloridi (3) 1) N-(3-t-butoksikarbonyyliaminopropyyli)dietanoliamiinin (1) synteesi N-(3-aminopropyyli)dietanoliamiinia (4,725 g (29,127 mmol)) liuotettiin kloroformiin (50 ml), johon lisättiin seosta, jossa oli t-butyyli-S-(4,6-dimetyylipyrimidiini-2-yyli)tiokar-bonaattia (7,00 g (29,127 mmol)) kloroformissa (50 ml), ja sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 19 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikagee-li: 300 g; eluentti: kloroformi/metanoli = 5/1 -> 1/1), jolloin saatiin haluttu tuote (1) (6,776 g (88,5 %)) (vaaleankeltainen öljymäinen yhdiste).
TLC (Silikageeli; CHCl3/MeOH(1/1): Rf=0,34 NMR (90MHz, CDC13) $ : l,42(9H,s), 1,63(2H, kvintti), 2,60(6H,m), 3,19(4H,t), 3,87(2H,s), 5,30(lH,br) IR(kalvo)cm"1: 3330, 2950, 2860, 2810, 1690, 1525, 1365, 1280, 1255, 1170, 1040, 758 2) l-t-butoksikarbonyyliamino-3-bis(n-butyyli-karbamoyylioksi-etyyli)aminopropaanin (2) synteesi
Yllä kohdassa 1) syntetoituun yhdisteeseen (1,312 g (5,0 mmol)) lisättiin n-butyyli-isosyanaattia (1,487 g (15,0 mmol).
ιβ 89907
Seosta kuumennettiin 90 °C:ssa kuusi tuntia. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 80 g; elu-entti:n-heksaani/etyyliasetaatti = 1/2), jolloin saatiin haluttu tuote (2) (1,949 g (84,6 %) (väritön öljymäinen yhdiste) .
TLC (Silikageeli; n-heksaani/AcOEt(1/2) : Rf=0,17 NMR(90MHz,CDC13) S : 0,90(6H,t), l,45(9H,s ja 8H,m), 1,60(2H,m), 2,62(6H,m), 3,16(6H,m), 4,10(4H,t), 5,38, 6,42, 7,09(kukin lH,br) IR(kalvo)cm-1: 3320, 2970, 2930, 2860, 1710, 1690, 1530, 1255 3) 1-amino-3-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminopropaani-dihydrokloridi (3)
Yllä kohdassa 2) syntetoitu yhdiste (1,949 g (4,231 mmol)) liuotettiin kloroformiin (30 ml), johon lisättiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä (6 ml) kyllästettyä metanolia, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raaka hydrokloridisuola liuotettiin metanoli/konsentroitu ammoniakki-veteen (19/1), ja puhdistettiin sitten pylväskroma-tografialla (silikageeli: 70 g; eluentti: metanoli/kons. ammoniakki vesi (19/1)), jolloin saatiin vapaata amiinia (1,523 g (100 %)) (väritön öljymäinen yhdiste).
Tätä vapaata amiinia käsiteltiin kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (3) (1,83 g) (väritön jauhe).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;MeOH/kons.NH4OH(19/l): Rf«0,32 NMR(90MHz,CDC13)£ 0,90(6H,t), l,42(8H,m), l,72(2H,m), 2,72(6H,m), 3,02(2H,m), 3,13(4H,t), 4,18(4H,t), 6,00(4H,br) IR(kalvo)cm-*: 3290(br), 2970, 2870, 1708, 1530, 1255, 760 I; 19 89907
Valmistusesimerkki 2 1-amino-3-bis (stearyylikarbamoyylioksietyyli)aminopropaanidi-hydrokloridi (5) 1) l-t-butoksikarbonyyliamino-3-bis(stearyylikarbamoyylioksietyyli ) aminopropaanin (4) synteesi
Valmistusesimerkissä 1-1) syntetoitua yhdistettä (1) (1,312 g (5,0 mmol)) liuotettiin kloroformiin (50 ml), johon lisättiin oktadekyyli-isosyanaattia (3,251 g (11,0 mmol)), ja sitten seosta kuumennettiin 24 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktio-seos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raaka-tuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli:150 g; eluentti:n-heksaani/etyyliasetaatti=l/1), jolloin saatiin haluttu tuote (4) (3,292 g (77,2 %)) (väritön kiinteä aine).
TLC (Silikageeli: n-heksaani/AcOEt (1/1)) : Rf=0,25 NMR(90MHz,CDCI3) : 0,88(6H,t), l,27(64H,s), l,43(9H,s), 1,60(2H,m), 2,62(6H,m), 3,14(6H,m), 4,10(4H,t), 5,30, 6,40, 7,10(kukin lH,br) IR(KBr)cm-*: 3325, 2910, 2845, 1685, 1540, 1468, 1276 2) 1-amino-3-bis(stearyylikarbamoyylioksietyyli)aminopropaani-dihydrokloridin (5) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (3,150 g (3,691 mmol)) liuotettiin kloroformiin (30 ml), johon lisättiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä (10 ml) kyllästettyä metanolia, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raaka hydrokloridisuola liuotettiin metanoli-konsentroitu ammoniakkivesi-kloroformi-eeokseen (40:1:0,1), ja puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 80 g, eluentti: metanoli/ kons. ammoniakkivesi/kloroformi=40/l/0,1), jolloin saatiin vapaa amiini (2,654 g (95,4%)) (väritön kiinteä aine). Vapaata amiinia käsiteltiin metanolilla, joka oli kyllästetty 20 89907 kloorivedyllä, jolloin saatiin haluttua tuotetta (5) (2,910 g) (väritön jauhe).
TLC (Silikageeli : MeOH/kons. NH4OH(19:l)) : Rf=0,59 NMR(90MHz, CDC13 + DMSO-d6)§: 0,88(6H,t), l,27(64H,s), 1,52(2H,m), 2,76(6H,m), 3,03(2H,m), 3,13(4H,m), 4,14(4H,t), 7,00(2H,t), 8,51(2H,br) IR(KBr)cm_1: 3350, 2920, 2850, 1690, 1540, 1473, 1280, 1265 Valmistusesimerkki 3 l-amino-3-bis(isopropyylikarbamoyylioksietyyli)aminopropaani-dihydrokloridi (7) 1) l-t-butoksikarbonyyliamino-3-bis(iso-propyylikarbamoyyli-oksietyyli)aminopropaanin (6) synteesi
Valmistusesimerkissä 1-1) syntetoituun yhdisteeseen (1) (1,50 g (5,72 mmol)) lisättiin iso-propyyli-isosyanaattia (2,24 ml(22,87 mmol)). Sitten seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia typpivirroissa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja siten saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 80 g; eluentti: n-heksaa-ni/etyyliasetaatti=l/3), jolloin saatiin haluttu yhdiste (6) (2,06 g (83,2%)) (väritön öljymäinen yhdiste).
TLC (Silikageeli; n-heksaani/AcOEt (1/3) :Rf=0,18 NMR(90MHz, CDC13)5: l,13(12H,d), l,44(9H,s), l,60(2H,m), 2,67(6H,m), 3,22(2H,q), 3,80(2H,m), 4,12(4H,t), 5,13, 6,33, 7,00 (kukin lH,br) IR(kalvo)cm-*: 3325, 2970, 2935, 2875, 1699, 1530, 1365, 1249, 1172, 1100 2) l-amino-3-bis(iso-propyylikarbamoyylioksietyyli)aminopro-paanidihydrokloridi (7) I; 21 89907
Kohdassa 1) syntetoitu yhdiste (2,06 g(4,76 mmol) liuotettiin 20 ml:aan metanolia, johon lisättiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästettyä metanolia (5 ml), ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Siten saatu raaka hyd-rokloridisuola liuotettiin metanoli/kons. ammoniakkivesi (30/1) -liuokseen, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 60 g; eluentti: metanoli/kons. ammoniakkivesi (30/1)), jolloin saatiin vapaa amiini (1,47 g (93,2%)) (väritön öljymäinen tuote).
Tätä vapaata amiinia käsiteltiin kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (7) (1,80 g) (väritön jauhe).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli; MeOH/kons. NH4OH (19/1)): Rf=0,38 NMR (90MHz, CDC13)<$·: l,13(12H,d), 1,63(2H, kvintti), 2,72(8H,m), 3,70(4H,m), 4,10(4H,t), 5,43(2H,br) IR(kalvo)cm-1: 3315(br), 2980, 2940, 1698, 1535, 1465, 1325, 1250, 1095
Valmistusesimerkki 4 1 - amino-3-bis(etyylikarbamoyylioksietyyli)aminopropaanidihyd-rokloridi (10) 1) N-3-ftalimidopropyyli)dietanoliamiinin (8) synteesi N-(3-aminopropyyli)dietanoliamiinia (24,33 g (0,15 mol)) ja trietyyliamiinia (20,9 ml (0,15 mol)) liuotettiin 300 ml:aan metyleenikloridia, johon lisättiin N-karboetoksiftalimidia (32,88 g (0,15 mol)), ja sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme vuorokautta. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 700 g; eluentti: kloro-formi/metanoli=5/l), jolloin saatiin haluttu tuote (8) (43,85 g (100%)) (vaaleankeltainen öljymäinen tuote).
22 89907 TLC (Silikageeli; CHCl3/MeOH(30/l)): Rf=0,50 NMR(90MHz, CDCI3)£ : 1,86 (2H, kvintti) 2,64(6H,m), 3/60(4H/m)/ 3,75(2H,t), 5,17(2H,br), 7<75(4H/m) IR(kalvo)cm-1: 3650-3145, 2950, 2880, 2825, 1773, 1710, 1610, 1465, 1440, 1403, 1380, 1340, 1070, 1035, 723 2) 1 -ftalimido-3-bis(etyylikarbamoyylioksietyyli)aminopropaa-nin (9) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (8) (1,754 g (6 mmol)) ja etyyli-isosyanaattia (1,279 g (18 mmol)) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 24 tuntia typpivirroissa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa painessa, ja sitten näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli:80 g; elu-entti: n-heksaani/etyyliasetaatti*l/4), jolloin saatiin haluttu tuote (9) (2,454 g (94,1%)) (vaaleankeltainen öljymäinen tuote).
TLC (Silikageeli; n-heksaani/AcOEt(1/4):Rf=0,21 NMR(90MHz, CDCI3) g : l,13(6H,t), l,80(2H,m), 2,66(2H,t), 2,73(4H,t), 3,20(4H,q), 3,75(2H,m), 4,10(4H,t), 5,33(2H,br), 7,80(4H,m) IR(kalvo) αιΓ3370, 2980, 2880, 2825, 1770, 1725, 1705, 1535, 1400, 1250, 1030, 720 3) l-amino-3-bis(etyylikarbamoyylioksietyyli)aminopropaanidi-hydrokloridi (10)
Kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (2,45 g (5,65 mmol)) liuotettiin metanoliin (40 ml), johon lisättiin hydratsiinihyd-raattia (1,1 ml (22,59 mmol)). Seosta palautusjäähdytettiin kaksi tuntia typpivirroissa. Jäähdyttämisen jälkeen seos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia poistamaan liukenemattomat aineet, ja sitten emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 60 g; elu- 23 S9907 entti:metanoli/kons. ammoniakkives1=30/1), jolloin saatiin vapaa emäs (1,38 g). Tätä vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (10) (1,70 g (80,0%)) (väritön tahmea aine).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli: metanoli/kons. ammoniakkivesi(19/1):Rf=0,30 NMR(90MHz, CDC13)§: l,12(6H,t), 1,58(2H, kvintti), 2,13 ( 2H, br) , 2,53 . . . 2,83 ( 8H, m) , 3,19(4H,q), 4,U(4H,t), 5,28(2H,br) IR(kalvo)cm-1: 3325(br), 2975, 2940, 2875, 1702, 1540, 1460, 1260, 1145, 1086, 1028
Valrnistusesimerkki 5 l-amino-3-bis(sykloheksyylikarbamoyylioksietyyli)aminopropaa-nidihydrokloridi (12) 1) l-ftalimido-3-bis(sykloheksyylikarbamoyylioksietyyli)amino-propaanin (11) synteesi
Valmistu6esimerkiesä 4-1) syntetoitua yhdistettä (8) (1,75 g (6 mmol) ja sykloheksyyli-isosyanaattia (2,53 g (18 mmol)) kuumennettiin 90...105 °C:ssa kahdeksan tuntia palautus jäähdyttäen typpivirroissa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa Λ paineessa, ja sitten näin saatu raakatuote puhdistettiin pyl-väskromatografialla (silikageeli: 80 g; eluentti: n-heksaani/-etyyliasetaatti=l/2), jolloin saatiin haluttu tuote (11) (3,25 g (100%) (väritön kiinteä aine).
TLC (Silikageeli; n-heksaani/AcOEt (1/2)):Rf=0,35 NMR(90 MHz, CDC13)£: 0,87...2,08(22H,m), 2,63(2H,t), 2,7 3(4H,t) , 3,45(2H,m), 3,74(2H,m), 3,98. . .4,23(4H,m), 5,22(2H,br), 7,78(4H,m) IR(kalvo)cm-1: 3330, 2945, 2855, 1710, 1695, 1545, 1402, 1315, 1278, 1251, 1235, 1045, 720 24 89907 2) l-amino-3-bis(sykloheksyylikarbamoyylioksietyyli)-aminopro-paanidihydrokloridin (12) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (3,25 g (6 mmol)) liuotettiin metanoliin (40 ml), johon lisättiin hydratsiinihydraattia (1,2 ml (24 mmol)), ja sitten seosta palautus jäähdytettiin kaksi tuntia typpivirroissa. Reaktioseos jäähdytettiin ja sitten konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja sitten liukenemattomat aineet poistettiin. Emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika-geeli: 60 g; eluentti: metanoli/kon6. ammoniakkivesi=40/l), jolloin saatiin vapaata emästä (1,63 g (65,8%)). Tätä vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (12) (1,92 g (väritön jauhe)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli; metanoli/kons. ammoniakkivesi(19/1)):Rf=0,43 NMR(90MHz, CDC13) § : 0,87...2,22(24H,m), 2,53...2,80(8H,m), 3,45(2H,m), 4,ll(2H,t)/ 5,10(2H,br) IR(kalvo)cm"1: 3320, 2945, 2855, 1710, 1540, 1450, 1319, 1278, 1255, 1235, 1045, 755
Valmistusesimerkki 6 l-amino-3-bis(t-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminopropaanidi-hydrokloridi (14) 1) l-ftalimido-3-bis(t-butyylikarbamoyylioksietyyli)-aminopro-paanin (13) synteesi
Valmistusesimerkissä 4-1) syntetoitua yhdistettä (8) (1,68 g (5,75 mmol) ja t-butyyli-isosyanttia kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 17 tuntia typpivirroissa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa ja sitten näin saatu raakatuote I: puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 70 g; elu- entti: n-heksaani/etyyliasetaatti=1/1) , jolloin saatiin halut tu tuote (13) (2,19 g (77,7%) (väritön öljymäinen tuote).
25 «9907 TLC (Silikageeli; n-heksaani/AcOEt (1/1)):Rf=0,31 NMR (90 MHz, CDCl3)§: l,30(18H,s), 1,78(2H,kvintti), 2,63(2H,t), 2,70(4H,t), 3,74(2H,m), 4,06(4H,t), 5,17(2H,br), 7.69.. .7.90(4H,m) IR(kalvo)cm-1: 3370, 2970, 1770, 1710, 1610, 1536, 1460, 1400, 1365, 1335, 1275, 1215, 1100, 1070, 720 2) l-amino-3-bis(t-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminopropaani-dihydrokloridin (14) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (2,19 g (4,46 mmol) liuotettiin metanoliin (35 ml), johon lisättiin hydratsiinihyd-raattia (0,87 ml (24 mmol)), ja sitten seosta palautusjäähdytettiin kaksi tuntia typpivirroissa. Reaktioseos jäähdytettiin ja sitten konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia, ja sitten liukenemattomat aineet poistettiin. Emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 60 g; eluentti: metanoli/kons. ammoniakkivesi-40/1), jolloin saatiin vapaa emäs (1,29 g (80,3%)). Tätä vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (14) (1,55 g) (väritön jauhe).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli; metanoli/kons. ammoniakkivesi(19/1)):Rf=0,46 NMR(90MHz, CDC13) S : l,30(18H,s), 1,50...1,73(4H,m), 2.52.. .2.78(8H,m), 4,06(4H,t), 5,05(2H,br) IR(KBr)cm_1: 3355, 2975, 1705, 1570, 1539, 1462, 1365, 1280, 1218, 1101 26 ^9907
Valmistusesimerkki 7 1-amino-3-bis (n-butyylitiokarbamoyylioksietyyli)aminopropaani-dihydrokloridi (16) 1) l-ftalimido-3-bis(n-butyylitiokarbamoyylioksietyyli)amino-propaanin (15) synteesi
Valmistuesimerkissä 4-1) syntetoitua yhdistettä (8) (1,462 g (5,0 mmol) ja n-butyyli-isotiosyanaattia (3,0 ml (27,3 mmol)) kuumennettiin suljetussa putkessa 130 °C:ssa kaksi vuorokautta. Reaktioseos jäähdytettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromato-grafialla (silikageeli: 80 g; eluentti: n-heksaani/etyyliase-taatti=2/l), jolloin saatiin haluttu tuote (15) (1,034 g (39,6%)) (väritön öljymäinen aine).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1/1):Rf=0,34 NMR(90MHz, CDC13)£: 0,93(6H,m), 1,11...1,96(10H,m), 2.51.. .3.09(6H,m), 3,16...4,70(10H,m), 6,06(2H,br), 7.65.. .7.93(4H,m) IR(kalvo)cm-*: 3300, 2945, 2910, 2850, 1760, 1700, 1520, 1460, 1390, 1360, 1330, 1180, 755, 720 2) l-amino-3-bis(n-butyylitiokarbamoyylioksietyyli)aminopro-paanidihydrokloridin (16) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitu yhdiste (1,034 g (1,98 mmol) liuotettiin metanoliin (35 ml). Liuokseen lisättiin hydratsiinihyd-raattia (0,383 ml (7,91 mmol) ja seosta palautusjäähdytettiin tunnin ajan typpivirroissa. Reaktioseos jäähdytettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia, ja liukenemattomat aineet poistettiin, ja sitten emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli:40 g; eluentti: metanoli/kons. ammoniakkivesi=40/l), jolloin saatiin vapaa emäs (180 mg (23,2%)). Tätä vapaata emästä käsi- 27 'j 9 9 0 7 teltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä eetterillä, jolloin saatiin haluttu tuote (16) (213 mg (väritön jauhe)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;metanoli/kons. ammoniakkivesi(19/1)):Rf=0,26 NMR(90MHz, CDCl3)S: 0,94(6H,m), 1, 11 . . .1,81(12H,m), 2,51 . . . 3,01(8H,m), 3,14...3,67(4H,m), 4,44(4H,m) IR(KBr)cm"1: 3225, 2925, 2850, 1510, 1460, 1410, 1190,
Valmistusesimerkki 8 N-(4-aminobutyryyli)-Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-amiinihydrokloridi (21) 1) N-(t-butoksikarbonyyli)dietanoliamiinin (17) synteesi
Dietanoliamiinia (10,51 g (0,1 mol)) liuotettiin kloroformiin (200 ml), johon lisättiin t-butyyli-S-(4,6-dimetyylipyrimidin- 2-yyli)tiokarbonaattia (24,03 g (0,1 mol)), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, ja tuloksena olevat saostumat suodatettiin pois, ja sitten suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 500 g; eluentti:etyyliasetaatti/asetoni=6/l->5/1), jolloin saatiin haluttu tuote (17) (17,85 g (87,0%, vaaleankeltainen öljymäinen aine)).
TLC (Silikageeli;AcOEt/asetoni(5/1):Rf=0,33 NMR(90MHz, CDC13)§: 1,45(9H,s,CH3x3), 3,40(4H,t,CH2Nx2), 3,7 6(4H,m,CH20x2), 4,38(2H,br.s,OHx2) IR(kalvo)cm"1: 3350(br), 2975, 2925, 2870, 1670, 1480, 1415, 1369, 1258, 1230, 1163, 1140, 1050 2) N-(t-butoksikarbonyyli)-Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli ) amiinin (18) synteesi 28 >39907
Kohdassa 1) syntetoitua dioliyhdistettä (17) (8,21 g (40 mmol)) liuotettiin pyridiiniin (40 ml), johon lisättiin n-bu-tyyli-isosyanaattia (11,27 ml (100 mmol)), ja sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Reaktioseosta kuumennettiin 90 °C:ssa edelleen kuusi tuntia, sitten se jäähdytettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 180 g; eluentti:heksaani/etyyliasetaatti=1,5/1), jolloin saatiin haluttu tuote (18) (15,90 g(98,5%, väritön öljymäinen aine)).
TLC (Silikageeli;; n-heksaani/AcOEt(1/1)):R£=0,40 NMR(90MHz, CDC13)£: 0,91 ( 6H, t, CH3x2) , 1,14...l,71(8H,m,CH2x4), 1,44(9H,s,CH3x3), 3,17(4H,q,CH2NHCOx2), 3,44(4H,br.t,BOCNCH2x2), 4,18(4H,t,CH2OCOx2), 5,17(2H,br,NHCOx2) IR(kalvo)cm-1: 3330, 2955, 2930, 2870, 1700, 1535, 1460, 1411, 1362, 1245, 1150 3) N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amiinin (19) synteesi
Kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (18) (12,434 g (30,831 mmol) liuotettiin metanoliin (80 ml), johon lisättiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästettyä metanolia (40 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktio-seos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatuun hydro-kloridisuolaan lisättiin 5-prosenttista kaliumhydroksidin vesiliuosta, jolloin saatiin vapaata emästä, joka uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin haluttu tuote (19) (vapaa emäs) (9,334 g (99,8%, väritön kiinteä aine)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli; CHCl3/MeOH(10/1)):Rf=0,22 I; 2 9 v3 9 9 07 NMR(90MHz, CDC13)§: 0,91(6H,t,CH3x2), 1,14...1,71(9H,m,CH2x4,NH), 2,86(4H,t,CH2Nx2), 3, 15(4H,q,CH2NHCOx2), 4,15(4H,t,CH2OCOx2), 4,88(2H,br.NHCOx2) IR(KBr)cm'1: 3310, 3070, 2955, 2920, 2850, 2810, 1690, 1542, 1463, 1280, 1221, 1155, 1055, 1039, 1015, 790, 785 4) N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-N-(4-ftalimidobuty-ryyli) amiinin (20) synteesi 4-ftalimido-n-voihappoon (489 mg (2,1 mmol)) lisättiin jäillä jäähdyttäen oksalyylikloridia (4 ml), ja sitten seosta kuumennettiin tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytettiin ja konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin raaka asyylikloridi. Tätä asyylikloridia liuotettiin metyleeniklori-diin (10 ml), joka lisättiin liuokseen, jossa oli kohdassa 3) syntetoitua yhdistettä (19) (607 mg (2,0 mmol) ja trietyyli-amiinia (405 mg (4,0 mmol) metyleenikloridissa (20 ml), jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Kun reaktio oli saatettu loppuun, IN suolahappoliuosta lisättiin reaktioseokseen, ja koko seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika-geeli: 38 g; eluentti: n-heksaani/etyyliasetaatti=1/3), jolloin saatiin haluttu tuote (20) (1,01 g (97,1%), väritön tahmea aine)).
TLC (Silikageeli; n-heksaani/AcOEt(1/3)):Rf=0,27 NMR(90MHz, CDC13)£: 0,94(6H,t,CH3x2), 1,43(8H,m,CH2x4), 2,03(2H,kvintti,CH2), 2,44(2H,t,CH2CON), 3,17(4H,q,CH2NHCOx2), 3,53 (4H,t,CH2NCOx2), 3,76(2H,t,PhtNCH2), 4,13, 4,17(kukin 2H,t,CH2OCOx2), 5,28, 5,57(kukin 1H,br,NHCOx2), 7,78(4H,m,aromaattiset protonit) IR(kalvo)cm"1: 3320, 2950, 2920, 2855, 1765, 1710, 1635, 1530, 1463, 1435, 1395, 1370, 1250, 1140, 1110, 1030, 722 jo .’39907 5) N-(4-aminobutyryyli)-N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli ) amiinihydrokloridin (21) synteesi
Kohdassa 4) syntetoitua yhdistettä (20) (1,007 g (1,942 mmol)) liuotettiin metanoliin (30 ml). Liuokseen lisättiin hydratsii-nihydraattia (0,377 ml (7,767 mmol)), ja seosta palautus jäähdytettiin kolme tuntia typpivirroissa. Reaktioseos jäähdytettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia, ja liukenemattomat aineet poistettiin, ja sitten emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika-geeli: 35 g; eluentti:metanoli/kons. ammoniakkivesi=40/l), jolloin saatiin vapaa emäs (618 mg (81,9%, väritön kiinteä aineT ). Tätä vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (21) (676 mg (väritön tahmea aine)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;metanoli/kons. ammoniakkivesi(40/1)):Rf=0,21 NMR(90MHz, CDCl3)§: 0,87(6H,t,CH3x2), 1,37(8H,m,CH2x4), 1,77(2H,kvintti,CH2), 2,45(2H,t,CH2CON), 2,74(2H,t,CH?NH), 3,13(4H,q,OCONHCH2 x2), 3,57(4H,t,CONCH2 x2), 4,20(4H,t,CH2OCOx2), 5,37(lH,br,NH), 6,07(1H,br,NH) IR(KBr)cm-*: 3300, 2945, 2905, 2850, 1690, 1624, 1537, 1442, 1250, 1222, 1150, 1110
Valmistusesimerkki 9 1-amino-5-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminopentaanidi-hydrokloridi (24) 1) 5-t-butoksikarbonyyliamino-l-p-tolueenisulfonyyli-oksipen-taanin (22) synteesi 5-t-butoksikarbonyyliamino-1-pentanolia (3,048 g (15,0 mmol)) liuotettiin trietyyliamiiniin (40 ml) , johon lisättiin jäillä jäähdyttäen p-tolueenisulfonyylikloridia (3,146 g (16,5 I- 3i 8 9 907 mmol)), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 19 tuntia. Kun reaktio oli saatettu loppuun, reaktioseokseen lisättiin vettä. Koko seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 170 g;elu-entti:n-heksaani/etyyliasetaatti=2/l), jolloin saatiin haluttu tuote (22) (4,162 g(77,6%, väritön kiinteä aine).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(2/1)) :Rf=0,38 NMR(90MHz, CDC13)($: 1,24 . . . 1,80 (6H, m, 0*2x3 ) , 1,41(9H,S,CH3X3), 2,43(3H,s,Ar-CH3), 3,04(2H.g,CH?NHC0), 4,01(2H,t,CH20Ts), 4,18(lH,br.NH), 7,33, 7,78(kukin 2H,d,aromaattiset protonit) IR(kalvo)cm"1: 3370, 2970, 2920, 2850, 1700, 1595, 1510, 1390, 1360, 1270, 1250, 1190, 1170, 1097, 946, 815 2) 5-(t-butoksikarbonyyliamino)-l-N,N-bis(n-butyylikarbamoyy-lioksietyyli ) aminopentaanin (23) synteesi
Valmistusesimerkissä 8-3) syntetoituun yhdisteeseen (19) (vapaa emäs) (455 mg (1,5 mmol)) ja kohdassa 1) syntetoituun yhdisteeseen (22) (536 mg (1,5 mmol)) lisättiin trietyyliamii-nia (0,209 ml(1,5 mmol), ja seosta kuumennettiin 100 °C:ssa viisi tuntia typpivirroissa. Reaktioseos jäähdytettiin, ja siihen lisättiin vettä. Seos uutettiin kloroformilla, ja orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 25 g;eluentti:n-heksaani/etyyliasetaatti=l/4), jolloin saatiin haluttu tuote (23) (660 mg (90,0%, väritön tahmea aine)).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1/3):Rf=0,19 NMR( 90MHz , CDC13)£: 0,90 ( 6H, t, CH3x3 ) , 1,15. . .1,63(14H,m,CH2x7), 1,42(9H,s,CH3x3), 2,51(2H,t,CH2N), 2,71(4H,t,CH2Nx2), 3,11(6H,kvintti,CH?NHCOx3), 4,10(4H,t,CH2OCOx2), 4,62(1H,br.NH), 5,06(2H,br.NHx2) 32 Β 9 907 IR(kalvo)cm-1: 3320, 2952, 2920, 2850, 1690, 1523, 1460, 1250, 1170, 1142 3) 1-amino-5-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-aminopentaa-nidihydrokloridin (24) synteesi
Kohdassa 2) syntetoituun yhdisteeseen (23) (660 mg(1,351 mmol) liuotettiin metanolia (5 ml), johon liästtiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästettyä metanolia (15 ml). Sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raaka hydro-kloridisuola liuotettiin liuottimeen metanoli/kons. ammoniak-kivesi(40/1), ja puhdistettiin pylväskromatografiällä (sili-kageeli:35 g; eluentti:metanoli/kons. ammoniakkivesi(40/1), jolloin saatiin vapaa emäs (449 mg (85,5%, väritön öljymäinen aine)). Vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloori-vedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (24) (533 mg(väritön jauhe)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;MeOH/kons. NH4OH(40/1)):Rf=0,15 NMR(90MHz, CDCI3)§ : 0,90(6H,t,CH3x2), 1,42(14H,m,CH2X7), 2,53 (2H, t,CH2.NH2) , 2,76(6H,m,CH2Nx3) , 3,13 (4H,g,CHpNHCOx2) , 3,86...4,63(2H,br.NH2), 4,10(4H,t,CH2OCOx2), 5,4 3(2H,br.NHCOx2) IR(kalvo) cm'*: 3310, 2949, 2915, 2850, 1700, 1535, 1460, 1270, 1260, 1250, 1140, 1110, 1055, 1021
Valmistusesimerkki 10 l-amino-2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyylijaminoetaanidihyd-rokloridi (26) 1) l-ftalimido-2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminoetaa-nin (25) synteesi
Seokseen, jossa oli valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua 1.
33 «9 907 yhdistettä (19) (vapaa emäs) (303 mg (1 mmol) ja N-(2-bromi-etyyli)ftalimidia (254 mg(l mmol)), lisättiin trietyyliamiinia (0,139 ml (1 mmol)). Koko seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 14 tuntia typpivirroissa. Reaktioseos jäähdytettiin. Reaktio-seokseen lisättiin vettä, joka seos sitten uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatogra-fialla (silikageeli:20 g; eluentti;n-heksaani/etyyliasetaat-ti=l/l), jolloin saatiin haluttu tuote (25) (447 mg(93,8%, väritön öljymäinen aine)).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1/1) :Rf=0,21 NMR(90MHz, CDC13)£: 0,89(6H,t,CH3x2), 1,41(8H,m,CH2x4) , 2,85(6H,m,CH2Nx3), 3,12(4H,q,CH2NHCOx2), 3,78(2H,t,PhtNCH2), 4,05(4H,t,CH2OCOx2), 5,15(2H,br.NHx2), 7, 77(4H,m,aromaattiset protonit) IR(kalvo)cm-1: 3320, 2960, 2930, 2855, 1770, 1706, 1610, 1527, 1463, 1395, 1250, 1018, 720 2) l-amino-2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-aminoetaani-dihydrokloridin (26) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (447 mg(0,938 mmol) liuotettiin metanoliin (20 ml), johon lisättiin hydrat6iinihyd-raattia (0,182 ml(3,752 mmol)), ja eitten seosta palautus jäähdytettiin kaksi tuntia typpivirroissa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Kloroformia lisättiin jäännökseen poistamaan liukenematon aines. Sitten emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli:10 g; eluentti;metanoli/kons. ammoniakkivesi=40/l), jolloin saatiin vapaa emäs (239 mg(73,5%, väritön tahmea aine). Tätä vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (26) (294 mg(väritön kiinteä aine)).
(Vapaa emäs) 34 . 89907 TLC (Silikageeli;metanoli/kons. ammoniakkivesi(40/1)):Rf=0,33 NMR ( 90MHz , CDC13)£: 0,90 (6H , t, CH3X2) , 1,43 (8H , m, CH2x4 ) f l,83(2H,br.s,NH2), 2,50. . . 2,93 ( 8H, m, CH2Nx4 ) , 3,16(4H,q,OCONHCH2x2), 4,10(4H,t,CH2OCOx2), 5,20(2H,br.NH) IR(kalvo)cm_1: 3310, 2955, 2925, 2865, 1700, 1535, 1468, 1270, 1250, 1140, 1055, 1022
Valmistusesimerkki 11 (3'-amino-2'-hydroksipropyyli)-bis (n-butyylikarbamoyylioksi-etyyli)-amiinidihydrokloridi (30) 1) N-t-butoksikarbonyyliallyyliamiinin (27) synteesi
Allyyliamiinia (2,855 g(50 mmol)) liuotettiin kloroformiin (100 ml), johon lisättiin t-butyyli-S-(4,6-dimetyylipyrimidin- 2-yyli)tiokarbonaattia (12,017 g(50 mmol)), ja sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. IN suolahappoa lisättiin reaktioseokseen, joka uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja sitten konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 240 g;eluentti:heksaani/etyyliasetaatti=3/l), jolloin saatiin haluttu tuote (27) (6,720 g (85,5%, värittömiä prismoja, s.p.
34...34,8 °C)) TLC (Silikageeli;heksaani/AcOEt(4/1)):Rf=0,22 NMR(90MHz, CDC13)§: 1,45(9H,s,CH3x3), 3,72(2H,m,CH2), 4,79(1H,br.NH), 5,15(2H,m,=CH2), 5,65.. .6,07( 1H,m,CH=) IR(KBr)cm-1: 3320, 2960, 2900, 1670, 1510, 1360, 1245, 1150, 1040, 1015, 990, 950, 922, 860 2) N-t-butoksikarbonyyli-(2,3-epoksipropyyli)amiinin (28) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua amiiniyhdistettä (27) (6,72 g (42,75 I; 35 89907 mmol)) liuotettiin metyleenikloridiin (200 ml), johon lisättiin jäillä jäähdyttäen m-klooriperbentsoehappoa (9,59 g(55,57 mmol)). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin natriumtiosulfaatin 5-prosenttista vesiliuosta ja natriumvetykarbonaatin 10-prosenttista vesi-liuosta, sitten reaktioseos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja sitten konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raaka-tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli:210 g;eluentti:heksaani/etyyliasetaatti=3/l...2/1), jolloin saatiin haluttu tuote (28) (5,91 g(79,8%, väritön öljymäinen aine)).
TLC (Silikageeli;heksaani/AcOEt(3/1)):Rf=0,24 NMR(90MHz, CDC13)§ : 1,45(9H,s,CH3x3), 2,58(1H,d,d,O-CH),2,77(1H,t,Ο-CH), 3,00...3,67(3H,m,O-CH,CH2N), 4,80(1H,br.NH) IR(kalvo)cm-*: 3335, 2975, 2920, 1700, 1520, 1366, 1272, 1251, 1171 3) bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-(3'-t-butoksikarbonyy-liamino-2'-hydroksi)propyyliamiinin (29) synteesi
Kohdassa 2) syntetoitua epoksiyhdietettä (28) (866 mg(5,0 mmol) liuotettiin tolueeniin (25 ml), johon lisättiin N,N-bis-(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amiinia (1,517 g(5,0 mmol)), ja seosta palautus jäähdytettiin 22 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silika-geeli:20 g;eluentti:heksaani/etyyliasetaatti=1/4), jolloin saatiin haluttu tuote (29) (2,18 g(91,5%, väritön tahmea aine)).
TLC (Silikageeli;heksaani/AcOEt(1/4):Rf=0,27 NMR(90MHz, CDC13)§: 0,90(6H,t,CH3x2), 1,43(9H,s,CH3x3), 1, 13. . . 1,66(8H,m,CH2x4) , 2,6 0 (2 H, d, C H2.N) , 2,79 ( 4H , t, N-CH2.X2 ) , 36 89 907 3,15(6H,q,OCONHCH2x3), 3,66(1H, m,CH-OH), 4,10(4H,t,OCOCH2x2), 5,20(2H,br,NH) IR(kalvo)cm-1: 3320, 2950, 2920, 2855, 1692, 1530, 1450, 1365, 1255, 1168 4) (3 ' -amino-2'-hydroksipropyyli)-bis(n-butyylikarbamoyyli-oksietyyli) amiinidihydrokloridin synteesi (30)
Kohdassa 3) syntetoitua yhdistettä (29) (476 mg(l,0 mmol)) liuotettiin metanoliin (8 ml), johon lisättiin jäillä jäähdyttäen metanolia, joka oli kyllästetty suolahapolla (10 ml), ja sitten seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raaka hydrokloridisuola liuotettiin metanoli/kons. ammoniakki-vesi (50/1)-liuokseen, ja puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli:14 g; eluentti:metanoli/kons. ammoniakkivesi-(50/1)), jolloin saatiin vapaa emäs (297 mg(78,9%, väritön öljymäinen aine)). Tätä vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (30) (310 mg(väritön jauhe)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;MeOH/kons. NH4OH(50/1):Rf=0,47 NMR(90MHz, CDCl3)£: 0,91(6H,t,CH3x2), 1,43(8H,m,CH2x4), 2,41 ... 3,45(13H,m,CH2Nx4, CH-OH, CH2NHCOx2), 4,10(4H,br,t,CH2OCOx2), 6,05(2H,br,NHCOx2), 6,43(3H,br,NH2,OH) IR(kalvo)cm-1: 3300, 2951, 2855, 1690, 1538, 1465, 1259, 1141, 1055, 1022
Valmistusesimerkki 12 (3'-amino-2'-dimetyylikarbamoyylioksipropyyli)-bis(n-butyyli-karbamoyylioksietyyli)amiinidihydrokloridi (32) 1) bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-(3'-t-butoksikarbonyy-liamino-2'-dimetyylikarbamoyylioksi)propyyliamiinin (31) synteesi I; 37 39907
Valmistusesimerkissä 11-3) syntetoitua yhdistettä (29) (477 mg (1,0 mmol)) ja trietyyliamiinia (0,836 ml(6,0 mmol)) liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml), johon lisättiin jäillä jäähdyttäen etyylikloorikarbonaattia (470 mg(3,0 mmol)), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Natriumvetykar-bonaatin 5-prosenttista vesiliuosta lisättiin reaktioseokseen, ja koko seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa.
Näin saatu raaka hiilihappoesteriyhdiste liuotettiin toluee-niin (2 ml), johon lisättiin 20 % dimetyyliamiini/tolueeni-liuosta, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Natriumvetykarbonaatin 5-prosenttista vesiliuosta lisättiin reaktioseokseen, joka uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raa-katuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli:30 g;eluentti:heksaani/etyyliasetaatti=l/3) , jolloin saatiin haluttu tuote (31) (302 mg (55,1%, väritön tahmea aine)).
TLC (Silikageeli;heksaani/AcOEt(1/4))Rf=0,40 NMR(90MHz, CDC13)$ : 0,91(6H,t,CH3x2), 1,44(9H,S,CH3x3), 1,10...l,87(8H,m,CH2X4), 2,57...2,97(6H,m,N-CH?x3), 2,88(6H,s,NCH3x2), 3,13(6H,q,OCONHCH2X3) , 4,07(4H,t,OCOCH2x2), 4,81(lH,m,CH-OCON), 5,64(2H,br.NH) IR(kalvo)cm-1: 3320, 2960, 2930, 2860, 1690, 1530, 1460, 1400, 1368, 1250, 1195, 1168, 1060 2) (3'-amino-2'-dimetyylikarbamoyylioksipropyyli)-bis(n-butyy-likarbamoyylioksietyyli)amiinidihydrokloridin (32) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (31) (476 mg(1,0 mmol)) liuotettiin metanoliin (4 ml), johon lisättiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästettyä metanolia (4 ml), ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Liuotin 3β 39907 tislattiin pois alennetussa paineessa. Raaka hydrokloridisuola liuotettiin metanoli/kons. ammoniakkivesi{25/1)-liuokseen, ja reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia, ja liukenemattomat aineeta suodatettiin pois, ja sitten suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli : 13 g;eluentti:metanoli/kons. ammoniakkivesi-(1000/1)), jolloin saatiin vapaa emäs (108 mg(44,0%, väritön öljymäinen aine)). Tätä vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (32) (138 mg(väritön jauhe)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;MeOH/kons. NH4OH(1000/1):Rf=0,23 NMR(90MHz, CDC13)<$: 0,90 ( 6H, t, CH3x2 ) , 1,12...l,68(10H,m,CH2x4, NH2), 2,57...2,97(8H,m,CH2Nx4), 2,90(6H,s,NCH3x2), 3,14(4H,q,CH2NHCOx2), 4,08(4H,t,CH2OCOx2)„ 4,82(1H,kvintti,CH-OCON), 5,47(2H,br.NHCOx2) IR(kalvo)cm"1: 3320, 2960, 2928, 2862, 1700, 1533, 1462, 1400, 1250, 1192, 1143, 1052, 1022
Valmistusesimerkki 13 2-(bis(2'-n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)etyylipiperi-diinidihydrokloridi (36) 1) N-t-butoksikarbonyyli-2-(2'-hydroksietyyli)-piperidiinin (33) synteesi 2-(piperidin-2-yyli)etanolia (3,23 g(25 mmol) liuotettiin kloroformiin (50 ml), johon lisättiin t-butyyli-S-(4,6-dime-tyylipyrimidin-2-yyli)tiokarbonaattia (6,01 g(25 mmol)), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 40 tuntia. Reaktio-seosta palautus jäähdytettiin edelleen 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, ja uutettiin kloroformilla kun oli lisätty IN suolahappoa. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kalium-karbonaatilla, joka sitten konsentroitiin alennetussa painees- 39 89907 sa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli:200 g; liuotin:heksaani/etyyliasetaatti=2/1), jolloin saatiin haluttu tuote (33) (5,73 g(99,9%, vaaleankeltainen öljymäinen aine)).
TLC (Silikageeli;heksaani/AcOEt(2/1)):Rf=0,24 NMR ( 90MHz , CDC13)<$: 1,4 5 ( 9H, s , CH3x3 ) , 1,58 ( 6H , m, CH2x3 ) , 1,92(2H,m,CH?CH?OH), 2,68(1H,m,CHNBOC), 3,52(2H,m,CH?OH), 3,9 5(1H,m,CHNBOC), 4,45(lH,m,CHNBOC) IR(kalvo)cm-1: 3440, 2940, 2860, 1690, 1660, 1420, 1363, 1275, 1162, 1140, 1052 2) l-N-t-butoksikarbonyyli-2-(2'-p-tolueenisulfonyylioksietyy-li)piperidiinin (34) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (33) (2,993 g(13,052 mmol)) liuotettiin trietyyliamiiniin (40 ml), johon lisättiin jäillä jäähdyttäen p-tolueenisulfonyylikloridia (2,737 g (14,357 mmol)), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Kun reaktio oli saatettu loppuun, 2N suolahappoa (250 ml) lisättiin reaktioseokseen, joka uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 150 g;eluentti:n-heksaani/etyyliasetaatti=7/3), jolloin saatiin haluttu tuote (34) (1,482 g(29,6%, väritön kiinteä aine)). Tämä tuote oli hyvin epästabiili ja siksi se saatettiin välittömästi seuraavaan reaktioon.
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(2/1):Rf=0,43 NMR(90MHz, CDCI3)§ : 1,41(9H,s,CH3X2), 1.48.. .2.26(8H,m,CH2x4), 2,43(3H,s,Ar-CH3), 2,69(1H,m,CHNBOC), 3.80.. .4.43(4H,m,CHNBOCx2, CH2OTs), 7,35, 7,80(kukin 2H,d,aromaattiset protonit) 3) l-N-t-butoksikarbonyyli-2-(2'-bis(n-butyylikarbamoyylioksi-etyyli)aminoetyyli)piperidiinin (35) synteesi 40 S 9 907
Trietyyliamiinia (0,209 ml(l,50 mmol) ja valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (19) (455 mg(l,50 mmol)) lisättiin kohdassa 2) syntetoituun yhdisteeseen (34) (575 mg(l,50 mmol). Seosta kuumennettiin 100 °C:ssa kolme tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä. Koko seos uutettiin kloroformilla, ja orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväs-kromatografiällä (silikageeli:27 g;eluentti:heksaani/etyyli-asetaatti=1/3), jolloin saatiin haluttu tuote (35) (125 mg (16,2%, väritön tahmea aine)).
TLC (Silikageeli;heksaani/AcOEt(1/3)):Rf=0,26 NMR( 90MHz , CDCl3)5: 0,89(6H,t,CH3x2), 1,04. . .2,37(25H,m,CH2x8,CH3x3) , 2.43.. .2.86(7H,m,CH?Nx3,CHNBOC), 3,13(4H,m,OCONHCH?x2).
3.80.. .4.57(6H,m,CH2OCOx2), CHNBOCx2), 5,36(2H,br.CONHx2) IR(kalvo)cm-1: 3315, 2920, 2850, 1690, 1530, 1480, 1441, 1361, 1270, 1252, 1175, 1122, 1095, 1010, 762 4) 2-(bis(2'-n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)-etyyli-piperidiinidihydrokloridin (36) synteesi
Kohdassa 3) syntetoitua yhdistettä (35) (123 mg(0,239 mmol) liuotettiin metanoliin (2 ml), johon lisättiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästettyä metanolia (4 ml). Seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raaka hydro-kloridisuola liuotettiin metanoli/kons. ammoniakkivesi(50/l)-liuokseen, ja puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 5 g;eluentti:metanoli/kons. ammoniakkivesi(50/1), jolloin saatiin vapaa emäs(79 mg (79,7%, väritön öljymäinen aine)). Tätä vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloori-vedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (36) (85 mg(väritön tahmea aine)).
(vapaa emäs) I: 41 y 9 9 07 TLC (Silikageeli;MeOH/kons. NH4OH(50/1)):Rf=0,33 NMR(90MHz, CDCl3)S: 0,91(6H,t,CH3X2) , 1.12.. .2.42(16H,m,CH2x8), 2,50...3,50(11H,m,CH2Nx3, CH^NHCOx2 , CHN) , 3,93 . . . 4,60 ( 6H, m, CH2OCOx2 , CH2.NH) , 6,7 0(2 H,br.CONHx2) IR(kalvo)cm-1: 3300(br), 2930, 2853, 1685, 1535, 1480, 1440, 1260, 1125
Valmistusesimerkki 14 4-bis (n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminopiperidiinidihydro-kloridi (40) 1) 1-N-t-butoksikarbonyyli-4-hydroksipiperidiinin (37) syn-tees i 4-hydroksipiperidiiniä (4,046 g(40 mmol)) liuotettiin kloro-• formiin (100 ml), johon lisättiin t-butyyli-S-(4,6-dimetyyli- pyrimidin-2-yyli)tiokarbonaattia (9,613 g(40 mmol)). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. 2N suolahapon lisäämisen jälkeen reaktioseos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli:260 g;elu-entti:heksaani/etyyliasetaatti=l/3), jolloin saatiin haluttu tuote (37) (7,756 g (96,3%, värittömiä prismoja, s.p.
56.5.. .57.5 °C)).
TLC (Silikageeli;heksaani/AcOEt(1/3):Rf=0,39 NMR( 90MHz , CDC13)£: 1,44 ( 9H,s ,CH3x3 ) , 1.24.. .1.98(4H,m,CH2x2), 3,01(3H,m,OH,CH2N), 3,83(3H,m,CHOH,CH2N) IRiKBrJcm"1: 3460, 2990, 2935, 2870, 1670, 1493, 1432, 1370, 1285, 1270, 1240, 1170, 1140, 1080, 1039 42 8 9 907 2) 1-N-t-butoksikarbonyyli-4-p-tolueenisulfonyylioksipiperi-diinin (38) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (4,025 g(20,0 mmol) liuotettiin trietyyliamiiniin (60 ml), johon lisättiin jäillä jäähdyttäen p-tolueenisulfonyylikloridia (4,194 g(22,0 mmol)). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 42 tuntia ja sitten 52...55 °C:ssa edelleen 21 tuntia. Kun reaktio oli saatettu loppuun, vettä lisättiin reaktioseokseen, ja sitten koko seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli:200 g;eluentti:n-heksaa-ni/etyyliasetaatti =3/1), jolloin saatiin haluttu tuote (38) (3,041 g(42,8%), värittömiä hiukkasia, s.p. 95,0...96/0 °C.
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(2/l):Rf=0,46 NMR(90MHz, CDC13)£: 1,43(9H,S,CH3x3), 1,75(4H,m,CH2x2), 2,43(3H,s,Ar-Ch3), 3,09...3,74(4H,m,Ch2Nx2), 4,68(lH,m,CHOTs), 7,34, 7,80(kukin 2H,d,aromattiset protonit) IR(KBr)cm-1: 2970, 2925, 1690, 1600, 1425, 1362, 1240, 1190, 1175, 1138, 1012, 950, 879, 843, 818, 778 3) l-N-t-butoksikarbonyyli-4-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyy-li)aminopiperidiinin (39) synteesi
Trietyyliamiinia (0,278 ml(2,0 mmol)) ja valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (19) (607 mg(2,0 mmol)) lisättiin kohdassa 2) syntetoituun yhdisteeseen (38) (701 mg(2,0 mmol)). Seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä ja koko seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli:25 g;eluentti:heksaani/etyyliasetaatti^ /2 ) , jolloin saatiin haluttu tuote (39) (208 mg (21,4%, väritön tahmea aine)).
43 89907 TLC (Silikageeli;heksaani/AcOEt(1/2)):Rf=0,40 NMR(90MHz, CDC13)£: 0,92(6H,t,CH3x2), 1.09.. .1.79(12H,m,CH2x6), 1,45(9H,s,CH3x3), 2.38.. .2.85(7H,m,CH?Nx2.CHoNBOC,CHN), 3,13(4H,m,OCONHCH?x2), 3.88.. .4.32(6H,m,CH2OCOx2,CH2NBOC), 5,09(2H,br.CONHx2) IR(kalvo)cm-1: 3325, 2952, 2925, 2852, 1720, 1680, 1525, 1424, 1365, 1243, 1160, 1120, 1055, 1025 4) 4-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminopiperidiinidi-hydrokloridin (40) synteesi
Kohdassa 3) syntetoitua yhdistettä (39) (200 mg(0,41 mmol)) liuotettiin kloroformiin (3 ml), johon lisättiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästettyä metanolia (4 ml), ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 15 minuuttia. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raaka hydro-kloridisuola liuotettiin metanoli/kons. ammoniakkivesi(25/1)-liuokseen ja puhdistettiin pylväskromatografialla (silikagee-li:10 g;eluentti:metanoli/kons. ammoniakkivesi(25/1), jolloin saatiin vapaa emäs (140 mg(88,3%, väritön öljymäinen aine)). Tätä vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (40) (159 mg(väritön jauhe)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;MeOH/kons . NH4OH(30/1):Rf=0,24 NMR(90MHz, CDC13)£: 0,90(6H,t,CH3x2), 1.10.. .1.90(12H,m,CH2x6), 2,31. . .3,33( 13H,m,CH2Nx4 ,CH2.NHCOx2 ,CHN) , 4,03 ( 4H , t, CH2OCOx2 ) , 5,13(2H,br.CONHx2) IR(kalvo)cm-1: 3310, 2955, 2925, 2855, 1700, 1535, 1468, 1252, 1143, 1055, 1020 44 8 9907
Valmistusesimerkki 15 2- (bis (n-butyylikarbamoyylioksietyyli) amino)metyylipyridiini-dihydrokloridi (41)
Trietyyliamiinia (0,696 ml(5,0 mmol)), valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (19) (607 mg(2,0 mmol)) ja tolu-eenia (5 ml) lisättiin 2-(kloorimetyyli)pyridiinihydroklori-diin (492 mg (3,0 mmol)), ja seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumhydroksidin IN vesiliuoksella, ja sitten kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, ja näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli:30 g;eluentti: etyyliasetaatti), jolloin saatiin vapaa emäs (525 mg(66,6%, väritön tahmea aine).
Tätä vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (41) (623 mg(väritön jauhe)).
TLC (Silikageeli;AcOEt):Rf=0,22 NMR(90MHz, CDCl3)g: 0,90(6H,t,CH3x2), 1,42(8H,m,CH2x4), 2,85(4H,t,CH?Nx2), 3,13(4H,m,0C0NHCH?x2), 3,88(2H,s,CH2-Py), 4,13(4H,t,CH2OCOx2), 4,95(2H,br.CONHx2), 7 , 13(1H,m,pyridiini-protoni), 7,38. ..7,75(2H,m,pyridiiniprotonit) , 8,50(lH,d,d,py-ridiiniprotoni) IR(kalvo)cm-*: 3320, 2952, 2925, 2862, 1702, 1590, 1535, 1460, 1452, 1252, 1140, 1052, 1024, 760
Valmistusesimerkki 16 3- (bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)metyylipyridiini-dihydrokloridi (42)
Trietyyliamiinia (0,696 ml(5,0 mmol)), valmistusesimerkissä h 4·, 89907 8-3) syntetoitua yhdistettä (19) (607 mg(2,0 mmol)) ja toluee-nia (5 ml) lisättiin 3-(kloorimetyyli)pyridiinihydrokloridiin (492 mg (3,0 mmol), ja seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 21 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumhydroksidin IN vesiliuoksella, ja sitten kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, ja näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli:20 g;eluentti:etyyliasetaatti), jolloin saatiin vapaa emäs (419 mg(53,l%, väritön tahmea aine).
Tätä vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (42) (496 mg(väritön jauhe)).
TLC (Silikageeli;AcOEt):Rf=0,28 NMR(90MHz, CDC13)£: 0,90(6H,t,CH3x2), 1,42(8H,m,CH2x4), 2,77(4H,t,CH?Nx2), 3,15 (4H, Cf, OCONHCH?x2 ). 3,71(2H,s,CH2Py), 4,12(4H,t,CH2OCOx2), 4,99(2H,br.CONHx2), 7,24(1H,m,pyridiini-protoni), 7,69(lH,m,pyridiiniprotoni), 8,53(2H,m,pyridiinipro-tonit) IR(kalvo)cm-1: 3315, 2951, 2925, 2860, 1700, 1535, 1252 Valmistusesimerkki 17 4-(bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)metyylipyridiini-dihydrokloridi (43)
Trietyyliamiinia (0,696 ml(5,0 mmol), N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli )amiinia (607 mg(2,0 mmol)) ja tolueenia (5 ml) lisättiin 4-(kloorimetyyli)pyridiinihydrokloridiin (492 mg(3,0 mmol)), ja seosta kuumennettiin 100 °C:een 23 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä, ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumhydroksidin IN vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä kalium-karbonaatilla, ja liuotin tislattiin pois alennetussa painees- 46 39907
Ba. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli:20 g;eluentti:etyyliasetaatti) , jolloin saatiin vapaa emäs (195 mg (24,6%, väritön tahmea aine).
Tätä vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (43) (230 mg(väritön jauhe)).
TLC (Silikageeli;AcOEt):Rf=0,18 NMR(90MHz, CDCI3) S : 0,90(6H,t,CH3x2), 1,43(8H,m,CH2x4) , 2,78 (4H , t, CH2.Nx2 ) , 3 , 1 5 ( 4H , g.OCONHCH?x2 ) . 3,7 1 ( 2H, S ,CH2Py) , 4,13(4H,t,CH2OCOx2), 5,06(2H,br.CONHx2), 7,28 ( 2H,d,pyridiini-protonit), 8,52(2H,d,pyridiiniprotonit) IR(kalvo)cm-1: 3325, 2951, 2925, 2862, 1700, 1601, 1530, 1468, 1418, 1249, 1140
Valmistusesimerkki 18 N, N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-1,2-dimetyylietyleeni-diamiinidihydrokloridi (46) 1) 3-(N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)-2-butano-lin (44) synteesi
Seosta, jossa oli butyleenioksidia (713 mg(9,9 mmol) ja val-mistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (19) (1,00 g(3,3 mmol)), sekoitettiin 110 °C:ssa yli yön. Jäähdyttämisen jälkeen näin saatu raakatuote saatettiin silikageelipylväskro-matografiaan, ja eluoitiin etyyliasetaatti-metanolilla (10:1), jolloin saatiin haluttu tuote (44) (430 mg(34,7%) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat) cm-1: 3300(br), 1700(br) NMR(90MHz, CDCl3)S: 0,7. . . 1,8(20H,m), 2,2. . .2,9(6H,m), 3,15(4H,q,J=6Hz), 3,3...3,8(1H,m), 3,8...4,4(4H,m), 5,05(2H,m) 47 89907 2) N-((2-(N', N'-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-amino)-l-metyyli)propyyli)ftalimidin (45) synteesi
Dietyyliatsodikarboksylaattia (0,35 ml(2,30 mmol)) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (44) (430 mg(l,15 mmol), ftalimidiä (337 mg(2,30 mmol)) ja tri fenyylifosfiiniä (600 mg (2,30 mmol)) tetrahydrofuraa-nissa (10 ml), huoneenlämpötilassa sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Liotin tislattiin pois, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla(2:1) , jolloin saatiin ftalimidoyhdiste (45) (550 mg(95,2%) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3325(br), 1770, 1700(br) NMR(90MHz, CDC13)£: 0,7...1,8(20H,m), 2,3...4,4(14H,m), 4,73(lH,m), 5,16(lH,m), 7,6...8,0(4H,m) 3) N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-1,2-dimetyyliety-leenidiamiinidihydrokloridin (46) synteesi
Liuosta, jossa oli kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (45) (550 mg(l,09 mmol)) ja hydratsiinihydraattia (0,08 ml(l,64 mmol)) metanolissa (3 ml) kuumennettiin kolme tuntia palautus-jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois, ja jäännökseen lisättiin kloroformia, ja sitten saostumat suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin metanoli-kons. ammoniakkivedellä(80 :1) , jolloin saatiin vapaa amiiniyhdiste (248 mg(65,5%)) värittömänä öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3300(br), 1700(br) NMR(90MHz, CDC13)6= 0,7...1,8(20H,m), 2,0...3,0(6H,m), 3,13(4H,q,J=6Hz), 3,8...4,3(4H,m), 5,10(lH,m), 5,69(lH,m)
Yllämainittua vapaata amiiniyhdistettä (248 mg(0,66 mmol) 4B S 9907 liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen ja sitten liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (46) (298 mg(61,1% yhdisteestä 45 laskien)) värittömänä öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 19 N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-etyleenidiamiinidihydrokloridi (49) 1) 2-(N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)-1-(4-kloorifenyyli ) etanolin (47) synteesi
Seosta, jossa oli 4-klooristyreeniä (1,41 g(9,ll mmol)) ja valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (2,40 g(7,92 mmol)), sekoitettiin 110 °C:ssa yli yön. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla(2:1), jolloin saatiin haluttu tuote (47) (3,04 g(83,9%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3300(br), 1700(br) NMR(90MHz, CDCI3) § : 0,7.. .1,1(6H,m), 1, 1 . . .1,7(8H,m), 2,45(lH,dd,J=10,14Hz), 2,6...3,0(5H,m), 3,15(4H,q,J=6Hz), 4,0...4,3(4H,m), 4,58(1H,dd,J=3, 10Hz), 5,08(2H,m), 7,32(4H,s-like) 2) N-((2-(N',N'-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-amino-1-(4-kloorifenyyli))etyyli)ftalimidi (48)
Dietyyliatsodikarboksylaattia (1,23 ml(7,97 mmol)) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli yhdistettä (47) (3,04 g(6,64 mmol)), ftalimidia (1,17 g(7,97 mmol)) ja trifenyylifosfiinia (2,09 g(7,97 mmol)) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (60 ml), huoneenlämpötilassa sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja
II
49 8 9 907 eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla(2:1), jolloin saatiin ftalimidoyhdiste (48) (3,25 g(83,4%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3320(br), 1770, 1700(br) NMR(90MHz, CDC13)§: 0,7...1,1(6H,m), 1,1...1,8(8H,m) 2,83(4H,t,J=6Hz), 2,7...3,4(5H,m), 3,85(1H,dd,J=10,14Hz), 4,02(4H,t,J=6Hz), 4,90(2H,m), 5,44(1H,dd,J=5,10Hz), 7,28(2H,d,J=8Hz), 7,46(2H,d,J=8Hz), 7,5...8,0(4H,m) 3) Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(4-kloorifenyy-li)etyleenidiamiinidihydrokloridin (49) synteesi
Liuosta, jossa oli kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (48) (3,25 g(5,54 mmol)) ja hydratsiinihydraattia (0,30 ml(6,09 mmol)) metanolissa (10 ml) kuumennettiin kolme tuntia palautus jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois, ja jäännökseen lisättiin kloroformia, ja sitten saostumat suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen 6i-likageeliä, ja eluoitiin etyyliasetaatti-metanolilla(15:1), jolloin saatiin vapaa amiiniyhdiste (1,03 g(40,7%)) värittömänä öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm"1: 3300(br), 1700(br) NMR(90MHz, CDCI3) $ : 0,7...1,1(6H,m), 1,1...1,7(8H,m), 2,3...3,0(6H,m), 3,15(4H,q,J=6Hz), 3,98(1H,dd,J=4,10Hz), 4,13(4H,t,J=6Hz), 5,12(2H,m), 7,33(4H,s-like)
Yllämainittua vapaata amiiniyhdistettä (360 mg(0,79 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen, ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (49) (392 mg (38,2% yhdisteestä 48 laskien) värittömänä öljymäisenä aineena.
50 89 907
Valmistusesimerkki 20 Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-1-(3-kloorifenyyli) -etyleenidiamiinidihydrokloridi (54) ja Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli) -2- (3-kloorifenyyli)etyleenidiamiinidihydrokloridi (55) 1) 2-(Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyyliokeietyyli)amino)-2-(3-kloorifenyyli) etanolin (50) ja 2-(Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyyliok-sietyyli)amino-l-(3-kloorifenyyli)etanolin (51) synteesi
Seosta, jossa oli 3-klooristyreenioksidia (1,32 g(8,54 mmol)) ja valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (19) (2,25 g (7,43 mmol)) sekoitettiin 110 °C:ssa yli yön. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote saatettiin pylväekromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla(4:3), jolloin saatiin seos (2,59 g(76,2%), jossa oli haluttuja tuotteita (50, 51) keltaisina öljymäisinä aineina. Tämä seos saatettiin seuraavaan reaktioon ilman puhdistamista.
IR(Neat)cm-1; 3300(br), 1700(br) NMR(90MHz, CDC13)£: 0,7...1,1(6H,m), 1,1...1,8(8H,m), 2,4 5(1H,dd,J=10,14Hz), 2,7. ..3,0(5H,m), 3,15(4H,q,J=6Hz), 4,14(4H,t,J=6Hz), 4,58(1H,dd,J=3,10Hz), 5,08(2H,m), 7,26(3H,s-like), 7,38(1H,s-like) 2) N-((2-(N',N'-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)-2-(3-kloorifenyyli))etyyli)ftalimidin (52) ja N-((2-(N',N'-bis-(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)-1-(3-kloorifenyyli)-etyyli)ftalimidin (53) synteesi
Yllämainitun seoksen (50, 51) (2,59 g(5,66 mmol)) ja trifenyy-lifosfiinin (1,78 g(6,79)) liuokseen vedettömässä tetrahydro-furaanissa (50 ml) lisättiin tipoittain dietyyliatsodikarbok-sylaattia (1,05 g(6,79 mmol)) ja huoneenlämpötilassa sekoittaen, ja koko seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös saatettiin pyi- l! 51 89907 väskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaa-ni-etyyliasetaatilla (2:1 — >4:3), jolloin ensimmäisestä fraktiosta saatiin ftalimidoyhdiste (52) (250 mg(7,5%) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3350(br), 1770, 1710(br), 1600 NMR(90MHz, CDC13)5·· 0,7 . . . 1, 1 (6H,m) , 1, 1 . . . 1,7 ( 8H,m) , 2.4. . .3,3(8H,m), 3,6. . .4,6(7H,m), 4,98(2H,m), 7,0. . .7,4(4H,m), 7.5. . .7,4(4H,m)
Toisesta fraktiosta ftalimidoyhdiste (53) (895 mg(27,0%) saatiin vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm"1: 3325(br), 1770, 1700(br), 1600 NMR(90MHz, CDCI3) § : 0,7...1,0(6H,m), 1,0...1,6(8H,m), 2,80(4H,t,J=6Hz), 2,8...3,3(5H,m), 3,83(1H,dd,J=11,14Hz), 3,98(4H,t,J=6Hz), 4,86(2H,m), 5,41(lH,dd,J=5,11Hz), 7.1.. .7.6(4H,m), 7,6...7,9(4H,m) 3) Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-1-(3-kloorifenyy-li)etyleenidiamiinidihydrokloridin (54) synteesi
Liuosta, jossa oli ftalimidiyhdistettä (52) (250 mg(0,43 mmol)) ja hydratsiinihydraattia(0,03 ml(0,52 mmol)) metanoli6-sa (3 ml), kuumennettiin kolme tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin kloroformia, ja sitten saostumat suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin etyyliasetaatti-metanolilla(10:1), jolloin saatiin vapaata amiiniyhdistettä (50 mg) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm'1: 3300(br), 1700(br), 1600 NMR ( 90MHz , CDC13)<5: 0,7 . . . 1, 1 ( 6H , m) , 1 , 1 . . . 1,7 ( 8H, m) , 2.4.. .3.4(1 OH,m), 3,7...4,4(5H,m), 6,ll(2H,m), 7,0...7,4(4H,m) 52 3 9 907
Yllämainittua vapaata amiiniyhdistettä (50 mg(0,ll mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (54) (53 mg(23,5% yhdisteestä 52 laskien) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
4) Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(3-kloorifenyy-li) etyleenidiamiinidihydrokloridin (55) synteesi
Liuosta, jossa oli ftalimidiyhdistettä (53) (895 mg(l,53 mmol)) ja hydratsiinihydraattia (0,09 ml(l,84 mmol)) metano-lissa (5 ml), kuumennettiin kolme tuntia palautus jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja saostumat suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin etyyliasetaatti-metanolilla (20:1), jolloin eaatiin vapaata amiiniyhdistettä (540 mg(77,5%) värittömänä öljymäisenä aineena .
IR(Neat)cm-1: 3300(br), 1700(br), 1600 NMR( 90MHz, CDC13)6: 0,7 . . . 1,1 (6H,m), 1,1. . . 1,7 (8H, m) , 2,47(lH,dd,J=10,14Hz), 2,73(lH,dd,J=4,14Hz), 2,83(4H,t,J=6Hz), 3,15(4H,q,J=6Hz), 3,97(lH,dd,J=4,10Hz), 4,14(4H,t,J=6Hz), 5,03(2H,m), 7,27(3H,s-like), 7,39(lH,s-like)
Yllämainittua vapaata amiiniyhdistettä (540 mg(l,18 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (55) (620 mg(76,7% yhdisteestä 53 laskien)) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena .
Valmistusesimerkki 21 N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-bentsyylietyleeni-diamiinidihydrokloridi (58) 53 8 9907 1) l-bentsyyli-2-(Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)ami-no)etanolin (56) synteesi
Seosta, jossa oli 2,3-epoksipropyylibentseeniä (1,93 g (14,4mmol)) ja valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (4,36 g(14,4 mmol)), sekoitettiin 110 °C:ssa yli yön. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla (2:1), jolloin saatiin yhdiste (56) (3,41 g(54,2%)) ruskeana öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3325(br), 1700(br), 1600 NMR(90MHz, CDC13) 5 : 0,7. ..1,1(6H,m), 1, 1 . . .1,7(8H,m), 2,35(1H,dd,J=10,14Hz), 2,5...3,0(7H,m), 3,12(4H,q,J=6Hz) , 3.5.. .4.0(lH,m), 4,10(4H,t,J=6Hz), 4,90(2H,m), 7,27(5H,s-like) 2) N-((l-bentsyyli-2-(Ν',N'-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyy-li)amino))etyyli)ftalimidin (57) synteesi
Liuokseen, jossa oli kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (56) (3,41 g(7,80 mmol)), ftalimidiä (1,38 g(9,36 mmol)) ja trife-nyylifosfiinia (2,45 g(9,36 mmol)) vedettömässä tetrahydrofu-raanissa (70 ml), lisättiin tipoittain dietyyliatsodikarboksy-laattia (1,44 ml(9,36 mmol)) huoneenlämpötilassa sekoittaen, ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa.
Liuotin tislattiin pois, ja jäännös saatettiin pylväskromato-grafiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla (2:1), jolloin saatiin ftalimidoyhdiste (57) (1,55 g (35,1%)) keltaisena Öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3350(br), 1770, 1700(br) NMR ( 90MHz, CDC13)<§: 0,7 . . . 1, 1 ( 6H, m) , 1,1. . . 1,7 (8H, m) , 2.3.. .4.4(17H,m), 5,03(2H,m), 6,9...7,4(5H,m), 7,4...8,0(4H,m) 3) Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-bentsyyletyleeni-diamiinidihydrokloridin (58) synteesi 54 89907
Liuosta, jossa oli kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (57) (1,54 g(2,72 mmol)) ja hydratsiinihydraattia (0,16 ml(3,26 mmol)) metanolissa (10 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen kolme tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin kloroformia, ja sitten saostumat suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikagee-liä, ja eluoitiin metanoli/kons. ammoniakkivedellä (1000:1), jolloin saatiin vapaa amiiniyhdiste (380 mg(32,0%) värittömänä öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-*: 3300(br), 1700(br), 1600 NMR(90MHz, CDC13),§: 0,7...1,1(6H,m), 1,1...1,7(8H,m), 2,2...3,0(9H,m), 3,15(4H,q,J=6Hz), 3,8...4,3(4H,m), 5,32(2H,m), 7,0...7,4(5H,m)
Yllämainittua vapaata amiiniyhdietettä (230 mg(0,53 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen. Liuotin tislattiin sitten pois, jolloin saatiin haluttu tuote (57) (355 mg(25,6% yhdisteestä 56 laskien)) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 22 Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(3-metyylifenyyli)-etyleenidiamiinidihydrokloridi (61) 1) 2-(N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)-1-(3-me-tyylifenyyli)etanolin (59) synteesi
Seosta, jossa oli 3-metyylistyreenioksidia (1,89 g(14,l mmol)) ja valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (3,87 g(ll,3 mmol)), sekoitettiin 110 °C:ssa yli yön. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla (1:1), li 55 89907 jolloin saatiin yhdiste (59) (4,23 g(75,8%)) oranssina öljy-mäisenä aineena.
IR(Neat)cm_1: 3320(br), 1700(br) NMR( 90MHz, CDC13)<5: 0,7 . . . 1,0 (6H , m) , 1,0 . . . 1,7 ( 8H , m) , 2,34(3H,s), 2,48(lH,dd,J=10,14Hz) , 2,4 . ..3,1(5H,m), 3,14(4H,q,J=6Hz), 4,14(4H,t,J=6Hz), 4,56(1H,dd,J=3,10Hz), 5,0 3(2H,m) , 6,9. . .7,4(4H,m) 2) N-((2-(N',N'-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)-1 -(3-metyylifenyyli)etyyli)ftalimidin (60) synteesi
Dietyyliatsodikarboksylaattia (1,79 ml(11,60 mmol)) lisättiin huoneenlämpötilassa sekoittaen tipoittain liuokseen, jossa oli kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (59) (4,23 g(9,67 mmol)), ftalimidia (1,71 g(ll,60 mmol)) ja trifenyylifosfiinia (3,04 g (11,60 mmol)) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (100 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla (4:3), jolloin saatiin ftalimidoyhdiste (60) (4,62 g(84,3%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3330(br), 1770, 1710(br), 1605 NMR( 90MHz, CDCl3)<5: 0,7 . . . 1, 1 (6H,m) , 1, 1 . . . 1,7 (8H, m) , 2,32(3H,s), 2,82(4H,t,J=6Hz), 2,8. . . 3,4(5H,m), 3,7. . .4,2(5H,m), 4,88(2H,m), 5,44(1H,dd,J=5,11Hz), 6,9...7,5(4H,m), 7,5...8,0(4H,m) 3) N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(3-metyylifenyy-li)etyleenidiamiinidihydrokloridin (61) synteesi
Liuosta, jossa oli kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (2,31 g (4,08 mmol)) ja hydratsiinihydraattia (0,20 ml(4,90 mmol)) metanolissa (15 ml), kuumennettiin kaksi tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja sitten saostumat suoda- 56 89907 tettiin pois. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikagee-liä, ja eluoitiin etyyliasetaatti-metanolilla(15:1), jolloin saatiin vapaa amiiniyhdiste (1,10 g(61,8%)) värittömänä öljy-mäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3320(br), 1700(br), 1605 NMR(90MHz, CDC13)«5: 0,6 . . . 1 , 1 ( 6H, m) , 1, 1 . . . 1,7 ( 8H, m) , 2,33(3H,s) , 2,4...3,0(6H,m), 3,13(4H,q,J=6Hz), 3,94(lH,dd,J=4,10Hz), 4,13(4H,t,J=6Hz), 5,12(2H,m), 6,9...7,4(4H,m)
Yllämainittua vapaata amiiniyhdistettä (1,10 g(2,52 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen. Liuotin tislattiin sitten pois, jolloin saatiin haluttu tuote (1,27 g(61,l% yhdisteestä 60 laskien)) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena .
Valmistusesimerkki 23 N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(4-metyylifenyyli)-etyleenidiamiinidihydrokloridi (64) 1) 2-((N',N'-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)-1-(4-metyylifenyyli)etanolin (62) synteesi
Seosta, jossa oli 4-metyylistyreenioksidia (1,84 g(13,7 mmol)) ja valmistuseeimerkiesä 8-3) syntetoitua yhdistettä (3,57 g(ll,8 mmol)), sekoitettiin 120 °C:ssa neljä tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla (1:1), jolloin saatiin yhdiste (62) (3,70 g(71,7%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm"1: 3325(Br), 1700(br) NMR(90MHz, CDCl3)§: 0,7...1,1(6H,m), 1,1. . .1,7(8H,m), 2,32(3H,s) , 2,47(1H,dd,J=10,17Hz), 2,77(1H,dd,J=3,10Hz), I; 57 3 9907 2,7. ..3/0(4H/m), 3,14(4H,q,J=6Hz), 4,14(4H,t,J=6Hz), 4,56(1H,dd,J=3,17Hz), 5,03(2H,m), 6,9...7,4(4H,m) 2) N-((2-(N',N'-bis (n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-amino)-1-(4-metyylifenyyli)etyyli)ftalimidin (63) synteesi
Liuokseen, jossa oli yhdistettä (62) (3,70 g(8,46 mmol)), ftalimidia (1,49 g(10,2 mmol)) ja trifenyylifosfiinia (2,66 g(10,2 mmol)) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (100 ml), lisättiin tipoittain dietyyliatsodikarboksylaattia (1,56 ml (10,2 mmol)) sekoittaen huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla (2:1), jolloin saatiin ftalimidiyhdiste (63) (4,17 g(87,0%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3325(br), 1770, 1710(br) NMR(90MHz, CDCl3)£: 0,7. . .1,1(6H,m), 1,1. . . 1,7(8H,m), 2,30(3H,s), 2,82(4H,t,J=6Hz), 2,7...3,3(5H,m), 3,5...4,3(5H,m), 4,87(2H,m), 5,44(1H,dd,J=5,11Hz), 7,14(2H,d,J=9Hz), 7,39(2H,d,J=9Hz), 7,5...7,9(4H,m) 3) N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(4-metyylifenyy-li)-etyleenidiamiinidihydrokloridi (64)
Liuosta, jossa oli kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (63) (2,32 g(4,09 mmol)) ja hydratsiinihydraattia (0,24 ml(4,91 mmol)) metanolissa (20 ml), kuumennettiin 3 tuntia palautus-jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin kloroformia, ja saostumat suodatettiin -pois. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin etyyliasetaatti-metanolilla (10:1), jolloin saatiin vapaata amiiniyhdistettä (1,22 g(68,3%)) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
58 89907 IR(Neat) cm"1: 3330(br), 1700(br) NMR(90MHz, CDC13)£: 0,7 . . . 1,1 (6H, m) , 1, 1. . . 1,7 (8H, m) , 2,32 ( 3H , s ) , 2,3...3,1(611,00, 3,13(4H,q,J=6Hz), 3,95 (lH,dd,J=4,10Hz), 3,8...4,4(4H,m), 5,32(2H,m), 7,15(2H,d,J=9Hz), 7,24(2H,d,J=9Hz)
Yllämainittua vapaata amiiniyhdietettä (1,22 g(2,79 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (1,42 g(68,l% yhdisteestä 63 laskien) keltaisena öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 24
Metyyli-2-amino-3-(Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino )-propionaattidihydrokloridi (68) 1) N-t-butoksikarbonyyli-D,L-seriinimetyyliesterin (65) synteesi
Trietyyliamiinia (1,78 ml(12,5 mmol)) lisättiin sekoittaen huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa oli DL-seriinimetyyli-esterihydrokloridia (3,89 g(12,5 mmol) metyleenikloridissa (50 ml), ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia, johon seokseen lisättiin di-t-butyylidikarbonaattia (6,00 g(13,8 mmol)). Koko seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin natriumhydroksidin IN vesiliuoksella ja vedellä perät-täin ja kuivattiin, ja sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla (2:1), jolloin saatiin haluttu tuote (65) (2,80 g (51,1%)) värittömänä öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3370(br), 1740(br), 1700(br) NMR(90MHz, CDC13)§ : l,45(9H,s), 3,77(3H,s), 3,90(2H,m), 4,35(1H,m), 5,50(lH,br.d,J=7Hz) 59 39907 2) Metyyli-2-(t-butoksikarbonyyliamino)akrylaatin (66) synteesi 97% 4-tolueenisulfonyylikloridia (1,29 g(6,57 mmol)) lisättiin sekoittaen huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa oli kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (65) (1,44 g(6,57 mmol)), trietyyli-amiinia (1,10 g(7,88 mmol)) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (400 mg(3,29 mmol)) metyleenikloridissa (25 ml), ja seosta sekoitettiin kolme tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäillä, pestiin vedellä ja kuivattiin, ja sitten liotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikagee-liä, ja eluoitiin heksaanilla, jolloin saatiin kyllästämätön esteriyhdiste (66) (930 mg(70,3%)) värittömänä öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm"1: 3400(br), 1700, 1630 NMR(90MHz, CDC13)£: l,50(9H,s), 3,83(3H,s), 5,75(1H,d,J=2Hz) , 6,20(1H,s ) , 7,02(lH,m) 3) Metyyli-2-t-butoksikarbonyyliamino-3-(N,N,-bis(n-butyyli-karbamoyylioksietyyli)amino)propionaatin (67) synteesi
Liuosta, jossa oli kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (66) (900 mg(4,47 mmol)) ja valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (1,36 g(4,47 mmol)) metanolissa (2 ml), sekoitettiin 100 °C:ssa yli yön. Sitten liuotin tislattiin pois ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikagee-liä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla (1:1), jolloin saatiin yhdiste (67) (680 mg(30,l%) värittömänä öljymäisenä aineena.
Myös kyllästämätön esteriyhdiste (66) (260 mg 28,9%)) otettiin talteen.
IR(Neat)cm“1: 3320(br), 1700(br) NMR(90MHz, CDC13)5: 0,7...1,1(6H,m), 1,1...1,7(17H,m), 60 39907 2 ,77(4H,t,J=6Hz), 2,96(2H,d,J=6Hz), 3,15(4H,q,J=6Hz), 3,6...3,8(4H,m), 3,9...4,4(5H,m), 5,20(2H,m)/ 5,67(lH,m) 4) Metyyli-2-amino-3-(Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-amino)propionaattidihydrokloridi (68)
Kohdassa 3) syntetoitua yhdistettä (67) (680 mg(l,35 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanolin (4 ml) liuokseen, ja liuosta sekoitettiin 7 tuntia. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös kaadettiin jäillä jäähdytettyyn natriumhydroksidin ja etyyliasetaatin IN vesiliuokseen. Sitten etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin sitten pois ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin metanoli-etyyliasetaatilla (1:10), jolloin saatiin vapaa amiiniyhdiste (190 mg(35,0%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3320(br), 1700(br) NMR(90MHz, CDC13)<5: 0,7 . . . 1, 1 ( 6H, m) , 1, 1 . . . 1,7 (8H, m) , 2,6. ..3,0(6H,m), 3,15(4H,q,J=6Hz), 3,3...3,8(lH,m), 3,7 3(3H,s ) , 4,09(4H,t,J=6Hz), 5,14(2H,m)
Vapaa amiiniyhdiste (190 mg(0,47 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety /metanoliliuokseen. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (68) (215 mg(33,4% yhdisteestä 67 laskien)) keltaisena öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 25 N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminoasetamidimonohyd-rokloridi (69)
Seosta, jossa oli valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (760 mg(2,50 mmol)) ja 2-klooriasetamidia (234 mg(2,50 mmol)), sekoitettiin 110 °C:ssa yön yli. Seos jäähdytettiin, ja 6iihen lisättiin natriumbikarbonaatin ja etyyliasetaatin vesiliuosta. Etyyliasetaattikerros erotettiin, ja vesikerros 09907 uutettiin etyyliasetaattina. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, ja sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin etyyliasetaatti-metanolilla (10:1), jolloin saatiin karbamoyyliyhdistettä (636 mg(70,4%)) värittömänä öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm"1: 3400(br), 3300(br), 1700(br) NMR(90MHz, CDC13)5: 0,7. . . 1 , 1 (6H,m), 1,1. . .1,7(8H,m), 2,84(4H,t,J=6Hz), 3,15(4H,q,J=6Hz), 3,23(2H,s), 4,15(4H,t,J=6Hz), 5,10(2H,m), 5,94(lH,m), 7,27(lH,m)
Yllämainittu karbamoyyliyhdiste (600 mg(l,66 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (69) (585 mg(58,9% yhdisteestä 19 laskien)) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 26 Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(4-fluorifenyyli)-etyleenidiamiinidihydrokloridi (72) 1) 2-(Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)-1-(4-fluorifenyyli )etanolin (70) synteesi
Seosta, jossa oli 4-fluoriepoksistyreeniä (1,17 g(8,47 mmol)) ja valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (2,53 g(8,47 mmol)), sekoitettiin 110 °C:ssa yli yön. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin hekeaani-etyyliasetaatilla (1:9, jolloin saatiin alkoholiyhdiste (70) (3,37 g(90,l%)) ruskeana öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm*1: 3200(br), 1700(br), 1600 NMR(90MHz, CDC13)6= 0,7.. .1, 1 (6H,m), 1,1. . .1,9(8H,m), 2,44(1H,dd,J=10,15Hz), 2,6...3,0(5H,m), 3,15(4H,q,J=6Hz) , 62 89907 3,7. . .4,3(4H,m), 4,58(1H,dd,J=3,10Hz), 4,95(2H,m)/ 7,00(2H,t,J=9Hz), 7,34(2H,dd,J=6,9Hz) 2) N-((2-N', Ν'-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli) amino)- 1-4 (4-fluorifenyyli) etyyli)ftalimidin (71) synteesi
Dietyyliatsodikarboksylaattia (1,41 ml(9,16 mmol)) lisättiin tipoittain huoneenlämpötilassa sekoittaen liuokseen, jossa oli kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (70) (3,37 g(7,63 mmol)), ftalimidia (1,35 g(9,16 mmol)) ja trifenyylifosfiinia (2,40 g (9,16 mmol)) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (90 ml), ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla (2:1), jolloin saatiin ftalimidoyhdistettä (71) (2,57 g(59,0%) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3325(br), 1770, 1710(br), 1600 NMR(90MHz,CDCI3)S : 0,7...1,1(6H,m), 1,1...1,7(8H,m), 2,82(4H,t,J=6Hz), 2,8...3,3(5H,m), 3,86(lH,dd,J=11,14Hz), 4,00(4H,t,J=6Hz), 4,86(2H,m), 5,45(lH,dd,J=5,11Hz), 7,00(2H,t,J=9Hz), 7,40(2H,dd,J=6,9Hz), 7,4...8,0(4H,m) 3) N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(4-fluorifenyyli) etyleenidiamiinidihydrokloridin (72) eynteesi
Liuosta, jossa oli kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (71) (2,06 g(3,61 mmol)) ja hydratsiinihydraattia (0,21 ml(4,33 mmol)) metanolissa (15 ml), kuumennettiin kaksi tuntia palautus jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin kloroformia. Saostumat suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin metanoli-etyyliasetaatilla (1:10), jolloin saatiin vapaa amiiniyhdiste (1,30 g(81,7%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
63 9 907 IR(Neat)cm*1: 3320(br), 1700(br), 1600 NMR(90MHz,CDC13) 5: 0,7...1,1(6H,m), 1,1...1,7(8H,m), 2,4 7(1H,dd,J=10,13Hz), 2,72(1H,dd,J=5,13Hz) , 2,82(4H,t,J = 6Hz), 3,15(4H,q,J=6Hz), 3,98(1H,dd,J=5,10Hz), 4,14(4H,t,J=6Hz) , 5,03(2H,m), 7,00(2H,t,J=9Hz), 7,35(2H,dd,J=6,9Hz)
Yllämainittu vapaa amiiniyhdiste (1,30 g(2,95 mmol)) liuotettiin 3,5 M kloorivety/metanoliliuokseen, ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (72) (1,38 g(74,4% yhdisteestä 71 laskien)) keltaisena öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 27 N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-N'-fenyylietyleenidi-amiinidihydrokloridi (73)
Liuosta, jossa oli 2-aniliinietanolia (2,74 g(20,0 mmol)), trifenyylifosfiinia (5,97 g(22,8 mmol)), trietyyliamiinia (2,78 ml(20,0 mmol)) ja hiilitetrakloridia (1,93 ml(20,0 mmol)) asetonitriilissä (16 ml), sekoitettiin 23 tuntia 6 °C:ssa. Tuloksena olevat saostumat suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös pestiin petroo-lieetterillä, ja pesuneste konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin fenyyliatsiridiinin raakatuote. Tämän raakatuotteen ja valmistusesimerkissä 8-3) syntetoidun yhdisteen (3,03 g(20,0 mmol)) seosta sekoitetiin tunnin ajan 110 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote saatettiin pylväs-kromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla (2:1), jolloin saatiin fenyyliamiiniyhdiste (900 mg(10,6 %)) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3320(br), 1700(br), 1600 NMR(90MHz, CDC13)§: 0,7...1,1(6H,m), 1,1...1,7(8H,m), 2,4. . .2,9(6H,m), 2,9...3,3(6H,m), 4,10(4H,t,J=6Hz), 4,69(2H,m), 6,63(2H,d,J=9Hz), 6,65(1H,t,J=9Hz), 7,7(2H,t,J= 9Hz) 64 m 9 907
Yllämainittu fenyyliamiiniyhdiste (900 mg(2,13 mmol)) liuotettiin 3M kloorivety/metanoliliuokseen. Liuotin tislattiin sitten pois, jolloin saatiin haluttu tuote (73) (1,04 g(10,0 % 2-aniliinietanolin perusteella)) värittömänä öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 28 Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-N'-bentsyylietyleeni-diamiini(74)
Liuosta, jossa oli N-bentsyylietanoliamiinia (3,02 g(20,0 mmol)), trifenyylifosfiinia (5,97 g(22,8 mmol)), trietyyli-amiinia (2,78 ml(20,0 mmol)) ja hiilitetrakloridia (1,93 ml (20,0 mmol)) asetonitriilissä (16 ml), sekoitettiin 14 tuntia 6 °C:ssa. Tuloksena olevat saostumat suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös pestiin petroolieetterillä, ja pesuneste konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin bentsyyliatsiridiinin (1,86 g) raakatuote. Tämän raakatuotteen (0,93 g) ja valmistusesimer-kissä 8-3) syntetoidun yhdisteen (2,00 g(6,59 mmol)) seosta sekoitettiin tunnin ajan 110 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silika-geeliä, ja eluoitiin etyyliasetaattimetanolilla (4:1), jolloin saatiin bentsyyliamiiniyhdiste (388 mg(8,9%) keltaisena öljy-mäisenä yhdisteenä.
IR(Neat)cm-1: 3300(br), 1700(br) NMR(90MHz,CDC13) § : 0,7...1,1(6H,m), 1,1...1,7(8H,m), 2,5. . .3,0(8H,m), 3,07(4H,q,J=6Hz), 3,82(2H,s), 4,06(4H,t,J=6Hz), 5,04(2H,m), 7,1...7,5(5H,m)
Yllämainittu bentsyyliamiiniyhdiste (388 mg(8,89 mmol)) liuotettiin kloorivety/metanoliliuokseen. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (74) (409 mg(8,0% N-bentsyyli-etanoliamiinista laskien) keltaisena öljymäisenä aineena.
1, 65 =9 907
Valmistusesimerkki 29 Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(4-pyridyyli)etylee-nidiamiinitrihydrokloridi (77) 1) 2-(Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli) amino)-1-(4-pyridyyli )etanolin (75) synteesi 48% bromivetyhappoa (56,7 g(0,34 mol)) lisättiin tipoittain sekoittaen liuokseen, jossa oli 4-asetyylipyridiiniä (10,2 g(84,0 mmol)) ja natriumbromaattia (4,20 g(28,0 mmol)) jääeti-kassa (65 ml). Sitten reaktiolämpötila nostettiin 95 °C:een kolmenkymmenen minuutin ajaksi. Reaktioseosta sekoitettiin kymmenen minuuttia tässä lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (50 ml), sitten tuloksena olevat eaostumat kerättiin suodattamalla, pestiin kahdesti etyyliasetaatilla (25 ml kukin annos), ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin bromi-ketoniyhdiste (vaaleankeltaisia kiteitä) (14,5 g (61,3%)).
Liuosta, jossa oli natriumboorihydridiä (3,03 g(80,1 mmol)) vedessä (50 ml), lisättiin tipoittain -10 °C:ssa sekoittaen liuokseen, jossa oli yllämainittua yhdistettä (14,5 g (51,6 mmol)) metanolissa (150 ml). Sitten seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseoksen pH säädettiin 48% bromivetyhapolla arvoon 4, ja sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin bromialkoholiyhdisteen hydrobromidisuolaa (väritön jauhe) (23,1 g).
Yllämainittua yhdistettä (2,45 g) käsiteltiin natriumhydroksi-din 0,5N vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyy-liasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös liuotettiin etanoliin (7 ml). Tähän liuokseen lisättiin valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (3,32 g (11,0 mmol)) ja trietyyliamiinia (0,76 ml(5,50 mmol)), ja seosta sekoitettiin yli yön kuumentaen. Liuotin tislattiin e*. 3 9 907 pois ja reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin ja natrium-hydroksidin IN vesiliuokseen, ja etyyliasetaattikerros erotettiin ja sitten kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin haluttu tuote (75) (537 mg (23,1%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3320(br), 1700(br), 1600 NMR(90MHz,CDC13)§ : 0,7...1,1(6H,m), 1,1...1,7(8H,m), 2,45(lH,dd,J=ll,16Hz), 2,5...3,2(6H,m), 3,16(4H,q,J=6Hz), 3,9...4,4(4H,m), 4,60(1H,dd,J=3,11Hz), 5,05(2H,m), 7,30(2H,brd,J=5Hz), 8,55(2H,brd,J=5Hz) 2) N-((2-(Ν',N'-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-amino)-1-(4-pyridyyli)etyyli)ftalimidin (76) synteesi
Dietyyliatsodikarboksylaattia (0,22 ml(1,43 mmol)) lisättiin tipoittain, huoneenlämpötilassa sekoittaen liuokseen, jossa oli kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (75) (507 mg (1,19 mmol)), ftalimidia (211 mg(l,43 mmol)) ja trifenyylifosfiinia (375 mg (1,43 mmol)) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (15 ml). Seosta sekoitettiin puolituntia huoneenlämpötilassa. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös saatettiin pylväskromato-grafiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin kloroformi-etyyliasetaatilla (2:1->1: 1->1:2), jolloin saatiin ftalimidoyhdis-te (76) (483 mg (73,0%)) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena .
IR(Neat)cm-1: 3320(br), 1770, 1710(br), 1600 NMR(90MHz,CDC13)$ ’ 0,7...1,1(6H,m) , 1,1. . .1,7(8H,m), 2,82(4H,t,J=6Hz), 2,8 . . .3,4(5H,m), 3,78(1H,dd,J=10,14Hz), 4,00(4H,t,J=6Hz), 4,85(2H,m), 5,46(1H,dd,J=5,10Hz), 7,38(2H,brd,J=5Hz), 7,5...8,0(4H,m), 8,58(2H,m) 3 ) N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(4-pyridyyli)ety- leenidiamiinitrihydrokloridin (77) synteesi 67 8 9 907
Liuosta, jossa oli kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (76) (446 mg (0,81 mmol)) ja hydratsiinihydraattia (0,05 ml(0,97 mmol)) metanolissa (4 ml), kuumennettiin kaksi tuntia palautus jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja sitten saostumat suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen sili-kageeliä, ja eluoitiin etyyliasetaatti-metanolilla (10:1 — >5:1) , jolloin saatiin vapaa amiiniyhdiste (205 mg(60,l%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm”1: 3320(br), 1700(br), 1600 NMR(90MHz, CDC13)§: 0,7...1,1(6H,m), 1,1...1,7(8H,m), 2,46(1H,dd,J=10,14Hz), 2,74(1H,dd,J = 4,14Hz), 2,84(4H,t,J=6Hz), 3,15(4H,q,J=6Hz), 3,98(1H,dd,J=4,10Hz), 4,10(4H,t,J=6Hz), 4,98(2H,m), 7,30(2H,d,J=6Hz), 8,54(2H,dd,J=1,6Hz)
Yllämainittua vapaata amiiniyhdistettä (205 mg(0,47 mmol)) käsiteltiin 3M kloorivety/metanoliliuoksella, jolloin saatiin haluttu tuote (77) (256 mg(59,6% yhdisteestä 76 laskien)) keltaisena öljymäisenä aineena.
Valmistuseeimerkki 30 Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(3-pyridyyli)etylee-nidiamiinitrihydrokloridi (80) 1) 2-(N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)-1-(3-pyri-dyyli)etanolin (78) synteesi 48% bromivetyhappoa (59,1 g(0,35 mol)) lisättiin tipoittain, sekoittaen, liuokseen, jossa oli 3-asetyylipyridiiniä (10,6 g (87,0 mmol)) ja natriumbromaattia (4,40 g(29,0 mmol)) jääeti-kassa (68 ml). Reaktiolämpötila nostettiin sitten 95 °C:een 30 minuutin ajaksi, ja sitten reaktioseosta sekoitettiin siinä lämpötilassa edelleen 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen etyyliasetaattia (50 ml) lieättiin reaktioeeokseen, ja sitten 68 39907 tuloksena olevat kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin kahdesti etyyliasetaatilla (25 ml kukin annos) ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin bromiketoniyhdistettä (15,0 g(värittömiä kiteitä)).
Liuosta, jossa oli natriumboorihydraattia (2,92 g(77,2 mmol)) vedessä (52 ml), lisättiin tipoittain 30 minuutin ajan sekoittaen -10 °C:ssa liuokseen, jossa oli yllämainittua yhdistettä (14,0 g (50,0 mmol)) metanolissa (52 ml). Seosta sekoitettin sitten edelleen viisi minuuttia samassa lämpötilassa. Reaktio-seoksen pH asetettiin arvoon 4 48% bromivetyhapolla, ja sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös kaadettiin etyyliasetaattiin ja jäillä jäähdytettyyn natriumhydroksidin 1,5N vesiliuokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin, ja sitten liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin bromialkoholiyhdiste (10,3 g(keltainen öljymäinen aine)).
Yllämainittua yhdistettä (6,49 g) liuotettiin etanoliin (27 ml), johon lisättiin liuosta, jossa oli valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (15,8 g(52,l mmol)) trietyyliamii-nissa (4,49 ml(32,2 mmol)), ja seosta sekoitettiin yli yön kuumentaen. Liuotin tislattiin pois, ja reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin ja natriumhydroksidin IN vesiliuokseen, ja sitten etyyliasetaattikerros erotettiin. Kuivaamisen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös saatettiin pylväskromato-grafiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin haluttu tuote (78) (4,26 g(31,2% bromi-ketoniyhdisteestä laskien)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3310(br), 1700(br) NMR(90MHz,CDC13) §: 0,7...1,1(6H,m), 1,1...1,7(8H,m), 2,53(lH,dd,J=10,14Hz), 2,7...3,0(5H,m), 3,16(4H,q,J=6Hz), 4,16(4H,t,J=6Hz), 4,66(1H,dd,J=4,10Hz), 5,12(2H,m), 7,27(lH,dd,J=5,8Hz), 7,75(1H,dt,J=8,1.5Hz), 8,50(lH,m), 8,58(1H,m) l·: 69 ti 9 907 2) N-((2-N', N'-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-amino)-1-(3-pyridyyli))etyyli)ftalimidin (79) synteesi
Dietyyliatsodikarboksylaattia (1,57 ml(10,2 mmol)) lisättiin tipoittain, huoneenlämpötilassa sekoittaen, liuokseen, jossa oli kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (78) (3,60 g(8,48 mmol)), ftalimidia (1,50 g(10,2 mmol)) ja trifenyylifosfiinia (2,67 g (10,2 mmol)) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (100 ml), ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös saatettiin pylväskromato-grafiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin kloroformi-etyyliasetaatilla (1:2), jolloin saatiin ftalimidoyhdiste (79) (3,34 g(71,l%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3320(br), 1770, 1710(br) NMR(90MHz,CDC13) <$ : 0,7 . ..1,1(6H,m), 1,1. ..1,7(8H,m), 2,84(4H,t,J=6Hz), 2,7...3,4(5H,m), 3,81(1H,dd,J=11,14Hz), 4,02(4H,t,J=6Hz), 4,97(2H,m), 5,52(1H,dd,J=6,11Hz), 7,1...7,4(lH,m), 7,5...8,1(5H,m), 8,53(lH,m), 8,76(lH,m) 3) N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(3-pyridyyli)ety-leenidiamiinitrihydrokloridin (80) synteesi
Liuosta, jossa oli kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (79) (3,24 g(5,85 mmol)) ja hydratsiinihydraattia (0,34 ml(7,02 mmol)) metanolissa (29 ml) kuumennettiin kolme tuntia palautus jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja sitten saostumat suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan ja eluoitiin etyyliasetaatti-metanolilla (1:1), jolloin saatiin vapaa amii-niyhdiste (991 mg(40,0%) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3320(br), 1700(br) NMR(90MHz,CDCI3) $ : 0,7. . . 1 ,1 (6H,m), 1,1. . .1,7(8H,m), 2,53(1H,dd,J=9,13Hz), 2,74(1H,dd,J=5,13Hz), 2,83(4H,t,J=6Hz), 3,15(4H,q,J=6Hz), 4,02(lH,dd,J=5,9Hz), 4,13(4H,t,J=6Hz), 70 39907 5,05(2H,m), 7,24(1H,dd,J=5,ΘΗζ), 7,74(1H,dt,J=8,1.5Hz), 8,48(lH,dd,J=2,5Hz), 8,58(lH,d,J=2Hz).
Yllämainittua vapaata amiiniyhdistettä (951 mg(2,25 mmol)) käsiteltiin 3M kloorivety/metanoliliuoksella, jolloin saatiin haluttu tuote (80) (1,09 g(34,9% yhdisteestä 79 laskien) keltaisena öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 31 Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(2-pyridyyli)etylee-nidiamiinitrihydrokloridi (83) 1) 2-(Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino)-1-(2-pyri-dyyli)etanolin (81) synteesi 48% bromivetyhappoa (57,4 g(0,34 mol)) lisättiin tipoittain, sekoittaen liuokseen, jossa oli 2-asetyylipyridiiniä (10,3 g(84,0 mmol)) ja natriumbromaattia (4,28 g(28,4 mmol)) jääeti-kassa (66 ml). Sitten reaktiolämpötila nostettiin 95 °C:een 30 minuutin ajaksi ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia kuumentaen. Jäähdyttämisen jälkeen etyyliasetaattia (50 ml) lisättiin, ja sitten tuloksena olevat kiteet (ensimmäinen sato) kerättiin suodattamalla. Etyyliasetaattia (50 ml) lisättiin suodokseen, ja tuloksena olevat kiteet yhdistettiin ensimmäiseen satoon, pestiin kahdesti etyyliasetaatilla (25 ml kukin annos) ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin bromiketoniyhdiste (keltaisia kiteitä) (16,5 9(69,1%)).
Liuosta, jossa oli natriumboorihydridiä (3,13 g(82,7 mmol)) vedessä (56 ml) lisättiin tipoittain 30 minuutin ajan, -10 °C:ssa sekoittaen, liuokseen, jossa oli yllämainittua yhdistettä (15,0 g(53,4 mmol)) metanolissa (150 ml). Sitten seosta sekoitettiin 5 minuuttia tässä lämpötilassa. Reaktioseoksen pH asetettiin 48% bromivetyhapolla arvoon 4, ja sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös kaadettiin etyyliasetaattiin ja jäil- li 7i 99 907 lä jäähdytettyyn natriumhydroksidin 0,5N vesiliuokseen. Etyy-liasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin, ja sitten liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin bromialkoholiyhdiste (keltainen öljymäinen aine) (10,1 g).
Yllämainittua yhdistettä (10,1 g) liuotettiin etanoliin (50 ml), johon lisättiin valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (15,2 g(50,0 mmol)) ja trietyyliamiinia (6,97 ml (50,0 mmol)), ja seosta sekoitettiin kuumentaen yli yön. Liuotin tislattiin pois, ja reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin ja natriumhydroksidin IN vesiliuokseen. Sitten etyyliase-taattikerros erotettiin ja kuivattiin, ja sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla (1:2), jolloin saatiin haluttu tuote (81) (7,96 g(37,5% bromi-ketoniyhdisteestä laskien)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3320(br), 1700(br), 1590 NMR(90MHz,CDC13) £: 0,7... 1,1(6H,m), 1, 1 . . .1,7(8H,m), 2,60(lH,dd,J=10,12Hz), 2,7 . ..3,2(5H,m), 3,14(4H,q,J=6Hz), 4,14(4H,t,J=6Hz), 4,75(lH,dd,J=4,10Hz), 5,20(2H,m), 7,16(1H,ddd,J=1.5,5,8Hz), 7,54(1H,brd,J=8Hz), 7,70(lH,dt,J=l.5,8Hz), 8,50(1H,dd,J=1.5,5Hz) 2) N-((2-(N',N'-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-amino)-1 -(2-pyridyyli)etyyli)ftaali-imidin (82) synteesi
Dietyyliatsodikarboksylaattia (2,99 ml(19,4 mmol)) lisättiin tipoittain, sekoittaen huoneenlämpötilassa, liuokseen, jossa oli kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (81) (6,86 g(16,2 mmol)), ftalimidia (2,85 g(19,4 mmol)) ja trifenyylifosfiinia (5,08 g (19,4 mmol)) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (200 ml), ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla (1:1), jolloin saatiin ftalimidoyhdiste (82) (3,95 g(44,2%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
72 -y 9907 IR(Neat) cm-1: 3320(br), 1770, 1710(br), 1590 NMR(90MHz, CDCl3)£: 0,7. . .l,l(6H,m), 1 ,1 . . .1,7(8H,m), 2,87(4H,t,J = 6Hz), 3,07(4H,q,J=6Hz), 3,43(1H,dd,J=6,14Hz), 3,8 0(1H,dd,J=ll,14Hz), 4,04(4H,t,J=6Hz), 5,04(2H,m)/ 5,69(lH,dd/J=6,llHz), 7,18(1H,dd,J=5,8Hz), 7,42(1H,brb,J=8Hz), 7,5. . .8,0(5H,jn), 8,55 (1H, dd, J= 1.5,5Hz) 3 ) N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-2-(2-pyridyyli)ety-leenidiamiinitrihydrokloridin (83) synteesi
Liuosta, jossa oli kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (82) (1,43 g(2,58 mmol)) ja hydratsiinihydraattia (0,15 ml(3,10 mmol)) metanolissa (15 ml), kuumennettiin kolme tuntia palautus jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois, ja jäännökseen lisättiin kloroformia ja sitten tuloksena olevat saostumat suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännös saatettiin pylväskromatogra-fiaan, ja eluoitiin metanolilla, jolloin saatiin vapaa amiini-yhdiste (746 mg(68,2%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm"1: 3320(br), 1700(br), 1590 NMR(90MHz,CDCl3) 5: 0,7...1,1(6H,m), 1,1...1,7(8H,m), 2,56(1H,dd,J=10,13Hz), 2,84(4H,t,J=6Hz), 2,91(1H,dd,J=4,13Hz), 3,15(4H,q,J=6Hz), 4,13(4H,t,J=6Hz), 3,9...4,1(1H,m), 5,27(2H,m), 7,17(1H,ddd,J=1.5,5,8Hz), 7,40(1H,dd,J=1.5,8Hz), 7,67(lH,dt,J=l.5,8Hz), 8,54(1H,dd,J=1.5,5Hz)
Yllämainittua vapaata amiiniyhdistettä (716 mg(1,69 mmol)) käsiteltiin 3M kloorivety/metanoliliuoksella, jolloin saatiin haluttu tuote (83) (925 mg(67,2% yhdisteestä 82 laskien) ruskeana öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 32 N-(2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminoetyyli)morfolii-nidihydrokloridi (85) li 73 9 9 907 1) N-(2-bromietyyli)morfoliinin (84) synteesi N-(2-hydroksietyyli)morfoliinia (1,312 g(10 mmol)) ja hiili-tetrabromidia (4,974 g(15 mmol)) liuotettiin metyleeniklori-diin (40 ml), johon lisättiin jäillä jäähdyttäen trifenyyli-fosfiinia (3,147 g(12 mmol)), ja sitten seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin n-heksaania, ja seos suodatettiin. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa.
Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 70 g;eluentti:n-heksaani/etyyliasetaatti=1/3), jolloin saatiin haluttu tuote (84) (1,122 g(57,8%)) (väritön öljymäinen aine).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(l/3)):Rf=0,35 NMR(90MHz,CDC13) §: 2,50(6H,m), 2,78(2H,t), 3,42(2H,t), 3,71(4H,m) IR(kalvo)cm"1: 2955, 2848, 2798, 2750, 1450, 1300, 1262, 1145, 1115 2) N-(2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminoetyyli)morfo-liinidihydrokloridin (85) synteesi
Seosta, jossa oli kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (84) (388 mg (2 mmol)), trietyyliamiinia (278 μ1(2 mmol)) ja valmistus-esimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (19) (607 mg(2 mmol)), kuumennettiin 100 °C 20 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin natriumhydroksidin IN vesiliuosta, ja s6os uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 30g;eluentti:kloro-formi/metanoli=10/l), jolloin saatiin vapaa amiini (456 mg (54,7%)) (väritön öljymäinen aine).
Tätä vapaata amiiniyhdistettä (302 mg) käsiteltiin kloorive- 7Λ 39907 dyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (85) (365 mg) (väritön jauhe).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;CHCl3/MeOH(10/l)) :Rf=0,30 NMR( 90MHz , CDC13) ,§ : 0,91(6H,m), l,42(8H,m), 2.31.. .2.96(12H,m), 3,17(4H,q), 3,67(4H,m), 4,ll(4H,t), 4,97(2H,br) IR(kalvo)cm-1: 3320, 2957, 2930, 2855, 2800, 1700, 1535, 1465, 1250, 1140, 1118
Valmistusesimerkki 33 N-(2-bis(2'-n-butyylikarbamoyylioksibutyyli)aminoetyyli)morfo-liinidihydrokloridi (87) 1) N-(2-bis(2'-hydroksibutyyli)aminoetyyli)morfoliinin (86) synteesi
Seosta, jossa oli 4-(2-aminoetyyli)morfoliinia (1.302 g(10 mmol)) ja 1,2-epoksibutaani (2.163 g(30 mmol)), kuumennettiin 100 °C:ssa 24 tuntia suljetussa putkessa. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silika-geeli: 90 g; eluentti:kloroformi/metanoli=10/l), jolloin saatiin haluttu tuote (86) (2,69 g(98,0%)) (väritön öljymäinen aine).
TLC (Silikageeli;CHCl3/MeOH(10/1)):Rf*0,20 NMR(90MHz,CDC13)5 : 0,94(6H,t), l,41(4H,m), 2.14.. .2.84(12H,m), 3,46(2H,m), 3,71(4H,m), 4,31(2H,br) IR(kalvo)cm"l: 3360, 2950, 2905, 2840, 2790, 1450, 1350, 1300, 1110, 1064, 920 2) N-(2-bis(2'-n-butyylikarbamoyylioksibutyyli)aminoetyyli)-morfoliinidihydrokloridin (87) synteesi N-butyyli-isosyanaattia (967 ui(8 mmol)) lisättiin kohdaesa 1) I: 75 >;9907 syntetoituun yhdisteeseen (549 mg(2 mmol)) ja seosta kuumennettiin 24 tuntia 94 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli:30 g;eluent-ti: etyyliasetaatti), jolloin saatiin vapaa amiini (449 mg (41,1%)) (väritön öljymäinen aine).
Tätä vapaata amiiniyhdistettä (217 mg) käsiteltiin kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (87) (241 mg) (väritön jauhe).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;CHCl3/MeOH(10/1)):Rf=0,25 NMR(90MHz,CDC13)£: 0,92(12H,m), l,45(2H,m), 2,31...2,85(12H,m), 3,20(4H,q), 3,73(4H,m), 4,63...5,17(4H,m) IR(kalvo)cm“l: 3320, 2960, 2925, 2800, 1700, 1530, 1460, 1250, 1140, 1120, 1010
Valmistusesimerkki 34 N'-2-aminoasetyyli-N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)ety-leenidiamiinidihydrokloridi (89) 1) N'-2-t-butoksikarbonyyliaminoasetyyli-N,N-bis(n-butyylikar-bamoyylioksietyyli)etyleenidiamiinin (88) synteesi
Liuosta, jossa oli 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä (432 mg(2,09 mmol)) dikloorimetaanissa (5 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli valmistusesimerkissä 10-2) syntetoidun yhdisteen (26) vapaata emästä (660 mg(l,90 mmol)) ja N-(t-butoksikarbo-nyyli)glysiiniä (334 mg(l,90 mmol)) dikloorimetaanissa (3 ml), ja seosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa. Saostumat suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin metanoli-etyyliasetaatilla (1:40), jolloin saatiin yhdistettä (88) (968 mg(kvantitatiivisesti)) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
76 . 39907 IR(Neat)cm-1: 3320(br), 1700(br) NMR(90MHz,CDCI3) § : 0,73...1,07(6H,m), 1,70...1,76(17H,m), 2,25...2,84(6H,m), 2,94...3,41(6H,m), 3,79(2H,d,J=6Hz), 4,07(4H,t,J=6Hz), 5,04...5,56(3H,m), 7,00(lH,m) 2) N' -2-aminoasetyyli-N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli) -etyleenidiamiinidihydrokloridin (89) synteesi 14 M kloorivety-metanoliliuosta (2 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (88) (938 mg(l,86 mmol)) metanolissa (5 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa, ja jäännöstä käsiteltiin natriumhydroksidin IN vesi-liuoksella, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin kons. ammoniakkivesi-metanolilla (1:80), jolloin saatiin vapaa amiiniyhdiste (407 mg(54,2%)) vaaleankeltaisena aineena.
IR(Neat)cm_1: 3300(br), 1700(br), 1660 NMR ( 90MHz , CDC13),§: 0,65 . . . 1,07 ( 6H , m) , 1,07 . . . 1,77 (8H, m) , 2,68(2H,t,J = 6Hz), 2,74(4H,t,J=6Hz), 2,83 . . .3,65(8H,m), 4,08(4H,t,J=6Hz), 5,30(2H,m), 7,50(lH,m)
Yllämainittua vapaata amiiniyhdistettä (407 mg(l,01 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen, ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (89) (424 mg (47,8% yhdisteestä 88 laskien)) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 35 l-amino-4-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminobutaanidi-hydrokloridi (91) 1) 1-ftaloyyliamino-4-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)ami-nobutaanin (90) synteesi 77 39907 N-(2-bromibutyyli)ftalimidia (846 mg(3 mmol)) ja trietyyli-amiinia (0,42 ml(3 mmol)) lisättiin tolueeniin (5 ml). Seokseen lisättiin valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (19) (910 mg(3 mmol)). Sitten seosta kuumennettiin 100 °C:ssa kuusi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä, joka seos sitten uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silika-geeli:50 g; eluentti:n-heksaani/etyyliasetaatti=l/2), jolloin saatiin haluttu tuote (90) (1.167 g (77,1%, väritön öljymäinen aine)).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1/2))Rf=0,26 NMR(90MHz,CDCl3) 5: 0,91(6H,m), 1,10...1,97(12H,m), 2,58 ( 2H , t) , 2,73( 4H,t) , 3,18(4H,q), 3,72(211,t), 4,13(4H,t), 5,2 7(2H,br), 7,73...8,10(4H,m) IR(kalvo)cm-1: 3310, 2920, 2850, 1764, 1710, 1692, 1538, 1400, 1360, 1260, 1040, 722, 712 2) 1-amino-4-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminobutaani-dihydrokloridin (91) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (1,15 g(2,279 mmol)) liuotettiin metanoliin (40 ml). Liuokseen lisättiin hydratsiini-hydraattia (0,44 ml(9,116 mmol)), ja seosta palautusjäähdytettiin tunti typpivirroissa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja sitten liukenemattomat aineet poistettiin. Emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikagee-li;25 g; eluentti: metanoli/kons. ammoniakkivesi = 40/l), jolloin saatiin vapaa emäs (696 mg(81,5%, väritön öljymäinen aine)).
Tätä vapaata emästä (696 mg) käsiteltiin jäillä jäähdyttäen 7H 89907 kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (91) (831 mg(väritön jauhe)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;MeOH/kons. NH4OH(30/l)):Rf=0,26 NMR(90MHz,CDC13) § : 0,93(6H,m), 1 , 13. . .1,73(12H,m), 2,40 . . . 2,93 (8H,m) , 3,20(4H,q), 4,16(4H,t), 5,51(2H,br) IR(kalvo)cm-1: 3300, 2930, 2850, 1700, 1532, 1468, 1255
Valmistusesimerkki 36 1-amino-6-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminoheksaanidi-hydrokloridi (93) 1) 1- ftalimido-6-bis(n-butyylikarbamoyyliokeietyyli)aminohek-saanin (92) synteesi
Valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (910 mg(3 mmol)) lisättiin liuokseen, jossa oli l-ftalimido-6-bromihek-saania (930 mg(3 mmol)) ja trietyyliamiinia (0,42 ml(3 mmol)) tolueenissa (10 ml). Seosta kuumennettiin 22 tuntia 100 °C:ssa typpivirroissa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä, sitten seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikagee-li: 60 g; eluentti:n-heksaani/etyyliasetaatti=l/2), jolloin saatiin haluttu yhdiste (92) (1.184 g(74,l%, väritön öljymäi-nen aine)).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AoOEt(1/3)) : Rf=0,38 NMR(90MHz,CDCI3)§ : 0,91(6H,m), 1,11...1,87(16H,m), 2,50(2H,m), 2,71(4H,t), 3,16(4H,q), 3,66(2H,t), 4,08(4H,t), 5,06(2H,br), 7,61...7,94(4H,m) IR(kalvo)cm*1: 3325, 2920, 2850, 1765, 1700, 1525, 1465, 1440, 1398, 1370, 1250, 1054, 724 J.
79 3 9907 2) 1-amino-6-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminoheksaani-dihydrokloridin (93) eynteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (92) (1.065 g(2 mmol)) liuotettiin metanoliin (35 ml), johon lisättiin hydratsiini-hydraattia (0.388 ml(8 mmol)), ja seosta kuumennettiin kaksi tuntia palautusjäähdyttäen typpivirroissa. Reaktioseos jäähdytettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja sitten liukenemattomat aineet poistettiin. Emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silika-geeli: 25 g;eluentti:metanoli/kons. ammoniakkivesi=40/l), jolloin saatiin vapaa emäs (658 mg(81,7%, väritön öljymäinen aine)).
Tätä vapaata emästä käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (93) (867 mg(väritön jauhe)}.
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;MeOH/kons. NH4OH(40/1)):Rf=0,21 NMR(90MHz,CDCl3)§ : 0,91(6H,m), 1,09...1,71(16H,m), 2,31...2,91(8H,m), 3,14(4H,q), 4,09(4H,t), 5,44(2H,br) IR(kalvo)cm-1: 3310, 2950, 2925, 2850, 1700, 1538, 1465, 1254, 114 2
Valmistusesimerkki 37 1 - ( 2 ' -aminoetoksi)-2-N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)ami-noetaanidihydrokloridi (97) 1) 2-(2'-ftalimidoetoksi)etanolin (94) synteesi N-karboetoksiftalimidiä (21,92 g(0,l mol)) ja trietyyliamiinia (13,94 ml(0,l mol)) lisättiin jäillä jäähdyttäen liuokseen, jossa oli 2-(2-aminoetoksi)etanolia (10,514 g(0,l mol)) mety-leenikloridissa (150 ml), ja seosta sekoitettiin 24 tuntia so 8 9 907 huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromato-grafialla (silikageeli:300 g; eluentti:n-heksaani/etyyliase-taatti=l/2), jolloin saatiin haluttu tuote (94) (18,62 g(79,2%, värittömiä kiteitä)).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(l/3)):Rf=0,28 NMR(90MHz,CDCI3) § : 2,62(lH,br), 3,50. . .4,08(8H,m), 7.58.. .7.97(4H,m) 2) l-bromi-2(2'-ftalimidietoksi)etaanin (95) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (11,762 g(50 mmol)) ja hiilitetrabromidia (19,90 g(60 mmol)) liuotettiin metyleeni-kloridiin (200 ml). Liuokseen lisättiin jäillä jäähdyttäen trifenyylifosfiinia (15,737 g(60 mmol)). Seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin etyylieetteriä ja liukenemattomat aineet suodatettiin pois, ja sitten suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 250 g; eluentti:n-heksaani/etyyliasetaatti = 2/l) , jolloin saatiin haluttu tuote (95) (13,834 g(92,8%, värittömiä kiteitä)).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(2/1)) :Rf=0,30 NMR(90MHz,CDCl3) S : 3,39(2H,t), 3,63 . . . 4,10(6H,m), 7.58.. .7.97(4H,m) 3) 1-(2'-ftalimidietoksi)-2-N-bis(n-butyylikarbamoyylioksi-etyyli)aminoetaanidihydrokloridin (96) synteesi
Kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (894 mg(3 mmol)), trietyy-liamiinia (0,42 ml(3 mmol)) ja valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (19) (910 mg(3 mmol)) lisättiin tolueeniin (10 ml), ja seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 24 tuntia typpi-virroissa. Jäähdyttämisen jälkeen vettä lisättiin reaktioseok-seen, joka sitten uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros li si 89907 kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 50 g; elu-entti:n-heksaani/etyyliasetaatti=l/2,5), jolloin saatiin haluttu tuote (96) (1,135 g (72,7%, väritön öljymäinen aine)).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1/3)):Rf=0,23 NMR(90MHz,CDC13)g : 0,90(6H,m), l,43(8H,m), 2,73(6H,m), 3,14(4H,q), 3,40...3,92(6H,m), 4,01(4H,t), 5,07(2H,br), 7,62...7,94(4H,m) IR(kalvo)cm_1: 3310, 2940, 2850, 1765, 1700, 1525, 1390, 1250, 1110, 1020, 725 4) 1-(2'-aminoetoksi)-2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-aminoetaanidihydrokloridin (97) synteesi
Kohdassa 3) syntetoitua yhdistettä (1,041 g(2 mmol)) liuotettiin metanoliin (35 ml). Liuokseen lisättiin hydratsiinihyd-raattia (0,39 ml(8 mmol)), ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kaksi tuntia typpivirroissa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja liukenemattomat aineet poistettiin. Sitten emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli:25 g; eluentti:metanoli/kons. ammoniakkivesi= 40/1), jolloin saatiin vapaa emäs(682 mg(87,3%, väritön öljymäinen aine)).
Tätä vapaata emästä (682 mg) käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (97) (859 mg (väritön jauhe)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;MeOH/kons. NH4OH(40/1)):Rf=0,33 NMR(90MHz,CDCI3)£ : 0,91(6H,m), l,42(8H,m), l,68(2H,br), 2,81(4H,m), 3,14(4H,q), 3,45(2H,t), 3,51(2H,t), 4,10(4H,t), 5,41(2H,br) 82 89907 IR(kalvo)cm“1: 3300, 2950, 2925, 2850, 1700, 1530, 1465, 1255, 1115, 1055, 1022
Valmistusesimerkkl 38 3-bis (n-butyylikarbamoyylioks ietyyli)-1-dimetyyliaminopropaa-nidihydrokloridi (98)
Valmistusesimerkissä 1-3) syntetoitua yhdistettä (3) (1,081 g(3 mmol)) liuotettiin muurahaishappoon (1,94 ml), johon lisättiin formaldehydin 37% vesiliuosta (2,54 ml). Seosta kuumennettiin 102 °C:ssa 9 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen 5N NaOH-liuosta (18 ml) lisättiin reaktioseokseen jäillä jäähdyttäen, ja sitten koko seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatogra-fialla(silikageeli:40 g; eluentti: metanoli/kons. ammoniakki-vesi=100/l), jolloin saatiin vapaa amiini (657 mg(56,4%, väritön öljymäinen aine)).
Tätä vapaata amiinia käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (98) (781 mg (väritön jauhe)).
TLC (Silikageeli;MeOH/kons. NH4OH(80/1)):Rf=0,15 NMR(90MHz,CDC13) §: 0,90(6H,m), 1,10...1,80(10H,m), 2,07...3,45(12H,m), 2,17(6H,s), 4,17(4H,m), 4,74(2H,br,s) IR(kalvo)cm"1: 3350, 2950, 2860, 2810, 1700, 1470, 1425, 1258, 1040
Valmistusesimerkki 39 1-amino-1-sykloheksyyli-2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-aminoetaanidihydrokloridi (101) 1-sykloheksyyliepoksietaanin synteesi (99) 83 99907
Vinyylisykloheksaania (1,102 g(10 mmol)) liuotettiin metylee-nikloridiin (40 ml). Liuokseen lisättiin m-klooriperbentsoe-happoa (2,465 g(10 mmol)). Sitten seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Natriumtiosulfaatin 5% vesiliuosta ja IN natriumhydroksidiliuosta lisättiin reaktioseokseen, joka uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 40 g; eluentti: n-heksaa-ni/etyyliasetaatti=15/l), jolloin saatiin haluttu tuote (99) (1,162 g(92,l%, väritön öljymäinen aine)).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(8/l)) :Rf=0,43 NMR(90MHz,CDC13) §: 0,67...2,0(1lH,m), 2,48(lH,m), 2,68(2H,m) IR(kalvo)cm"1: 2920, 2845, 1450, 945, 880, 860, 840, 802, 760 2) 2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino-1-sykloheksyyli-etanolin synteesi
Valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (19) (1,214 g(4 mmol)) lisättiin kohdassa 1) syntetoituun yhdisteeseen (505 mg(4 mmol)), ja seosta sekoitettiin kaksi päivää 100 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 40 g; eluentti:n-heksaani/-etyyliasetaatti=l/2), jolloin saatiin haluttu tuote (100) (882 mg(51,3%, väritön öljymäinen aine)).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1/2)):Rf=0,33 NMR(90MHz,CDC13) £: 0,70...2,07(25H,m), 2,20...2,93(6H,m), 3,00...3,43(5H,m), 4,12(4H,t), 5,00(2H,br) IR(kalvo)cm-1: 3380, 3300, 2950, 2925, 2860, 1710, 1690, 1550, 1455, 1270, 1050, 1010, 750, 702 3) 1-amino-1-sykloheksyyli-2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli ) aminoetaanidihydrokloridin (101) synteesi 84 89907
Ftalimidia (589 mg(4 mmol)), trifenyylifosfiinia (1,049 g(4 mmol)) ja kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (859 mg(2 mmol)) liuotettiin vedettömään tetrahydrofuraaniin (20 ml). Liuokseen lisättiin dietyyliatsodikarboksylaattia (0,616 ml(4 mmol)). Seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 40 g; eluentti:n-heksaa-ni/etyyliasetaatti=l/l), jolloin saatiin raaka ftalimidoyhdis-te (1,09 g). Tätä raakaa ftalimidoyhdistettä liuotettiin me-tanoliin (20 ml). Liuokseen lisättiin hydratsiinihydraattia (0,4 ml), ja seosta kuumennettiin tunnin ajan palautusjäähdyttäen typpivirroissa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja sitten liukenemattomat aineet poistettiin. Sitten emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 30 g; eluentti:metanoli/kons. ammoniakkivesi=40/l), jolloin saatiin vapaa amiini (388 mg(45,3%, väritön öljymäinen aine)). Tätä raakatuotetta käsiteltiin kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (101) (454 mg(väri-tön jauhe)).
TLC (silikageeli;MeOH/kons. NH4OH(40/1)):Rf=0,16 NMR(90MHz,CDC13) § : 0,72...1,95(27H,m), 2,05.. .3,32(11H,m), 4,02(4H,m), 5,57(2H,br) IR(kalvo)cm-1: 3300, 2920, 2850, 1700, 1540, 1450, 1250, 1140, 1060, 1020
Valmistusesimerkki 40 l-amino-2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino-1,2-dife-nyylietaanidihydrokloridi (103) 1) 2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino-1,2-difenyyli-etanolin (102) synteesi
Valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (19) (1,214 05 89907 g(4 mmol)) lisättiin trans-stilbeenioksidiin (785 mg(4 mmol)), ja seosta kuumennettiin 100...130 °C:ssa typpivirroisea 30 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote puhdistettiin pyl-väskromatografiällä (silikageeli: 60 g; eluentti:n-heksaani/-etyyliasetaatti=l,5/1), jolloin saatiin haluttu tuote (102) (1,225 g(61,3%, väritön, kiinteä aine)).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1,5/1)):Rf=0,29 NMR(90MHz,CDCI3) <5: 0,90(6H,m), l,41(8H,m), 2,81(4H,m), 3,13(4H,q), 3,73 . . .4,23 (5H,m), 4,92(2H,br), 5,20(lH,d), 7,22(10H,m) IR(kalvo)cm‘l: 3310, 2920, 2850, 1700, 1530, 1450, 1250, 1140, 1110, 1050, 1020 2) l-amino-2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-amino-1,2-difenyylietaanidihydrokloridin (103) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (999 mg(2 mmol)), ftalimi-dia (589 mg( 4 mmol)) ja trifenyylifosfiinia (1,049 g(4 mmol)) liuotettiin vedettömään tetrahydrofuraaniin (20 ml). Dietyyli-atsodikarboksylaattia (0,616 ml(4 mmol)) lisättiin liuokseen ja seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio-seos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 40 g; eluentti: n-heksaani/etyyliasetaatti=l/l), jolloin saatiin ftalimido-yhdiste(1,396 g (tahmea öljy)).
TLC (Silikageeli; n-heksaani/AcOEt(1/1)):Rf=0,42 Tätä ftalimidoyhdistettä (1,396 g) liuotettiin metanoliin (20 ml). Liuokseen lisättiin hydratsiinihydraattia (0,4 ml), ja seosta kuumennettiin tunti palautusjäähdyttäen typpivirroissa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia, ja liukenemattomat aineet poistettiin ja sitten emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 30 g; eluentti:kloroformi/meta- 86 8 9907 noli=15/l), jolloin saatiin vapaa amiini (971 mg(97,4%, väritön öljymäinen aine)). Tätä vapaata amiini käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (103) (1,11 g(väritön jauhe)).
TLC (Silikageeli;CHCl3/MeOH(15/1)):Rf=0,19 NMR(90MHz,CDC13) 0,90(6H,m), 1,07 . . . 1,63 (10H, m) , 2,32. . .2,90(4H,m), 3,10(4H,q), 3,57. . .4,27(5H,m), 4,50(lH,d), 4,83(2H,br), 7,33(10H,m) IR(kalvo)cm“1: 3310, 2950, 2920, 2850, 1700, 1530, 1450, 1250, 1140, 1060, 1020, 758, 710
Valmistusesimerkki 41 1- amino-2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino-2-fenyyli-etaanidihydrokloridi (107) 1) 2-ftalimido-l-fenyylietanolin (104) synteesi 2- amino-l-fenyylietanolia (5,0 g(36,45 mmol)) ja N-karboetok-siftalimidia (7,99 g(36,45 mmol)) liuotettiin metyleeniklori-diin (40 ml). Trietyyliamiinia (5,08 mml(36,45 mmol)) lisättiin liuokseen, ja seosta sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja näin saatu raakatuote uudelleenkiteytettiin n-heksaa-ni/metyleenikloridista, jolloin saatiin haluttu tuote (104) (8,01 g(83,5%, värittömiä kiteitä)).
TLC (Silikageeli;CHCl3/MeOH(40/1)):Rf=0,50 NMR(90MHz,CDC13 + CD3OD)£ : 3,90(2H,m), 5,04(lH,dd), 7,14. . .7,57(5H,m), 7,62. ..8,00(4H,m) 2) l-bromi-2-ftalimido-l-fenyylietaanin (105) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (5,266 g(20 mmol)) ja hii-litetrabromidia (7,959 g(24 mmol)) liuotettiin kloroformiin (80 ml). Jäillä jäähdyttäen trifenyylifosfiinia (6,295 g(24 li 87 89907 mmol)) lisättiin liuokseen, ja sitten seosta kuumennettiin kolme tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 150 g;eluent-ti:kloroformi), jolloin saatiin haluttu tuote (105) (6,62 g(100%, keltaisia kiteitä)).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1/1)):Rf=0,70 NMR(90MHz,CDC13)£ : 4,32(2H,m), 5,48(lH,t), 7,14...8,07(9H,m) 3) 1-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino-2-ftalimido-1-fenyylietaanin (106) synteesi
Kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (1,321 g(4 mmol)) ja val-mistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (910 mm(3 mmol)) lisättiin tolueeniin. Seosta kuumennettiin 100...130 °C:ssa kolme vuorokautta. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä reaktioseokseen, joka sitten uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Raaka-tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 60 g; eluentti:n-heksaani/etyyliasetaatti=l/l), jolloin saatiin haluttu tuote (106) (779 mg(47,0%, väritön öljymäinen aine)).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1/1)): Rf=0,40 NMR(90MHz,CDC13) §: 0,90(6H,m), l,40(8H,m), 2,42...2,93(4H,m), 3,08(4H,q), 3,70...4,58(7H,m), 5,02(2H,br), 7,31(5H,s), 7,57...7,93(4H,m) IR(kalvo)cm-*: 3320, 2950, 2915, 2855, 1765, 1705, 1520, 1464, 1400, 1250, 1110, 1020, 760, 725, 715, 705 4) l-amino-2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-amino-2-fe-nyylietaanidihydrokloridin (107) synteesi
Kohdassa 3) syntetoitua yhdistettä (770 mg(1,393 mmol)) liuotettiin metanoliin (10 ml). Hydratsiinihydraattia (0,25 ml) lisättiin liuokseen, ja seosta kuumennettiin tunnin ajan pa- 88 39907 lautusjäähdyttäen typpivirroiesa. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia, ja liukenemattomat aineet poistettiin. Emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikagee-li:25 g; eluentti:metanoli/kons. ammoniakkivesi=240/1), jolloin saatiin vapaa amiini (461 mg(78,4%, väritön öljymäinen tuote)). Tätä vapaata amiinia käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä etyylieetterillä, jolloin saatiin haluttu tuote (107) (541 mg(väritön jauhe)).
TLC (Silikageeli;MeOH/kons. NH4OH(240/1)):Rf=0,30 NMR(90MHz,CDC13) §: 0,93(6H,m), l,43(8H,m), 2,44...3,33(10H,m), 3,66(lH,m), 4,ll(4H,m), 5,24(2H,br), 7,33(5H,m) IR(kalvo)cm-1: 3315, 2950, 2925, 2855, 1700, 1560, 1250 Valmistusesimerkki 42 1-amino-2-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)amino-1- fenyyli-etaanidihydrokloridi (108)
Valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (1,214 g(4 mmol)) lisättiin styreenioksidiin (481 mg(4 mmol)). Seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 30 g; eluentti:n-heksaani/etyyliasetaatti=l/1), jolloin saatiin alkoholiyhdiste (1,616 g(95,4%)).
TLC (Silikageeli; n-heksaani/AcOEt(1/1)) : Rf=0,22 Tätä alkoholiyhdistettä (635 mg(l,5 mmol)), ftalimidia (441 mg (3,0 mmol)) ja trifenyylifosfiiniä (787 mg(3,0 mmol)) liuotettiin vedettömään tetrahydrofuraaniin. Dietyyliatsodikarboksy-laattia (0,462 ml(3,0 mmol)) lisättiin liuokseen, ja seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistettiin 89 8 9907 pylväskromatografialla (silikageeli:50 g;eluentti:n-heksaa-ni/etyyliasetaatti=1/1), jolloin saatiin raaka ftalimidoyhdis-te (945 mg).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1/1):Rf=0,38 Tätä ftalimidoyhdistettä (945 mg) liuotettiin metanoliin (13 ml). Hydratsiinihydraattia (0,3 ml) lisättiin liuokseen, ja seosta kuumennettiin 40 minuuttia palautusjäähdyttäen typpi-virroissa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Kloroformia lisättiin jäännökseen ja liukenemattomat aineet poistettiin. Emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 21 g; eluentti:metanoli), jolloin saatiin haluttu vapaa amiini (108) (446 mg(70,4%, väritön öljymäinen aine)) aikaisemmasta eluaatista. Edelleen, seuraavasta eluaatista saatiin vapaa amiini (107) (43 mg) kuten saatiin valmistusesimerkissä 41-4).
Vapaata amiinia (108) käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloori-vedyllä kyllästetyllä etyylieetterillä, jolloin saatiin haluttu tuote (108) (488 mg(väritön jauhe)).
TLC (Silikageeli;MeOH):Rf=0,36 NMR(90MHz,CDCI3)£ : 0,93(6H,m), 1 , 12. ..1,70(10H,m), 2,37. . .3,03(6H,m), 3,17(4H,q), 3,83 . . .4,40(5H,m), 5,10(2H,br), 7,37(5H,m) IR(kalvo)cm"1: 3320, 2950, 2920, 2855, 1700, 1535, 1250 Valmistusesimerkki 43 2-amino-1-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminopropaani-dihydrokloridi (109) ja l-amino-2-bis(n-butyylikarbamoyyli-oksietyyli)aminopropaanidihydrokloridi (110)
Valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (904 mg(3 mmol)) lisättiin propyleenioksidiin (0,42 ml(6 mmol)). Seosta 90 8 9 907 kuumennettiin 110 °C:ssa 21 tuntia suljetussa putkessa. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote puhdistettiin pylväskromatogra-fialla (silikageeli; 30 g; eluentti:etyyliasetaatti), jolloin saatiin aseman suhteen isomeerinen alkoholiseos (1,084 g (100%)).
TLC (Silikageeli;CHCl3/MeOH(10/1)):Rf=0,42 Tätä alkoholiseosta (542 mg(l,5 mmol)), ftalimidia (441 mg (3,0 mmol)) ja trifenyylifosfiinia (787 mg(3,0 mmol)) liuotettiin vedettömään tetrahydrofuraaniin (11 ml). Dietyyliatsodi-karboksylaattia (0,462 ml(3,0 mmol)) lisättiin liuokseen, ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio-seos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 50 g; eluentti: n-heksaani/etyyliasetaatti=l/1), jolloin saatiin ftalimidoseos (877 mg).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1/1)):Rf=0,30 ja Rf=0,34 Tätä ftalimidoseosta (877 mg) liuotettiin metanoliin (13 ml). Hydratsiinihydraattia (0,3 ml) lisättiin liuokseen, ja seosta kuumennettiin tunnin ajan palautusjäähdyttäen typpivirroissa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja liukenemattomat aineet poistettiin, ja sitten emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 30 g; eluentti:metanoli/-kons. ammoniakkivesi=40/l). Eluaatin aikaisemmasta annoksesta saatiin vapaa amiini (109) (112 mg(20,7%, väritön öljymäinen aine) ja jälkimmäisestä vapaa amiini (110) (285 mg(52,7%, väritön öljymäinen aine)). Näitä vapaita amiineja käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä etyylieetteril-lä, jolloin saatiin haluttu tuote (109) (135 mg(väritön jauhe)) ja haluttu tuote (110) (343 mg(väritön jauhe)), vastaavasti .
(Vapaa emäs) li 91 89907
Yhdiste (109) TLC (Silikageeli; MeOH/kons. NH4OH(40/1)):Rf=0,39 NMR(90MHz,CDCI3) §: l,00(9H,m), 1,13...1,73(10H,m), 2,03 ... 3,40(llH,m), 4,13(4H,m), 5,27(2H,br) IR(kalvo)cm-*: 3310, 2950, 2925, 2865, 1700, 1534, 1460, 1253 Yhdiste (110) TLC (Silikageeli;MeOH/kons. NH40H(40/1)):Rf=0,24 NMR(90MHz,CDCI3)^: 0,93(9H,m), l,43(8H,m), 1,97(2H,br.s), 2.30.. .2.97(7H,m), 3,13(4H,q), 4,06(4H,m), 5,37(2H,br) IR(kalvo)cm-1: 3300, 2950, 2920, 2850, 1700, 1535, 1460, 1258
Valmistusesimerkki 44 l-amino-2-bis(etyylikarbamoyylioksietyyli)aminoetaanidihydro-kloridi (113) 1) N-(2-ftalimidoetyyli)dietanoliamiinin (111) synteesi N-(2-bromietyyli)ftalimidia (12,70 g(50 mmol)) ja trietyyli-amiinia (6,97 ml(50 mmol)) lisättiin tolueeniin (30 ml). Di-etanoliamiinia (5,26 g(50 mmol)) lisättiin seokseen, ja koko seosta sekoitettiin 21 tuntia 100 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 30 g; eluentti:etyyliasetaatti/asetoni=3/l), jolloin saatiin haluttu tuote (111) (7,94 g(57,l%)) (väritön kiinteä aine).
TLC (Silikageeli;AcOEt/asetoni(3/1)):Rf=0,20 NMR(90MHz,CDC13)§ : 2,78(6H,m), 3,54(4H,t), 3,80(2H,t), 7.61.. .8.00(4H,m) IR(kalvo)cm-1: 3220(br), 2940, 2860, 2825, 1762, 1706, 1395, 1035, 1015, 734 92 8 9 907 2) 1-ftalimido-2-bis(etyylikarbamoyylioksietyyli)-aminoetaanin (112) synteesi
Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (835 mg(3 mmol)) ja etyyli-isosyanaattia (2,0 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 17 tuntia typpivirroissa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Sitten näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväs-kromatografiällä (silikageeli:80 g;eluentti:n-heksaani/etyyli-asetaatti=1/2), jolloin saatiin haluttu tuote (112) (932 mg (73,9%)) (vaalean keltainen öljymäinen aine).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1/2)) :Rf=0,29 NMR(90MHz,CDCI3)§ : l,ll(6H,t), 2,84(6H,m), 3,16(4H,kvintti), 3,77(2H,t), 4,06(4H,t), 5,15(2H,br), 7,63...7,94(4H,m) IR(kalvo)cm"1: 3330, 2970, 2820, 1768, 1700, 1520, 1400, 1250, 1020, 728 3) l-amino-2-bis(etyylikarbamoyylioksietyyli)aminoetaanidi-hydrokloridin (113) synteesi
Kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (900 mg(2,14 mmol)) liuotettiin metanoliin (30 ml). Liuokseen lisättiin hydratsiini-hydraattia (0,42 ml(8,56 mmol)) ja sitten seosta palautus jäähdytettiin tunti typpivirroissa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja liukenemattomat aineet poistettiin, ja sitten emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 25 g; eluentti:metanoli/kons. ammoniakkivesi=40/l), jolloin saatiin vapaa amiini (474 mg(76,3%, väritön öljymäinen aine)). Tätä vapaata amiinia käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (113) (570 mg (väritön jauhe)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;metanoli/kons. ammoniakkivesi(40/1):Rf=0,22 h 93 89907 NMR(90MHz,CDCI3)£: l,12(6H,t), 2,26(2H,br.s), 2,47. ..2,94(8H,m), 3,17(4H, kvintti ), 4,08(4H,t), 5,43(2H,br) IR(kalvo)cm'^: 3330, 2970, 2870, 2815, 1700, 1530, 1260, 1030
Valmistusesimerkki 45 1-amino-2-bis(n-propyylikarbamoyylioksietyyli)aminoetaanidi-hydrokloridi (115) 1) l-ftalimido-2-bis(n-propyylikarbamoyylioksietyyli)amino-etaanin (114) synteesi
Valmistusesimerkissä 44-1) syntetoitua yhdistettä (835 mg(3 mmol)) ja n-propyyli-isosyanaattia (2,0 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 17 tuntia typpivirroissa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa ja sitten näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 50 g; eluentti: n-heksaani/etyyliasetaatti=l/2), jolloin saatiin haluttu tuote (114) (1,302 g (96,8%) (väritön öljymäinen aine)).
. . TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1/2)):Rf=0,39 NMR(90MHz,CDCI3)(§ : 0,90(6H,t), l,46(4H,m), 2,84(6H,m), 3,08(4H,q), 3,7 7(2H,t), 4,07(4H,t), 5,23(2H,br), 7,58...7,97(4H,m) IR(kalvo)cm-1: 3320, 2950, 2855, 1770, 1700, 1530, 1465, 1400, 1260, 728 2) l-amino-2-bis(n-propyylikarbamoyylioksietyyli)-aminoetaani-dihydrokloridin (115) synteesi . . Kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (1,25 g(2,79 mmol)) liuo tettiin metanoliin (30 ml). Liuokseen lisättiin hydratsiini-hydraattia (0,54 ml(ll,48 mmol)), ja seosta palautus jäähdytettiin tunti typpivirroissa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja liukenemattomat aineet poistettiin. Emäliuos 94 69907 konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 25 g; elu-entti:metanoli/kons. ammoniakkivesi=40/l), jolloin saatiin vapaa amiini (707 mg(79,6%, väritön öljymäinen aine). Tätä vapaata amiinia käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (115) (724 mg(väritön jauhe)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli; metanoli/kons. ammoniakkivesi(40/1)):Rf=0,26 NMR(90MHz,CDC13) 5 : 0,90(6H,t), l,46(4H,m), 1,87 ( 2H, br. s ) , 2.48.. .2.93(8H,m), 3,09(4H,q), 4/09(4H/t)i 5,28(2H,br) IR(kalvoJem-1: 3320, 2960, 2870, 1700, 1530, 1460, 1264, 1140, 1050
Valmistusesimerkki 46 l-amino-2-bis(iso-propyylikarbamoyylioksietyyli)aminoetaani-dihydrokloridi (117) 1) l-ftalimido-2-bis(iso-propyylikarbamoyylioksietyyli)amino-etaanin (116) synteesi
Valmistusesimerkissä 44-1) syntetoitua yhdistettä (835 mg(3 mmol)) ja iso-propyyliisosyanaattia (0,88 ml) lisättiin pyri-diiniin (3 ml), ja seosta kuumennettiin 85...97 °C:ssa 16 tuntia typpivirroissa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa ja näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskroma-tografialla (silikageeli: 50 g; eluentti:n-heksaani/etyyliasetaatti^^), jolloin saatiin haluttu tuote (116) (1,01 g (75,1%)) (väritön kiinteä aine).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(2/1)) : Rf=0,35 NMR(90MHz,CDC13) <§: l,14(12H,d), 2,71 . . .3,02(6H,m), 3.53.. .3.95(4H,m), 4,05(4H,t), 5,02(2H,br), 7,58...7,95(4H,m) IR(KBr)cm"1: 3305, 2955, 1763, 1700, 1680, 1538, 1260, 1110, 720 li 95 39907 2) 1-amino-2-bis(iso-propyylikarbamoyylioksietyyli)-aminoetaa-nidihydrokloridin (117) synteesi
Kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (980 mg(2,18 mmol)) liuotettiin metanoliin (30 ml). Liuokseen lisättiin hydratsiini-hydraattia (0,43 ml(8,74 mmol)). Sitten seosta palautus jäähdytettiin tunti typpivirroissa. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja liukenemattomat aineet poistettiin. Sitten emäliuos konsentroitiin. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli:25 g; eluentti:me-tanoli/kons. ammoniakkivesi=40/l), jolloin saatiin vapaa amiini (523 mg(75,3%, väritön tahmea aine). Tätä vapaata amiinia käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (117) (582 mg(väri-tön jauhe)).
(Vapaa emäs) TCL (Silikageeli;metanoli/kons . ammoniakkivesi(40/1):Rf=0,29 NMR(90MHz,CDCI3)£: l,14(12H,d), 1,80(2H,br.s), 2,47...2,90(8H,m), 3,79(2H,m), 4,07(4H,t), 5,10(2H,br) IR(kalvo)cm~1: 3300, 2970, 2825, 1690, 1528, 1460, 1254, 1095
Valmistusesimerkki 47 1-amino-2-bis(t-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminoetaanidihyd-rokloridi (119) 1) l-ftalimido-2-bis(t-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminoetaa-nin (118) synteesi
Valmistusesimerkissä 44-1) syntetoitua yhdistettä (835 mg(3 mmol)) ja t-butyyli-isosyanaattia (1,028 ml) lisättiin pyri-diiniin (3 ml), ja seosta kuumennettiin 85 °C:ssa 18 tuntia typpivirroissa. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatogra- 96 8 9 907 fialla (silikageeli:50 g; eluentti:n-heksaani/etyyliasetaat-ti=l,5/l), jolloin saatiin haluttu tuote (118) (1,224 g (85,6%)) (väritön öljymäinen aine).
TLC (Silikageeli;n-heksaani/AcOEt(1,5/1)):Rf=0,32 NMR(90MHz,CDCI3)£= l,32(18H,s), 2,71...3,02(6H,m), 3,79(2H,t), 4,03(4H,t), 5,ll(2H,br), 7,62...7,93(4H,m) IR(kalvo)cm-1: 3350, 2960, 1770, 1710, 1520, 1460, 1398, 1365, 1270, 1210, 1098, 725 2) l-amino-2-bis(t-butyylikarbamoyylioksietyyli)aminoetaanidi-hydrokloridin (119) synteesi
Kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (1,20 g(2,32 mmol)) liuotettiin metanoliin (30 ml). Liuokseen lisättiin hydratsiini-hydraattia (0,45 ml(9,29 mmol)). Sitten seosta palautusjäähdytettiin kaksi tuntia typpivirroissa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Sitten jäännökseen lisättiin kloroformia ja liukenemattomat aineet poistettiin. Emäliuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli: 25 g; eluentti:metanoli/kons. ammoniakkivesi=40/l), jolloin saatiin vapaa amiini (753 mg(93,7%, väritön jauhe)). Tätä vapaata amiinia käsiteltiin kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla jäillä jäähdyttäen, jolloin saatiin haluttu tuote (119) (865 mg(väritön jauhe)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli; metanoli/kons. ammoniakkivesi(40/l)):Rf=0,31 NMR(90MHz,CDCl3)£ : l,33(18H,s), 1,87(2H,br,s), 2,53...2,93(8H,m), 4,13(4H,t), 5,06(2H,br) IR(KBr)cm_1: 3330, 2960, 1700, 1570, 1535, 1278, 1115, 1110 Valmistusesimerkki 48 Ν,Ν-bis(2-n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-1,4-fenyleenidiamii-nidihydrokloridi (122) h 97 8 9 907 1) N-ftaloyyli-N',Ν'-bis (2-hydroksietyyli) -1,4-fenyleenidi-amiinin (120) synteesi N,N-bis(2-hydroksietyyli)-1,4-fenyleenidiamiinisulfaattimono-hydraattia (10 g(31,l mmol)) ja trietyyliamiinia (17,31 ml (31,1 mmol)) liuotettiin metyleenikloridiin (80 ml). N-karbo-etoksiftalimidia (6,81 g(31,l mmol)) lisättiin jäillä jäähdyttäen liuokseen ja seosta sekoitettiin kolme vuorokautta huoneenlämpötilassa. Natriumvetykarbonaatin 5% vesiliuosta lisättiin reaktioseokseen, joka uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja sitten liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silika-geeli: 300 g;eluentti:kloroformi/metanoli=10/l), jolloin saatiin haluttu tuote (120) (6,45 g (63,6%) (keltaisia hiutaleita)).
TLC (Silikageeli;CHCl3/MeOH(10/l)):Rf=0,24 NMR(90MHz,CDCl3+CD3OD)£ : 3,23...3,95(8H,m), 6,82(2H,d), 7,23(2H,d), 7,69...8,08(4H,m) IR(KBr)cm-1: 3500(br), 1770, 1758, 1700, 1608, 1520, 1385 2) N-ftaloyyli-N',N'-bis(2-n-butyylikarbamoyylioksietyyli)- 1,4-fenyleenidiamiinin (121) synteesi ·...· Kohdassa 1) syntetoitua yhdistettä (979 mg(3 mmol)) ja butyy-li-isosyanaattia (1,02 ml(9 mmol)) liuotettiin pyridiiniin (3 ml). Seosta kuumennettiin 110 °C:ssa kaksi tuntia typpivir-roissa. Näin saatu raakatuote uudelleenkiteytettiin n-heksaa-ni/etyyliasetaatista, jolloin saatiin haluttu tuote (121) (1,493 g(94,9%) (vaaleankeltaisia kiteitä)).
TLC (Silikageeli;CHCl3/MeOH(40/l)):Rf=0,27 NMR(90MHz,CDC13)§: 0,90(6H,m), l,43(8H,m), 3,16(4H,q), 3,63(4H,t), 4,26(4H,t), 5,06(2H,br), 6,83(2H,d), 7,26(2H,d), 7,63...8,06(4H,m) 98 £9907 IR(KBr)cm-1: 3300, 2950, 1710, 1682, 1605, 1515, 1480, 1260 3) N,N-bis(2-n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-1,4-fenyleenidi-amiinidihydrokloridin (122) synteesi
Kohdassa 2) syntetoitua yhdistettä (1,049 g(2 mmol)) liuotettiin metanoliin (35 ml). Liuokseen lisättiin hydratsiinihyd-raattia (0,388 ml(8 mmol)) ja seosta palautusjäähdytettiin tunti typpivirroissa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja liukenemattomat aineet poistettiin ja sitten emä-liuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Näin saatu raaka-tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli: 30 g;eluentti:kloroformi/metanoli=20/l), jolloin saatiin vapaa amiini (789 mg). Tätä vapaata amiinia käsiteltiin jäillä jäähdyttäen kloorivedyllä kyllästetyllä metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote (122) (935 mg (100%) (vaalean violetti jauhe)).
(Vapaa emäs) TLC (Silikageeli;CHCl3/MeOH(10/l)):Rf=0,46 NMR(90MHz,CDC13) § : 0,90(6H,m), l,42(8H,m), 2,93(2H,br), 3,15(4H,q), 3,47(4H,t), 4,17(4H,t), 5,00(2H,br), 6,63(4H,S) IR(kalvo)cm-1: 3320, 2952, 2925, 2855, 1700, 1620, 1510, 1460, 1250, 1140, 1060, 1020, 820, 780
Valmistusesimerkki 49 N, N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-N',N'-dietyylietylee-nidiamiinidihydrokloridi (123)
Seosta, jossa oli 2-(dietyyliamino)etyylibromidihydrobromidia (1,52 g(5,00 mmol)), valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitua yhdistettä (1,52 g(5,00 mmol)) ja trietyyliamiinia (1,40 ml (10,0 mmol)), suspendoitiin etanoliin (2 ml) ja N,N-dimetyyli-sulfoksidiin, ja suspensiota kuumennettiin 110 °C:Ssa 8 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla.
I; 99 89907
Kuivaamisen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin kons. ammoniakkivesi-etanolilla (1:80). Valmistusesimerkissä 8-3) syntetoitu yhdiste (370 mg(24,3%)) saatiin talteen ensimmäisestä fraktiosta, ja haluttu tuote (123) (vapaa emäs) (416 mg(20,7%)) saatiin toisesta fraktiosta.
IR(Neat)cm"1: 3300(br), 1700(br) NMR(90MHz,CDCl3) § : 0,70. . . 1,13(6H,m), 1,02(6H,t,J=7Hz), 1,13...l,68(8H,m), 2,30...2,94(12H,m), 3,15(4H,q,J=6Hz), 4,12(4H,t,J=6Hz), 5,03(2H,m)
Yllämainittua vapaata emästä (123) (416 mg(l,03 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu yhdiste (123) (491 mg(20,7% valmistusesimerkissä 8-3) syntetoidusta yhdisteestä laskien)) ruskehtavana öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 50 Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-N'-t-butoksikarbonyy-li-etyleenidiamiinimonoasetaatti (124)
Di-t-butyylidikarbonaattia (1,09 g(5,00 mmol)) lisättiin liuokseen, jossa oli valmistusesimerkissä 10-2) syntetoitua yhdisteen (26) vapaata emästä (1,73 g(5,00 mmol)) kloroformissa (10 ml). Seosta sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseos kaadettiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyyn vesiluokseen ja kloroformikerros erotettiin ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin heksaani-etyyliasetaatilla (2:3), jolloin saatiin vapaa amiiniyhdiste (1,93 g(86,6%)) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3320(br), 1700(br) NMR(90MHz,CDCl3) £: 0,75 . . . 1, 10(6H,m), 1, 10. . .1,70(8H,m), 1,4 3(9H,s), 2,57.. .2,90(2H,m), 2,76(4H,t,J=6Hz), 100 99 907 3,15(6H,q,J=6Hz), 4,03(4H,t,J=6Hz), 4,83...5,58(3H,m)
Yllämainittua vapaata amiiniyhdistettä (1,49 g(3,34 mmol)) liuotettiin liuokseen, jossa oli etikkahappoa (220 mg(3,67 mmol)) kloroformissa (5 ml). Sitten liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (124) (1,58 g(81,0% yhdisteestä 26 laskien)) keltaisena öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 51 N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-N'-t-butyylikarbonyy-lietyleenidiamiinimonohydrokloridi (125)
Liuosta, jossa oli kloorimetyylipivalaattia (760 mg(5,00 mmol)) kloroformissa (5 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli valmistusesimerkissä 10-2) syntetoidun yhdisteen (26) vapaata emästä (1,73 g(5,00 mmol)) kloroformissa (5 ml), ja seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokeeen, ja sitten kloroformikerros erotettiin ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin metanoli-kons. ammoniakki-vedellä (80:1), jolloin saatiin vapaa amiiniyhdiste (896 mg (41,7%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3300(br), 1700(br), 1640 NMR(90MHz,CDC13) 5: 0,70...1,7(6H,m) , l,17(9H,s), 1,17...l,68(8H,m), 2,52...2,96(2H,m), 2,77(4H,t,J=6Hz), 3,14(4H,q,J=6Hz), 3,39(2H,q,J = 6Hz), 4,10(4H,t,J=6Hz), 5,18(2H,m), 6,39(lH,m)
Yllämainittua vapaata amiinia (450 mg(l,04 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen. Sitten liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin ylläotsikoitu yhdiste (125) (449 mg (38,4% yhdisteestä 26 laskien)) keltaisena öljymäisenä aineena.
1.
101 39907
Valmistusesimerkki 52 N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-N'-asetyylietyleeni-diamiinimonohydrokloridi (126)
Etikkahappoanhydridiä (0,30 ml(3,18 mmol)) lisättiin 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli valmistusesimerkissä 10-2) syntetoidun yhdisteen (26) vapaata emästä (1,00 g(2,89 mmol)), ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa tunnin ajan, ja sitten kaadettiin natrium-vetykarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen. Dikloorimetaani-kerros erotettiin ja kuivattiin. Liuotin tislattiin sitten pois, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin metanoli-etyyliasetaatilla (1:10), jolloin saatiin vapaa amiini (1,04 g(89,l%)) keltaisena öljy-mäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3300(br), 1700(br), 1650 NMR(90MHz,CDC13)S : 0,70...1,08(6H,m), 1,08...1,72(8H,m), 1,98(3H,s), 2,27...2,90(2H,m), 2,72(4H,t,J=6Hz), 3,13(4H,q,J=6Hz), 3,24(2H,q,J=6Hz), 4,08(4H,t,J=6Hz) , 5,20(2H,m), 6,80(1H,m)
Yllämainittua vapaata amiinia (1,04 g (2,57 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen, ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (126) (1,14 g(89,6% yhdisteestä 26 laskien)) keltaisena öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 53 N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-N'-bentsoyylietyleeni-diamiinimonohydrokloridi (127)
Bentsoyylikloridia (0,24 ml(2,09 mmol)) lisättiin 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli valmistusesimerkissä 10-2) syntetoidun yhdisteen 26 vapaata emästä (690 mg(l,99 mmol)) dikloorimetaa-nissa (10 ml), ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Seosta 102 89907 sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reak-tioseos kaadettiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyyn vesi-liuokseen, ja dikloorimetaanikerros erotettiin ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös saatettiin pylväskroma-tografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin vapaa amiini (842 mg(93,8%)) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm~l: 3300(br), 1700(br), 1640, 1600 NMR(90MHz,CDC13) £ : 0,66...1,02(6H,m), 1,02...1,72(8H,m), 2,78(6H,t,J=6Hz), 3,02(4H,q,J=6Hz), 3,50(2H,q,J=6Hz), 4,13(4H,t,J=6Hz), 4,88(2H,m), 7,02...7,65(4H,m), 7,65...8,02(2H,m)
Yllämainittua vapaata amiinia (842 mg(l,87 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (127) (806 mg(83,l% yhdisteestä 26 laskien)) keltaisena öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 54 Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-N'-(metyylikarbamoyy-li)etyleenidiamiinidihydrokloridi (128)
Metyyli-isosyanaattia (0,12 ml(l,99 mmol)) lisättiin liuokseen, jossa oli valmistusesimerkissä 10-2) syntetoidun yhdisteen 26 vapaata emästä (692 mg(l,99 mmol)) dikloorimetaanissa (8 ml), ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös saatettiin pylväskro-matografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin metanoli-etyyliasetaatilla (1:20), jolloin saatiin vapaa amiini (460 mg (57,3%)) värittömänä öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm"1: 3300(br), 1700(br), 1680(br) NMR(90MHz,CDCl3)§ : 0,73...1,10(6H,m), 1,10...1,77(8H,m), 2,52. . .2,95(9H,m), 2,95...3,50(6H,m), 4,06(4H,t,J=6Hz), 5,08(1H,brq,J=5Hz), 5,32(2H,m), 5,67(1H,brt,J=5Hz) 103 89907
Yllämainittua vapaata amiinia (380 mg(0,94 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (128) (460 mg(57,3% yhdisteestä 26 laskien)) keltaisena öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 55 N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-N'-(fenyylikarbamoyyl- i)etyleenidiamiinidihydrokloridi (129)
Fenyyli-isosyanaattia (0,25 ml(2,27 mmol)) lisättiin liuokseen, jossa oli valmistusesimerkissä 10-2) syntetoidun yhdisteen 26 vapaata emästä (786 mg(2,27 mmol)) dikloorimetaanissa (10 ml), ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpö-tilassa. Liuotin tislattiin pois ja jäännös saatettiin pylväs-kromatografiaan käyttäen silikageeliä ja eluoitiin metanoli-etyyliasetaatilla (1:30), jolloin saatiin vapaa amiini (733 mg(69,4%) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3300(br), 1690(br), 1590 . . NMR(90MHz,CDC13)g : 0,70.. .1,13(6H,m), 1, 13 . . .1,70(8H,m), 2,64(2H,t,J=6Hz), 2,70(4H,t,J=6Hz), 3,10(4H,q,J=6Hz), 3,23(2H,q,J=6Hz), 4,07(4H,t,J=6Hz), 5,22(2H,brt,J=6Hz), 6,17(1H,brt,J=6Hz), 6,92(1H,t,J=8Hz), 7,18(1H,d,J=8Hz), 7,37(2H,t,J=8Hz), 7,40(1H,d,J=8Hz), 7,77(lH,brs)
Yllämainittua vapaata amiinia (653 mg(l,40 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen, ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (129) (695 mg(63,8% yhdisteestä 26 laskien)) oranssina öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 56 N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-N'-metoksikarbonyyli-etyleenidiamiinimonohydrokloridi (130) 104 89907
Metyyliklooriformiaattia (0,17 ml(2,20 mmol)) lisättiin liuokseen, jossa oli valmistusesimerki6sä 10-2) syntetoidun yhdisteen 26 vapaata emästä (693 mg(2,00 mmol)) ja trietyyliamiinia (0,56 ml(4,00 mmol)) dikloorimetaaniesa (10 ml), ja seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Metyyliklooriformiaattia (0,15 ml(2,00 mmol)) lisättiin, ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia, ja sitten reaktioseos kaadettiin veteen, ja uutettiin kloroformilla. Uutos kuivattiin, ja liuotin tislattiin pois. Jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin metanoli-etyyliasetaatilla (2:5), jolloin saatiin vapaa amiini (790 mg(97,6%)) värittömänä öljy-mäisenä aineena.
IR(Neat)cm-1: 3300(br), 1700(br) NMR(90MHz,CDCl3) <§ : 0,71...1,09(6H,m), 1,09...1,76(8H,m), 2,69(2H,t,J=6Hz), 2,79(4H,t,J=6Hz), 3,14(4H,q,J=6Hz), 3,27(2H,q,J=6Hz), 3,72(3H,s), 4,09(4H,t,J=6Hz), 5,14(2H,m), 5,68(1H,m)
Yllämainittua vapaata amiinia (790 mg(l,95 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoiiliuokseen. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (130) (752 mg(85,2% yhdisteestä 26 laskien) vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena.
Valmistusesimerkki 57 Ν,Ν-bis(n-butyylikarbamoyylioksietyyli)-N'-(N",N"-dietyyliami-noetyylioksikarbonyyli)etyleenidiamiinidihydrokloridi (131)
Fenyyliklooriformiaattia (0,37 ml(2,99 mmol)) lisättiin liuokseen, jossa oli N,N-dietyylietanoliamiinia (0,40 ml(2,99 mmol)) ja trietyyliamiinia (0,42 ml(2,99 mmol)) dikloorimetaaniesa (10 ml), ja seosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin kaliumkarbonaatin 1% vesiliuokseen, ja sitten uutettiin kloroformilla. Kuivaamisen jälkeen liuotin tislattiin pois. Näin saatua jäännöstä ja valmistuse6imerkissä 10-2) syntetoidun yhdisteen 26 vapaata emästä (689 mg(l,99 i, κι·; y 9 907 mmol)) sekoitettiin 1,5 tuntia 90 °C:ssa. Seos liuotettiin kloroformiin ja pestiin jäillä ujäähdytetyllä natriumhydroksi-din IN vesiliuoksella. Kuivaamisen jälkeen liuotin tislattiin pois, ja jäännös saatettiin pylväskromatografiaan käyttäen silikageeliä, ja eluoitiin metanoli-kons. ammoniakkivedellä (1:100), jolloin saatiin vapaa amiini (365 mg(37,5%)) keltaisena öljymäisenä aineena.
IR(Neat)cm-*: 3300(br), 1700(br) NMR(90MHz,CDC13)£ : 0,55...1,13(6H,m), 1,06(6H,t,J=7Hz), 1,13...l,70(8H,m), 2,30...2,90(12H,m), 3,15(4H,q,J=6Hz), 3,18(2H,q,J=6Hz), 4,10(4H,t,J=6Hz), 4,16(2H,t,J=6Hz), 5,14(2H,m), 5,60(lH,m)
Yllämainittua vapaata amiinia (365 mg(0,75 mmol)) liuotettiin 3,5M kloorivety/metanoliliuokseen, ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin haluttu tuote (131) (411 mg(36,8% yhdisteestä 26 laskien)).
Keksinnön vaikutukset
Seuraavat kokeelliset esimerkit selittävät keksinnön vaikutuksia.
Koe 1
Koe laskimonsisäisellä annostuksella (Testimenetelmä) Käyttäen urospuolisia 300...400 g painavia marsuja tutkittiin sydämen rytmihäiriöitä estävää (antiarrytmista) vaikutusta, jonka aiheutti akonitiini. Koeeläimet nukutettiin uretaanilla (1 g/kg i.p.) ja raajoihin upotettujen kontaktilankojen kautta saatiin 2-johtoiset elektrodiagrammit. Kunkin eläimen kaulavaltimoon oli aikaisemmin asetettu polyetyleenikatetri testi-lääkkeen antamiseksi. Sydämen rytmihäiriöitä aiheutettiin antamalla laskimonsisäisesti akonitiinia (30 pg/kg) liuotettu- 106 89 907 na fysiologiseen suolaliuokseen. Koelääkkeet annettiin laskimonsisäisesti 5 minuuttia ennen akotiniinin antamista. Anti-arrytmisen vaikutuksen arviointi suoritettiin mittaamalla aika akotiniinin antamisesta lisäsykäyksen (ES) esiintymiseen ja aika akotiniinin antamisesta kammiovärinän esiintymiseen (VT). Testilääkkeet liuotettiin fysiologiseen suolaliuokseen ja annettiin laskimonsisäisesti annoksena 1 mg/kg. Kontrolliryhmälle annettiin laskimonsisäisesti sama määrä fysiologista suolaliuosta.
(Tulokset)
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Mitatut ajat lisäsykäyksien (ES) ja kammiovärinän (VT) esiintymiseen asti on esitetty pitämällä kontroliryhmää oletusarvona 100% (laskettu ainoastaan yksittäisistä eläimistä, joilla havaittiin arrytmiaa). Todettakoon, että suluissa esitetyt numeroarvot on saatu jakamalla testieläinten lukumäärä, joilla havaittiin arrytmiaaftestieläinten lukumäärällä.
107 89907
Taulukko 1 Koeyhdisteet (Yhdiste no.) Lisäsykäys (ES) Kammiovärinä (VT) 3 172.7% 178.6% 26 228.9% 218.6% (33/40) 24 188.4% 161.4% (7/9) 41 215.2% 317.6% 87 171.2% 166.7% 108 248.9% 263.9% (30/33) 107 142.2% 189.2% 46 384.0% 248.3% 49 1096.0% (0/3) (2/3) 55 396.9% 285.5% 61 232.6% 249.2% 64 263.0% 352.5% 72 872.5% 792.0% (1/3) (1/3) 74 235.2% 248.3% 83 211.8% 247.0%
Di-isopyramidi 104.3% 134.5% (kontrolli) 108 39907
Koe 2
Koe suun kautta annettavalla annostuksella (Testimenetelmä) Käyttäen 24 tuntia paastolla pidettyjä marsuja koe suoritettiin samalla arrytmiamallilla kuin laskimonsisäisessä annostuksessa. Koeyhdisteet annettiin suun kautta tuntia ennen akotiniinin antamista polyetyleenikoettimen läpi ilman nukutusta. 30 minuuttia koelääkkeen suun kautta tapahtuvan antamisen jälkeen koeeläimiä käsiteltiin uretaaninukutuksessa samalla tavalla kuin laskimonsisäisessä annostuksessa. Koelää-ke liuotettiin puhtaaseen veteen. Kontrolliryhmän eläimille annettiin puhdasta vettä koettimen läpi sama määrä kuin testi-lääkettä .
(Tulokset)
Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Aika, joka kului ennen kuin esiintyi lisäsykäyksiä (ES) ja kammiovärinää (VT), on esitetty olettaen kontrolliryhmän arvoksi 100%.
Taulukko 2
Koeyhdiste
(yhdiste no.)_Määrä_ES_VT
26 r30 mg/kg 114,5% 173,0% 50 mg/kg 203,4% 176,5%
Di-isopyramidi r30 mg/kg 96,8% 95,9% (kontrolli) L50 mg/kg 125,9% 142,6% 109 8 9 907
Koe 3
Akuutti toksisuus (Testimenetelmä ja tulokset) Käytettiin urospuolisia Jcl-ICR-hiiriä (6 kpl) ja urospuolisia Wistar-rottia (6 kpl) (kukin 5 viikon ikäinen). Valmistusesi-merkissä 10 saatua yhdistettä (26) annettiin suun kautta kullekin eläimelle annoksena 1000 mg/kg, mutta edes 24 tunnin jälkeen ei yhtään eläintä kuollut.

Claims (15)

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti aktiivisen karbamoyylioksietyylisubstituoidun amiinijohdannaisen X1R3 I I Ri-NHCOCHCH* \ N-A-Y (I) / R2-NHCOCHCH2 I I X2R4 missä R1 ja R2 kumpikin tarkoittavat 1...18 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai 3. . . 8 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyli-ryhmää; R3 ja R·4 kumpikin tarkoittavat vetyä tai 1. . . 5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää; A tarkoittaa (1) 2...12 hiiliatomia sisältävää alkyleeniryh- mää, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu (i) okso-ryhmällä, (ii) hydroksiryhmällä, (iii) 1... 5 hiiliatomia sisältävällä alkoksikarbonyyliryhmällä, (iv) N, N-dialkyylikarbamo-yylioksiryhmällä, jonka kussakin alkyyliosassa on 1. . . 5 hiili-atomia, (v) 3... 8 hiiliatomia sisältävällä sykloalkyyliryhmäl-lä, (vi) fenyyliryhmällä, joka voi olla substituoitu 1. . . 5 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä tai halogeeniryhmällä, (vii) 1. . . 5 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, joka on substituoitu fenyyliryhmällä, tai (viii) pyridyyliryhmällä, (2) fenyleeniryhmää, tai (3) kaavan -A’^-O-A2- mukaista ryhmää, jossa A1 ja A2 kumpikin tarkoittavat 2...6 hiiliatomia sisältävää alkyleeniryhmää; X1 ja X2 kumpikin tarkoittavat happi- tai rikkiatomia; Y tarkoittaa aminoryhmää, dialkyyliaminoryhmää, jonka kussakin alkyyliosassa on 1... 5 hiiliatomia, fenyyliaminoryhmää, fenyy-li-aikyyliaminoryhmää, jonka alkyyliosassa on 1. . . 5 hiiliatomia, 1. . . 5 hiiliatomia sisältävää aikoksikarbonyyliaminoryhmää, 1. . . 5 hiiliatomia sisältävää alkyylikarbonyyliaminoryh- ill 89907 mää, bents ami doryhmää, N' -alkyyliureidoryhmää, jonka alkyyli-osassa on 1. . . 5 hiiliatomia, N' -fenyyliureidoryhmää, dialkyy-liaminoetyylioksikarbonyyliaminoryhmää, jonka kussakin alkyyli-osassa on 1... 5 hiiliatomia, a-aminoalkanoyyliaminoryhmää, jonka alkanoyyliosassa on 1. . . 5 hiiliatomia, ftalimidoryhmää tai morfolinoryhmää; tai Y voi muodostaa yhdessä A: n muodostavan hiiliatomin kanssa piperidyyliryhmän tai pyridyyliryhmän, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) isosyanaattijohdannainen tai isotiosyanaattijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa R3 HOCHCHa \ N-A-Y (II) / HOCHCHa R- missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, tai c) kaavan (IX) mukainen yhdiste X1R3 II R1-NHCOCHCH2 \ NH (IX) / R2-NHCOCHCH2 II XaR* missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen kanssa W«-A-Y- (XIV) 112 8 9 907 missä A ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja W4 tarkoittaa halogeenia tai ryhmää R7-S02-0-, missä R7 tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, tai e) kaavan (I) mukainen yhdiste, missä Y on aminoryhmä, saate taan asylointireaktioon, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä Y tarkoittaa 1. . . 5 hiiliatomia sisältävää alkoksikarbonyyliaminoryhmää, 1. . . 5 hiiliatomia sisältävää alkyylikarbonyyliaminoryhmää, bentsamidoryhmää, N' -alkyyli- ureidoryhmää, jonka alkyyliosassa on 1. . . 5 hiiliatomia, N' -f enyyli urei doryhmää, dialkyyli ami noetyyli oks i karbonyy1i ami no- ryhmää, jonka alkyyliosassa on 1. . . 5 hiiliatomia, tai a-amino-alkanoyyliaminoryhmää, jonka alkanoyyliosassa on 1. . . 5 hiili-atomia, tai f) atsiridiini, joka voi olla substituoitu fenyyliryhmällä tai fenyyliai kyyli ryhmällä, jonka alkyyliosassa on 1. . . 5 hiili-atomia, saatetaan reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa XXR3 I I R1-NHCOCHCH2 \ NH (IX) / R2-NHCOCHCH2 I I X2R* missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A tarkoittaa ety-leeniryhmää ja Y tarkoittaa aminoryhmää, fenyyliaminoryhmää tai fenyylialkyyliaminoryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...5 hiiliatomia; tai g) kaavan (XVII) mukainen yhdiste i: 113 89907 XXR3 I I R1-NHCOCHCH2 \ N-A-OH (XVII ) / R2-NHCOCHCHa I I X2R* missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ftalimidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on ftalimidoryhmä, tai h) kaavan (IX) mukainen yhdiste X!R3 I I R1-NHCOCHCH2 \ NH (IX) / R2-NHCOCHCHa I I X2R4 missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa . . CHa-Y V missä Y tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A tarkoittaa -CHa-CH-CHa- tai -CH-CHa-CHa- I I OH OH tai i) kaavan (IX) mukainen yhdiste
114 B9907 X*R3 I I R1-NHCOCHCH2 \ NH (IX) / Ra-NHCOCHCHa I I X2R4 missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa CH2=C-Y R11 missä Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja R11 tarkoittaa aikoksikarbonyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1. . . 5 hiili-atomia, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A tarkoittaa -CH2-CH- R11 missä R11 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai j) kaavan (X) mukainen yhdiste, missä Y tarkoittaa aminoryh-mää, saatetaan reagoimaan formaldehydin kanssa muurahaishapon läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä Y tarkoittaa dimetyyliaminoryhmää, ja haluttaessa, kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R1, Ra, R3, R·*, A tai Y käsittää suojatun aminoryhmän tai suojatun hydroksiryhmän, saatetaan suojaryhmän poistoreaktioon, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R1, Ra, R3, R“, A ja Y käsittää aminoryhmän tai hydroksiryhmän, tai k) kaavan (I) mukainen yhdiste, missä A tarkoittaa hydroksi-ryhmällä substituoitua alkyleeniryhmää, saatetaan esteröinti- 115 89907 reaktioon, mitä seuraa reaktio N, N-dialkyliamiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä A tarkoittaa N, N-diaikyylikarbamoyylioksiryhmällä substituoitua alky-leeniryhmää, ja haluttaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan sen suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R1 ja R2 kumpikin tarkoittaa 1. . . 5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryh-mää.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R3 ja R4 tarkoittavat vetyä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on kaavan (I) mukainen yhdiste, missä A tarkoittaa substituoitua tai substituoimatonta 2. .. 6 hiiliatomia sisältävää alkyleeniryhmää tai ryhmää -(CHa)a-0-(CHa)a-.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on kaavan (I) mukainen yhdiste, missä A tarkoittaa etyleeniryhmää.
6- Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on kaavan (I) mukainen yhdiste, missä X1 ja X2 tarkoittavat happiatomia.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on kaavan (I) mukainen yhdiste, missä A-Y tarkoittaa ω-pyridyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1. . . 6 hiiliatomia, 60-piperidyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1. . . 6 hiiliatomia, tai 4-piperidyyliryhmää. 116 β 9 9 O 7
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on kaavan (I) mukainen yhdiste, missä Y tarkoittaa aminoryhmää.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suola on farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-additiosuola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että tuote on l-amino-2-bis(n-butyylikarbamoyyli-oksietyyli)-aminoetaani tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi ti os uola.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että tuote on l-amino-2-bis(n-butyylikarbamoyyli-oksietyyli)aminoetaanidihydrokloridi.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että tuote on l-amino-3-bis(n-butyylikarbamoyyli-oksietyyli)aminopropaani tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi ti os uola.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että tuote on N,N-bis(n-butyylikarbamoyylioksi- etyyli)-2-(4-kloorifenyyli)etyleenidiamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on N, N-bis(n-butyylikarbamoyylioksi- etyyli)-2-(4-fluorifenyyli)etyleenidiamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on 1-amino-2-bis(n-butyylikarbamoyy- lioksietyyli)-amino-l-fenyylietaani tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 117 89907
FI880525A 1987-02-06 1988-02-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbamoyloxietylsubstituerade aminderivat FI89907C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2681687 1987-02-06
JP2681687 1987-02-06
JP32251087 1987-12-18
JP32251087 1987-12-18
JP62331568A JPH0761992B2 (ja) 1987-02-06 1987-12-25 置換アミン誘導体
JP33156887 1987-12-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI880525A0 FI880525A0 (fi) 1988-02-05
FI880525A FI880525A (fi) 1988-08-07
FI89907B true FI89907B (fi) 1993-08-31
FI89907C FI89907C (fi) 1993-12-10

Family

ID=27285549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI880525A FI89907C (fi) 1987-02-06 1988-02-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbamoyloxietylsubstituerade aminderivat

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4987130A (fi)
EP (1) EP0278621B1 (fi)
JP (1) JPH0761992B2 (fi)
AU (1) AU607180B2 (fi)
CA (1) CA1327969C (fi)
DE (1) DE3863191D1 (fi)
DK (1) DK45188A (fi)
ES (1) ES2029879T3 (fi)
FI (1) FI89907C (fi)
GR (1) GR3002298T3 (fi)
HU (1) HU201907B (fi)
IL (1) IL85183A0 (fi)
NO (1) NO167734C (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075099A (en) * 1988-05-31 1991-12-24 Neorx Corporation Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics
US5244915A (en) * 1990-08-31 1993-09-14 Warner-Lambert Company Amico acid derivatives cyclized at the c-terminal
EP0474411A1 (en) * 1990-09-03 1992-03-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of diethanolamine derivatives and their intermediates
KR100361933B1 (ko) * 1993-09-08 2003-02-14 라 졸라 파마슈티칼 컴파니 화학적으로정의된비중합성결합가플랫폼분자및그것의콘주게이트
EP1137628A1 (en) * 1998-12-09 2001-10-04 La Jolla Pharmaceutical Company Molecular scaffolds acting as templates comprising carbamate linkages
US6458953B1 (en) * 1998-12-09 2002-10-01 La Jolla Pharmaceutical Company Valency platform molecules comprising carbamate linkages
US6472533B1 (en) 1999-04-08 2002-10-29 The Texas A & M University System Ligands for chiral catalysis
GB9907895D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Texas A & M Univ Sys Novel ligands for chiral catalysis
CA2414076A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-13 La Jolla Pharmaceutical Company Multivalent platform molecules comprising high molecular weight polyethylene oxide
JP4882146B2 (ja) * 2000-11-09 2012-02-22 Ｊｎｃ株式会社 イミド化合物、これを含有する樹脂組成物、液晶配向膜、液晶組成物および液晶表示素子
CN113773229B (zh) * 2021-09-03 2022-10-25 西安交通大学 α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE949947C (de) * 1953-03-04 1956-09-27 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von basischen Bis-N-phenylurethanen
CH361567A (fr) * 1959-06-11 1962-04-30 Carter Prod Inc Procédé de préparation de dicarbamates
US3285960A (en) * 1964-01-14 1966-11-15 Cutter Lab 4, 4-diphenylcyclohexylamine derivatives
CH496675A (fr) * 1968-10-29 1970-09-30 Lepetit Spa Procédé de préparation de dérivés d'acide carbamique
GB1369247A (en) * 1970-08-07 1974-10-02 Pfizer Amines the preparation thereof and their use in pharmaceutical compositions
ATE41655T1 (de) * 1985-04-16 1989-04-15 Hoffmann La Roche Phenaethanolaminderivate.

Also Published As

Publication number Publication date
DE3863191D1 (de) 1991-07-18
ES2029879T3 (es) 1992-10-01
GR3002298T3 (en) 1992-12-30
NO167734B (no) 1991-08-26
AU1136088A (en) 1988-08-11
EP0278621B1 (en) 1991-06-12
NO880511D0 (no) 1988-02-05
JPH0761992B2 (ja) 1995-07-05
US4987130A (en) 1991-01-22
NO167734C (no) 1991-12-04
EP0278621A1 (en) 1988-08-17
HUT45968A (en) 1988-09-28
HU201907B (en) 1991-01-28
CA1327969C (en) 1994-03-22
FI89907C (fi) 1993-12-10
DK45188D0 (da) 1988-01-29
NO880511L (no) 1988-08-08
AU607180B2 (en) 1991-02-28
FI880525A0 (fi) 1988-02-05
IL85183A0 (en) 1988-07-31
FI880525A (fi) 1988-08-07
DK45188A (da) 1988-08-07
JPH0222259A (ja) 1990-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100404717B1 (ko) 우수한다제내성활성을가진신규한아미노산유도체
Dardonville et al. New aromatic iminoimidazolidine derivatives as α1-adrenoceptor antagonists: a novel synthetic approach and pharmacological activity
JP4421680B2 (ja) 多剤耐性のモディファイアーとしての新規カルバメートおよびウレア
FI89907B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbamoyloxietylsubstituerade aminderivat
CZ282919B6 (cs) Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
NZ249789A (en) Hydrazine, carbazate and 1,2-diazacyclic derivatives and pharmaceutical compositions
WO2008076685A2 (en) Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
CZ149197A3 (en) Novel amino acid derivatives with enhanced resistance to a plurality of medicaments
BG107789A (bg) Амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на заболявания на нервната система
CZ348898A3 (cs) Karboxamidové deriváty pyrrolidinu, piperidinu a hexahydroazepinu
HU211704A9 (en) Pyridinium derivatives, their production and use
Montero et al. Guanidinium and aminoimidazolinium derivatives of N-(4-piperidyl) propanamides as potential ligands for μ opioid and I2-imidazoline receptors: synthesis and pharmacological screening
PT88543B (pt) Processo para a preparacao de compostos derivados de amidina
EA001904B1 (ru) Арилзамещенные пиперазины для лечения доброкачественной гиперплазии простаты
FI85700B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart piperidinderivat.
CS195891A3 (en) Derivatives of thiazolidinecarboxylic acid amides exhibiting anti-allergic activity, their preparation and application
KR100307845B1 (ko) 신규한n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드신규한도파민수용체서브타입특이적리간드
SU1706386A3 (ru) Способ получени замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей
AU2007334111B2 (en) Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
AU2013231117B2 (en) Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
JPS62277372A (ja) 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤
AU2003200066A1 (en) Amine Derivatives of Oxo- and Hydroxy-substituted Hydrocarbons
MXPA93002392A (es) Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
TW200412932A (en) Compounds with anti-parasitic activity and medicaments containing them
Sasho et al. Synthesis of 2-imidazolidinylidene propanedenitrile derivatives as stimulators of gastrointestinal motility—II

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.