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Verfahren zur Herstellung von basischen Bis-N-phenylurethanen Es ist
bereits bekannt, daB Phenylcarbaminsäureester, die sich von basischen Alkoholen
ableiten, zum Teil gute lokalunästhetische Wirkung besitzen. Derartige Verbindungen
sind beispielsweise durch Umsetzung von Phenylisocyanat mit Dialkylaminoäthanolen
oder -propanolen hergestellt worden (vgl. Chemisches Zentralblatt 1952, S. 3637;
amerikanische Patentschrift 2 409 o01).
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Auch aus basischen zweiwertigen Alkoholen, beispielsweise Dialkylaminopropandiolen,
hat man durch Umsetzung mit Phenylisocyanat Bis-urethane hergestellt und diese auf
ihre lokalunästhetische Wirkung geprüft (Söhring und Rautmann, Arzneimittelforschung,
2. Jahrgang, S. 56o).
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Es wurde nun gefunden, daB man zu neuen basischen Bis-N-phenylurethanen
gelangt, wenn man Bis-(oxyalkyl)-amine der allgemeinen Formel
wobei R für einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl-,' oder Benzylrest steht und R1 und
R, einen aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise von 2
bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeuten, mit mindestens 2 Mol Phenylisocyanat umsetzt,
oder wenn man N-Benzyl-bis-(oxyalkyl)-amine der allgemeinen Formel
wobei Ri und R2 die angegebene Bedeutung haben, mit mindestens 2 Mol Phenylisocyanat
umsetzt, aus den erhaltenen Reaktionsprodukten den Benzylrest durch katalytische
Hydrierung abspaltet und die erhaltenen Dialkanolamin-bis-phenylurethane mit alkylierenden
öder cycloalkylierenden Mitteln behandelt.
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Als Bis-(oxyalkyl)-amine kommen z. B. in Frage: Am Stickstoff substituierte
Bis-(oxyäthyl)-amine, wie Methyl-bis-(ß-oxyäthyl)-amin, Äthyl-bis-(ß-oxyäthyl)-amin,
Propyl-bis-(ß-oxyäthyl)-amin, Isopropyl-bis-(ß-oxyäthyl)-amin, Butyl-bis-(ß-oxyäthyl)-amin,
Isobutyl-bis-(ß-okyäthyl)-amm, Cyclohexyl-bis-(ß-oxyäthyl)-amin, Benzyl-bis-(ß-oxyäthyl)-amin;
am Stickstoff substituierte Bis-(ß-oxypropyl)- bzw. Bis-(y-oxypropyl)-amine,wieMethyl-bis-(y-oxypropyl)-amin,
Methyl-bis-(ß-oxypropyl)-amin, ferner solche Amine, in denen die Oxygruppe in einer
längeren Alkylkette steht, wie beispielsweise Benzyl-bis-(ß-oxyß-methyl-heptyl)-amin
oder Benzyl-bis-(ß-oxy-ß-methyl-butyl)amin. Die letztgenannten Verbindungen sind
beispielsweise durch Umsetzung von Benzylhalogeniden mit den entsprechenden Aminoalkoholen,
wie sie nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 189 481 zugänglich sind,
herstellbar.
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Die Umsetzung der Bis-(oxyalkyl)-amine mit Phenylisocyanat kann sowohl
in Abwesenheit als auch in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als
Lösungsmittel eignen sich insbesondere Kohlenwasserstoffe, vor allem Benzol; auch
chlorierte Kbhlenwasserstoffe können verwendet werden.
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Die durch Umsetzung von Phenylisocyanat mit Benzyl-bis-(oxyalkyl)-aminen
erhaltenen N-Benzyldialkanolamin-bis-phenylurethane kann man durch katalytische
Hydrierung, wobei man zweckmäßig die Chlorhydrate oder Sulfate verwendet, unter
Abspaltung der Benzylgruppe in Dia,lkanol-amin-bisphenylurethane überführen. Diese
letztgenannten Verbindungen, "die am Stickstoff noch ein Wasserstoffatom enthalten,
können zur Herstellung anderer Homologen verwendet werden, indem sie mit alkylierenden
oder cycloalkylierenden Mitteln umgesetzt werden. So kann man beispielsweisse aus
Diäthylolamin-bis-phenylurethan und Butyraldehyd durch katalytische Hydrierung in
Methanol das N-Butyldiäthylol-amin-bis-phenylurethan erhalten.
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Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen
bilden gut kristallisierte Salze mit anorganischen und organischen Säuren, die gut
verträgliche, neutral reagierende Lösungen ergeben und von denen insbesondere die
entsprechenden Bis-phenylurethan-monochlorhydrate genannt seien. Sie zeichnen sich
durch eine starke lokalanästhetische Wirkung aus. Trotz ihrer starken Wirkung besitzen
die Verbindungen nur eine bemerkenswert geringe Giftigkeit und sind ausgezeichnet
verträglich. Hervorzuheben ist besonders ihre starke oberflächenunästhetische Wirkung.
So zeigt z. B. ,las N - Methyl - diäthylol - amin - bis - phenylurethanhydrochlorid
bei der Prüfung als Oberflächenanästhetikum an der Kaninchen-Cornea nach Regnier
bei einer Giftigkeit, die in der Größenordnung der des p-Amino-benzoesäure-N, N-diäthyl-amino-äthylesters
liegt, eine Wirkung von der halben Stärke des p-Butylamino-benzoesäure-dimethylamino-äthylesters.
Beispiel i 11,9 g Methyl-bis-(ß-oxyäthyl)-amin und 23,8 g Phenylisocyanat werden
zusammengegeben. Die flüssige Mischung erwärmt sich stark. Man erhitzt noch 2 Stunden
auf dem Dampfbad, nimmt in Äther auf und fällt das N-Methyl-diäthylol-amin-bis-phenylurethan-chlorhydrat
mit alkoholischer Salzsäure. Man erhält zuerst Schmieren, die nach einer Zeit durchkristallisieren.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 193 bis 19q.°.
Die Ausbeute beträgt 11,9 g. Beispiel 2 17,1 g Butyl-bis-(ß-oxyäthyl)-amin
und 23,8 g Phenylisocyanat werden i Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten
wird das Reaktionsprodukt in Essigester aufgenommen und mit alkoholischer Salzsäure
das N-Butyl-diäthylolamin-bis-phenylurethan-chlorhydrat gefällt. Das Produkt schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 131 bis 132°. Die Ausbeute beträgt 2i,2
g. Beispiel 3 i1 g Isopropyl-bis-(ß-oxyäthyl)-amin werden mit 19,4 g Phenylisocyanat
auf dem Dampfbad erhitzt. Man läßt erkalten, nimmt in Äther auf und schüttelt mit
verdünnter Salzsäure wiederholt aus. Die salzsaure Phase wird mit Kaliumcarbonat
alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers
hinterbleiben 28 g eines Öles, das in Aceton gelöst wird. Mit alkoholischer Salzsäure
wird das N-Isopropyl-diäthylol-bis-phenyluretha.n-chlorhydrat ausgefällt. Man saugt
ab und kristallisiert aus Isopropylalkohol um. Die Ver-Verbindung schmilzt bei 18i°.
Die Ausbeute beträgt 17,8 g. Beispiel ¢ 18,3 g Benzyl-bis-(ß-oxyäthyl)-amin und
23,8 g Phenylisocyanat werden zusammengegeben. Unter Entmischung tritt alsdann starke
Erwärmung auf. Nach dem Erkaltenlassen nimmt man in Äther auf und säuert mit ätherischer
Schwefelsäure an. Die ausgefallenen Schmieren von N-Benzyl-diäthylolamin
-bis-phenylurethan-sulfat
kristallisieren beim Anreiben. Man saugt ab und kristallisiert das Produkt aus Äthanol
um. F. = 143 bis z44°. Die Ausbeute beträgt etwa 40 g.
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Beispiel 5 13,3 g Äthyl-bis-(ß-oxyäthyl)-amin und 7,4,5 g Phenylisocyanat
werden zusammengegeben und x Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten
wird die Reaktionsmischung in Äther aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt.
Dabei scheidet sich das Chlorhydrat als öliges Produkt ab, das bald kristallin erstarrt.
Aus Methanol und Äther kristallisiert das N-Äthyldiäthylolamin - bis - phenylurethan
- Chlorhydrat vom F. 157 bis z59°. Ausbeute 18 g.
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Beispiel 6 a) 37 g N-Benzyl-diäthylolamin-bis-phenylurethansulfat
(erhalten nach der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift) werden in 300 ccm
Methanol gelöst und bei 6o° mit Palladiumkatalysator hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme
filtriert man heiß vom Katalysator ab und engt ein. Man erhält in. sehr guter Ausbeute
Diäthylolamin-bis-phenylurethansulfat vom Schmelzpunkt =89° (unter Zersetzung).
Schmelzpunkt des Chlorhydrats 2x2° (unter Zersetzung).
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b) 4o g Diäthylolannin-bis-phenylurethan-chlorhydrat (Schmelzpunkt
2x2°, unter Zersetzung) werden in Zoo ccm Wasser gelöst und mit Kaliumcarbonat alkalisch
gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung
wird abgetrennt und der Überschuß an Äther abdestilliert. Der erhaltene Rückstand
wird in 300 ccm Methanol gelöst, mit 15 ccm einer 300o/igen alkoholischen
Formaldehydlösung versetzt und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 4o bis 50° mit
Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator
ab und dampft die alkoholische Lösung vollkommen ein. Der Rückstand wird mit alkoholischer
Salzsäure neutralisiert. Auf Zusatz von Essigsäureäthylester kristallisiert das
N-Methyl-di-äthylolamin-bis-phenylurethan-chlorhydrat aus, das, aus Äthylalkohol
umkristallisiert, bei 193 bis z94° schmilzt. Die Ausbeute beträgt 32 g.