FI89263B - 4-demetoxi-4-aminodaunomycinon och foerfarande foer dess framstaellning - Google Patents

4-demetoxi-4-aminodaunomycinon och foerfarande foer dess framstaellning Download PDF

Info

Publication number
FI89263B
FI89263B FI881792A FI881792A FI89263B FI 89263 B FI89263 B FI 89263B FI 881792 A FI881792 A FI 881792A FI 881792 A FI881792 A FI 881792A FI 89263 B FI89263 B FI 89263B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
daunomycinone
demethoxy
amino
deoxy
Prior art date
Application number
FI881792A
Other languages
English (en)
Other versions
FI89263C (fi
FI881792A0 (fi
FI881792A (fi
Inventor
Antonino Suarato
Michele Caruso
Federico Arcamone
Francesco Angelucci
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878709353A external-priority patent/GB8709353D0/en
Priority claimed from GB888803302A external-priority patent/GB8803302D0/en
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of FI881792A0 publication Critical patent/FI881792A0/fi
Publication of FI881792A publication Critical patent/FI881792A/fi
Priority to FI920227A priority Critical patent/FI89496C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89263B publication Critical patent/FI89263B/fi
Publication of FI89263C publication Critical patent/FI89263C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

39263 4-demetoksi-4-aminodaunomysinon ja menetelmä sen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta 4-demetoksi-4-amino-dauno-5 mysinonia, jolla on kaava II, joka on käyttökelpoinen välituote kasvaimia estävien antrasykliiniglykosidien valmistamiseksi, sekä menetelmää sen valmistamiseksi.
0 OH n 10 (II) NH2 0 OH oh
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia väli-15 tuotteita farmakologisesti tehokkaiden antrasykliiniglykosidien valmistamiseksi, joiden kaava on 0 OH 0 20 ^0vO^R' NH„ 0 OH 1 L 0 OH N H 2 jossa Ri on vety, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ja niiden valmistus on kuvattu tästä hakemuksesta jaka-30 maila erotetussa hakemuksessa 92 0227.
Kaavan (II) mukainen daunomysinonijohdannainen voidaan valmistaa menetelmällä, jossa: 35 (a) kaavan (V) mukaisesta karminomysinonista . —. 0 OH 0 m [Oi JO , Jv,i HO 0 OH 0‘h 2 39263 poistetaan hydraamalla 7a-hydroksyyliryhmä; (b) muodostunut kaavan (VI) mukainen 4-demetyyli-7-deoksi-daunomysinoni 5 0 OH 0
OH O OH
10 saatetaan reagoimaan 4-fluoribentseenisulfonyylikloridin kanssa N,N-di-isopropyylietyyliamiinin ja katalyyttisen määrän 4-dimetyyliaminopyridiiniä läsnäollessa; 15 (c) muodostunut 4-demetoksi-4-0-[4-fluoribentseenisul- fonyyli]-7-deoksi-daunomysinoni, jonka kaava (VII) on 0 ΌΗ 0
0 0 OH
SO, (VII) . Φ
F
saatetaan reagoimaan bentsyyliamiinin kanssa; (d) muodostuneesta 4-demetoksi-4-bentsyyliamino-7-30 deoksi-daunomysinonista, jonka kaava (Vili) on 0 OH 0
35 NH 0 0H
CH, έ (I : 3 69263 poistetaan bentsyyliryhmä katalyyttisesti hydraamalla; (e) muodostuneen 4-demetoksi-4-amino-7-deoksi-daunomysi-nonin, jonka kaava (IX) on 5 0 OH 0 10 NH2 o oh 4-aminoryhmä suojataan käsittelemällä trifluorietikkahap-poanhydridillä, 15 (f) liitetään uudestaan 7a-hydroksiryhmä muodostuneeseen kaavan (XII) mukaiseen yhdisteeseen 20 (XII)
Cl 3C0NH o oh jolloin saadaan kaavan (II) mukaisen daunomysinonijohdan-25 naisen suojattu, kaavan (XIII) mukainen johdannainen 0 OH o CF3C0NH o oh 0'h ja (g) kaavan (XIII) mukaisesta, suojatusta johdannaisesta 35 poistetaan haluttaessa 4-aminosuojaryhmä, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen daunomysinonijohdannainen 4 89263 ooh q 5 [Oj" jXX Xoh (II) nh2 o oh 0‘ Tämä menetelmä on kuvattu jäljempänä kaaviossa I.
10 Lähtöaine menetelmään on luonnon karminomysinoni (V). Sulfonylointireaktio, t.s. vaihe (b), johtaa ainoastaan substituoidun C-4-0-sulfonyylijohdannaisen (VII), muodostumiseen, vaikuttamatta asemissa C-6-OH tai C-ll-OH. On 15 korostettava, että tämä odottamaton selektiivisyys on saavutettu ainoastaan tässä kuvatuissa reaktio-oloissa.
Reaktio (c) on uusi reaktio antrasykliinikemiassa, luultavasti johtuen sekä kinoniosan että C-4-asemassa olevan 20 4-fluori-bentseenisulfonyyliryhmän attrahoivasta vaiku tuksesta. Mieluimmin reaktio suoritetaan tetrahydrofu-raanissa huoneen lämpötilassa. Vaihe (e) suoritetaan trifluoriasetanhydridillä.
li 5 39265
KAAVIO I
H0 5 oh 6η oh o oh 9¾^9$#^ -§ & - 9Φ§εΑ - ·-
NN! ö OH COCF3NH o OH
-.-. IX XII
: 06§C^ - COCFjNH O 0H 6h NH2 ö OH φΗ
xm IX
6 89263
Vaihe (f) voidaan suorittaa menetelmän mukaan, jonka ovat kuvanneet C.M. Wong et ai.. Can. J. Chem., 51, 446 (1973). Mieluimmin se tapahtuu kaavan (XII) mukaisessa 4-demetoksi-4-(suoj attu amino)-7-deoksi-daunomysinoniyhdi s-5 teessä 0 OH 0 10 C0CF3NH o oh suojaamalla 13-ketoryhmä etyleeniglykoli-käsittelyllä; muodostunut yhdiste bromataan 7-asemassa ja 7-bromi- ja 13-ketaaliryhmät hydrolysoidaan kaavan (XIII) mukaisen 4-15 demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-daunomysinonin valmis tamiseksi ΟΦίΟ4' COCF-, NH 0 OH i
3 OH
Bromaus tapahtuu tavallisesti käsittelemällä bromilla tai N-bromisukkinimidillä 2,2’-atso-bis(isobutyronitriilin) 25 läsnäollessa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
ESIMERKKI 1 30 4-demetyyli-7-deoksi-daunomysinoni (VI) 1,5 g 4-demetyyli-daunomysinonia (V) liuotettuna seokseen, jossa oli 100 ml dioksaania ja 100 ml etanolia, 35 hydrattiin 0,3 g:n 5 %:ista Pd-BaS04-katalysaattoria läsnäollessa huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Suodatettiin, jonka jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä ja 4-demetyy- 7 89263 li-7-deoksi-daunomysinoni (VI) otettiin talteen melkein kvantitatiivisella saannolla.
TLC piihappogeelillä F254 (Merck) eluointiaineena toluee-5 ni: asetoni-seos (9:1, til.): Rf = 0,30.
ESIMERKKI 2 4-demetyyli-4-0-(4-fluoribentseenisulfonyyli)-7-deoksi-10 daunomysinoni (VII)
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 1,0 g 4-deme-tyyli-7-deoksi-daunomysinonia (VI) 200 ml:ssa vedetöntä metyleenidikloridia, joka sisälsi 0,52 ml N,N-di-isopro-15 pyylietyyli-amiinia ja katalyyttisen määrän 4-dimetyy- liaminopyridiiniä, lisättiin huoneen lämpötilassa 0,52 g 4-fluoribentseenisulfonyylikloridia. 30 minuutin kuluttua transformaatio oli täysin tapahtunut ja reaktioseos pestiin 0,1 N vesipitoisella kloorivetyhapolla, jonka jäl-20 keen vedellä.
Orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla, liuotin suodatettiin pois ja poistettiin tyhjössä. Raakatuote otettiin talteen pieneen määrään tolueenia ja 25 kiteytettiin, saatiin 0,6 g kaavan (IV) mukaista puhdasta 4-demetyyli-4-0-sulfonaattijohdannaista. Tuotetta saatiin lisää 0,3 g puhdistamalla liuotin pylväskromatografises-ti, eluointiaineena käytettiin tolueenin ja asetonin seosta. Saanto oli 80 %.
30 TLC piihappogeelillä F254 (Merck) eluointiaineena toluee-ni: asetoni-seos (9:1, til.): Rf - 0,26.
35 β 89263 FDMS [ΜΠ 526 UV Xmaks (MeOH): 524, 490 nm 1HNMR (200 MHz, CDC13) 6: 13,43, 13,36 (s, 2H, 11-OH. 6-OH) 5 8,38 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H, 1-H) 8,02 (m, 2H, OS02 F) 7,80 (dd, J - 7,9, 8,1 Hz, 1H 2-H) 10 7,62 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H, 3-H) 7,23 (m, 2H, OS02-^>- F) 3,77 (s, 1H, 9-OH) 15 3,1-2,8 (m, 4H, 7-CH2, 10-CH2) 2,38 (s, 3H, COCHj) 2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-CH2).
ESIMERKKI 3 20 4-demetoksi-4-bentsyyliamino-7-deoksi-daunomysinoni (Vili) 0,8 g kaavan (VII) mukaista yhdistettä liuotettiin 100 25 ml:aan tetrahydrofuraania ja 0,5 ml bentsyyliamiinia lisättiin. Seosta pidettiin 40“C:ssa 36 tuntia, samalla sekoittaen, sen jälkeen lisättiin 50 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa ja 100 ml metyleenidikloridia. Orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa vedellä ja kuivattiin ve-30 dettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä. Raakatuote kromatografoitiin pikakromatografisesti eluointiaineena tolueenin ja asetonin seos, saatiin 0,48 g 4-demetoksi-4-bentsyyliamino-7-deoksi-dauno-mysinonia (VIII). Saanto 69 %.
TLC piihappogeelilevyllä F254 (Merck) eluointiaineena tolueeni:asetoni-seos (9:1, til.): Rf = 0,28.
Il 35 9 89263 FDMS [m;] 457 UV λΜΐί. (MeOH): 548 nm 1HNMR (200 MHz, CDC13) δ: 5 13,58 (s, 2H, 6-OH, 11-0H) 9,86 (t, J = 5,7 Hz, 1H, NH-CH2Ph) 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H, 1-H) 7,49 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1H, 2-H) 7,4 - 7,2 (m, 5H, NHCH2Ph) 10 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 3-H) 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H, NHCH2Ph) 3,1 - 2,9 (m, 4H, 10-CH,. 7-CH,) 2,37 (s, 3H, C0CH3) 2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-CH,) 15 ESIMERKKI 4 4-demetoksi-4-amino-7-deoksi-daunomysinoni (IX) 20 0,45 g 4-demetoksi-4-bentsyyliamino-7-deoksi-daunomysino- nia (VIII) liuotettiin seokseen, jossa oli 40 ml etanolia, 20 ml etikkahappoa ja 0,4 ml 37 %:ista vesipitoista kloorivetyhappoa. Lisättiin 0,2 g 5 %:ista Pd/BaS04-kata-lysaattoria ja seosta hydrattiin 1 ilmakehän paineessa 1 25 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Raakatuote kromatografoitiin pikakromatografisesti eluointiaineena tolueenin ja asetonin seos, saatiin 0,2 g (saanto 75 %) 4-demetoksi-4-amino-7-deoksi-daunomysinonia 30 (IX).
TLC piihappogeelilevyllä F254 (Merck) eluointiaineena to-lueeni:asetoni-seos (9:1, til.): Rf = 0,17.
35 ίο 8 9263 FDMS cm: 3 367 UV K*k. (MeOH): 536, 508 nm 1HNMR (200 MHz, CDC13) 6: 13,62, 13,55 (s, 2H, ll-OH. 6-0H) 5 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1-H) 7,46 (dd, J = 7,7, 8,3 Hz, 1H, 2-H) 6,93 (d, J - 8,3 Hz, 1H, 3-H) 6,8 - 7,0 (leveä signaali, 2H, NH2) 3,83 (s, 1H, 9-OH) 10 3,1 - 2,8 (m, 4H, 7-CH?. 10-CH.) 2,37 (s, 3H, COCH3) 2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-CH,) ESIMERKKI 5 15 4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-7-deoksi-daunomysinoni (XII) 0,2 g 4-demetoksi-4-amino-7-deoksi-daunomysinonia (IX) 20 liuotettiin 20 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia, jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 0,3 ml trifluoriasetan-hydridiä. 10 minuutin kuluttua lisättiin vesipitoista natriumvetykarbonaattia. Orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa vedellä ja erotettiin, kuivattiin vedettömällä 25 natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, saatiin kaavan (XII) mukainen yhdiste kvantitatiivisella saannolla.
TLC piihappogeelillä F254 (Merck) eluointiaineena toluee-30 ni: asetoni-seos (9:1, til.): Rf = 0,32.
ESIMERKKI 6 4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-daunomysinoni (XIII)
Suspensiota, jossa oli 0,2 g kaavan (XII) mukaista yhdistettä 15 ml:ssa bentseeniä ja 0,5 ml:ssa etyleeniglyko- 35 11 89263 lia, keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia 0,015 g:n p-tolueenisulfonihappoa läsnäollessa, käyttäen Dean-Stark-laitetta.
5 Seos jäähdytettiin, pestiin vesipitoisella natriumvety-karbonaatilla ja vedellä, jonka jälkeen haihdutettiin kuiviin, saatiin 0,2 g odotettua ketaalia.
Viimeksi mainittu liuotettiin 125 ml:aan metyleenidiklo-10 ridia 40°C:ssa ja käsiteltiin bromilla (1,7 ml 0,6 molaa-rista liuosta metyleenidikloridissa) 0,25 g:n 2,2'-atso-bis-iso-butironitriiliä läsnäollessa.
3 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja uutettiin vesipi-15 toisella natriumvetykarbonaatilla, sen jälkeen pestiin kaksi kertaa metyleenidikloridilla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Tämä jäännös liuotettin 3 ml:aan trifluorietik-kahappoa ja 0,3 ml:aan vettä 0*C:ssa ja sekoitettiin 1 tunti, jonka jälkeen uutettiin metyleenidikloridilla.
20
Orgaaninen faasi pestiin vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä. Liuotin suodatettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 0,1 g 4-demetoksi-4-N-trifluoriasetamido-25 daunomysinonia (XIII), saanto oli 48 %.
TLC piihappogeelilevyllä F254 (Merck) eluointiaineena CH2C12:asetöni-seos (95:5, til.): Rf = 0,23.
30 FDMS [Mt] 479 ESIMERKKI 7 4-demetoksi-4-amino-daunomysinoni (II) 0,1 g 4-aminosuojattua, kaavan (XIII) mukaista johdannaista kaadettiin seokseen, jossa oli 20 ml metanolia ja 35 12 89263 10 ml vesipitoista natriumvetykarbonaattia, ja sekoitettiin 1 tunti, jonka jälkeen lisättiin vesipitoista kloo-rivetyhappoa ja metyleenikloridia. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä, liuotin poistettiin tyhjössä, 5 saatiin 0,8 g 4-demetoksi-4-amino-daunomysinonia (II).
TLC piihappogeelilevyllä F254 (Merck) eluointiaineena CH2C12:asetoni-seos (95:5, til.): Rf = 0,10.
10 FDMS [MI] 383 1HNMR (200 MHz, CDC13) δ : 14,00 (s, 1H, 6-OH) 13,52 (s, 1H, 11-QH) 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H, 1-H) 15 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H, 2-H) 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H, 3-H) 6,80 (leveä, 2H, 4-NH,) 5,32 (ddd, J * 2,0, 4,8, 4,8 Hz, 1H, 7-H) 4,54 (s, 1H, 9-OH) 20 3,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H, 7-OH) 3,17 (dd, J = 2,0, 19,0 Hz, 1H, lOe-H) 2,92 (d, J = 19,0 Hz, 1H, lOax-H) 2,45 (s, 3H, COCH3) 2,35 (ddd, J = 2,0, 2,0, 15,0 Hz, 1H, 8e-H) 25 2,14 (dd, J = 4,8, 15,0 Hz, 1H, 8ax-H) li

Claims (23)

13 89263 1. 4-demetoksi-4-amino-daunomysinoni, jolla on kaava (II)
5. OH η (H) NH2 o OH 0'h 10
2. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 esitetyn kaavan (II) mukaisen antrasyklinonin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 15 (a) poistetaan hydraamalla 7a-hydroksyyliryhmä karminomy- sinonista, jonka kaava (V) on
0 OH 0 HO 0 OH 0'H (b) muodostunut 4-demetyyli-7-deoksi-daunomysinoni, jonka . . kaava (VI) on 25
0 OH o OH 0 OH 30 saatetaan reagoimaan 4-fluoribentseenisulfonyylikloridin kanssa N,N-di-isopropyylietyyliamiinin ja katalyyttisen määrän 4-dimetyyliaminopyridiiniä läsnäollessa; 35 (c) muodostunut 4-demetoksi-4-0-[4-fluoribentseenisul- fonyyli]-7-deoksi-daunonysinoni, jonka kaava (VII) on 14 89263 O OH O O 0 0H (VH, Φ io 1 F saatetaan reagoimaan bentsyyliamiinin kanssa; (d) muodostuneesta 4-demetoksi-4-bentsyyliamino-7-deoksi-15 daunomysinonista, jonka kaava (VIII) on
0 OH 0
20 N” ° (VIII) CHL 25 poistetaan bentsyyliryhmä katalyyttisesti hydraamalla; (e) muodostuneen 4-demetoksi-4-amino-7-deoksi-daunomysi-nonin, jonka kaava (IX) on 30
0 OH 0
35 NH2 o oh 4-aminoryhmä suojataan käsittelemällä trifluorietikkahap- II is 89263 poanhydridillä; (f) muodostuneeseen kaavan (XII) mukaiseen yhdisteeseen 5 (XII)
10 CFjCONH 0 OH liitetään uudestaan 7a-hydroksiryhmä, jolloin saadaan kaavan (II) mukaisen daunomysinonijohdannaisen suojattu, 15 kaavan (XIII) mukainen johdannainen
0 OH 0
20 CF3CONH 0 OH 0'H ja (g) kaavan (XIII) mukaisesta suojatusta johdannaisesta 25 poistetaan 4-aminosuojaryhmä, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen daunomysinonijohdannainen
0 OH 0 ;; » nh2 o oh oh is 89263 1. 4-demetoxi-4-amino-daunomycinon med formeln (II)
5. OH n (ii> NH2 0 0H OH 10
2. Förfarande för framställning av antracyklinon med den i patentkravet 1 anförda formeln (II), kanne- t e c k n a t därav, att 15 (a) 7a-hydroxylgruppen avlägsnas frän karminomycinon med formeln (V)
0 OH 0 (03^ (v) HO 0 OH 0'h genom att hydrera; (b) den bildade 4-demetyl-7-deoxi-daunomycinonen med 25 formeln (VI)
0 OH 0
30 OH 0 OH omsättes med 4-fluorbensensulfonylklorid i närvaro av N,N-di-isopropyletylamin och en katalytisk mängd av 4-dimetylaminopyridin; 35 (c) den bildade 4-demetoxi-4-0-[4-fluorbensensulfonyl]-7-deoxi-daunomycinonen med formeln (VII) li 17 89263 O OH O O O OH ?°2 (VII) Φ ίο T F omsättes med bensylamin; (d) frän den bildade 4-demetoxi-4-bensylamino-7-deoxi-15 daunomycinonen med formeln (VIII)
20 N» o OH (VIII) i CH9 ·: 25 avlägsnas bensylgruppen genom att hydrera katalytiskt; (e) 4-aminogruppen av den bildade 4-demetoxi-4-amino-7-deoxi-daunomycinon med formeln (IX) Λ*. 30
0 OH o . : 35 NH2 0 OH skyddas med behandling av trifluorättiksyra-anhydrid; 18 89263 (f) 7ot-hydroxigruppen fogas pä nytt i den bildade föreningen med formeln (XII) ,
5. OH ° (xii) CF3CONH 0 OH 10 varvid erhälles ett skyddat derivat av daunomycinon-derivatet med formeln (II), vilket har formeln (XIII) 15. pH 0 cf3conh o oh 0'h 20 och g) 4-aminoskyddsgruppen avlägsnas frän det skyddade deri-vatet med formeln (XIII), varvid erhälles daunomycinonde-rivatet med formeln (II). : 25
0 OH n
30 NH 2 o OH OH 1 35 I;
FI881792A 1987-04-21 1988-04-18 4-demetoxi-4-aminodaunomycinon och foerfarande foer dess framstaellning FI89263C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI920227A FI89496C (fi) 1987-04-21 1992-01-17 Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8709353 1987-04-21
GB878709353A GB8709353D0 (en) 1987-04-21 1987-04-21 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines
GB8803302 1988-02-12
GB888803302A GB8803302D0 (en) 1988-02-12 1988-02-12 Conversion of 4-demethoxy-4-amino anthracyclinones into 4-demethoxy-anthracyclinones

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI881792A0 FI881792A0 (fi) 1988-04-18
FI881792A FI881792A (fi) 1988-10-22
FI89263B true FI89263B (fi) 1993-05-31
FI89263C FI89263C (fi) 1993-09-10

Family

ID=26292154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI881792A FI89263C (fi) 1987-04-21 1988-04-18 4-demetoxi-4-aminodaunomycinon och foerfarande foer dess framstaellning

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4965351A (fi)
EP (2) EP0426653B1 (fi)
JP (1) JP2651414B2 (fi)
KR (1) KR880012627A (fi)
CN (2) CN1022038C (fi)
AT (2) ATE141251T1 (fi)
AU (2) AU600816B2 (fi)
CA (2) CA1315775C (fi)
CS (2) CS270585B2 (fi)
DE (2) DE3876482T2 (fi)
DK (2) DK170405B1 (fi)
ES (2) ES2093034T3 (fi)
FI (1) FI89263C (fi)
GR (2) GR3007163T3 (fi)
HR (2) HRP920920B1 (fi)
HU (2) HU202810B (fi)
IE (1) IE63510B1 (fi)
IL (1) IL86088A (fi)
MY (2) MY103365A (fi)
NO (1) NO168702C (fi)
NZ (1) NZ224252A (fi)
PT (2) PT87270B (fi)
SI (1) SI8810759A8 (fi)
SU (2) SU1614764A3 (fi)
YU (2) YU46455B (fi)
ZA (1) ZA882732B (fi)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8803301D0 (en) * 1988-02-12 1988-03-09 Erba Carlo Spa Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin
GB8818167D0 (en) * 1988-07-29 1988-09-01 Erba Carlo Spa Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation
US5412081A (en) * 1989-02-07 1995-05-02 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. New 4'-epi-4'-amino anthracyclines
GB8904794D0 (en) * 1989-03-02 1989-04-12 Erba Carlo Spa Process for preparing anthracyclinones
GB8905668D0 (en) * 1989-03-13 1989-04-26 Erba Carlo Spa New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives
GB9019934D0 (en) * 1990-09-12 1990-10-24 Erba Carlo Spa 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines
GB9216962D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US5948896A (en) * 1997-08-13 1999-09-07 Gem Pharmaceuticals Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives
US5942605A (en) * 1998-03-03 1999-08-24 Gem Pharmaceuticals, Inc. 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them
KR20020008297A (ko) * 2000-07-21 2002-01-30 채문식 안스라사이클린계 항생물질 도노마이신을 이용한식물병방제용 살균제
CA2472103A1 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US7053191B2 (en) * 2003-05-21 2006-05-30 Solux Corporation Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin
EP1648417A4 (en) * 2003-07-18 2010-01-20 Santarus Inc PHARMACEUTICAL FORMULATION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL ACIDITY RELATED DISORDERS
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US7353034B2 (en) 2005-04-04 2008-04-01 X One, Inc. Location sharing and tracking using mobile phones or other wireless devices
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
US8846882B2 (en) 2011-04-29 2014-09-30 Synbias Pharma Ag Method of producing 4-demethoxydaunorubicin
DK2991993T3 (en) * 2013-04-29 2018-07-30 Nerviano Medical Sciences Srl NEW MORPHOLINYLANTHRACYCLINE DERIVATIVES
CN107001384A (zh) * 2014-11-05 2017-08-01 内尔维阿诺医学科学有限公司 官能化的吗啉基蒽环类衍生物

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE905014C (de) * 1944-09-23 1954-02-25 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zum Ersatz der Diazogruppe durch Wasserstoff
US3803124A (en) 1968-04-12 1974-04-09 Farmaceutici It Soc Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives
GB1467383A (en) * 1974-06-12 1977-03-16 Farmaceutici Italia Daunomycin analogues
GB1500421A (en) * 1975-01-22 1978-02-08 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones
GB1511559A (en) 1975-09-26 1978-05-24 Farmaceutici Italia Anthracycline glycosides
US4021457A (en) * 1975-11-18 1977-05-03 Research Corporation Intermediates for polycyclic quinonoid antibiotics
US4012448A (en) * 1976-01-15 1977-03-15 Stanford Research Institute Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin
GB1509875A (en) 1976-06-14 1978-05-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides
GB1567456A (en) * 1976-11-16 1980-05-14 Farmaceutici Italia Daunomycin derivatives
US4109076A (en) * 1977-09-08 1978-08-22 Sri International 5-iminodaunomycin
US4348388A (en) * 1980-04-02 1982-09-07 G.D. Searle & Co. 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs
DE51280T1 (de) * 1980-11-01 1983-01-20 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano Anthracyclin-glycoside, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre herstellung und arzneimittel.
US4413120A (en) * 1981-04-06 1983-11-01 Purdue Research Foundation Process for producing acosamine, daunosamine, 1-thioacosamine and related compounds
IT1168014B (it) * 1981-08-05 1987-05-20 Erba Farmitalia Forme farmaceutiche a cessione protratta
US4563444A (en) * 1982-05-26 1986-01-07 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Anthracycline glycosides, use and compositions containing same
US4448724A (en) * 1982-12-20 1984-05-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthesis of 4-demethoxydaunomycinone
EP0159357B1 (en) * 1983-10-19 1992-09-09 The University Of Melbourne Carminomycinone precursors and analogues and derivatives thereof
US4564674A (en) * 1983-10-31 1986-01-14 Sagami Chemical Research Center Process for an anthracycline derivative, and an anthracyclinone derivative useful for the process
US4591637A (en) * 1985-01-17 1986-05-27 Sri International Open chain-morpholino adriamycins
GB8617742D0 (en) * 1986-07-21 1986-08-28 Erba Farmitalia 6-amino anthracyclines
GB8803301D0 (en) * 1988-02-12 1988-03-09 Erba Carlo Spa Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin

Also Published As

Publication number Publication date
MY104645A (en) 1994-04-30
PT87270B (pt) 1995-05-04
HU200188B (en) 1990-04-28
IE881171L (en) 1988-10-21
FI89263C (fi) 1993-09-10
CS270596B2 (en) 1990-07-12
CN1024545C (zh) 1994-05-18
SU1729294A3 (ru) 1992-04-23
HU895388D0 (en) 1990-03-28
NO881710D0 (no) 1988-04-20
EP0288268A3 (en) 1988-12-14
AU1469588A (en) 1988-10-27
HRP920920B1 (en) 1998-08-31
EP0288268A2 (en) 1988-10-26
DK174561B1 (da) 2003-06-10
US4965351A (en) 1990-10-23
AU600816B2 (en) 1990-08-23
DK210688A (da) 1988-10-22
FI881792A0 (fi) 1988-04-18
JP2651414B2 (ja) 1997-09-10
CA1315775C (en) 1993-04-06
CS265888A2 (en) 1989-11-14
SU1614764A3 (ru) 1990-12-15
HRP920898B1 (en) 2000-12-31
DE3855480D1 (de) 1996-09-19
YU46489B (sh) 1993-10-20
IE63510B1 (en) 1995-05-03
NO881710L (no) 1988-10-24
EP0426653A1 (en) 1991-05-08
CN1069722A (zh) 1993-03-10
EP0426653B1 (en) 1996-08-14
PT101194B (pt) 1999-09-30
FI881792A (fi) 1988-10-22
NO168702C (no) 1992-03-25
HU46335A (en) 1988-10-28
ATE141251T1 (de) 1996-08-15
DK210688D0 (da) 1988-04-18
JPS63313796A (ja) 1988-12-21
YU94089A (en) 1989-10-31
SI8810759A8 (en) 1996-04-30
CS270585B2 (en) 1990-07-12
DE3855480T2 (de) 1997-01-02
PT101194A (pt) 1994-09-30
IL86088A0 (en) 1988-09-30
ES2093034T3 (es) 1996-12-16
GR3007163T3 (fi) 1993-07-30
PT87270A (pt) 1989-05-12
DK170405B1 (da) 1995-08-21
CN88102182A (zh) 1988-12-28
HRP920898A2 (en) 1997-04-30
YU46455B (sh) 1993-10-20
CN1022038C (zh) 1993-09-08
US4985548A (en) 1991-01-15
DE3876482T2 (de) 1993-04-15
ZA882732B (fi) 1988-10-17
CS711788A2 (en) 1989-11-14
DE3876482D1 (en) 1993-01-21
AU5591690A (en) 1990-09-20
EP0288268B1 (en) 1992-12-09
IL86088A (en) 1992-11-15
GR3021004T3 (en) 1996-12-31
MY103365A (en) 1993-06-30
HU202810B (en) 1991-04-29
CA1318665C (en) 1993-06-01
DK104694A (da) 1994-09-12
NZ224252A (en) 1991-09-25
ES2042737T3 (es) 1993-12-16
YU75988A (en) 1989-10-31
KR880012627A (ko) 1988-11-28
NO168702B (no) 1991-12-16
HRP920920A2 (hr) 1994-04-30
AU621222B2 (en) 1992-03-05
ATE83239T1 (de) 1992-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89263B (fi) 4-demetoxi-4-aminodaunomycinon och foerfarande foer dess framstaellning
US4327029A (en) Anthracycline derivatives, their preparation and use
US4465671A (en) Anthracycline glycosides use and compositions containing same
DK170157B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon
CS257292B2 (en) Production method of amikacine
EP0024727B1 (en) Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them
EP0051279B1 (en) Anthracycline glycosides, intermediate compounds, process for preparing both and pharmaceutical compositions
US4003922A (en) Synthesis of cis-1,4-cyclohexadiene dioxide
EP0022515B1 (en) Anthracycline glycosides, process for their preparation and therapeutical composition containing them
US5218130A (en) 4-substituted anthracyclinones and their preparation
US4749693A (en) Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof
FI92687B (fi) Menetelmä antrasyklinonien valmistamiseksi
DK150606B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden
HU209458B (en) Process for preparing 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoranthracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
Chari et al. Synthesis of Xanthone‐O‐Glycosides. II.. Synthesis of 1‐O‐β‐glycosides
JPH07224067A (ja) ７−アルコキシまたはヒドロキシスタウロスポリン系物質の製造法
SK278717B6 (sk) Deriváty 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmykozínu, spô
EP0113566A1 (en) New intermediate compounds for synthesis of aklavinones and their preparation
JPH032875B2 (fi)
SI9010399A (sl) Postopek za pripravo antraciklinonov

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A.

BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A.

FG Patent granted

Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A.