FI92687B

FI92687B - Menetelmä antrasyklinonien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI92687B
Application number: FI914053A
Authority: FI
Inventors: Franco Francalanci; Walter Cabri; Ilaria Candiani; Bernardinis Silvia De
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1989-03-02
Filing date: 1991-08-28
Publication date: 1994-09-15
Also published as: DE69001312D1; EP0385354A1; HU902357D0; PT93317A; FI92687C; MY105260A; IE63571B1; HUT58033A; AU636134B2; ZA901542B; KR900014286A; NO174546B; JPH04503803A; PT93317B; NO913382L; GB8904794D0; NO913382D0; FI914053A0; KR0171047B1; DE69001312T2

Description

92687

Menetelmä antrasyklinonien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antracyklinoner Tämä keksintö koskee menetelmää yleisen kaavan I mukaisten antrasyklinonien valmistamiseksi, ° X Λ (i)

To OH ÖH R

jossa kaavassa R tarkoittaa vetyatomia tai COOR^ryhmää, jossa R1 voi olla vetyatomi tai suora tai haarautunut, 1 - 10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu ketjun yhdessä tai useammassa hiiliatomissa inerteillä ryhmillä, kuten aryyliryhmällä, alkoksi-ryhmällä, esteriryhmällä tai amidoryhmällä.

Näin ollen tämä keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen antrasyklinonin valmistamiseksi, jossa menetelmässä: (i) (a) kaavan V mukainen 4-demetyyli-4-sulfonyyli-7-deok-si-13-dioksolanyyli-daunomysinoni : 0 l 9·-*Γ jossa R' tarkoittaa l - 10 hiiliatomia sisältävää alkyyli-. ryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, tai aryyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla, alkyylillä, alkoksilla tai nitrolla, saatetaan reagoimaan pelkistävissä olosuhteissa katalyyttisen määrän kanssa kaavan Vili mukaista yhdistettä 2 92687 MLnL'm jossa M tarkoittaa siirtymämetalliatomia, L ja L1, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpikin anionia tai neutraalimolekyyliä ja n ja m voivat vaihdella 0:sta - 4:SSn, kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi

R 0 OH

jossa R tarkoittaa vetyä; tai (b) edellä määritelty kaavan V mukainen 4-demetyyli-4-sul-fonyyli-7-deoksi-l3-dioksolanyyli-daunomysinoni karbony-loidaan hiilimonoksidilla nukleofiilin RjOH, jossa R-l tarkoittaa samaa kuin edellä, orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen ja edellä määritellyn kaavan vm mukaisen kata-lyyttiyhdisteen läsnäollessa edellä esitetyn kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R tarkoittaa COOR-l-ryhmää; j a (ii) muodostuneen kaavan VII mukaisen yhdisteen 7-asemaan liitetään α-hydroksiryhmä ja siitä poistetaan 13-okso-suo-jaryhmä happohydrolyysillä.

Määritelmissä alkyyliryhmä, kuten C1-C1Q-alkyyli, on tavallisesti Cj^-C^-alkyyli, esimerkiksi metyyli. Aryyliryhmä on mieluimmin fenyyli. Alkoksiryhmä on tavallisesti C^-C^-. alkoksi. Esteriryhmä on esimerkiksi (C^-C4-alkoksi)karbo- nyyli. Amidoryhmä on yleensä karbamoyyli. Halogeeneja ovat F, Cl ja Br. Tavallisesti m+n on ainakin 1, esimerkiksi 1, 2, 3 tai 4.

Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa 1. Siinä 3 92687 esitetty, kaavan II mukainen lähtöaine 4-demetyyli-7-deok-si-daunomysinoni voidaan valmistaa kemiallisella kokonais-synteesillä, kuten esitetään julkaisussa US-A-4046878: 0 Oli 0

Kaavio 1 ° oH οΓ-1° (οχ^ίοχ^)™ _„ _- (II) (IV)

o OH 0 Q

—- (V)

0 OH ClA

rVl^ 6h (vh, (I) 4 92687

Helpommin kaavan II mukainen yhdiste voidaan saada C4-OCH3-demetyloimalla luonnollisesti esiintyvä, kaavan III mukainen daunomysinoni, jonka jälkeen 7a-hydroksyyliryhmä hyd-rataan p OH O, {iii)

OCH3 0 OH ÖH

Sen jälkeen kaavan II mukaisessa yhdisteessä C13-ketoryhmä suojataan reaktiolla etyyliglykolin kanssa, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste

I—I

0 0H

(θΐ\ΌΪΓ0Η (IV)

Sh o öh joka selektiivisesti sulfonoidaan c4-0H-asemassa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste o OH 00 <V) ir**

Sulfonointiaine on sulfonyyliyhdiste, jonka kaavan VI on R'S02X (VI) jossa X voi olla halogeeniatomi, OSOR'-ryhmä, imidatsoli-di-, NH(C6H5)(R'S02)- tai jokin muu ryhmä, joka pystyy reagoimaan fenolin kanssa sulfonaatin muodostuessa, ja R' tarkoittaa 1 - 10 hiiliatomi sisältävää alkyyliryhmää, halo- tai polyhaloalkyyliryhmää tai aryyliryhmää, joka on 5 92687 mahdollisesti substituoitu halogeeniatomilla (-atomeilla), alkyyli-, alkoksi- tai nitroryhmillä. Edullisia ryhmiä, joita R' voi tarkoittaa, ovat trifluorimetyyli, 4-fluori-fenyyli ja 4-tolyyli.

Keksinnön menetelmän mukaisesti kaavan V mukainen yhdiste muutetaan kaavan vil mukaiseksi yhdisteeksi 0 OH 0 Ί <VII> T 0 ΪΗ käsittelemällä sopivassa liuottimessa kaavan Vili mukaisella yhdisteellä (jäljempänä viitataan katalyyttiin), MLnL'm (VIII) jossa M tarkoittaa siirtymämetalliatomia, L ja L', jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, voivat olla anioni, kuten Cl- tai CH3COO“, tai neutraalimolekyyli, kuten liuotinmo-lekyyli, mono- tai difosfiini, fosfiitti tai diamiini, n ja m voivat vaihdella 0:sta - 4:ään. Edullisia siirtymäme-talliatomeja, joita M voi tarkoittaa, ovat palladium tai nikkeli. Edullisia ryhmiä, joita L ja/tai L' voivat tarkoittaa, ovat triaryylifosfiinit, kuten trifenyylifosfiini ja tritolyylifosfiini, tai kelatoivat difosfiinit, kuten 1,3-difenyylifosfinopropaani ja 1,1'-bis(difenyylifosfi-no)ferroseeni.

Erityisesti kaavan VII (R=H) mukainen 4-demetoksi-7-deok-si-13-dioksolanyyli-daunomysinoni saadaan käsittelemällä kaavan V mukainen yhdiste inerttiatmosfäärissä katalyytillä, joko etukäteen valmistetulla tai sopivista prekurso-reista "in situ11 -synnytetyllä, pelkistävän systeemin läsnäollessa, joka pystyy toimimaan muodollisena hydrididono- 6 92687 rina. Sopiva pelkistävä systeemi tämän keksinnön olosuhteissa on trialkyyliammoniumformiaatti, joka muodostetaan "in situ" lisäämällä muurahaishappoa ja trialkyyliamiinia. Reaktio tapahtuu tavallisesti 60 °C:ssa.

Vaihtoehtoisesti kaavan VII (RsCOOR-j^) mukaiset yhdisteet saadaan käsittelemällä kaavan V mukainen yhdiste hiilimo-noksidiatmosfäärissä katalyytillä, joko etukäteen valmistetulla tai sopivista prekursoreista "in situ"-synnytetyllä, kaavan R-j^OH mukaisen nukleofiilin, jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, ja emäksen läsnäollessa. Sopivia emäksiä ovat trialkyyliamiini ja alkali- tai maa-alkalimetal-likarbonaatit tai -hydroksidit.

Reaktiolämpötila on tavallisesti 0 °C:sta - 150 °C:seen. Katalyyttiä (Vili) käytetään tavallisesti kaavan V mukaiseen yhdisteeseen verrattuna moolisuhteessa 1:1 - 1:10000, mieluimmin 1:20 - 1:1000. CO-paine voi vaihdella 1 atm:stä - 100 atm:ään, mieluimmin se on 1 - 10 atm.

Sen jälkeen 7a-hydroksyyliryhmä liitetään kaavan VII mukaisiin yhdisteisiin ja ketaaliryhmä poistetaan kaavan I mukaisten, lopullisten yhdisteiden saamiseksi. 7a-hydrok-syyliryhmän liittäminen voidaan suorittaa menetelmän mukaisesti, jonka ovat kuvanneet C.M.Wong et ai., julkai-sussa Can.J.Chem. 51^, 446, (1973): bromaamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet C7-asemassa ja hydrolysoimalla 7-bromi-ja 13-ketaaliryhmät kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi.

Tavallisesti α-hydroksiryhmä liitetään kaavan VII mukaisen yhdisteen 7-asemaan, 13-dioksolanyylisuojaryhmä poistetaan happohydrolyysillä 0 °C:ssa trifluorietikkahapolla ja saatu raakatuote puhdistetaan kromatografoimalla piihappogee-lipylväässä käyttäen eluointisysteeminä kloroformi-asetonia. Kun R on vety, eluointisysteemi voi olla kloroformi- 7 92687 asetoni (9:1, til./til.)· Kun R on COOR^^, systeemi voi olla kloroformi-asetoni (95:5, til./til.).

Vaikka siirtymämetallikatalyytin käyttö aryylisulfonaat-tien sekä hydrauksessa että karbonyloinnissa on ollut tunnettua jo vuosia, antrasykliinikemiassa se on uutta.

Tämän keksinnön mukainen menetelmä, jossa lähdetään yleisestä, kaavan V mukaisesta sulfonaatista, tekee mahdolliseksi useiden, arvokkaiden, yleisen kaavan I mukaisten välituotteiden syntetisoimisen, jotka muutoin saadaan ainoastaan yksittäisillä kokonaissynteeseillä.

Lisäksi kun kaavan II mukainen lähtöaine saadaan luonnollisesti esiintyvästä, kaavan V mukaisesta daunomysinonis-ta, tämä keksintö tekee mahdolliseksi yleisen kaavan I mukaisten kohdemolekyylien syntetisoimisen korkeilla saannoilla ilman optisia erotusvaiheita. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat välituotteita kasvaimia estävien antrasyklii-niglykosidien valmistuksessa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat täydellisemmin tätä keksintöä, ne esitetään ainoastaan kuvaavassa mielessä eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa tätä keksintöä.

Esimerkki 1 4-demetyyli-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysinoni (IV)

Suspensioon, jossa oli 13 g (35,3 mmoolia) 4-demetyyli-7-deoksi-daunomysinonia 400 ml:ssa bentseeniä, lisättiin 30 ml etyleeniglykolia ja 0,3 g para-tolueenisulfonihappoa. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen, samalla vettä atseotrooppisesti poistaen, noin 6 tuntia, jonka jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä ja etanolilla, kuivattiin, jonka jälkeen saatiin 13,1 g kaavan β 92687 IV mukaista yhdistettä. HPLC-analyysi osoitti, että tuo-teen puhtaus oli 98,6 %.

HPLC-analyysi:

Kolonni: MERCK RP 18/7 /um (250x4,2 mm)

Liikkuva faasi: A: 0,01 M natriumheptaanisulfonaatti/O,02 M fosforihappo 6 asetonitriili 4 B: metanoli 7 asetonitriili 3

Gradientti: B:tä 20 %:sta - 70 %:iin 25 minuutissa

Virtausnopeus: 1,5 ml/min

Detektori: UV aallonpituudella 254 nm.

1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): 6 = 1,46 (3H,S), 1,50-2,20 (3H,m), 2,71-3,22 (4H,m), 4,08 (4H,S), 7,28 (1H,dd,J=8,2, 1,2 HZ) 7,67 (1H,t,J=8,2 Hz), 7,86 (lH,dd,J=8,2, 1,2 Hz), 12,31 (1H,S) 12,84 (1H,S), 13,67 (1H,S) MS: m/z = 412 (M+, peruspiikki) [a]2®D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 76° UV (EtOH:ssa): λ = 528, 514, 492, 293, 255, 236, 204 nm; ^ maks. = 255 nm IR (nujolitahdas): 3420, 1590, 1518 cnT1 TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck) eluointlaineena kloroformi/asetoni (9/1, tilavuuksia): Rf = 0,62.

Esimerkki 2 4-demetyyli-4-trifluorimetaanisulfonyyli-7-deoksi-13- dioksolanyyli-daunomysino (V; R'=CF3) 9 92687

Liuokseen, jossa oli pyridiinissä (100 ml) 1,1 g (2,7 mmoolia) kaavan IV mukaista yhdistettä, 2,3 ml (13,2 mmoo-lia) di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,33 g (2,7 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin 1,4 ml (8,3 mmoolia) trifluorimetaanisulfonyylianhyd-ridiä ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin 500 ml metyleenikloridia ja 300 ml 10%:ista kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin jäljelle jäi kiinteä aine, jota keitettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia metano-lissa (35 ml) ja suodatettiin, saatiin 0,95 g (65 % kaavaan IV mukaisesta yhdisteestä) kaavan V mukaista yhdistettä (R'=CF3), (HPLC: 94 %, olosuhteet kuten esimerkissä 1 on esitetty). 1 TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,58.

H-NMR 200 MHz (CDCl3:ssa): δ = 1,46 (3H,s), 1,50-2,20 (3H,m), 2,68-3,27 (4H,m), 4,08 (4H,s), 7,60 (lH,d,J=8,l Hz), 7,88 (1H,t,J=8,0 Hz), 8,48 (lH,dd,J=1,2, 8,0 Hz), 13,45 (2H,s) MS: m/z = 544 (M+, peruspiikki) UV (EtOH:ssa): λ = 531, 496, 255, 206 nm; ^ maks. = 255 11111 : IR (nujolitahdas): = 3525, 1615, 1585 cm-1 ta]2°D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 62,5°

Esimerkki 3 4-demetyyli-4-(41-fluoribentseenisulfonyyli)-7-deoksi-l3- dioksolanyyli-daunomysinoni (V; R'=4-F(C6H4)) 10 92687

Liuokseen, jossa oli pyridiinissä (100 ml) 1,1 g (2,7 mmoolia) kaavan IV mukaista yhdistettä, 2,3 ml (13,2 mmoo-lia) di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,33 g (2,7 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin 0,58 g (3,0 mmoolia) 4-fluoribentseenisulfonyyliklo-ridia ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin 500 ml metyleenikloridia ja 300 ml 10%:ista kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin piihappo-geelillä (eluointiaineena tolueeni/asetoni 8:2 tilavuuksia), saatiin 1,0 g (70,0 % kaavan IV mukaisesta yhdisteestä) kaavan V mukaista yhdistettä (R*=4-F(CgH4)), (HPLC: 98,3 %).

1HNMR 300 MHz (CDCl3:ssa): δ = 1,46 (3H,S), 1,50-1,87 (2H, m), 2,05 (lH,dd,J=2,4, 6,1 Hz), 2,70-3,18 (4H,m), 4,08 (4H,s), 7,10-7,25 (2H,m), 7,63 (lH,d,J=8,0 Hz), 7,78 (1H, t,J=8,0 HZ), 7,96-8,01 (2H,m), 8,37 (lH,dd,J=1,3, 7,8 Hz), 13,39 (1H,S), 13,45 (1H,S) 4 t MS: m/z = 570 (M+, peruspiikki) [a]2®D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 34,4° UV (EtOH:ssa): λ = 528, 493, 254, 206 nm; \maks_ = 254 nm » IR (nujolitahdas): v = 3500, 1610, 1580 cm-1 TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,61.

Esimerkki 4 4-demetyyli-4-(41-tolueenisulfonyyli)-7-deoksi-l3-di- oksolanyyli-daunomysinoni (V; R'=4-CH3(CgH4)) 11 92687

Synteesi suoritettiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla paitsi, että sulfonointiaineena käytettiin 4-tolueenisul-fonyylikloridia. Raaka reaktiotuote kromatogafoitiin pii-happogeelillä (eluointiaineena tolueeni/asetoni, 8:2 tilavuuksia), jolloin saatiin 1,0 g (67 % kaavan IV mukaisesta yhdisteestä) kaavan V mukaista yhdistettä (R1=4-CH3(CgH4), (HPLC: 97,5 %).

1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): δ = 1,46 (3H,s), 1,50-1,85 (2H,m) 2,05 (lH,dd,J=2,4, 6,1 Hz), 2,40 (3H,S), 2,70-3,14 (4H,m), 4,08 (4H,S), 7,30 (2H,d,J=8,4 Hz), 7,59 (lH,d,J= 7,5 Hz), 7,76 (1H,t,J=7,9 Hz), 7,80 (2H,d,J=8,4 Hz), 8,36 (lH,dd,J=l,2, 7,8 Hz), 13,40 (1H,S), 13,42 (1H,S) MS: m/z = 566 (M+, peruspiikki) [a]20D (c = 0,1 dioksaanissa) = -68,1 0 UV (EtOH:Ssa): λ = 528, 493, 254, 228, 205 nm; ^ maks. = 254 11111 IR (nujolitahdas): v = 3430, 1610, 1575 cm"1 TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,57.

Esimerkki 5 * - — — 4-demetoksi-daunomysinoni (I; R=H)

Liuokseen, jossa oli 2 g kaavan V mukaista yhdistettä (R1 =CF3) (3,6 mmoolia) 50 ml:ssa dimetyyliformamidia inertti-atmosfäärissä, lisättiin peräkkäin 2 ml trietyyliamiinia, 12 92687 0,6 ml muurahaishappoa, no mg 1,1'-bis(difenyylifosfino)-ferroseenia (0,178 mmoolia) ja 40 mg palladiumasetaattia (0,178 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 60 °C:ssa, jonka jälkeen se jäähdytettiin 0 °C:seen, hapo-tettiin 10%:isella kloorivetyhapolla ja uutettiin mety-leenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (eluointiai-neena tolueeni/asetoni, 8:2 tilavuuksia), saatiin 1,24 g (86,9 %) 4-demetoksi-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysi-nonia (VII, R=H), (HPLC: 98,4 %).

1H-NMR 200 MHz (CDCl3:Ssa): 6 = 1,45 (3H,s), 1,6-2,15 (3H,m), 2,70-3,16 (4H,m), 4,08 (4H,S), 7,76-7,85 (2H,m), 8,3-8,36 (2H,m), 13,52 (1H,S), 13,54 (1H,S) MS: m/z = 396 (M+, peruspiikki) [a]20D (c=0,l dioksaanissa) = - 52,5° UV (EtOH:ssa): λ = 516, 482, 288, 252, 204 nm; λ maks. = 252 H”1 IR (nujolitahdas): v 3415, 1612, 1580 cm-1 TLC piihappogeelilevullä F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,59.

Edellä esitetty kaavan VII mukainen yhdiste (R=H) (1 g, 2,5 mmoolia) liuotettiin 160 ml:aan hiilitetrakloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja siihen lisättiin 2,2'-atso-isobutyronitriiliä (0,55 g) ja 160 ml vettä. Re-aktioseokseen, jota sekoitettiin voimakkaasti, lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa 4,8 ml 0,6 M bromiliuosta hiilitetrakloridissa. Yhden tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä ja uutettiin 1 N natriumhydroksidilla. Vesipitoisen, alkalisen liuoksen 13 92687 pH säädettiin arvoon 8,2 käyttäen 2 N kloorivetyhappoa ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Liuos kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 30 ml:aan trifluorietikkahappoa ja 3 ml:aan vettä 0 °C:ssa ja sekoitettiin 1 tunti, sen jälkeen reak-tioseos laimennettiin 50 ml:11a vettä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä ja kuivattiin natrium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kro-matografoitiin piihappogeelillä (eluointiaineena kloro-formi/asetoni, 9:1 tilavuuksia), saatiin 0,52 g (56,5 % kaavan VII mukaisesta yhdisteestä, R=H) kaavan I mukaista yhdistettä (R=H), (HPLC: 99,1 %).

1H-NMR 300 MHZ (CDCl3:ssa): δ = 2,19 (lH,dd,J=4,8, 14,5 Hz), 2,37 (lH,ddd,J=2,0, 2,0, 14,5 Hz), 2,43 (3H,s), 2,95 (lH,d,J=18,6 Hz), 3,20 (lH,dd,J=2,0, 18,6 Hz), 3,83 (lH,d, J=4,8 Hz), 4,55 (1H,s), 5,32 (lH,ddd,J=2,0, 4,8, 4,8 Hz), 7,84-7,86 (2H,m), 8,33-8,36 (2H,m), 13,30 (1H,S), 13,60 (1H,S) UV (EtOH:ssa): λ = 208, 252, 257, 285, 480, 500, 514 nm; ^ maks. = 252 nm IR (KBr-pelletti): v = 3450, 1715, 1652, 1585 cm-1 [o]20d (c = 0/1 dioksaanissa) = + 159° MS: m/z = 368 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (8:2 tilavuuksia): Rf = 0,70.

14 92687

Esimerkki 6 4-demetoksl-daunomysinonl (I; R=H)

Reaktio suoritettiin esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, paitsi että liuottimena käytettiin dioksaania (50 ml) ja palladiumligandina 1,3-difenyylifosfinopropaania (74 mg, 0,178 mmoolia). Yhden tunnin kuluttua 60 eC:ssa reaktiose-os käsiteltiin edelleen esimerkissä 5 esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 1,17 g (82,0 %) 4-demetoksi-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysinonia (Vili, R=H), (HPLC: 99,1%).

Sen jälkeen kaavan VII mukainen yhdiste (R=H) muutettiin 4-demetoksi-daunomysinoniksi (I, R=H) esimerkissä 5 esitetyllä tavalla.

Esimerkki 7 4-demetoksi-daunomysinoni (I; R=H)

Reaktio suoritettiin esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, paitsi että palladiumligandina käytettiin tri-p-tolyyli-fosfiinia (108 mg, 0,356 mmoolia). Yhden tunnin kuluttua 60 °C:ssa reaktioseos käsiteltiin edelleen esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,21 g (84,8 %) 4-de-metoksi-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysinonia (VII, R=H), (HPLC: 98,9 %).

Esimerkki 8 4-demetoksi-daunomysinoni (I; R=H)

Reaktio suoritettiin esimerkissä 5 esitetyllä tavalla, paitsi että substraattina käytettiin 4-demetyyli-4-(4'- 15 92687 fluoribentseenisulfonyyli)-7-deoksi-13-dioksolanyyli-dau-nomysinonia (V, R'=4-F(C6H4)), (2,07 g, 3,6 mmoolia). Re-aktioseosta sekoitettiin 7 tuntia 90 °C:ssa, jonka jälkeen työskentelyä jatkettiin esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, saatiin 1,05 g (73,6 %) 4-demetoksi-7-deoksi-13-diokso-lanyyli-daunomysinonia (VII, R=H), (HPLC: 98,7 %).

Esimerkki -9 4-demetoksi-dauno'mysinoni (I; R=H)

Reaktio suoritettiin esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, paitsi että substraattina käytettiin 4-demetyyli-4-(4'-to-lueenisulfonyyli)-7-deoksi-l3-dioksolanyyli-daunomysinonia (V, R'=4-CH3(C6H4)), (2,04 g, 3,6 mmoolia), liuottimena käytettiin dioksaania (50 ml) ja palladiumligandina 1,3-difenyylifosfinopropaania (74 mg, 0,178 mmoolia). Reaktio-seosta sekoitettiin 7 tuntia 90 °C:ssa, jonka jälkeen työskentelyä jatkettiin esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, saatiin 1,0 g (70 %) 4-demetoksi-7-deoksi-l3-dioksolanyyli-daunomysinonia (VII, R=H), (HPLC: 99,0 %).

Esimerkki 10 4-demetoksi-4-metoksikarbonyyli-daunomysinoni (I; R=COOCH3)

Liuokseen, jossa oli 2 g kaavan V mukaista yhdistettä (R'= CF3), (3,6 mmoolia) 50 ml:ssa dioksaania hiilimonoksidiat-mosfäärissä, lisättiin peräkkäin 1 ml trietyyliamiinia, 3 16 92687 ml metanolia, 74 mg 1,3-difenyylifosfinopropaania (0,178 mmoolia) ja 40 mg palladiumasetaattia (0,178 mmoolia). Re-aktioseosta sekoitettiin 60 °C:ssa kunnes CO-absorptio pysähtyi, jonka jälkeen jäähdytettiin 0 eC:seen, hapotettiin 10%:isella kloorivetyhapolla ja uutettiin metyleeniklori-dilla. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin, jäljelle jäi 1,44 g (88,1 %) raakaa 4-demetoksi-4-metoksikarbonyy-li-7-deoksi-13-dioksolanyyli-daunomysinonia (VII, R= COOCH3), (HPLC: 95,1 %).

1H-NMR 300 MHZ (CDCljiSSa): δ = 1,46 (3H,S), 1,58-1,90 (2H,m), 2,00-2,08 (lH,m), 2,75-3,12 (4H,m), 4,02 (3H,s), 4,06 (4H,S), 7,68 (lH,dd,J=7,5, 1,3 Hz), 7,82 (lH,t,J=7,6 HZ), 8,41 (lH,dd,J=7,8, 1,3 Hz), 13,07 (1H,S), 13,40 (1H, S) UV (EtOH:ssa): λ = 523, 489, 256, 206 nm; ^ maks. = 206 IR (nujolitahdas): v = 3490, 1725, 1615, 1570 cm'1 [a]2°D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 51° MS: m/z = 454 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): Rf = 0,54.

Edellä esitetty kaavan VII mukainen yhdiste (R=COOCH3), (1,4 g, 3,08 mmoolia) liuotettiin 200 ml:aan hiilitetra-kloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja siihen lisättiin 2,2'-atso-isobutyronitriiliä (0,68 g) ja 200 ml vettä. Reaktioseokseen, jota sekoitettiin voimakkaasti, lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa 5,9 ml 0,6 M bromiliuosta hiilitetrakloridissa. Yhden tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä ja 9268? 17 uutettiin 1 N natriumhydroksidilla. Vesipitoisen, alkali-sen liuoksen pH säädettiin arvoon 8,2 käyttäen 2 N kloori-vetyhappoa ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 37 ml:aan trifluorietikka-happoa ja 4 ml:aan vettä 0 eC:ssa ja sekoitettiin 1 tunti, sen jälkeen reaktioseos laimennettiin 60 ml:11a vettä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (eluointi-aineena kloroformi/asetoni, 95:5 tilavuuksia), saatiin 0,71 g (54,1 % kaavan VII mukaisesta yhdisteestä, R=COO-CHg) kaavan I mukaista yhdistettä (R=COOCH3), (HPLC: 98,7 %) .

1H-NMR 300 MHZ (CDCl3:ssa): δ = 2,04 (1H,dd,J=14,5, 4,7 Hz), 2,32 (lH,d,J=14,5 Hz), 2,45 (3H,S), 2,87 (lH,d,J=19 Hz), 3,08 (1H, dd,J=19, 1,8 Hz), 4,02 (3H,S), 4,21 (1H, leveä s), 4,76 (1H,S), 5,21 (1H,leveä s), 7,71 (lH,dd, J=7,7, 1,2 Hz), 7,87 (lH,t,J=7,7 Hz), 8,38 (lH,dd,J=7,7, 1,2 Hz), 12,88 (1H,s), 12,98 (1H,S) UV (EtOH:ssa): λ = 522, 489, 461, 285, 253, 206 nm; : ^ maks. = 253 1101 IR (nujolitahdas): v = 3440, 1735, 1713, 1622, 1576 cm-1 [a]20D (c = 0,1 dioksaanissa) = + 145° MS: m/z = 426 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck) eluointiaineena kloroformi/asetoni (9:1 tilavuuksia): Rf = 0,40.

18 92687

Esimerkki 11 4-demetoksi-daunomysinoni-4-karboksvvlihappo (I; R=COQH)

Reaktio suoritettiin esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, paitsi että metanolin sijasta käytettiin 4-metoksibentsyy-lialkoholia (9,8 g, 72 mmoolia). Sen jälkeen, kun CO-ab-sorptio pysähtyi, reaktioseos käsiteltiin esimerkissä 10 esitetyllä tavalla, saatiin 1,65 g (81,8 %) raakaa 4-deme-toksi-4-(4'-metoksi-bentsyyli)karbonyyli-7-deoksi-l3-di-oksolanyyli-daunomysinonia (VII, R=COOCH2(C6H4)OCH3), (HPLC: 96,3 %).

1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): 6 = 1,45 (3H,s), 1,60-2,10 (3H,m), 2,75-3,22 (4H,m), 3,95 (3H,S), 4,08 (4H,s), 5,23 (2H,s) 6,86 (2H,d,J=8,7 Hz), 7,39 (2H,d,J=8,7 Hz), 7,69 (lH,dd,J=7,5, 1,3 Hz), 7,81 (1H,t,J=7,6 Hz), 8,38 (lH,dd, J=7,8, 1,3 Hz), 13,03 (1H,S), 13,42 (1H,S) UV (EtOH:ssa): λ = 522, 488, 257, 206 nm; λ maks. = 206 11111 IR (nujolitahdas): v = 3400, 1730, 1610, 1570 cm"1 [a]2^D (c = 0,1 dioksaanissa) = - 58® MS: m/z = 560 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck) eluointlaineena kloroformi/asetoni (9/1 tilavuuksia): R^ = 0,55.

Edellä esitetty kaavan VII mukainen yhdiste (R=COOCH2-(CgH4)OCH3) muutettiin sen jälkeen 4-demetoksi-daunomysi- noni-4-karboksyylihapoksi (I, R=COOH) esimerkissä 10 esitetyllä tavalla.

H-NMR 300 MHZ (DMSO-dg:ssa): 6 = 1,90-2,08 (lH,m), 2,20- 2 2,28 (lH,m) 2,38 (3H,s), 2,96 (lH,d,J=18,7 Hz), 3,08 (1H, 19 92687 d,J=18,7 Hz), 5,10 (1H,leveä s), 5,38 (lH,d,J=6,6 Hz), 6,17 (1H,leveä s), 7,94 (lH,d,J=7,3 Hz), 8,07 (lH,t,J=7,6 Hz), 8,39 (lH,d,J=7,5 Hz), 13,15 (1H,S), 13,25 (1H,S), 13,40 (1H,leveä s) UV (EtOHrssa): λ = 486, 287, 251, 205 nm; λ maks# = 252 nm IR (nujolitahdas): v = 3340, 1695, 1610, 1565 cm”·*· [a]20D (c = 0,1 dioksaanissa) = + 146° MS: m/z = 412 (M+, peruspiikki).

Claims

20 92687

1. Förfarande för framställning av antracyklinon med for-meln I

0 OH 0 »P (I, J. 0 OH ÖH väri R betecknar en väteatom eller en grupp COOR^ i vilken R, är en väteatom eller en rak eller förgrenad alkylgrupp med 1-10 kolatomer, som eventuellt är substituerad vid en eller flera av kolatomer i kedjan med en inert grupp, kännetecknat därav, att 23 92687 (i) (a) 4-demetyl-4-sulfonyl-7-deoxi-13-dioxolanyl-daunomy-cinon med formeln V ° OH ° ^ väri R' betecknar en alkylgrupp med 1-10 kolatomer, son eventuellt är substituerad med en eller flera halogenato-mer, eller en arylgrupp, som eventuellt är substituerad med halogen, alkyl, alkoxi eller nitro, omsättes under reduce-rande förhällanden med en katalytisk mängd av en förening med formeln VIII ML.L’,» väri M betecknar en övergängsmetallatom, L och L’, vilka kan vara lika eller olika, betecknar bäda en anjon eller en neutral molekyl och n och m kan variera mellan 0 och 4, för att erheillä en förening med formeln VII ; R 0 OH väri R betecknar väte; eller (b) den ovan definierade 4-demetyl-4-sulfonyl-7-deoxi-13-dioxolanyl-daunomycinonen med formeln V karbonyleras med kolmonoxid i närvaro av en nukleofil R,OH, väri R! betecknar detsamma som ovan, en organisk eller oorganisk bas och den ovan definierade katalytföreningen med formeln VIII för att erheillä en förening med den ovan anförda formeln VII, väri 24 92687 R betecknar en grupp COOR,; och (ii) till 7-ställningen av den bildade föreningen med formeln VII binds en α-hydroxigrupp och därav avlägsnas 13-oxo-skyddsgruppen med syrahydrolys.

1. Menetelmä antrasyklinonin valmistamiseksi, jonka kaava I on (I) T o oh ÖH R jossa R tarkoittaa vetyatomia tai COOR-^ryhmää, jossa Rj^ on vetyatomi tai suora tai haarautunut, 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu ketjun yhdessä tai useammassa hiiliatomissa inertillä ryhmällä, tunnettu siitä, että (i) (a) kaavan v mukainen 4-demetyyli-4-sulfonyyli-7-deok-si-13-dioksolanyyli-daunomysinoni o OH ^ I . jossa R' tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää alkyyli- ryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, tai aryyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alkyylillä, al-koksilla tai nitrolla, saatetaan reagoimaan pelkistävissä olosuhteissa katalyyttisen määrän kanssa kaavan VIII mukaista yhdistettä * ML„L' n m jossa M tarkoittaa siirtymämetalliatomia, L ja L', jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpi- 21 92687 kin anionia tai neutraalia molekyyliä ja n ja m voivat vaihdella 0:sta - 4:ään, kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi (C^ R 0 OH jossa R tarkoittaa vetyä; tai (b) edellä määritelty kaavan V mukainen 4-demetyyli-4-sul-fonyyli-7-deoksi-l3-dioksolanyyli-daunomysinoni karbony-loidaan hiilimonoksidilla nukleofiilin R-j^OH, jossa R·^ tarkoittaa samaa kuin edellä, orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen ja edellä määritellyn kaavan VIII mukaisen kata-lyyttiyhdisteen läsnäollessa edellä esitetyn kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R tarkoittaa COOR^-ryhmää; j a (ii) muodostuneen, kaavan VII mukaisen yhdisteen 7-asemaan liitetään α-hydroksiryhmä ja siitä poistetaan 13-okso-suo-jaryhmä happohydrolyysillä.

2. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att i steget (i)(a) daunomycinonen med formeln V upplöst i ett lämpligt lösningsmedel i inertatmosfär omsättes vid 60 C med ett reducerande system, som bildas av trialkylammoniumformiat, som bildas in situ genom att tillsätta myrsyra och trialkylamin.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa (i)(a) kaavan V mukainen dauno-mysinoni, liuotettuna sopivaan liuottimeen inerttiatmos-fäärissä, saatetaan reagoimaan 60 °C:ssa pelkistävän systeemin kanssa, joka muodostuu trialkyyliammoniumformiaa-tista, joka synnytetään in situ lisäämällä muurahaishappoa ja trialkyyliamiinia.

3. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att kolmonoxidtrycket, som används för kar-bonylering i steget (i)(b), är mellan 1 atm och 100 atm.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa (i)(b) karbonylointiin käytetty hiilimonoksidipaine on 1 atm:stä - 100 atm:ään. 22 92687

4. Förfarande enligt patentkravet 3, känneteck-n a t därav, att trycket är frän 1 atm tili 10 atm.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että paine on 1 atm:stä - 10 atm:ään.

5. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att katalyten enligt formeln Vili används i molförhällandet 1:1 - 1:10000 jämfört med utgängsämnet med formeln V. • 6. Förfarande enligt patentkravet 5, känneteck- n a t därav, att molförhällandet är 1:20 - 1:1000.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan VIII mukaista katalyyttiä käytetään kaavan V mukaiseen lähtöaineeseen verrattuna moolisuhtees-sa, joka on 1:1 - 1:10000.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että moolisuhde on 1:20 - 1:1000.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että α-hydroksiryhmä liitetään kaavan VII mukaisen yhdisteen 7-asemaan, 13-dioksolanyyli-suojaryhmä poistetaan happohydrolyysillä 0 °C:ssa trifluorietikkaha-polla ja saatu raakatuote puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelillä käyttäen eluointisysteeminä kloroformi-asetonia.

7. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att α-hydroxigruppen binds till 7-ställningen av föreningen med formeln VII, 13-dioxolanyl-skyddsgruppen avlägsnas med syrahydrolys vid 0 °C med trifluorättiksyra och den erhällna räprodukten rengörs med kromatografi i kiseldioxidgel genom att använda kloroformaceton som elueringssystem.