HU202810B - Process for producing 4-demethoxy-antracyclinones - Google Patents
Process for producing 4-demethoxy-antracyclinones Download PDFInfo
- Publication number
- HU202810B HU202810B HU881983A HU538889A HU202810B HU 202810 B HU202810 B HU 202810B HU 881983 A HU881983 A HU 881983A HU 538889 A HU538889 A HU 538889A HU 202810 B HU202810 B HU 202810B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- demethoxy
- daunomycinone
- amino
- deoxy
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical class [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 abstract description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 abstract 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 abstract 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 abstract 2
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical class C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás (la, b) általános képletű vegyületek előállítására, melyek T 46335 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés szerinti eljárás során előállított új 4-demetoxi-4-amino-daunorubicin előállításánál használt intermedier-(IIa, b) általános képletű 5 vegyületből állítható elő, és amely intermedierként alkalmazható a 4-demetoxi-daunorubicin előállításához.
A találmány tárgya eljárás (la, b) általános képletű antraciklinonok előállítására - ahol az általános képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. 10
Az (la, b) általános képletű vegyületeket a következőképpen nevezhetjük:
(la) :R4 = H
4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinon, (lb) : R, = OH 15
4-demetoxi-daunomicinon.
A találmány szerinti eljárás során a (Ila, b) általános képletű - ahol R, jelentése az (la, b) képletnél megadott - 4-demetoxi-4-amino-daunomicinon 4-amino-csoportját diazotáljuk, majd a kapott dia- 20 zonium-vegyületet enyhe reakciókörülmények között redukáljuk, és kívánt esetben az (la) képletű 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinont a 7-helyen brómozzuk, majd a brómatomot hidroxilcsoportra cseréljük előnyösen lúgos kezeléssel. 25
A (Ila, b) képletű vegyületeket a (VIII) képletű 4-demetoxi-4-benzil-amino-7-dezoxi-daunomicinon katalitikus debenzilezésével nyert (IX) képletű 4-demetoxi-4-amino-7-dezoxi-daunomicinonból a fent említett bejelentésünkben leírtak szerint állíthatjuk elő. 30
A találmány szerinti eljárásnál tehát a (Ha, b) képletű antraciklinonokat melyek a 4-helyen egy aminocsoportot tartalmaznak, oly módon alakítjuk át a megfelelő dezamino-származékká, hogy ezeket a kiindulási vegyületeket először diazotáljuk, majd enyhe reakciókö- 35 rülmények között redukáljuk, és ily módon kialakítjuk a kívánt diazonium-vegyületeket így például a 4-amino-csoport diazotálással és enyhe redukcióval való eltávolításával a jól ismert 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinont (R4 = OH) kapjuk. Amint az 1. reakcióvázlatból 40 láthatjuk,
1. reakcióvázlat n, 1)vizesnátrium-nitrit x a’ ' 2) hipofoszforsav (Ia,b) a diazotálást előnyösen vizes nátrium-nitrittel hajtjuk végre. Az enyhe redukciót pedig előnyösen hipofoszforsavval végezzük.
Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ila) képle- 50 tű vegyületet ismert módszerekkel könnyen átalakíthatjuk az R, helyén hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületté. Előnyösen eljárva a 4-demetoxi-4-amino-7-dezoxi-daunomicinont (Ila), vagy 4-demetoxi-4-amino-daunomicinont (Ilb) feloldjuk 37%-os vizes sósavban és 55 0-5 ’C hőmérsékleten, 1 óra hosszat vizes nátrium-nitrit oldattal, majd ezt követően 5 óra hosszat szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben 50%-os hipofoszforsav oldattal kezeljük. Végül a reakcióelegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, és az oldószert csökkentett 60 nyomáson eltávolítjuk.
A 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinont (la) 4-demetoxi-daunomicinonná (Ib) például úgy alakíthatjuk át, hogy a 7-es helyre egy hidroxil-csoportot építünk be. Ezt úgy végezhetjük, hogy a 7-es helyen brómozunk például brómmal vagy N-bróm-szukcimiddel (NBS), majd a reakcióelegyet lúggal vagy ezüst-acetáttal kezeljük, vagy az így keletkezett acetátot metanolízisnek vetjük alá.
Az (Ib) képletű 4-demetoxi-daunomicinon az ismert, antitumor hatású 4-demetoxi-daunorubicin aglikonja. l.példa
4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinon(Ia)
1,78 g (5 mmól) 4-demetoxi-4-amino-7-dezoxi-daunomicinont (Ila) 75 ml vizes 37%-os sósavban feloldunk, majd 0-5 °C-ra hűtjük és 75 ml, 0,6 g nátrium-nitritet tartalmazó vizes oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 0-5 ’C-on. Ezt követően 75 ml 50%-os vizes hipofoszforsavat adunk hozzá és az elegyet erőteljes keverés közepette szobahőmérsékleten állni hagyjuk 5 óra hosszat
A kapott oldatot 200 ml vízzel hígítjuk és 3 x 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat elkülönítjük és egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon kvantitatív kitermeléssel 1,7 g 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinont (la) kapunk, amelyet analitikailag egy standard mintával hasonlítunk össze.
Rf = 0,55 [Kieselgél lemez (Merk) F254, eluálószer metilén-klorid/aceton (95/5 téri.)].
FD-MS m/z: 352. [a] g”(0,05% CHC13) -70/-75* ’HNMR (200 MHz, DMSO-d«) δ:
1,6-2,0 (m, 2H, 8-CH2): 2,29 (s, 3H, COCH3); 2,7-2,8 (m, 2H, 7-CH2): 2,7-2,9 (m, 2H, lO-CHj); 5,68 (s, IH, 9-OH); 7,93 (m, 2H, 2JL 2zH); 8,18 (m, 2H, 1-H. 4zH); 13,27 (s, 2H, 6-OH. 11-OH).
2. példa
4-demetoxi-daunomicinon (Ib)
1,86 g (5 mmól) 4-demetoxi-4-amino-daunomicinont (nb) 75 ml vizes 37%-os sósavban feloldunk, majd 0-5 ’C-ra hűtjük és 75 ml, 0,6 g nátrium-nitritet tartalmazó vizes oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 0-5 C-on. Ezt követően 75 ml 50%-os vizes hipofoszforsavat adunk hozzá és az elegyet erőteljes keverés közepette szobahőmérsékleten állni hagyjuk 5 óra hosszat.
A kapott oldatot 200 ml vízzel hígítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon kvantitatív kitermeléssel 1,8 g 4-demetoxi-daunomicinont (Ib) kapunk.
Rt = 0,25 [Kieselgél lemez (Merk) F254, eluálószer metilén-klorid/aceton (95/5 térf.)].
FD-MS m/z: 368. [a] g” (0,1% dioxane) 150/+155’. ’HNMR (200 MHz, CDC13):
2,17 (dd, J=4,8, 15,0 Hz, IH, 8wx-H): 2,33 (dt, J=2,2, 2,2,15,0 Hz, IH, S&tH); 2,42 (s, 3H, COCH3); 2,94 (d, J=18,7 Hz, IH, lOax-H): 3,17 (dd, J=2,2, 18,7 Hz, IH, lOeq-H): 3,81 (d, J=5,7 Hz, IH, 7-QH): 4,55 (s, IH, 9-OH): 5,29 (ddd, J=2,2,4,8,5,7 Hz, IH, LH); 7,8-7,9 (m, 2H, 2J1,2xH); 8,2-8,3 (m, 2H, UK áJD; 13,26 (s, 1H.11-OH): 13,54 (s,
HU 202 810 Β
3. példa
4. demetoxi-daunomicinon (Ib) előállítása az (la) képletű vegyületből
1,65 g (5 inmól) 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinont feloldunk 100 ml kloroformban és visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 ml etilén-glikol és 0,05 g p-toluol-szulfonsav jelenlétében forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletűre lehűtjük és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 10 ml víz és 100 ml széntetrakloridban oldott 0,75 g 2,2’-azoizobutironitrilt és0,8gbrómot,majd 15 percig 70-75 *C-on refluxáljuk. Az elegyet szobahőmérsékéletre lehűtjük és 50 ml In vizes nátrium-hidroxiddal extraháljuk, majd 2n vizes sósavval a pH-t 8,2 -re beállítjuk és 2 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldódás teljessé tételére 1,5 ml vizes 37%-os sósavval refluxáljuk.
Az elegyet 15 ml vízzel felhígítjuk, szobahőmérsékletre lehűtjük, metilén-kloriddal extraháljuk és ily módon 1 g címbeli vegyületet (Ib) kapunk.
Rf = 0,25
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (la, b) általános képletű 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinon vagy 4-demetoxi-daunomicinon - ahol R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ha, b) általános képletű 4-demetoxi-4-amino-7-dezoxi-daunomicinon vagy 4-demetoxi-4-amino-daunomicinon - ahol az általános képletben R, jelentése a fenti - 4-amino-csoportját diazotáljuk, és az így kapott diazonium-származékot enyhe reakciókörülmények között redukáljuk, és kívánt esetben a4-demetoxi-daunomicinon előállítására az (la) képletű 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinont a7-hclyen brómozzuk, majd a brómatomot hidroxilcsoportra cseréljük előnyösen lúgos kezeléssel.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a4-demetoxi-4-amino-7-dezoxi-daunomicinon vagy 4-demetoxi-4-amino-daunomicinon kiindulási vegyületet 37%-os vizes sósavban feloldjuk, nátrium-nitrit vizes oldatával kezeljük, majd 50%-os vizes hipofoszforsavval reagáltatjuk szobahőmérsékleten.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878709353A GB8709353D0 (en) | 1987-04-21 | 1987-04-21 | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines |
| GB888803302A GB8803302D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Conversion of 4-demethoxy-4-amino anthracyclinones into 4-demethoxy-anthracyclinones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU46335A HU46335A (en) | 1988-10-28 |
| HU202810B true HU202810B (en) | 1991-04-29 |
Family
ID=26292154
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881983A HU202810B (en) | 1987-04-21 | 1988-04-18 | Process for producing 4-demethoxy-antracyclinones |
| HU881983A HU200188B (en) | 1987-04-21 | 1988-04-18 | Process for producing 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881983A HU200188B (en) | 1987-04-21 | 1988-04-18 | Process for producing 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4965351A (hu) |
| EP (2) | EP0288268B1 (hu) |
| JP (1) | JP2651414B2 (hu) |
| KR (1) | KR880012627A (hu) |
| CN (2) | CN1022038C (hu) |
| AT (2) | ATE141251T1 (hu) |
| AU (2) | AU600816B2 (hu) |
| CA (2) | CA1315775C (hu) |
| CS (2) | CS270585B2 (hu) |
| DE (2) | DE3855480T2 (hu) |
| DK (2) | DK170405B1 (hu) |
| ES (2) | ES2042737T3 (hu) |
| FI (1) | FI89263C (hu) |
| GR (2) | GR3007163T3 (hu) |
| HR (2) | HRP920920B1 (hu) |
| HU (2) | HU202810B (hu) |
| IE (1) | IE63510B1 (hu) |
| IL (1) | IL86088A (hu) |
| MY (2) | MY103365A (hu) |
| NO (1) | NO168702C (hu) |
| NZ (1) | NZ224252A (hu) |
| PT (2) | PT87270B (hu) |
| SI (1) | SI8810759A8 (hu) |
| SU (2) | SU1614764A3 (hu) |
| YU (2) | YU46455B (hu) |
| ZA (1) | ZA882732B (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8818167D0 (en) * | 1988-07-29 | 1988-09-01 | Erba Carlo Spa | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
| US5412081A (en) * | 1989-02-07 | 1995-05-02 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines |
| GB8904794D0 (en) * | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
| GB8905668D0 (en) * | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Erba Carlo Spa | New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives |
| GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| KR20020008297A (ko) * | 2000-07-21 | 2002-01-30 | 채문식 | 안스라사이클린계 항생물질 도노마이신을 이용한식물병방제용 살균제 |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| AR045062A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas |
| JP2006528182A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法 |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US7353034B2 (en) | 2005-04-04 | 2008-04-01 | X One, Inc. | Location sharing and tracking using mobile phones or other wireless devices |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
| WO2014177441A1 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | New morpholinyl anthracycline derivatives |
| ES2735375T3 (es) * | 2014-11-05 | 2019-12-18 | Nerviano Medical Sciences Srl | Derivados funcionalizados de morfolinil antraciclina |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE905014C (de) * | 1944-09-23 | 1954-02-25 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zum Ersatz der Diazogruppe durch Wasserstoff |
| US3803124A (en) | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB1511559A (en) | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| US4021457A (en) * | 1975-11-18 | 1977-05-03 | Research Corporation | Intermediates for polycyclic quinonoid antibiotics |
| US4012448A (en) * | 1976-01-15 | 1977-03-15 | Stanford Research Institute | Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1567456A (en) * | 1976-11-16 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
| US4109076A (en) * | 1977-09-08 | 1978-08-22 | Sri International | 5-iminodaunomycin |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| US4366149A (en) * | 1980-11-01 | 1982-12-28 | Erba Farmitalia | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof |
| US4413120A (en) * | 1981-04-06 | 1983-11-01 | Purdue Research Foundation | Process for producing acosamine, daunosamine, 1-thioacosamine and related compounds |
| IT1168014B (it) * | 1981-08-05 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche a cessione protratta |
| US4563444A (en) * | 1982-05-26 | 1986-01-07 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same |
| US4448724A (en) * | 1982-12-20 | 1984-05-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthesis of 4-demethoxydaunomycinone |
| EP0159357B1 (en) * | 1983-10-19 | 1992-09-09 | The University Of Melbourne | Carminomycinone precursors and analogues and derivatives thereof |
| US4564674A (en) * | 1983-10-31 | 1986-01-14 | Sagami Chemical Research Center | Process for an anthracycline derivative, and an anthracyclinone derivative useful for the process |
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| GB8617742D0 (en) * | 1986-07-21 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | 6-amino anthracyclines |
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
-
1988
- 1988-04-14 NZ NZ224252A patent/NZ224252A/xx unknown
- 1988-04-15 IL IL86088A patent/IL86088A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 YU YU75988A patent/YU46455B/sh unknown
- 1988-04-15 SI SI8810759A patent/SI8810759A8/sl not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 AU AU14695/88A patent/AU600816B2/en not_active Ceased
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU202810B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU200188B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 DK DK210688A patent/DK170405B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 FI FI881792A patent/FI89263C/fi active IP Right Grant
- 1988-04-19 IE IE117188A patent/IE63510B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 PT PT87270A patent/PT87270B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 KR KR1019880004424A patent/KR880012627A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-19 CS CS882658A patent/CS270585B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 ZA ZA882732A patent/ZA882732B/xx unknown
- 1988-04-20 SU SU884355593A patent/SU1614764A3/ru active
- 1988-04-20 ES ES88303561T patent/ES2042737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 JP JP63098032A patent/JP2651414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 NO NO881710A patent/NO168702C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 ES ES91100002T patent/ES2093034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 DE DE3855480T patent/DE3855480T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 AT AT91100002T patent/ATE141251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 AT AT88303561T patent/ATE83239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 MY MYPI88000396A patent/MY103365A/en unknown
- 1988-04-20 CA CA000564613A patent/CA1315775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 CN CN88102182A patent/CN1022038C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 EP EP88303561A patent/EP0288268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 EP EP91100002A patent/EP0426653B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 DE DE8888303561T patent/DE3876482T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-27 CS CS887117A patent/CS270596B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 SU SU884356729A patent/SU1729294A3/ru active
-
1989
- 1989-05-08 YU YU94089A patent/YU46489B/sh unknown
- 1989-11-01 US US07/430,149 patent/US4965351A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-09 US US07/462,549 patent/US4985548A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 AU AU55916/90A patent/AU621222B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-11-05 CA CA000616216A patent/CA1318665C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-12 CN CN92110559A patent/CN1024545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-18 MY MYPI92001675A patent/MY104645A/en unknown
- 1992-10-02 HR HRP-940/89A patent/HRP920920B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 HR HR920898A patent/HRP920898B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-08 PT PT101194A patent/PT101194B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 GR GR930400400T patent/GR3007163T3/el unknown
-
1994
- 1994-09-12 DK DK199401046A patent/DK174561B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-12 GR GR960402354T patent/GR3021004T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU202810B (en) | Process for producing 4-demethoxy-antracyclinones | |
| JP3642576B2 (ja) | モルフィン−６−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドの製法 | |
| EP1963348B1 (en) | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine | |
| HU188143B (en) | Process for producing 4-comma above-deoxy-daunorubicin | |
| HU205133B (en) | Process for producing epipodophyllotoxin altroside derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0254484B1 (en) | 6-amino anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| PL117180B1 (en) | Process for preparing derivatives of 6-alpha-halogen-3-ketopregnadi-1,4-eniena-1,4 | |
| US4181795A (en) | Daunosamine synthesis | |
| JPH0660191B2 (ja) | 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 | |
| US4939282A (en) | The process for preparing 6-deoxynthracyclines | |
| JP3000562B2 (ja) | 新規４′‐エピ‐４′‐アミノアンスラサイクリン | |
| EP1809644B1 (en) | Compositions and processes for preparing 13-deoxy-anthracyclines | |
| US5045534A (en) | 4-demethoxy-4'-amino-4'-deoxy-anthracycline derivatives | |
| US4731468A (en) | Aglycons | |
| US5412081A (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| US4276289A (en) | Antitumor glycosides, their preparation and use | |
| IE930184L (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines | |
| SI8910940A8 (sl) | Postopek za pridobivanje 4-demetoksi-antraciklinonov | |
| WO1998004572A1 (fr) | Nouveaux derives de coumarine et glycosides, et procedes pour la preparation de ces composes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A., IT |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |