CS270585B2 - Method of 4-demethoxy-4-aminoanthracycline derivatives production - Google Patents
Method of 4-demethoxy-4-aminoanthracycline derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS270585B2 CS270585B2 CS882658A CS265888A CS270585B2 CS 270585 B2 CS270585 B2 CS 270585B2 CS 882658 A CS882658 A CS 882658A CS 265888 A CS265888 A CS 265888A CS 270585 B2 CS270585 B2 CS 270585B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- demethoxy
- daunomycinone
- group
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 19
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-9-acetyl-4,6,7,9,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical group O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical group O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical class C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 abstract 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- -1 4-fluorobenzenesulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical group CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Způsob výroby 4-demethoxy~5-aminoanthra-cyklinových derivátů »OŘe šení spočívá ve způsobu výroby 4-demethoxy-4-aminoanthracyкlínových derivátů obecného vzorce I, v němž R, znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska tak, že se uvede do reakce chráněný derivát vzorce XIII s chráněným halogenovaným cukrem obecného vzorce III, v němž Hal znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru. Získané glykosidy a jejich soli jsou protinádorové látky.
270 585 (11) (13) B2 (51) Int. Cl?
C 07 H 15/252
(lil)
(МП!)
Vynález se týká způsobu výroby 4-demethoxy-4-aminoantracyklinových derivátů.
Vynález se tedy týká způsobu výroby sloučenin, které je možno vyjádřit obecným vzorcem I
kde
R1 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, jakož i adičních solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska. Výhodnými solemi jsou hydrochloridy. Sloučeniny obecného vzorce I je možno rozdělit na následující látky:
Ia: R1 = H,
4-demethoxy-4-aminodaunorubicin
Ib: Rx = OH,
4-demethoxy-4-aminodoxorubicin.
Glykosidy obecného vzorce I a jejich adiční soli, přijatelné z farmaceutického hlediska je možno získat tak, že se
i) uvede do reakce chráněný derivát daunomycinonového derivátu vzorce II
| 0 OH II i | 0 | ||
| ÍOT | АО | Г4 OH J (II) | |
| NH2 | 0 OH | I , OH : | |
| kde aminoskupina v | poloze 4 | je chráněna, | s chráněným halogenovaným derivátem cukru obec- |
ného vzorce III
CS 2705Θ5 B2 kde
Hal znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru a aminoskupina v poloze 3 je chráněna s následným odstraněním ochranných skupin z takto získaného produktu za vzniku anthracyklinového glykosidu obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku, načež je možno provést některou z následujících reakcí:
(ii) popřípadě se převede glykosid obecného vzorce I na svou sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska, (iii) v případě potřeby se glykosid obecného vzorce I nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska brómuje a takto získaný 14-bromovaný derivát se hydrolyzuje, čímž se získá odpovídající glykosid obecného vzorce I, v němž R^ znamená hydroxylovou skupinu, a (iv) popřípadě se takto získaný glykosid obecného vzorce I, v němž Rj, znamená hyd- roxylovou skupinu, převede na některou ze svých solí, přijatelných z farmaceutického hlediska. ·
Kondenzaci 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamidodaunomycinonu a chráněného halogenovaného cukru je možno provádět za přítomnosti triflátu stříbra. Je možno užít postup, popsaný v US patentovém spisu č. 4 107 423, kterým je možno získat (7S,9S)-0-trifluoracetylované chráněné deriváty $6-glykosidů. 4-Dimethoxy-4-N-trifluoracetamidodaunomycinon je možno rozpustit v bezvodém methylenchloridu, reakce probíhá při teplotě 5 až 10 °C. Trifluoracetonové skupiny je možno odstranit mírnou hydrolýzou v alkalickém prostředí.
S výhodou se antracyklinový glykosid obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku isoluje ve stupni (ii) ve formě svého hydrochloridu, Následným zpracováním výsledných 4-demethoxy-4~aminodaunorubicinových derivátů způsobem podle US patentového spisu č. 4 067 969 se ve stupni (iii) získají odpovídající 4-demethoxy-aml<nodoxorubicinové deriváty. Hydrolýzu je možno provést mravenčeném sodným. Ve stupni (iv) se izoluje výsledný antracyklinový glykosid obecného vzorce I, v němž R^ znamená hydroxyskupinu s výhodou ve formě hydrochloridu.
4-N-chráněný daunomycinonový derivát je možno získat tak, že se:
(a) odstraní hydrogenolýzou hydroxylová skupina v poloze 7 karminomycinonového derivátu vzorce V
(V) rozpouštědlo ze směsi dioxanu a ethanolu v poměru 1 : 1 hydrogenolýzou za přítomnosti 5% palladia na síranu barnatém při teplotě místnosti po dobu tří hodin, (b) takto získaný 4-demethyl-7-deoxydaunomycinon vzorce VI
se uvede do reakce se 4-fluorbenzensulfonylchloridem .za přítomnosti N,N-diisopropylethylaminu a za přítomnosti katalytického množství 4-diethylaminopyridinu, (c) výsledný 4-demethoxy-3-0-Í4-fluorbenzensulfonyl]-7-deoxy-daunomycinon vzorce
se uvede do reakce s benzylaminem, při teplotě 40 °C na 36 hodin,
| (d) odstraní se benzylová skupina z dáunomycinonu vzorce VIII | výsledného 4-demethoxy-4-benzylamino-7-deoxy- | |||
| 0 | OH | 0 | ||
| lů | OH | (VIII) | ||
| NH 0 I | OH | |||
| 1 ch2 | ||||
| katalytickou hydrogenací, za přítomnosti hodinu při teplotě místnosti při použití | 5% palladia na směsi ethanolu | síranu barnatém při tlaku 0,1 MPa a kyseliny octové jako rozpouš- |
tědla a katalytického množství 37% kyseliny chlorovodíkové,
CS 270585 82 (e) načež se chrání amlnoskupina v poloze daunomycinonu vzorce IX výsledného 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-
trifluoroctové v (IX) bezvodém methyienchloridu při těplotě reakcí s anhydridem kyseliny o °c, (f) znovu se zavede hydroxyskupina do polohy 7 výsledné sloučeniny vzorce XII
(XII) tak, že se nejprve chrání ketoskupina v poloze 13 ketalizací ethylenglykolem při teplotě varu pod zpětným chladičem za přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové, získaný ketal se uvede do rekace při teplotě 40 °C s bromem v methylendichloridu za přítomnosti 2,2-azobisisobutyronitrilu po dobu tří hodin a pak se na získaný 7-bromovaný meziprodukt působí vodným roztokem kyseliny trifluoroctové při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny za vzniku 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamidodaunomycinonu vzorce XIII,
(XIII) načež se (g) uvede do reakce chráněný derivát vzorce XIII s chráněným halogenovaným cukrem obecného vzorce III
(III) kde Hal znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru, v bezvodém methylendichloridu při teplotě 5 až 10 °C za přítomnosti trifluormethansulfonátu stříbrného za vzniku 4-N-3' 4 -N,O-anthracyklinového glykosidu, chráněného trifluoracetylovou skupinou, z něhož je možno působením 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin izolovat sloučeninu obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku ve formě hydrochloridu působením methanolového roztoku chlorovodíku a popřípadě lze tuto sloučeninu převést působením bromu v chloroformu na derivát, hromovaný v pqloze 14, z něhož lze získat hydrolýzou vodným roztokem mravenčenu sodného glykosid obecného vzorce I, v němž Rj znamená hydroxyskupinu, rovněž ve formě hydrochloridu. .
Celý postup je možno znázornit následujícím schématem I, Výchozí látkou pro tento postup je přírodní carminomycinon vzorce V. Sulfonilační reakce ve stupni b) vede pouze ke vzniku substituovaného derivátu 0-sulfonylové skupiny v poloze 4, v tomto derivátu vzorce VII zůstávají hydroxylové skupiny v polohách 6 a 11 neovlivněny. Je zapotřebí zdůraznit, že neočekávanou selektivnost této reakce bylo možno dosáhnout pouze za zvláštních podmínek, které byly svrchu uvedeny.
S c h в m а I
(V)
(VI)
(IX)
(XII)
(XIII)
Reakce c) je zcela novou reakcí v chemii anthracyklinových derivátů vzhledem к tomu, že se současná odstraňuje chinonová skupina a 4-fluorbenzensulfonylová skupina v poloze 4. Tato reakce se s výhodou provádí při teplotě místnosti v tetrahydrofuranu. Stupeň e) se s výhodou provádí působením anhydridu kyseliny trifluoroctová. Ve vzorcích X а XI znamená X' s výhodou tpifluoracetylovou skupinu. Stupen e) je možno provádět způsobem, popsaným v publikaci С. M. Wang a další, Can. J. Chem. 51, 446 (1973). S výhodou se postupuje tak, že se chrání 13-ketoskupina v 4-demethoxy-4-(chráněná aminoskupina)-7-deoxy-daunomycinonu vzorce XII
COCF-jNH 0
OH (XII)
Θ
CS 270585 Β2 působením ethylenglykolu s následnou bromací výsledně sloučeniny v poloze 7 s následnou hydrolýzou bromová skupina v poloze 7 a ketalově skupiny v poloze 13 za vzniku 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamidodaunomycinonu vzorce XIII
Bromace se obvykle provádí působením nebo N-bromsukcinimidu za přítomnosti 2,2-azo-bis(isobutyronitrilu).
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které obsahují nosič nebo ředidlo, přijatelné z farmaceutického hlediska a anthracyklinový glykosid obecného vzorce I nebo jeho sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Při výrobě farmaceutických prostředků je možno užít běžných lékových forem a běžných nosičů a ředidel. Prostředky pro podání nemocnému obsahují léčebně účinné množství příaluúného glykosidu. loto léčebně účinné množství glykosidu iiiůŽq být podáno běžným způsuboin nomocným.
Uvedené glykosidy jsou protinádorové látky. Účinnost representativní sloučeniny obecného vzorce I, 4-demethoxy-4-aminodaunorubicinu (Ia) byla sledována srovnáním toxicity této látky in vitro s toxicitou daunorubicinu (DNR) na buňkách adenokarcinomu tlustého střeva.lidského původu, citlivého (LoVo) nebo odolný proti (LoVo/DX) doxorubicinu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Test na inhibici kolonií po 4 hodinách působení
| sloučenina | LoVo ID50(yug/ml) | LoVa/DX (ID5q(yug/ml) |
| Ia | 0,7 | 99 |
| DNR | 50,3 | Г 805 |
Dále byla stanovena účinnost in vivo sloučeniny Ia a DNR proti diseminované Grossově leukémii. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Výsledky po hodině po nitrožilním podání
| sloučenina | mg/kg | T/C % | TOX |
| DNR | 10 | 133 | 0/10 |
| 15 | 167 | 0/10 | |
| 22,5 | 200 | 1/10 | |
| la | 1,6 | 183 | 0/10 |
| 1,9 | 192 | 0?10 | |
| 2,29 | 200 | 1/10 |
TOX znamená uhynutí v důsledku toxicity,
T/C % znamená střední dobu přežití u ošetřených/kontrolních zvířat x 10Q.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Přikladl
4-demethyl-7-deoxydaunomycinon (VI)
1,5 g 4-demsthyldaunomycinonu vzorce V, rozpuštěného ve směsi 100 ml dioxanu a 100 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 0,3 g % paladia na síranu barnatém při teplotě místnosti qelkem 3 hodiny. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 4-demethyl-7-deoxydaunomycinon vzorce VI v téměř kvantitativním výtěžku.
Rf = 0,30 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (F254 Merck) při použití směsi toluenu a acetonu v objemovém poměru 9 : 1.
Příklad 2
4-demethy1-4-0(fluorbenzensulfonyl)-7-deoxydaunomycinon (VII)
К míchanému roztoku 1,0 g 4-demethyl-7-deoxydaunomycinonu vzorce VI ve 200 ml bezvodého methylendichloridu s obsahem 0.,52 ml N,Ν-diisopropylethylaminu a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu se při teplotě místnosti přidá 0,52 g 4-fluorbenzensulfonylchloridu. Po 30 minutách js přeměna dovršena a reakční směs se promyje nejprve 0,IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak ještě vodou.
Organický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odfiltruje a odstraní ve vakuu. Surový produkt se smísí s malým množstvím toluenu a nechá se krystalizovat, čímž se získá 0,6 g čistého 4-demethyl-4-0-sulfonátového derivátu vzorce IV. Dalších 0,3 g produktu se získá čištěním matečného louhu na chromatografiokém sloupci při použití směsi toluenu a acetonu jako elučního činidla. Výtěžek je 80
Rf = 0,26 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (F254 Merck) při použití směsi toluenu a acetonu v objemovém poměru 9x1.
Hmotové spektrum: 526
SpOktrum v ultrafialovém záření v methanolu má maxima při 524 a 940 nm.
| ^HNMR | -spektr | um (200 MHz, | CDCIj)S : |
| 13,43 | , 13,36 | (s, 2H, 11-0 | H, 6-OH) |
| 8,38 | (dd, 3 | = 1,3,7,9 Hz, | 1H, 1-H) |
| 8,02 | (m, 2H, | ||
| ooo2 | |||
| 7,80 | (dd, 3 | = 7,9, 8,1 HZ, | 1H, 2-H) |
| 7,62 | (dd, 3 | = 1,3, 8,1 Hz | , 1H, 3-H) |
| 7,23 | (m, 2H, | oso2 | Ь f) |
| 3,77 | (s, 1H, | 9-0H) | |
| 3,1 - | 2,8 (m | , 4H, 7-CH2, | 10-CH2) |
| 2,38 | (s, 3H, | COCHj) | |
| 2,0 - | 1,9 (m | , 2H, 8-CH2). |
Příklad 3
4-demethoxy-4-benzylamino-7-deoxy-daunomycinon (VIII)
0,8 g sloučeniny vzorce VII se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a přidá se 0,5 ml benzylaminu.
Směs se míchá 36 hodin při teplotě 40 °C za míchání a pak se přidá 50 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 100 ml methylendichloridu.
Organická fáze se dvakrát promyje vodou a pak se vysuší bezvodým síranem sodným.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje rychlou chromatografií, přičemž jako eluční činidlo se užije směs toluenu a acetonu, Čímž se získá 0,48 g 4-demethoxy-4-benzylamino-7-deoxy-daunomycinonu vzorce VIII, Výtěžek je 69 %.
Rf = 0,28 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu. (F254 Merck) při použití směsi toluenu a acetonu v objemovém poměru 9 : 1.
Hmotové spektrum: [мТJ = 457.
Spektrum v ultrafialovém, záření v methanolu má maximum při 548 nm.
^HNMR-spektrum (200 MHz, CDClj) í :
13,58 (s, 2H, 6-ОН. 11-OH)
9,86 (t, 3 = 5,7 Hz, 1H, NH-CH2Ph)
7,64 (d, 3 = 7,3 Hz, 1H, 1-H)
7,49 (dd, 3 = 7,3, 8,3 Hz, 1H, 2-H)
7,4 - 7,2 (m, 5H, NHCHjPh)
7,00 (d, 3 = 8,3 Hz, 1H, 3-H)
4,60 (d, 3 = 5,7 Hz, 2H, NHCHjPh)
3,1 -2,9 (m, 4H, 10-CH2, 7-СН;)
2,37 (s, 3H, COCHj)
2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-CH;)
Příklad 4
4-demethoxy-4-amino-7-deexy-daunomycinon (IX)
0,45 g 4-demethoxy-4-benzylamino-7-deoxydaunomycinonu vzorce VIII se rozpustí ve směsi 40 ml ethanolu, 20 ml kyseliny octové a 0,4 ml 37% vodné kyseliny chlorovodíkové.
Pak se přidá 0,2 g 5% paladia na síranu barnatém Jako katalyzátoru a směs se hydrogenuje 1 hodinu při tlaku 0,1 MPa při teplotě místnosti.
Pak se katalyzátor oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu.
Získaný surový produkt se pak chromatografuje rychlou chromatografií při použití směsi toluenu a acetonu Jako elučního činidla, Čímž se ve výtěžku 75 % získá 0,2 4-demethoxy-4-amino-7-deoxydaunomycinonu vzorce IX.
Rj = 0,17 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (F254 Merck) při použití směsi toluenu a acetonu v objemovém poměru 9 : 1.
Hmotové spektrum: [ΜΪ] = 367.
Spektrum v ultrafialovém záření v methanolu má maxima při 536, 508 nm.
XHNMR (200 MHz, CDCL3) tfx
13,62, 13,55 (s, 2H, 11-ОН. 6-OH)
7,6¼ (d, 3 = 7,7 Hz, 1-H)
7,46 (dd, 3 = 7,7, 8,3 Hz, 1H, 2-H)
6,93 (d, 3 = 8,3 Hz, 1H, 3-H)
6,8 - 7,0 (Široký signál, 2H, NH2)
3,83 (s, 1H, 9-OH)
3,1 - 2,8 (m, 4H, 7-CH;. 10-CH;)
2,37 (s, 3H, COCHj)
2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-CHn),
Příklad 5
4-demethoxy-4-N-trifluoracetamido-7-deoxy-daunomycinon (XII)
0,2 g 4-demethoxy-4-amino-7-deoxydaunomycinonu vzorce IX se rozpustí ve 20 ml bezvodého methylendichloridu, roztok se zchladí na 0 °C a přidá se 0,3 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po 10 minutách se přidá ještě vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.
Organická fáze se dvakrát promyje vodou, pak se oddělí a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se v kvantitativním výtěžku získá sloučenina vzorce XII.
Rf = 0,32 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (F254 Merck) při použití směsi toluenu a acetonu v objemovém poměru 9:1.
Příklad 6
4-demethoxy-4-N-trifluoracetamidodaunomycinon (XIII)
Suspenze 0,2 g sloučeniny vzorce XII v 15.ml benzenu a 0,5 ml ethylenglykolu se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem za přítomnosti 0,015 g kyseliny p-toluensulfonové při použití Dean-Starkova přístroje.
Směs se zchladí, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a pak se odpaří do sucha, čímž se získá 0,2 g výsledného ketalu.
Tento ketal se rozpustí ve 125 ml methylendichloridu při teplotě 40 °C a pak se к němu přidá 1,7 ml 0,6M roztoku bromu v methylendichloridu za přítomnosti 0,25 g
2,2 '-azobisisobutyronitrilu.
CS 270585 82
Po 3 hodinách se směs zchladí a pak se extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu* sodného, dvakrát se promyje methylendichloridem a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Odparek se rozpustí ve 3 ml kyseliny trifluoroctové a 0,3 ml vody při teplotě 0 °C a roztok se 1 hodinu míchá, načež se extrahuje methylendichloridem.
Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Rozpouštědlo se odfiltruje, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 48 % získá 0,1 g 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamidodaunomycinon vzorce XIII.
Rj = 0,23 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (F254 Merck) při použití směsi methylendichloridu a acetonu v objemovém poměru 95 : 5.
Hmotové spektrum: [ MÍ J = 479.
Příklad 7
4-demethoxy-4-aminodaunorubicin (Ia)
0,08 g 4-d6inethoxy-4-N-trifluoracetamidodaunomycinonu vzorce XIII, připraveného způsobem podle příkladu VI se rozpustí v bezvodém methylendichloridu a roztok se zchladí na 5 až 10 °C. Pak se současně a rychle za energického míchání přidá roztok 0,024 g 1-chlor-B,0-ditrifluoracetyldaunosaminu, připraveného způsobem podle publikace Cancer Chemotherapy Reports, část 3, sv. 6, č. 2, str. 123 v diethyletheru a roztok 0,150 g trifluormethansulfonátu stříbrného v methylendichloridu.
Po 5 minutách se přidá ještě 0,070 g trifluormethansulfonátu stříbrného a po 5 minutách se reakce zastaví přidáním kolidinu.
Směs se zfiltruje, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří ve vakuu.
Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu při použití methylendichloridu jako elučního činidla, čímž se získá 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamido-N-trifluoracety 1.daunorubičin vzorce Ia.
Tato sloučenina se rozpustí v 10 ml acetonu a pak se zpracovává působením 30 ml
0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného 3 hodiny při teplotě 0 °C. Pak se к roztoku přidá 0,lN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové к úpravě pH na 4,5 a aglykon se odstraní extrakcí methylendichloridem. Pak se pH vodného roztoku upraví na 8,6 a roztok se extrahuje methylendichloridem, vysuší se bezvodým síranem sodným, odpaří se na malý objem a okyselí na pH 4,5 přidáním 0,lN methanolového roztoku chlorovodíku, čímž se získá výsledná látka ve formě hydrochloridu.
Příklad 8
4-demethoxy-4-aminodoxorubicin (Ib)
Postupuje se způsobem,.popsaným v US patentovém spisu č. 3 803 124, přičemž se jako výchozí látka užije 4-demethoxy-4-aminodaunorubicin, připravený podle příkladu 7, Čímž se získá výsledná látka jako hydrochlorid.
PŘEDMĚT VYNÁ.LE Z U
Claims (1)
- Způsob výroby 4-demethoxy-4-aminoanthracyklinových derivátů obecného vzorce I kdeR^ znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, jakož i edičních solí těchto látek, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že sea) odstraní hydrogenolýzou hydroxylová skupina v poloze 7 karminomycinonového deri.vátu vzorce V rozpuštěného ve směsi dioxanu a ethanolu v poměru 1 ; 1, za přítomnosti 5% paladia na síranu barnatém při teplotě místnosti po dobu 3 hodin,b) takto získaný 4-demethyl-7-deoxydaunomycinon vzorce VI (VI) se uvede do reakce se 4-fluorbenzensulfonylchloridem za přítomnosti N,N-diisopropylethylaminu a za přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu,c) výsledný 4-demethoxy-4-0~C4-fluorbenzensulfonyl] -7-deoxy-daunomycinon vzorce VII benzylaminem, při teplotě 40 °C na 36 hodin, (VII) se uvede do reakce sd) odstraní se. cinonu vzorce VIII benz.ylová skupina z výsledného 4-demethoxy-4-benzylamino-7-deoxydaunomy- (VIII) katalytickou hydrogenací, za přítomnosti 54 paladia na síranu barnatém při tlaku 0,1 MPa 1 hodinu při teplotě místnosti při použití směsi ethanolu a kyseliny octové jako rozpouštědla a katalytického množství 37 4 kyseliny chlorovodíkové,e) načež se chrání aminoskupina v poloze 4 výsledného 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinonu vzorce IX reakcí s anhydridem kyseliny trifluoroctové v bezvodém methylenchloridu při teplotě o °c,f) znovu se zavede hydroxyskupina do polohy 7 výsledné sloučeniny vzorce XII (XII) tak, že se nejprve chrání ketoskupina v ;poloze 13 ketalizací ethylenglykolem při teplotě varu pod zpětným chladičem za přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové, získaný ketal se uvede do reakce při teplotě 40 °C s bromem v methylendichloridu za přítomnosti 2,2 '-azobisisobutyronitrilu po dobu 3 hodin a pak se na získaný 7-bromovaný meziprodukt působí vodným roztokem kyseliny trifluoroctové při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny za vzniku 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamidodaunomycinonu vzorce XIII načež se : g) uvede do reakce chráněný derivát vzorce XIII s chráněným halogenovaným cukrem obecného vzorce III kde Hal znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru, v bezvodém methylendichloridu.při teplotě 5 až 10 °C za přítomnosti trifluormetansulfonátu stříbrného za vzniku 4-N-3*, 4’-N,O-anthracyklinového glykosidů, chráněného trifluoracstylovou skupinou, z něhož je možno působením 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin izolovat sloučeninu obeoného vzoroe I, v němž znamená atom vodíku ve formě hydroohloridu působením methanolového roztoku chlorovodíku a popřípadě lze tuto sloučeninu převést působením bromu v chloroformu na derivát, brómovaný v poloze 14, z něhož lze získat hydrolýzou vodným roztokem mravenčanu sodného glykosid obecného vzorce I,.v němž R^ znamená hydroxyskupinu, rovněž ve formě hydrochloridu.Opravy ve vytištěných popisech vynálezůVe vytištěném popisu vynálezu к patentu č, 270 585 (PV 2658-88.D) je chybně vytištěn majitel patentu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS887117A CS270596B2 (en) | 1987-04-21 | 1988-10-27 | Method of 4-demethoxyanthracycline derivatives production |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878709353A GB8709353D0 (en) | 1987-04-21 | 1987-04-21 | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines |
| GB888803302A GB8803302D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Conversion of 4-demethoxy-4-amino anthracyclinones into 4-demethoxy-anthracyclinones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS265888A2 CS265888A2 (en) | 1989-11-14 |
| CS270585B2 true CS270585B2 (en) | 1990-07-12 |
Family
ID=26292154
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS882658A CS270585B2 (en) | 1987-04-21 | 1988-04-19 | Method of 4-demethoxy-4-aminoanthracycline derivatives production |
| CS887117A CS270596B2 (en) | 1987-04-21 | 1988-10-27 | Method of 4-demethoxyanthracycline derivatives production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS887117A CS270596B2 (en) | 1987-04-21 | 1988-10-27 | Method of 4-demethoxyanthracycline derivatives production |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4965351A (cs) |
| EP (2) | EP0288268B1 (cs) |
| JP (1) | JP2651414B2 (cs) |
| KR (1) | KR880012627A (cs) |
| CN (2) | CN1022038C (cs) |
| AT (2) | ATE141251T1 (cs) |
| AU (2) | AU600816B2 (cs) |
| CA (2) | CA1315775C (cs) |
| CS (2) | CS270585B2 (cs) |
| DE (2) | DE3855480T2 (cs) |
| DK (2) | DK170405B1 (cs) |
| ES (2) | ES2042737T3 (cs) |
| FI (1) | FI89263C (cs) |
| GR (2) | GR3007163T3 (cs) |
| HR (2) | HRP920920B1 (cs) |
| HU (2) | HU202810B (cs) |
| IE (1) | IE63510B1 (cs) |
| IL (1) | IL86088A (cs) |
| MY (2) | MY103365A (cs) |
| NO (1) | NO168702C (cs) |
| NZ (1) | NZ224252A (cs) |
| PT (2) | PT87270B (cs) |
| SI (1) | SI8810759A8 (cs) |
| SU (2) | SU1614764A3 (cs) |
| YU (2) | YU46455B (cs) |
| ZA (1) | ZA882732B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8818167D0 (en) * | 1988-07-29 | 1988-09-01 | Erba Carlo Spa | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
| US5412081A (en) * | 1989-02-07 | 1995-05-02 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines |
| GB8904794D0 (en) * | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
| GB8905668D0 (en) * | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Erba Carlo Spa | New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives |
| GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| KR20020008297A (ko) * | 2000-07-21 | 2002-01-30 | 채문식 | 안스라사이클린계 항생물질 도노마이신을 이용한식물병방제용 살균제 |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| AR045062A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas |
| JP2006528182A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法 |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US7353034B2 (en) | 2005-04-04 | 2008-04-01 | X One, Inc. | Location sharing and tracking using mobile phones or other wireless devices |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
| WO2014177441A1 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | New morpholinyl anthracycline derivatives |
| ES2735375T3 (es) * | 2014-11-05 | 2019-12-18 | Nerviano Medical Sciences Srl | Derivados funcionalizados de morfolinil antraciclina |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE905014C (de) * | 1944-09-23 | 1954-02-25 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zum Ersatz der Diazogruppe durch Wasserstoff |
| US3803124A (en) | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB1511559A (en) | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| US4021457A (en) * | 1975-11-18 | 1977-05-03 | Research Corporation | Intermediates for polycyclic quinonoid antibiotics |
| US4012448A (en) * | 1976-01-15 | 1977-03-15 | Stanford Research Institute | Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1567456A (en) * | 1976-11-16 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
| US4109076A (en) * | 1977-09-08 | 1978-08-22 | Sri International | 5-iminodaunomycin |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| US4366149A (en) * | 1980-11-01 | 1982-12-28 | Erba Farmitalia | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof |
| US4413120A (en) * | 1981-04-06 | 1983-11-01 | Purdue Research Foundation | Process for producing acosamine, daunosamine, 1-thioacosamine and related compounds |
| IT1168014B (it) * | 1981-08-05 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche a cessione protratta |
| US4563444A (en) * | 1982-05-26 | 1986-01-07 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same |
| US4448724A (en) * | 1982-12-20 | 1984-05-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthesis of 4-demethoxydaunomycinone |
| EP0159357B1 (en) * | 1983-10-19 | 1992-09-09 | The University Of Melbourne | Carminomycinone precursors and analogues and derivatives thereof |
| US4564674A (en) * | 1983-10-31 | 1986-01-14 | Sagami Chemical Research Center | Process for an anthracycline derivative, and an anthracyclinone derivative useful for the process |
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| GB8617742D0 (en) * | 1986-07-21 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | 6-amino anthracyclines |
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
-
1988
- 1988-04-14 NZ NZ224252A patent/NZ224252A/xx unknown
- 1988-04-15 IL IL86088A patent/IL86088A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 YU YU75988A patent/YU46455B/sh unknown
- 1988-04-15 SI SI8810759A patent/SI8810759A8/sl not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 AU AU14695/88A patent/AU600816B2/en not_active Ceased
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU202810B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU200188B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 DK DK210688A patent/DK170405B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 FI FI881792A patent/FI89263C/fi active IP Right Grant
- 1988-04-19 IE IE117188A patent/IE63510B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 PT PT87270A patent/PT87270B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 KR KR1019880004424A patent/KR880012627A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-19 CS CS882658A patent/CS270585B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 ZA ZA882732A patent/ZA882732B/xx unknown
- 1988-04-20 SU SU884355593A patent/SU1614764A3/ru active
- 1988-04-20 ES ES88303561T patent/ES2042737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 JP JP63098032A patent/JP2651414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 NO NO881710A patent/NO168702C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 ES ES91100002T patent/ES2093034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 DE DE3855480T patent/DE3855480T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 AT AT91100002T patent/ATE141251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 AT AT88303561T patent/ATE83239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 MY MYPI88000396A patent/MY103365A/en unknown
- 1988-04-20 CA CA000564613A patent/CA1315775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 CN CN88102182A patent/CN1022038C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 EP EP88303561A patent/EP0288268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 EP EP91100002A patent/EP0426653B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 DE DE8888303561T patent/DE3876482T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-27 CS CS887117A patent/CS270596B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 SU SU884356729A patent/SU1729294A3/ru active
-
1989
- 1989-05-08 YU YU94089A patent/YU46489B/sh unknown
- 1989-11-01 US US07/430,149 patent/US4965351A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-09 US US07/462,549 patent/US4985548A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 AU AU55916/90A patent/AU621222B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-11-05 CA CA000616216A patent/CA1318665C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-12 CN CN92110559A patent/CN1024545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-18 MY MYPI92001675A patent/MY104645A/en unknown
- 1992-10-02 HR HRP-940/89A patent/HRP920920B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 HR HR920898A patent/HRP920898B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-08 PT PT101194A patent/PT101194B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 GR GR930400400T patent/GR3007163T3/el unknown
-
1994
- 1994-09-12 DK DK199401046A patent/DK174561B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-12 GR GR960402354T patent/GR3021004T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS270585B2 (en) | Method of 4-demethoxy-4-aminoanthracycline derivatives production | |
| JP4066389B2 (ja) | モルホリニルアントラサイクリン誘導体 | |
| IE53120B1 (en) | Anthracyclines | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| EP0024727B1 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| HU205132B (en) | Process for producing fluorine-substituted epipodophyllotoxin glycosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| KR950004897B1 (ko) | 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법 | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| EP0254484A2 (en) | 6-Amino anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| RU2073681C1 (ru) | Антрациклиновый гликозид и способы его получения | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| AU632102B2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
| US4522815A (en) | Anthracycline glycosides | |
| HRP950436A2 (en) | 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| US5412081A (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| HU209458B (en) | Process for preparing 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoranthracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| JPH05163292A (ja) | ３’及び／又は４’位の水酸基を化学修飾したエルサマイシンａ誘導体の製造法 | |
| DK150606B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| NO168710B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt antracyklinglykosid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040419 |