DE3876482T2 - 4-demethoxy-4-aminoanthracycline. - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft Anthracyclinglycoside; ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Herstellung der Anthracyclinglycoside.
- FR-A-2274629 offenbart racemische Analoga von Daunorubicin mit der Formel:
- bei welcher (a) jede der R&sub1;&sub1;-Gruppen Wasserstoff ist und jede der R&sub1;&sub0;- Gruppen Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy ist oder (b) jede der Gruppen R&sub1;&sub1; Chlor, Brom oder Methyl und jede der Gruppen R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist. Auch offenbaren FR-A-2274629 und FR-A-2510888 pharmazeutische Zusammensetzungen, welche 4-Demethoxydaunorubicin enthalten.
- Die Erfindung liefert Anthracyclinglycoside mit der allgemeinen Formel (I):
- wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, eine Gruppe von R&sub2; und R&sub3; stellt ein Wasserstoffatom und die andere Gruppe von R&sub2; und R&sub3; stellt ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe dar, und ihre pharmazeutisch zulässigen Additionssalze. Vorteilhafte Salze sind die Hydrochloridsalze. Die Verbindungen von Formel (I) können wie folgt benannt werden:
- Ia: R&sub1; = R&sub3; = H; R&sub2; = OH 4-Demethoxy-4-aminodaunorubicin
- Ib: R&sub1; = R&sub2; = OH; R&sub3; = H 4-Demethoxy-4-aminodoxorubicin
- Ic: R&sub1; = R&sub2; = H; R&sub3; = OH 4-Demethoxy-4-amino-4'-epidaunorubicin
- Id: R&sub1; = R&sub3; = OH; R&sub2; = H 4-Demethoxy-4-amino-4'-epidoxorubicin
- Ie: R&sub1; = R&sub2; = R&sub3; = H 4-Demethoxy-4-amino4'-deoxydaunorubicin
- If: R&sub1; = OH; R&sub2; = R&sub3; = H 4-Demethoxy-4-amino-4'-deoxydoxorubicin
- Die Glycoside von Formel (I) und ihre pharmazeutisch zulässigen Additionssalze werden durch ein Verfahren hergestellt, welches umfaßt
- (i) Umsetzung eines geschützten Derivates eines Daunomycinonderivates der Formel (II):
- worin die 4-Aminogruppe geschützt ist mit einem geschützten Halozucker der Formel (III)
- wobei eine Gruppe von R'&sub2; und R'&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, die andere Gruppe von R'&sub2; und R'&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, die 3-Aminogruppe geschützt ist, und Hal ein Halogenatom darstellt, und Entfernen der Schutzgruppen vom so erhaltenen Produkt, so daß man ein Anthracyclinglycosid von Formel (I) erhält, worin R&sub1; Wasserstoff ist;
- (ii) wenn gewünscht, Umwandlung des Glycosids der Formel (I) in eines ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze;
- (iii) wenn gewünscht, Bromierung des Glycosids der Formel (I) oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon und Hydrolyse des so gebildeten 14-Bromderivates, wodurch das entsprechende Glycosid der Formel (I) gebildet wird, wobei R&sub1; Hydroxy ist; und
- (iv) wenn gewünscht, Umwandlung des Glycosids von Formel (I), worin R&sub1; Hydroxy ist, in eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze.
- Vorzugsweise ist im Schritt (i) das geschützte Derivat des Daunomycinonderivats der Formel (II) 4-Demethoxy-4-N-trifluoracetamidodaunomycinon. Der geschützte Halozucker ist vorzugsweise ein geschützter Halozucker der Formel (IV):
- worin eine Gruppe von R''&sub2; und R''&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, die andere von R''&sub2; und R''&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Trifluoracetoxygruppe darstellt, und Hal wie oben definiert ist. Vorzugsweise ist Hal ein Chloratom.
- Die Kondensation von 4-Demethoxy-4-N-tri fluoracetamido-daunomycinon und des geschützten Halozuckers (IV) kann in Anwesenheit von Silbertriflat ablaufen. Die in US-A-4107423 beschriebene Methode kann verwendet werden und liefert (7S,9S)-O-Trifluoracetyl geschützte Derivate der a-Glycoside. Das 4-Demethoxy-4-N-trifluoracetamido-daunomycinon kann in wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst werden, wobei die Reaktion bei 5 bis 10ºC abläuft. Die N-schützenden Trifluoracetylgruppen können durch milde alkalische Behandlung entfernt werden.
- Vorzugsweise wird ein Anthracyclinglycosid der Formel (I), worin R&sub1; Wasserstoff ist, im Schritt (ii) als sein Hydrochlorid isoliert. Nachfolgende Behandlung der resultierenden 4-Demethoxy-4-amino-daunorubicinderivate liefert gemäß der in US-A-4067969 beschriebenen Methode die entsprechenden 4-Demethoxy-4-aminodoxorubicine im Schritt (iii). Hydrolyse kann durch Natriumformiat bewirkt werden. Im Schritt (iv) wird vorzugsweise ein resultierendes Anthracyclinglycosid der Formel (I), worin R&sub1; Hydroxy ist, als sein Hydrochlorid isoliert.
- Die Daunomycinonderivate der Formel (II) und geschützte Derivate von diesen, worin die 4-Aminogruppe geschützt ist, bilden auch einen Teil der Erfindung. Diese Verbindungen können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches umfaßt:
- (a) Entfernen der 7α-Hydroxylgruppe von Carminomycinon der Formel (V) durch Hydrogenolyse:
- (b) Umsetzen des resultierenden 4-Demethyl-7-deoxy-daunomycinons der Formel (VI):
- mit 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Anwesenheit von N,N-Diisopropylethylamin und einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin;
- (c) Umsetzen des resultierenden 4-Demethoxy-4-O-[4-fluorbenzolsulfonyl)-7-deoxydaunomycinons der Formel (VII):
- mit Benzylamin;
- (d) Entfernen der Benzylgruppe vom resultierenden 4-Demethoxy-4- benzylamino-7-deoxydaunomycinon der Formel (VIII):
- durch katalytische Hydrierung;
- (e) Schützen der 4-Aminogruppe des resultierenden 4-Demethoxy-4- amino-7-deoxydaunomycinons der Formel (IX):
- (f) Wiedereinführen der 7α-Hydroxygruppe in die resultierende Verbindung der Formel (X):
- worin X' die Aminoschutzgruppe darstellt, wobei ein geschütztes Derivat der Formel (XI) eines Daunomycinonderivats der Formel (II) erhalten wird:
- worin X' wie oben definiert ist; und
- (g) wenn gewünscht, Entfernen der 4-Aminoschutzgruppe von dem geschützten Derivat der Formel (XI), wodurch das Daunomycinonderivat der Formel (II) erhalten wird:
- Dieses Verfahren ist in unten stehendem Schema I erläutert. Die Startverbindung für das Verfahren ist das natürliche Carminomycinon (V). Die Sulfonylierung, Schritt (b), führt nur zum substituierten C-4-O-Sulfonylderivat (VII), wobei die C-6-OH-Gruppe und die C-11-OH-Gruppe unverändert bleiben. Es sollte betont werden, daß diese unerwartete Selektivität nur unter den hier beschriebenen Bedingungen erzielt wurde.
- Reaktion (c) ist neu in der Anthracyclinchemie, vermutlich wegen des ziehenden Effekts von sowohl der Chinoneinheit wie auch der 4-Fluor- Benzolsulfonylgruppe in der Position C-4. Vorzugsweise wird die Reaktion in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur ausgeführt. Schritt (e) wird vorzugsweise mit Trifluoressigsäureanhydrid bewirkt. Vorzugsweise stellt daher X' eine Trifluoracetylgruppe in Formeln (X) und (XI) dar. Schritt (f) kann nach einem Verfahren ausgeführt werden, das von C.M. Wong et al., Can.J.Chem., 51, 446 (1973) beschrieben wurde. Vorzugsweise wird er Schema I
- ausgeführt durch Schützen der 13-Ketogruppe einer 4-Demethoxy-4- (geschütztes Amino)-7-deoxy-daunomycinonverbindung der Formel (XII):
- durch Behandlung mit Ethylenglycol; Bromieren der entstehenden Verbindung an der 7-Position; und Hydrolyse der 7-Bromo- und 13-Ketalgruppen, wodurch 4-Demethoxy-4-N-trifluoracetamidodaunomycinon der Formel (XIII) entsteht:
- Die Bromierung wird im allgemeinen durch Behandlung mit Brom oder N- Bromsuccinimid in Anwesenheit von 2,2'-Azo-bis(isobutyronitril) erreicht.
- Die Zwischenprodukte von Formeln (II) und (IX) sind auch zur Herstellung von 4-Demethoxy-7-deoxydaunomycinon oder 4-Demethoxydaunomycinon verwendbar. Das Zwischenprodukt 4-Demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon der Formel (IX) bildet einen zusätzlichen Aspekt der Erfindung, ebenso wie seine Herstellung nach den obigen Schritten (a) bis (d). 4-Demethoxy-7- deoxydaunomycinon kann in 4-Demethoxydaunomycinon umgewandelt werden. Weitere Antitumor-Anthracyclinglycoside können aus 4-Demethoxydaunomycinon hergestellt werden.
- Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxy-7-deoxydaunomycinon oder 4-Demethoxydaunomycinon der Formel (XIV):
- bei welcher R&sub4; Wasserstoff oder Hydroxy darstellt, umfaßt Diazotierung der 4-Aminogruppe von 4-Demethoxy-4-amino-7-deoxydaunomycinon der 4- Demethoxy-4-aminodaunomycinon der Formel (XV):
- wobei R&sub4; wie oben definiert ist, und Reduktion der so gebildeten Diazoniumverbindung unter milden Bedingungen.
- Anthracyclinone die eine Aminogruppe an der C-4-Position tragen, werden also in ihre entsprechenden Desaminoderivate umgewandelt. Die Startverbindungen sind 4-Demethoxy-4-amino-7-deoxydaunomycinon (IX(XVa, R = H)) und 4-Demethoxy-4-aminodaunomycinon (II(XVb, R = OH)). Die Entfernung der 4- Aminogruppe via Diazotierung und milder Reduktion führt zu dem wohl bekannten 4-Demethoxy-7-deoxydaunomycinon (XIVa, R = H) oder 4-Demethoxydaunomycinon (XIVb, R = OH). Wie in Schema II gezeigt, wird die Diazotierung vorzugsweise durch Verwendung von wäßrigem Natriumnitrit bewirkt. Die milde Reduktion wird vorzugsweise durch Verwendung von hypophosphoriger Säure bewirkt. Schema II Hypophosphorige Säure
- Verbindung XVa, wobei R&sub4; = H ist, kann leicht in Verbindung xVb, wobei R&sub4; = OH ist, durch Standardmethoden umgewandelt werden. Vorzugsweise wird das 4-Demethoxy-4-amino-7-deoxydaunomycinon (XVa) oder 4-Demethoxy-4- aminodaunomycinon (XVb), gelöst in 37 %iger wäßriger Salzsäure, bei einer Temperatur von 0º bis 5ºC eine Stunde lang mit einer wäßrigen Lösung von Natriumnitrit umgesetzt und nachfolgend 5 Stunden lang bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren mit einer wäßrigen Lösung von 50 %iger hypophosphoriger Säure umgesetzt, das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt.
- 4-Demethoxy-7-deoxydaunomycinon (XIVa) kann in 4-Demethoxy-daunomycinon (XIVb) durch Einführung einer Hydroxygruppe an der 7-Position umgewandelt werden. Dieses kann erfindungsgemäß durch Bromierung der 7- Position erreicht werden, beispielsweise durch Brom oder N-Brom-Succinimid (NBS), gefolgt durch Behandlung mit Alkali oder mit Silberacetat oder Methanolyse des so gebildeten Acetats.
- 4-Demethoxydaunomycinon (XIVb) ist die Aglyconeinheit des nützlichen Antitumor-Medikaments 4-Demethoxy-daunorubicin (XVI). Ein Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxydaunorubicin der Formel (XVI):
- oder eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze kann Umsetzung von 4-Demethoxydaunomycinon, das durch Formel (XIV) dargestellt ist, wobei R&sub4; Hydroxy ist und welches aus 4-Demethoxy-4-aminodaunomycinon durch ein erfindungsgemäßes Verfahren hergestellt worden ist, mit einem geeigneten Zuckerderivat umfassen und, falls gewünscht, eine Umwandlung des so erhaltenen 4-Demethoxydaunorubicins in eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze.
- Das Zuckerderivat kann die Formel (XVII) haben:
- worin Hal ein Halogenatom darstellt, R6 eine geschützte Hydroxygruppe darstellt und R&sub7; eine geschutzte Aminogruppe darstellt. Nach Reaktion mit 4-Demethoxy-daunomycinon werden die Schutzgruppen entfernt. Vorzugsweise ist Hal ein Chloratom. Die Hydroxygruppe kann durch eine Trifluoracetylgruppe geschützt sein. Die Aminogruppe kann auch durch eine Trifluoracetylgruppe geschützt sein.
- Die Erfindung sieht auch Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend einen pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel und ein Anthracyclinglycosid der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze vor.
- Herkömmliche Formulierungen, Träger und Verdünnungsmittel können verwendet werden.Die Zusammensetzungen zur Verabreichung an einen Patienten umfassen eine therapeutisch wirksame Menge eines Glycosids. So kann eine therapeutisch wirksame Menge eines Glycosids auf konventionellem Wege einem Patienten verabreicht werden.
- Die Glycoside sind Antitumormittel. Die Aktivität einer repräsentativen Verbindung von Formel (I), 4-Dimethoxy-4-aminodaunorubicin (Ia), wurde ermittelt durch Vergleich seiner in vitro Cytotoxizität gegen die von Daunorubicin (DNR) in menschlichen Colon-Adenocarcinomzellen, die empfindlich (LoVo) oder resistent (LoVo/Dx) gegen Doxorubicin waren. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt: Tabelle 1: Kolonie-Inhibierungstest nach 4-stündiger Behandlung.
- Die in vivo Aktivitäten von (Ia) und DNR gegen disseminierte Gross- Leukämie wurden ebenfalls bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt: Tabelle 2: Behandlung i.v. + 1 h. Verbindung T/C % bedeutet: Mittlere Überlebenszeiten von behandelten Mäusen/Mittlere Überlebenszeiten von Kontrollmäusen x 100 TOX bedeutet Gifttode
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- 1,5 g 4-Demethyldaunomycinon (V) wurde in einer Mischung von 100 ml Dioxan und 100 ml Ethanol in Gegenwart von 0,3 g 5 %igem Pd-BaSO&sub4; bei Raumtemperatur 3 Stunden lang hydriert. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und 4-Demethyl-7-deoxydaunomycinon (VI) wurde in fast quantitativer Ausbeute gewonnen.
- TLC auf Hieselgel F254 (Merck) unter Verwendung von Toluol: Aceton (9:1 Volumenteile) Rf = 0,30.
- Zu einer gerührten Lösung von 1,0 g 4-Demethyl-7-deoxy-daunomycinon (VI) in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid enthaltend 0,52 ml N,N-Diisopropylethylamin und eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur 0,52 g 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid zugegeben. Nach 30 Minuten war die Umwandlung vervollständigt, und die Reaktionsmischung wurde mit 0,1N wäßriger Salzsäure und dann Wasser gewaschen.
- Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungmittel wurde abfiltriert und im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mit ein wenig Toluol aufgenommen und kristallisiert, woraus sich 0,6 g reines 4-Demethyl-4-O-sulfonatderivat von Formel IV ergaben. Weitere 0,4 g des Produkts wurden durch Reinigung der Flüssigkeit durch eine Chromatographiesäule unter Verwendung einer Mischung von Toluol/Aceton als Eluent gewonnen. Ausbeute 80 %.
- TLC auf Kieselgel F254 (Merck) unter Verwendung von Toluol : Aceton (9:1 Volumenteile) Rf = 0,26
- FDMS [M ] 526
- UVλmax (MeOH) : 524, 490 nm
- 1HNMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 13,43, 13,36 (s, 2H, 11-OH, 6-OH) 8,38 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H, 1-H) 8,02 (m, 2H, OSO&sub2;--
- 7,80 (dd, J = 7,9, 8,1 Hz, 1H 2-H) 7,62 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H, 3-H) 7,23 (m, 2H, OSO&sub2;--
- 3,77 (s, 1H, 9-OH) 3,1 - 2,8 (m, 4H, 7-CH&sub2;, 10-CH&sub2;) 2,38 (s, 3H, COCH&sub3;) 2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-CH&sub2;)
- 0,8 g der Verbindung VII wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 0,5 ml Benzylamin wurden zugegeben.
- Die Mischung wurde bei 40ºC 36 Stunden unter Rühren gehalten, dann wurden 50 ml 1N Salzsäure und 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie chromatographiert, wobei als Eluent eine Mischung aus Toluol und Aceton verwendet wurde, woraus sich 0,48 g 4-Demethyoxy-4-benzylamino-7-deoxydaunomycinon (VIII) ergaben. Ausbeute 69 %.
- TLC auf Kieselgelplatte F254 (Merck) unter Verwendung von Toluol : Aceton (9:1 Volumenteile) Rf = 0,28
- FDMS [M ] 457
- UVλmax (MeOH): 548 nm
- 1HNMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 13,58 (s, 2H, 60H, 11-OH) 9,86 (t, J = 5,7 Hz, 1H, NH-CH&sub2;Ph) 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H, 1-H) 7,49 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1H, 2-H) 7,4 - 7,2 (m, 5H, NHCH&sub2;Ph) 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 3-H) 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H, NHCH&sub2;Ph) 3,1 - 2,9 (m, 4H, 10-CH&sub2;, 7-CH&sub2;) 2,37 (s, 3H, COCH&sub3;) 2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-CH&sub2;)
- 0,45 g 4-Demethoxy-4-benzylamino-7-deoxy-daunomycinon (VIII) wurden in einer Mischung von 40 ml Ethanol, 20 ml Essigsäure und 0,4 ml 37 %iger Salzsäure gelöst.
- 0,2 g 5 %-iger Pd/BaSO&sub4;-Katalysator wurden hinzugefügt und die Mischung wurde bei 1 Atm 1 Stunde lang bei Raumtemperatur hydriert. Danach wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Toluol und Aceton chromatographiert, woraus sich 0,2 g (Ausbeute 75 %) 4-Demethoxy-4-amino-7-deoxydaunomycinon (IX) ergaben.
- TLC auf Kieselgel F254 (Merck) unter Verwendung von Toluol : Aceton (9:1 Volumenteile) Rf = 0,17
- FDMS [M ] 367
- UVλmax (MeOH) : 536, 508 nm
- 1HNMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 13,62, 13,55 (s, 2H, 11-OH, 6-OH) 7,64 (d, J = 7,7, Hz, 1H, 1-H) 7,46 (dd, J = 7,7, 8,3 Hz, 1H, 2-H) 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H 3-H) 6,8 - 7,0 (breites Signal, 2H, NH&sub2;) 3,83 (s, 1H, 9-OH) 3,1 - 2,8 (m, 4H, 7-CH&sub2;, 10-CH&sub2;) 2,37 (s, 3H, COCH&sub3;) 2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-CH&sub2;)
- 0,2 g 4-Demethoxy-4-amino-7-deoxydaunomycinon (IX) wurden in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC gekühlt und 0,3 ml Trifluressigsäureanhydrid zugegeben. Nach 10 Minuten wurde wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und abgetrennt, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, woraus sich eine quanitative Ausbeute von Verbindung XII ergab.
- TLC auf Kieselgel F254 (Merck) unter Verwendung von Toluol : Aceton (9:1 Volumenteile) Rf = 0,32
- Eine Suspension von 0,2 g der Verbindung XII in 15 ml Benzol und 0,5 ml Ethylenglycol wurde 4 Stunden lang in Anwesenheit von 0,015 g p- Toluolsulfonsäure unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparates unter Rückfluß gekocht.
- Die Mischung wurde abgekühlt, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, dann zur Trockne eingedampft, wodurch 0,2 g des erwarteten Ketals entstanden.
- Dieses wurde in 125 ml Methylenchlorid bei 40ºC gelöst und mit Brom behandelt (1,7 ml von 0,6M-Lösung in Methylenchlorid) in Anwesenheit von 0,25 g 2,2'-Azobisisobutyronitril.
- Nach 3 Stunden wurde das Gemisch abgekühlt und mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert, dann zweimal mit Methylenchlorid gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 3 ml Trifluoressigsäure und 0,3 ml Wasser bei 0ºC aufgelöst und 1 Stunde gerührt, dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abfiltriert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, woraus sich 0,1 g 4-Demethoxy-4-N-trifluoracetamidodaunomycinon (XIII) ergaben, Ausbeute 48 %.
- TLC auf Kieselgel F254 (Merck) unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2; : Aceton (95:5 Volumenteile) Rf = 0,23
- FDMS [M ] 479
- 0,1 g des 4-Amino-geschützten Derivats XIII wurden in eine Mischung von 20 ml Methanol und 10 ml wäßrigem Natriumhydrogencarbonat eingebracht und 1 Stunde lang gerührt, dann wurden Salzsäure und Methylenchlorid zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, das Lösungmittel wurde im Vakuum entfernt, woraus sich 0,8 g 4- Demethoxy-4-amino-daunomycinon (II) ergaben.
- TLC auf Kieselgel F254 (Merck) unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2; : Aceton (95:5 Volumenteile) Rf = 0,10
- FDMS [M ] 383
- 1HNMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 14,00 (s, 1H, 6-OH) 13,52 (s, 1H, 11-OH) 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H, 1-H) 7,46 (t J = 8,0 Hz, 1H, 2-H) 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H, 3-H) 6,80 (breit, 2H, 4-NH&sub2;) 5,32 (ddd, J = 2,0, 4,8, 4,8 Hz, 1H, 7-H) 4,54 (s, 1H, 9-OH) 3,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H, 7-OH) 3,17 (dd, J = 2,0, 19,0 Hz, 1H, 10e-H) 2,92 (d, J = 19,0 Hz, 1H, 10ax-H) 2,45 (s, 3H, COCH&sub3;) 2,35 (ddd, J = 2,0, 2,0, 15,0 Hz, 1H, 8e-H) 2,14 (dd, J = 4,8, 15,0 Hz, 1H, 8ax-H)
- 0,08 g 4-Demethoxy-4-N-trifluoracetamido-daunomycinon (XIII), hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben, wurden in wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf 5 bis 10ºC abgekühlt. Eine Lösung von 0,024 g 1-Chloro-N,O-ditrifluoracetyldaunosamin, hergestellt nach dem Verfahren beschrieben in Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 6, Nr. 2, Seite 123, in Diethylether und eine Lösung von 0,150 g von Silbertrifluormethansulfonat in Methylenchlorid wurden gleichzeitig und schnell unter kräftigem Rühren zugegeben.
- Nach 5 Minuten wurden weitere 0,070 g Silbertrifluormethansulfonat zugegeben und nach 5 Minuten die Reaktion mit Collidin unterdrückt.
- Das Gemisch wurde filtriert, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert.
- Der Rückstand wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluent chromatographiert, woraus sich 4-Demethoxy-4-N- trifluoracetamido-N-trifluoracetyldaunorubicin (Ia) ergab. Die Verbindung wurde in 10 ml Aceton gelöst und mit 30 ml 0,1N wäßrigem Natriumhydroxid bei 0ºC 3 Stunden lang behandelt. Dann wurde zu der Lösung 0,1N Salzsäure zugegeben und der pH auf 4,5 eingestellt, und das Aglycon wurde durch Extraktion mit Methylenchlorid entfernt. Dann wurde die wäßrige Lösung auf pH 8,6 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen konzentriert und auf pH 4,5 mit 0,1N methanolischer Salzsäure angesäuert, woraus sich die Titelverbindung als ihr Hydrochlorid ergab.
- Folgend dem in US-A-3803124 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von 4-Demethoxy-4-aminodaunorubicin als Ausgangsmaterial, hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben, die Titelverbindung als Hydrochlorid isoliert.
- 1,78 g (5 mMol) 4-Demethoxy-4-amino-7-deoxydaunomycinon (IX), gelöst in 75 ml 37 %iger Salzsäure, werden auf 0 bis 5ºC gekühlt, und 75 ml einer wäßrigen Lösung von 0,6 g Natriumnitrit werden hinzugefügt. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei 0 bis 5ºC gerührt. Dann werden 75 ml einer wäßrigen Lösung von 50 %iger hypophosphoriger Säure hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang unter kräftigem Rühren gehalten.
- Die Lösung wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt, woraus sich eine quantitative Ausbeute (1,7 g) von 4-Demethoxy-7- deoxydaunomycinon (XIVa) ergab, das analytisch mit einer Standardprobe verglichen wurde.
- 1,86 g (5 mMol) 4-Demethoxy-4-aminodaunomycinon (II) werden in das entsprechende 4-Demethoxydaunomycinon (XIVb) umgewandelt, indem man dem oben beschriebenen Verfahren folgt. Ausbeute: 1,8 g von Verbindung XIVb, die analytisch mit einer Standardprobe verglichen wurden.
Claims (15)
1. Anthracyclinglycosid der allgemeinen Formel (I):
worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, eine
Gruppe von R&sub2; und R&sub3; stellt ein Wasserstoffatom und die andere Gruppe von
R&sub2; und R&sub3; stellt ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe dar; und
seine pharmazeutisch zulässigen sauren Additionssalze.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche
4-Demethoxy-4-aminodaunorubicin oder 4-Demethoxy-4-aminodoxorubicin oder deren Hydrochlorid ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche
4-Demethoxy-4-amino-4'-epidaunorubicin oder 4-Demethoxy-4-amino-4'-epidoxorubicin ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 4-Demethoxy-4-amino-4'-
deoxydaunorubicin oder 4-Demethoxy-4-amino-4'-deoxydoxorubicin ist.
5. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglycosids der
Formel (I), definiert wie in Anspruch 1, oder eines seiner pharmazeutisch
zulässigen Additionssalze, umfassend:
i) Umsetzung eines geschützten Derivates eines
Daunomycinonderivates der Formel (II):
worin die 4-Aminogruppe geschützt ist, mit einem geschützten
Halozucker der Formel (III)
wobei eine Gruppe von R'&sub2; und R'&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, die
andere Gruppe von R'&sub2; und R'&sub3; stellt ein Wasserstoffatom oder eine
geschützte Hydroxygruppe dar, die 3-Aminogruppe ist geschützt, und Hal stellt
ein Halogenatom dar, und Entfernen der Schutzgruppen vom so erhaltenen
Produkt, wodurch ein Anthracyclinglycosid der Formel (I) erhalten wird, worin
R&sub1; Wasserstoff ist;
(ii) wenn gewünscht, Umwandlung des Glycosids der Formel (I) in
eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze;
(iii) wenn gewünscht, Bromierung des Glycosids der Formel (I) oder
eines seiner pharmazeutisch zulässigen Salze und Hydrolyse der so
gebildeten 14-Bromderivate, wodurch das entsprechende Glycosid der Formel (I)
gebildet wird, wobei R&sub1; Hydroxy ist; und
(iv) wenn gewünscht, Umwandlung des Glycosids der Formel (I), worin
R&sub1; Hydroxy ist, in eines einer pharmazeutisch zulässigen Salze.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, worin das geschützte Derivat des
Daunomycinonderivats der Formel (II)
4-Demethoxy-4-N-trifluoracetamidodaunomycinon ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, worin der geschützte
Halozucker der Formel (III) der geschützte Halozucker der Formel (IV) ist:
worin eine Gruppe von R''&sub2; und R''&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, die
andere Gruppe von R''&sub2; und R''&sub3; stellt ein Wasserstoffatom oder eine
Trifluoracetoxygruppe dar, und Hal ist wie in Anspruch 5 definiert.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein
Anthracyclinglycosid der Formel (I), definiert wie in Anspruch 1, oder eines seiner
pharmazeutisch zulässigen Salze, und einen pharmazeutisch zulässigen Träger
oder Verdünnungsmittel.
9. Daunomycinonderivat der Formel (II), wie abgebildet in Anspruch
5, oder eines seiner geschützten Derivate, worin die 4-Aminogruppe
geschutzt ist.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin das geschützte Derivat
4-Demethoxy-4-N-trifluoracetamido-daunomycinon ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Daunomycinonderivats der Formel
(II) oder eines seiner geschützten Derivate, wie in Anspruch 9 beansprucht,
umfassend:
(a) Entfernen der 7α-Hydroxylgruppe von Carminomycinon der Formel
(V) durch Hydrogenolyse:
(b) Umsetzen des resultierenden 4-Demethyl-7-deoxydaunomycinons der
Formel (VI):
mit 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Anwesenheit von
N,N-Diisopropylethylamin und einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin;
(c) Umsetzen des resultierenden
4-Demethoxy-4-O-[4-fluorbenzolsulfonyl)-7-deoxydaunomycinons der Formel (VII):
mit Benzylamin;
(d) Entfernen der Benzylgruppe vom resultierenden 4-Demethoxy-4-
benzylamino-7-deoxydaunomycinon der Formel (VIII):
durch katalytische Hydrierung;
(e) Schützen der 4-Aminogruppe des resultierenden 4-Demethoxy-4-
amino-7-deoxydaunomycinons der Formel (IX):
(f) Wiedereinführen der 7α-Hydroxygruppe in die resultierende
Verbindung der Formel (X):
worin X' die Aminoschutzgruppe darstellt, wodurch ein geschütztes
Derivat der Formel (XI) eines Daunomycinonderivats der Formel (II) erhalten
wird:
worin X' wie oben definiert ist; und
(g) wenn gewünscht, Entfernen der 4-Aminoschutzgruppe vom
geschützten Derivat der Formel (XI), wodurch das Daunomycinonderivat der Formel
(II) erhalten wird:
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, worin Schritt (e) durch Behandlung
mit Trifluoressigsäureanhydrid bewirkt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 11 oder 12, worin Schirtt (f) durch
Schutz der 13-Ketogruppe einer 4-Demethoxy-4-(geschütztes
Amino)-7-deoxydaunomycinonverbindung der Formel (XII) bewirkt wird:
durch Behandlung mit Ethylenglycol; Bromierung der resultierenden
Verbindung in der 7-Position; und Hydrolyse der 7-Bromo- und 13-Ketalgruppen,
woraus sich 4-Demethoxy-4-N-trifluoracetamidodaunomycinon der Formel (XIII)
ergibt:
14. 4-Demethoxy-4-amino-7-deoxydaunomycinon der Formel (IX), wie in
Anspruch 11 abgebildet.
15. Verfahren zur Herstellung von
4-Demethoxy-4-amino-7-deoxydaunomycinon der Formel (IX), wie in Anspruch 11 dargestellt, umfassend die
Ausführung der Schritte (a) bis (d), wie in Anspruch 11 definiert.
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