FI88297C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrahydro-benzotiazoler - Google Patents

Description

1 88297

Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia tetrahydro-bentsotiatsoleja - Förfarande för framställning av farmako-logiskt verksamma tetrahydro-benzotiazoler

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia tetrahydro-bentsotiatsoleja, joiden kaava (I) on jnTl /’· (f) >-(CH2 )2-co-n--N (I) A4 s ^ R2 R3 jossa R1 on H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OH, CF3, R2 on H, OCH3, OC2H5, OH, R3 on H, CH3, C2H5, R5 ja Rg ovat H, C^-C^alkyy! i, allyyli, jolloin ainakin yksi ryhmistä R^, R2 ja R3 ei ole vety, ja niiden happoadditiosuolat.

Mikäli ainakin yksi ryhmistä R^ - R3 on jokin muu kuin vety, niin 4-asema on substituoitu, kun taas mahdollisesti mukana oleva toinen substituentti on parhaiten 3-asemassa.

Tyypillisiä kaavan II mukaisia ryhmiä <«> R2 r3 ovat esimerkiksi 4-metoksifenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-hydrok- sifenyyli, 3,4-dimetoksifenyyli, 4-hydroksi-3-metoksifenyyli, 4-metyy1ifenyy1i, 3,5-dikloori-4-aminofenyy1i.

2 8829?

Uudet yhdisteet voivat esiintyä rasemaatteina tai puhtaina enantiomeereinä ja myös enantiomeerien seoksina mielivaltaisissa suhteissa. Yleensä rasemaatin toinen enantiomeeri on vaikutukseltaan voimakkaampi kuin toinen.

Uusien yhdisteiden valmistaminen voi tapahtua sinänsä tunnetuilla menetelmillä siten, että a) kaavan (III) mukainen yhdiste R1 _ (CH2) 2 -CO-N-Il lv. ^ = 0 (III) >£p/ 1, R2 R3 saatetaan reagoimaan kaavan (IV) ^ Re NH (IV) ^R5 mukaisen yhdisteen kanssa pelkistävän aminoinnin olosuhteissa.

Pelkistimenä voidaan käyttää vetyä ja hydrauskatalyyttejä, esimerkiksi Raney-nikkeliä, platinaa, palladiumia tai kompleksisia hydridejä, esimerkiksi natriumboorihydridiä. Reaktio-mediumiksi sopivat reaktio-olosuhteissa inertit polaariset orgaaniset liuottimet, esimerkiksi alemmat alifaattiset alkoholit, kuten metanoli, etanoli. Reaktio tapahtuu parhaiten lievästi jäähdyttäen (esimerkiksi, kun käytetään pelkistimenä natriumboorihydridiä), vety/katalyyttiä käytettäessä mahdollisesti lämmittäen ja paineessa.

b) Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on fenolinen OH-ryh-mä, valmistamiseksi voidaan myös vastaavalle eetterille, esimerkiksi metyylieetteri, suorittaa tavanomainen eetteriloh-kaisu, esimerkiksi käyttämällä booribromidia. Liuottimiksi 3 33297 sopivat esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenik-loridi tai etyleenikloridi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa.

c. Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa molemmat ryhmät R5 ja Rg eivät tarkoita vetyä, valmistamiseksi voidaan vastaava yhdiste, jossa Rg on vety, saattaa reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa X - R'g (V) jossa R1 g tarkoittaa samaa kuin Rg lukuunottamatta vetyä, ja x on liittämällä R’g aminoryhmään lohkaistavissa oleva ryhmä, esimerkiksi haiogeeniatomi.

Mikäli lähtöaineet eivät ole tunnettuja, ne voidaan valmistaa sinänsä tavanomaisilla menetelmillä.

Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan esimerkiksi valmistaa saattamalla kaavan VI mukaiset happokloridit

Rl - (CH2)n-COCl (VI) R2 r3 jossa n, R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan 6-okso-2-aminotetrahydrobentsotiatsolin kanssa lämmönssä, parhaiten tertiäärisen alifaattisen amiinin, kuten trietyy-liamiinin läsnäollessa, inertissä orgaanisessa 1iuottimessa.

Kaavan I mukaiset lopputuotteet, jotka ensin saadaan emäksinä, voidaan muuntaa tavalliseen tapaan happoadditiosuoloiksi, ensiksi saadut happoadditiosuolat voidaan muuntaa emäksiksi tai muiden happojen suoloiksi.

4 88297

Hapoiksi sopivat kaikki epäorgaaniset tai orgaaniset. hapot, joista keksinnön mukaisten emästen kanssa saadaan riittävän pysyviä suoloja.

Suoraan lääkeainekäyttöön käyvät fysiologsesti hyvin siedettävien happojen suolat, esimerkiksi hyrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, metaanisulfonaatti, sukkinaatti, fumaraatti, maleinaatti, sitraatti, formiaatti.

Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät kiraalisuuskeskuksen, ja ne esiintyvät siten yleensä rasemaatteina, jotka tämän jälkeen haluttaessa voidaan erottaa enantiomeereiksi tavanomaisilla optisesti aktiivisilla hapoilla, esimerkiksi viinihapolla, O,O-dibentsoyyliviinihapolla, kamferisulfo-nihapolla, α-metoksifenyylietikkahapolla.

Jos esimerkiksi menetelmissä 2 tai 3 käytetään optisesti aktiivista lähtötuotetta, voidaan enantiomeerit saada myös suoraan.

Uudet yhdisteet sopivat lääkeaineiksi, erityisesti Parkinsonin taudin tai täristyshalvauksen hoitoon. Niitä voidaan lisäksi käyttää prolaktiinin estämiseen ja skitsofrenian hoitoon.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erityisen suotuisa vaikutusprofiili. Huomattavaa on, että - vaikutus kestää pitkään (noin 20 tuntiin asti), - terapeuttisella annostusalueella ei esiinny lainkaan oksentamista ja - mitään adrenergiinistä vaikutusta ei ole havaittavissa. Vaikutusprofiililtaan tällaisia yhdisteitä ei ole tähän 5 88297 mennessä kuvattu.

Vaikutus voidaan osoittaa apinoilla (MPTP-malli).

Täristyshalvauksen vastaisen vaikutuksen tai Parkinsonin taudin vastaisen vaikutuksen määrittäminen MPTP-neurotoksiinin (l-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,6-tetra-hydro-pyridiini)= läytäminen Langston et ai., Science 219, 979 ( 1983)) on asettanut Parkinsonin taudin tutkimuksen käyttöön eläinmallin.

MPTPrllä ihmisissä ja apinoissa laukaistu, irreversiibeli, neurologinen sairauskuva muistuttaa kliiniseltä, patologiselta, biokemialliselta ja farmakologiselta ilmenemismuodoltaan suuresti idiopaattista Parkinsonin tautia (Markey et ai., nature 311, 464 (1984)). tämän yhtäläisyyden syynä on, että MPTP tuhoaa selektiivisesti aivojen mustatumakkeessa samoja dopamiiniergisten hermosolujen pieniä ryhmiä, jotka myös luonnollisesti esiintyvässä Parkinsonin taudissa tuhoutuvat rappeutumisprosessien kautta. Keskustelun kohteena on myös, onko idiopaattisen Parkinsonin taudin syynä organismissa muodostuva MPTP tai samantapainen kemiallinen yhdiste Snyder, S.H.

Nature 311, 514 (1984)). Ihmisten lisäksi on tähän mennessä vain apinoilla voitu osoittaa MPTP-Parkinson taudin kliininen ilmenemismuoto, mahdollisesti MPTP:n spesifisen metabolian asettamasta edellytyksestä johtuen.

Rhesusapinoilla toteutettava MPTP-malli sopii sen vuaoksi erinomaisesti Parkinsonin taudin vastaisten lääkkeiden vaikutuksen tutkimiseen. Rhesusapinoille annettiin MPTP:tä (3 päivää 1 x 0,15 mg/kg i.m. päivässä 3 päivän tauko, 3 päivää 1 x 0,30-0,40 mg/kg päivässä); apinoilla esiintyi seuraavia oireita: Eläimet olivat liikuntakyvyttömiä eivätkä kyenneet ottamaan vettä ja ravintoa.

6 88297

Niillä oli tyypillinen kumara asento; aika ajoin esiintyi kataleptisia tiloja. Raajoissa oli jäykkyyttä, jonka passiivisessa liikkeessä katkaisivat nykivät kouristukset. Voimakkaimmillakaan, kivuliailla ärsytyksillä ei yleensä voitu laukaista vartalon ja raajojen tahdonalaisia liikkeitä.

Keksinnön mukaisen yhdisteen lihaksensisäisen antamisen jälkeen tapahtuvat ensimmäiset tahdonalaiset liikkeet muutaman minuutin kuluessa ja tätä seuraa motoriikan vähitellen tapahtuva lähes täydellinen normalisoituminen. Eläimet kykenevät tällöin ottamaan ravintoa. Ne käyttäytyviä häkeissään normaalisti. Tämä koskee myös valppautta ja lajispesifistä käyttäytymistä. Jäännösoireina havaitaan ajoittaista ohimenevää lievää lepovapinaa ja lihasvoiman heikkenemistä.

Yhdisteiden vaikutus lakkaa osittain vasta noin 20 tunnin kuluttua, ja eläimillä alkaa jälleen esiintyä edellä kuvattuja Parkinsonin taudin oireita. Kliiniset patologiset ilmenemismuodot voidaan jälleen parantaa tai suurelta osalta estää antamalla yhdistettä uudelleen. Yhdisteiden edullinen vaikutus on siten toistettavissa.

Uusien yhdisteiden terapeuttista käyttöä varten valmistetaan tavanomaisia galeenisia valmisteita, esimerkiksi tabletteja, lääkeiakeita, lääkepuikkoja, jauheita, suspensioita, liuoksia.

Annos päivää kohti on 0,1 - 10 mg/kg, parhaiten 0,5 -5 mg/painokiloa kohti; tämä annetaan yhdessä tai useammassa yksittäisannoksessa.

Esimerkkejä keksinnön mukaisista lääkeaineivalmisteista (luvut paino-osina): 7 88297 Lääkerakeet 5.0 osaa keksinnön mukainen tehoaine 33,5 osaa maitosokeri 10.0 osaa maissitärkkelys 1.0 osaa gelatiini 0,5 osaa magnesiumstearaatti

Jauhetut tehoaineet, maitosokeri ja maissitärkkelys rakeistetaan vesipitoisen gelatiiniliuoksen kanssa ja kuivataan. Rakeet sekoitetaan magnesiumstearaatin kanssa ja puristetaan 50 mg painaviksi lääkerakeen ytimiksi ja päällystetään tunnetuilla menetelmillä.

Lääkepuikot 10 osaa keksinnön mukainen tehoaine 1690 osaa puikkomassa (esim. Witepsol W 45)

Hienoksi jauhettu aine jaetaan tasaisesti homogenisaattorin avulla sulatettuun, 40°C jäähdytettyyn puikkomassaan. Seoksesta muovataan puikkoja, joiden paino on 1,7 g.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:

Esimerkki 1 2-(4-metoksif enyvlipropionyYli)amino-6-n-propwliamino-4,5,6,7-tetrahydrobentsotiatsoli a) Rasemaatin valmistaminen 15.1 g (0,09 moolia) 6-okso-2-amino-tetrahydrobentsotiatso-lia ja 20,5 g (0,1 moolia) 4-metoksifenyylipropionihappo-kloridia kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden seoksessa, β 88297 jossa on 450 ml tetrahydrofuraania ja 0,1 moolia trretyyli-amiinia. Tämän jälkeen kaadetaan jäiden päälle ja uutetaan etikkahappoesterillä. Kuivaamisen jälkeen kiteytyy haihdutettaessa 2-(4-metoksifenyylipropionyyli)amino- 6-okso-tetrahydrobentsotiatsolia (17,5 g), joka enempää puhdistamatta liuotetaan metanoliin, aminoidaan pelkistä-västi propyyliamiini11a autoklaavissa (Raney-nikkeli, 5 bar, 60°C). katalyytti erotetaan imulla, minkä jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännös kiteytyy i-propyylieette-ristä.

Saanto: 12,5 g (63 % teoreettisesat)

Emäs: Sp. 105-106°C (kiteytetty uudelleen etikka-happoesteristä) dihydrckloridi: Sp. 259-261°C. b) Rasemaatin erottaminen

Suspensioon, jossa on kohdan a) saatu tuote (0,3 g, 0,025 moolia) 200 ml:ssa vettä, lisätään 3,75 g (0,025 moolia) L-(+)-viinihappoa (Aldrich: /aj^/ + 12° (c = 20 ^0)/. Seosta kuumennetaan 15 minuuttia refluksoiden ja suodatetaan. Päivän kuluttua saostuneet värittömät kiteet erotetaan imulla. Tämä L-(+)-viinihapposuola kiteytetään viisi kertaa uudelleen 75 ml:sta vettä. Vapautetun emäksen kääntökyky /a/^ - 45,5° (c = 1, CH^OH) ei enää muutu edelleen uudelleenkiteytettäessä.

Puhtaasta L-(+)-viinihapposuolasta vapautetaan emäs väkevällä ammoniakilla ja uutetaan etikkahappoesterillä. Pesun ja kuivaamisen (magnesiumsulfaatti) jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä.(-)-enantiomeerin dihydrokloridi kiteytyy käsittelemällä eetterpitoisella suolahapolla.

Saanto: 0,9 g, sp. 261 - 262°C / /20 /a/D - 41,1° (c = 1, CH3OH) 9 88297

Esimerkki 2 2-(4-hydroksifenyylipropyyli)amino-6-n-propyyliamino-4.5,6,7-tetrahydrobentsotiatsoli 9,6 g (0,026 moolia) esimerkin 1 mukaisesti saatua yhdistettä liuotetaan 300 ml:aan metyleenikloridia ja sekoitetaan 3 tuntia 15°C:ssa yhdessä 90 ml kansas booritribromidia. Reaktioseokseen lisätään vettä ja tehdään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla. Orgaaninen faasi uutetaan metyleeni-kloridilla, kuivataan ja haihdutetaan. Otsikkoyhdisteen dihydrobromidi saadaan jäännöksestä käyttämällä etanoli -pitoista bromivetyä.

Saanto: 4,95 g (49 % teoreettisesta)

Sp. 228-229°C.

Lisäesimerkkejä • Nid®1, Bs B· n Sp./°C/ • 3 4-OCHa H H H C2H3 H 2 224-225 : ifuraraatti) 4 4-OCHa H H H CHa H 2 202-2Θ4 (fumaraatti) : 5 4-0H H H H CsHs H 2 164-165 idihydro- bromj.di> 6 4-OH H H H CHa H 2 £39-240 (emäs) 7 4-CHa H H H 11-C3H7 H 2 >260 (fiimaraatti) 8 2-OCHj H H H n-CaH 7 H 2 21S-217 (oksalaatti) : 9 3-OCHa H H H n-CaHT H 2 10 4-OCHa H rt Cti.» n-CaH 7 H 2 10 88297 N:o Rx Ra 8j R« Hs B· n Sp'/ C/ 11 4-0CH a H H H n-CaH? CeHa 2

CaHs 12 4-OCHa H H H n-CaH? n-CaH? 2 13 4-C1 H H H n-C aH ? H 2 14 3-Cl 4-C1 H H n-CaH? H 2 15 H H H H n-CaH ? H 2 >260 (fumaraatti) 16 4-OH H H H CHa CHa 2 259-260 (dihydro-bromidi) 17 4-CFa H H H n-CaHa H 2 18 4-OCHa H H H CHa CHa 2 >260 (monohydro-kloridi) 19 4-OCHa H H H H H 2 115-117 - (emäs) 20 4-OCHa 3-OCHa H H n-CaH? H 2 21 4-CaH* H H CaHa CHa=CH CHa*CH 2 CHa CHa :.:22 3—Cl 5-C1 A-NHa H n-CaH7 H 2 23 4-CFa H H H CHa CaH» 2 :·. 24 2-F 4-OCHa H H l-C»Ha H 2 '•'25 4-OH 2-CHa H H η-0.*Η· H 1 ' 26 4-OCHa H H H Π-CaHa H 3 93-94 (dihydro- kloridi „ 8829? N:0 Bl Rl R« R* Re ,n Sp./°C/ 27 4-Br H H CHa t-CiH* H 2 28 3-OH H H H 1-CaH» H 3 29 4-OCHa H H H n-CjH? n-CaHr 3 30 4-OCaHs H H H n-C-H» H 2 31 4-CaHs H H H n-CiH» H 2 32 4-CaHs H H H H 3 33 3-OCaHs 4-OCaH, H H n-C4H* H 3 34 3-OH 5-0H H H CaHs CHa 2 ' 35 4-OCHa H ri H a-C-aH* n-C4H* 2 : 36 n-OCHa H H H n-CaHa H 1 167-168 (difuma- raatti) ’ 37 3-OCHa 4-OCHa H H CaHa CjHs 3

Claims (1)

1. ,2 88297 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia tetrahydro-bentsotiatsole ja, joiden kaava (I) on (I) R2 r3 jossa R^ on H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OH, CF3, R2 on h, och3, oc2h5, OH, R3 on H, CH3, C2Hj, R5 ja Rg ovat H, C^-C^-alkyy1i, allyyli, jolloin ainakin yksi ryhmistä Rj_, R2 ja R3 ei ole vety, ja niiden happoadditiosuolat, tunnettu siitä, että a) kaavan (III) mukainen yhdiste R1 (V^)\-(ch2)2-co-n-11 JL Xo (III) : i. R2 R3 saatetaan reagoimaan kaavan (IV) ^ R6 NH (IV) R5 mukaisen yhdisteen kanssa pelkistävän aminoinnin olosuhteissa tai että 13 88297 b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa on fenolinen OH-ryhmä, valmistamiseksi vastaavalle yhdisteelle, jossa on eetteriryh-mä, suoritetaan eetteri 1ohkaisu tai että c) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa molemmat ryhmät R5 ja Rg eivät tarkoita vetyä, valmistamiseksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rg on vety, saatetaan reagoimaan ryhmän R'g (R'g on sama kuin Rg vetyä lukuunottamatta) liittämiseen sopivan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa X - R'g (V) jossa R'g tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on ryhmä, joka voidaan lohkaista pois liittämällä ryhmä R'g aminoryhmään, ja että haluttaessa saadut rasemaatit erotetaan enantiomeeriksi ja/tai saadut emäkset muunnetaan happoadditiosuoloiksi, saadut happoadditiosuolat muunnetaan vapaiksi emäksiksi tai muiden happojen suoloiksi. 14 88297 Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma tetrahydro-bensotiazoler med formeln (I) ^^(ch2)2-co-«—(I) R2 R3 där R± är H, ch3, c2h5, och3, oc2H5, oh, cf3, R2 är H, OCH3, OC2H5, OH, R3 är H, CH3, C2H3, R5 och Rg är H, C^-C^-alkyl, allyl, varvid ätminstone en av grupperna R^, R2 och R3 inte är väte, och deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (III) Rl /V (f^\-(CH2)2-CO-N-Il .L ____— o (III) yyj C'·^ R2 R3 omsätts med en förening med formeln (IV) ^ R6 NH (IV) i förhällanden för reducerande aminering eller att is 88297 b) för framställning av en förening med formeln (I) uppvisande en fenolisk OH-grupp, motsvarande förening med en etergrupp, utsätts för eteravspjälkning eller att c) för framställning av en förening med formeln (I), där bäda grupperna Rg och Rg inte avser väte, en förening med formeln (I),där Rg är väte, omsätts med en för införning av gruppen R'g (R'g är samma som Rg förutom väte) lämplig förening med formeln (V) X - R'g (V) där R'g avser det samma som ovan och X är en grupp, som kan avspjälkas genom att ansluta gruppen R’g tili aminogruppen, och att vid behov de erhällna racematerna separeras tili enantiomerer och/eller de erhällna baserna omvandlas tili syraadditionssalter, de erhällna syraadditionssalterna omvandlas till fria baser eller andra syrors salter.