FI101301B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen heksahyd roatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen heksahyd roatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101301B FI101301B FI912899A FI912899A FI101301B FI 101301 B FI101301 B FI 101301B FI 912899 A FI912899 A FI 912899A FI 912899 A FI912899 A FI 912899A FI 101301 B FI101301 B FI 101301B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cyclohexyl
- group
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Data Exchanges In Wide-Area Networks (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
101301
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substi-tuoitujen heksahydroatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää erityisesti sigma-resep-5 toreihin, varsinkin keskushermoston sigma-reseptoreihin sitoutuvien heksahydroatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi .
Sigma-reseptoreita on tehostettu useiden ligandien avulla. Ensisijaisesti voidaan mainita opiumpitoinen yh-10 diste N-allyylinormetatsosiini eli SKF-10047, varsinkin kiraalinen yhdiste (+)-SKF-10047 [Martin, W.R. et ai., J. Farmacol. Exp. Ther. 197 (1976) 517 - 532; Martin, B.R. et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 231 (1984) 539 - 544]. Neu-roleptinen haloperidoli on samoin sigma-reseptorien ligan-15 di, samoin kuin (+)-3-(3-hydroksifenyyli)-l-propyyli-pipe- ridiini eli (+)-3-PPP (Largent, B.L. et ai., Proc. Nat. Acad. Sei. USA 81 (1984) 4983 - 4987).
US-patentti 4 709 094 kuvaa hyvin aktiivisia guani-diinijohdannaisia sigma-reseptoreiden spesifisinä ligan-2 0 deina.
Sigma-reseptoreiden anatomiaa aivoissa on tutkittu autoradiografisesti sen jälkeen, kun nämä reseptorit on < i < - merkattu jollakin edellä mainitussa US-patentissa esite- : tyllä ligandilla, nimittäin Weber, E. et al.:n (Proc.
25 Natl. Acad. Sei, USA, 83 (1986) 8784 - 8788) mukaisesti ♦ · ....: di-o-tolyyliguanidiinilla, samoin kuin Largent, B.L. et ai.:n (J. Pharmacol. Exp. Ther. 238 (1986) 739 - 748) mu- • ♦ · kaan (+)-SKF-10047- ja (+)-3-PPP-ligandeilla. Autoradio- . . grafiatutkimuksen avulla todetaan helposti aivojen sigma- • · «.
30 reseptorit ja ne voidaan erottaa muista opiaattiresepto- • · · '·' ' reistä, kuten fensyklidiinireseptoreista.
:*·*: FR-patentti 2 249 659 kuvaa kaavan (1) mukaisia yh- : disteitä, « · 101301 2 /R'3 - CH2 - (A) 5 R 'l jossa: A' vastaa -CH2-CH2- tai -CH=CH- -ryhmää; R'x vastaa sykloheksyyli- tai fenyyliryhmää; 10 R' 2 vastaa vetyä tai halogeenia; R’3 vastaa vetyatomia tai alkyyliryhmää Cj-Cg; R' 4 vastaa alkyyliryhmää C^-Cj; tai R'3 ja R'4 yhdessä typpiatomiin sitoutuneina voivat muodostaa heterosyklisen ryhmän.
15 Kaikki edellä olevissa julkaisuissa kuvatut spesi fiset tuotteet ovat trans-konfiguraatioita silloin, kun A = -CH=CH- ja niiden esitetään omaavan antidepressiivistä aktiivisuutta.
EP-patentissa 040 744 kuvataan seuraavan kaavan mu- 20 kaisia yhdisteitä, • 4 · v : R3 Rl 0": Yn 1 N/ (B) 25 * « jossa:
Rx ja R2 vastaavat alkyyliryhmää tai yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat heterosyklisen ryhmän; . R3 on vety tai alkyyliryhmä; • · · 30 X on ketoryhmä tai kaavan C=N-OR4 mukainen oksiimi; • · · * Y on alkyyliryhmä, halogeeni, halogeenialkyyliryhmä, al- : ·*: koksiryhmä, alkyylitioryhmä, sykloalkyyliryhmä, halogeeni- alkyylitioryhmä tai syaaniryhmä; ./ n on 0, 1, 2, tai 3.
35 Näillä yhdisteillä (B) on fungisidistä tehoa.
• · 101301 3
Hyvin läheisiä yhdisteitä on kuvattu myös EP-jul-kaisussa 193 875 ja US-patentissa 4 104 383.
Nyt on keksitty uusi sarja heksahydroatsepiinijoh-dannaisia, joilla ei ole antidepressiivistä vaikutusta ja 5 joilla on odottamattomia ja yllättäviä antipsykoottisia vaikutuksia, jotka kohdistuvat selektiivisesti sigma-re-septoreihin ja ovat ilman dopamiinireseptoritehoa.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen 10 heksahydroatsepiinijohdannaisten ja niiden farmaseut tisesti hyväksyttävien, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi: 15 Y-/^>-A—CH,—(I>
X
jossa 1) X on halogeeni, Y on sykloheksyyli ja A on 20 -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH=CH-(cis) tai -C=C~; tai 2) X on vety, Y on fenyyli ja A on -CH=CH-(cis) tai 0’: -CsC-.
: : : Keksinnön mukaisesti halogeeniatomi on fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, joista klooriatomi on edul- .·. : 25 lisin.
• «· • ·
Kun A edustaa hydroksietyleeniryhmittymää, yh- • · disteissä (I) on asymmetrinen hiiliatomi. Siten perus- • · · muodot samoin kuin näiden yhdisteiden optisesti aktiiviset . t isomeerit kuuluvat olennaisesti keksinnön piiriin.
• · · *·'·’ 30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat käsittävät • · · V * epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suolat, joista on ·*·*; mahdollista eristää tai kiteyttää kaavan (I) mukaisia yh- disteitä, kuten pikriinihapon, oksaalihapon tai optisesti aktiivisen hapon, esimerkiksi mantelihapon tai kamfosul-: 35 fonihapon suolat, sekä sellaisten happojen suolat, jotka 4 101301 muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, vetysulfaatti, ve-tyfosfaatti, metaanisulfonaatti, asetaatti, bentsoaatti, sitraatti, glutamaatti, metyylisulfaatti, maleaatti, fuma-5 raatti ja naftaleeni-2-sulfonaatti.
Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat edullisia ne, joissa Y on sykloheksyyliryhmä.
Cis-3-(heksahydroatsepin-l-yyli)-1-(3-kloori-4-syk-loheksyylifenyyli)-prop-l-eenin hydrokloridi on erityisen 10 edullinen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että i)a) suoritetaan formaldehydin ja heksahydroatse-piinin kondensaatioreaktio kaavan (II) mukaisen asetofe-15 nonin avulla, Y VcO-CH3 (II) 20 jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee ryhmää -CO-CH2-; ja i) b) haluttaessa annetaan täten saadun kaavan (I) 25 mukaisen yhdisteen reagoida pelkistimen kanssa kaavan (I) • · mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee ryh-mää -CH (OH)-CH2-; tai • · · ii) a) suoritetaan formaldehydin ja heksahydroatse- . . piinin kondensaatioreaktio kaavan (III) mukaisen fenyy- • ♦ · 30 liasetyleenin avulla, ♦ · · ♦ ♦ · « •'I''1 Y-X Vc-CH ^ ^ 35 101301 5 jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa A merkitsee asety-leeniryhmää -C^C-, ja ii) b) haluttaessa hydrataan näin saatu kaavan (I) 5 mukainen yhdiste, jossa A merkitsee asetyleeniryhmää -C=C-, kantajaan sidotun metallikatalyytin läsnäollessa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee ryhmää -CH=CH-(cis), ja iii) haluttaessa valmistetaan kaavan (I) mukaisen 10 yhdisteen happoadditiosuola liittämällä siihen sopiva epäorgaaninen tai orgaaninen happo.
Lähtöaineena käytettävät asetofenonit (II) tunnetaan tai valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esim. julkaisuissa Gazz Chim. Ital. 79 (1949) 453 - 15 457 ja J. Am. Chem. Soc. 69 (1947) 1651 - 1652 on esitet ty.
Kondensaatio keksinnön mukaisen menetelmän kohdassa i)a) suoritetaan asetofenonin (II) avulla ja reaktio suoritetaan happamissa olosuhteissa liuottimessa, esimer-20 kiksi etanolissa tai dimetoksietaanissa.
Lähtien asetofenonista (II) voidaan saada fenyy-liasetyleenijohdannainen (III), kun valmistetaan kaavan (IV) mukaista klooritenyylietyleenijohdannaista 25 * · _ Cl C=CH2 :T: V=/ (IV) x • · · 30 käsittelemällä asetofenonia (II) fosforipentakloridilla ja • t · * sen jälkeen hydrolysoimalla, jolloin yhdiste (IV) deshyd- rohalogenoidaan emäksisissä olosuhteissa.
Lähtien asetofenonista (II) voidaan vastaavasti valmistaa välituotteena semikarbatsonia (V), sitten sovel-35 taen Lalezari, I. et al.:n (Angew. Chem. Internat. Ed. 9 101301 6 (6) (1970) 464) esittämää menettelytapaa, käsitellä sitä seleenioksidilla kuumassa, happamessa miljöössä ja sitten kuumassa hajoittaa muodostunut seleenidiatsolivälituote (VI), jolloin seuraavan reaktioyhtälön mukaisesti saadaan 5 fenyyliasetyleenijohdannainen (III): 0 ,-. CH3 (II) + H2N-NH-C-NH2.HC1 -> Y-Λ C=N-NH-C-NH2 \=s o (V)
10 X
/ «. — Se
Se02 Y_/^ Λ_| -> (III) + N2
—> V
15 X
(VI)
Kun keksinnön mukaisen menetelmän kohdan ii)a) mukaisesti käytetään fenyyliasetyleenijohdannaista (III), 20 menetelmä suoritetaan kuumassa inertissä liuottimessa, ku- ··· ten dioksaanissa tai dimetoksietaanissa; kondensaatioreak- tion helpottamiseksi voidaan käyttää metallisuolakata-; , lysaattoria, kuten kupro- tai kuprikloridia.
' Menetelmän kohdassa i)b) on metallihydridi, kuten 25 esimerkiksi natriumboorihydridi, edullinen pelkistin ja *·1’· reaktio tapahtuu edullisesti alkoholiliuottimessa alle 10 • · · ί °C:n lämpötilassa.
Menetelmän kohdassa ii)b) hydraus tapahtuu metalli-katalysaattorin, kuten palladiumilla päällystetyn barium- • · 30 sulfaatin tai kalsiumkarbonaatin tai Raneyn nikkelin pääl- lä alkoholiliuottimessa tai liuottimessa, jossa on osa • ♦ · : ·' alkoholia, reaktion helpottamiseksi voidaan toimia kino- leiinin läsnä ollessa; näin suoritettu katalyyttinen hyd-raus johtaa yksinomaan yhdisteen (I) cis-konfiguraatioon 35 (Catalytic Hydrogenation, Augustine, R.L. (1965) 69 - 71,
Marcel Dekker, New York).
101301 7
Kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään perinteisellä tekniikalla vapaana emäksenä tai suolana.
Kun kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan vapaana emäksenä, siitä muodostetaan suola käsittelemällä sopival-5 la hapolla orgaanisessa liuottimessa. Käsittelemällä alkoholiin, kuten isopropanoliin, liuotettua vapaata emästä, samaan liuottimeen liuotetulla hapolla, saadaan vastaava suola, joka eristetään tavanomaisilla menetelmillä. Siten valmistetaan esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sullo faatti, vetysulfaatti, vetyfosfaatti, metaanisulfonaatti, metyylisulfaatti, oksalaatti, maleaatti, fumaraatti ja naftaleeni-2-sulfonaatti.
Reaktion päätyttyä kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan eristää jonakin sen suolana, esimerkiksi hydrok-15 loridina tai oksalaattina; siinä tapauksessa, jos on tarpeen, voidaan vapaa emäs valmistaa neutraloimalla mainittu suola epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä, kuten natriumhydroksidilla tai trietyyliaminilla, tai alkalime-tallikarbonaatilla tai -bikarbonaatilla, kuten natrium-20 tai kaliumkarbonaatilla tai -bikarbonaatilla.
Tehtäessä yhdisteiden (I) ja niiden suolojen bioke-miallisia ja farmakologisia seulontakokeita osoitetaan • · ·
• 4 I
’ . niiden sigma-reseptoreihin kohdistuvan vuorovaikutuksen ’·’·* suuruus. Nämä kokeet suoritetaan in vitro rotan aivokal- '· 25 voilla käyttäen ligandeina joko 3H-( + )-3-PPP Largent et
al.:n (J. Pharmacol. Exp. Ther. 238 (1986) 739 - 740) mu-·' kaan tai 3H-DTG Weber et al.:n (Proc. Nat. Acad. Sei, USA
83 (1986) 8784 - 8788) mukaan ja in vivo hiirillä käyttäen :V; ligandina 3H-3PPP Koe, Kenneth, B. et al.:n (European J.
• · 30 Pharmacol. 161 (1989) 263 - 266) mukaan.
• · · ' ’ ’
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutukset sigma- • · · :·* reseptoreihin ovat hyvin yllättäviä, koska FR-patentissa 2 249 659 julkaistut tuotteet eivät osoita aktiivisuutta näitä reseptoreita kohtaan tai niiden aktiivisuus on hyvin 35 alhainen.
101301 8 Nämä samat yhdisteet ja niiden suolat ovat osoittautuneet aktiivisiksi antagonisteiksi hiirillä d-amfeta-miinilla indusoidun hyperaktiivisuuden antipsykoottisen aktiivisuuden esikokeessa Simon, P. et al.:n (La farma-5 coterapia neliä schizofrenia, 1970, 49 - 66, Milano, Ed. Pacioni Martiotti, Pisa) mukaan.
Näillä yhdisteillä ei ole ei in vitro- eikä in vivo -affiniteettia dopaminergistä reseptoria (-reseptoreita) kohtaan Fields et al.:n (Brain Research 136 (1987) 578 -10 584) ja Leslie et al.:n (Brain Research (1987) 253 - 262) mukaan suoritetuissa kokeissa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat täten biokemiallisten kokeiden ja käyttäytymisen perusteella osoittautuneet mahdollisiksi antipsykooteiksi, joilla ei ole suo-15 ranaista tehoa dopaminergisellä tasolla.
Edustavalla yhdisteellä, esimerkin 2 yhdisteellä on verrattaessa tunnettuun antipsykoottiseen lääkkeeseen alla esitetyt seuraavat ominaisuudet: 2 0 Taulukko 1
In vitro -sitoutuminen
CI50 nM CI50 nM
; , DTG 3-PPP TCP spriro- peridoli 25 Esimerkin 2 yhdiste 10 8 >10 000 = 10 000 ·.· ; Haloperidoli 43 41 >10 000 6 CI50 = spesifisesti sitoutuneiden ligandien 50-%:isen syr-30 jäyttämisen edellyttämä molaarinen pitoisuus; DTG = di-o- • tolyyliguanidiini; 3-PPP = ( + ) (hydroksi-3-fenyyli)-3-pro- ♦ · · pyyli-l-piperidiini; TCP = tienyylisykloheksyylipiperidii-ni.
Tästä taulukosta ilmenee selvästi, että esimerkin : > 35 2 yhdisteellä on suurempi teho sigma-reseptoreihin ja/tai 101301 9 se on selektiivisempi kuin haloperidoli. In vivo -hiirikokeissa esimerkin 2 yhdiste on osoittautunut aktiiviseksi ligandin (+)-3PPP syrjäyttämisessä aivotasolla samoin kuin d-amfetamiinilla indusoidussa hyperak-5 tiivisuudessa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä on verrattu US-paten-tin 4 104 383 mukaisiin yhdisteisiin kokeessa, jossa tutkittiin yhdisteiden kykyä syrjäyttää ligandeja rotan aivo-membraaneissa. Havaittiin, että keksinnön mukaisilla yh-10 disteillä on korkeampi aktiivisuus kuin US-patentin mukai silla yhdisteillä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siis käyttökelpoisia lääkkeinä erityisesti psykoottisten häiriöiden hoidossa .
15 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat heikosti toksi sia, jolloin niiden akuutti toksisuus sopii yhteen niiden lääkekäytön kanssa. Tällaisessa käytössä nisäkkäille annetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja vaikuttava määrä.
20 Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan yleisesti annoksittain. Sellaiset yksikköannosformuloinnit ovat ... edullisesti farmaseuttisia yhdistelmiä, joissa vaikuttava ♦ · · !. aine on sekoitettu farmaseuttisen kantajan kanssa.
; \ Farmaseuttisissa yhdistelmissä voidaan eläimille ’· ’· 25 tai ihmispotilaille antaa aktiivisia aineosia suun kautta, * : kielen alle, ihon alle, lihakseen, suoneen, ihoon, paikal- • · · : lisesti tai rektaalisesti lääkeannostuksena sekoitettuna klassisiin farmaseuttisiin kantaja-aineisiin. Sopivia lää-keannostuksen muotoja ovat suun kautta annettuina oraali- :*J': 30 set tabletit, lääkekapselit, pulverit, jyväset ja liuokset tai suspensiot, lääkkeen antaminen kielen alle tai pos- • · · • *’ keen, lääkkeen antaminen ihon alle, lihakseen, nenään tai ’···’ silmiin tai lääkkeen antaminen rektaalisesti.
Vaikuttava aine voidaan formuloida myös mikrokap-35 seleiksi, joissa tarvittaessa on yksi tai useampia kantaja- tai lisäaineita.
101301 10
Yllä esitettyjä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan nisäkkäiden hoitamiseen käyttää 0,01 - 100 mg/painokilon suuruisina päivittäisannoksina, edullisesti 0,1 - 50 mg/ 5 kg:n päivittäisannoksena. Ihmisillä voi annos edullisesti vaihdella välillä 0,5-4 000 mg vuorokaudessa, potilaskohtaisesti 2,5-1 000 mg hoidettavan henkilön iästä ja hoidon ehkäisevästä tai parantavasta laadusta riippuen. Annosyksiköt sisältävät edullisesti 0,5-1 000 mg kaavan 10 (I) mukaista vaikuttavaa ainetta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä kuitenkaan sitä rajoittamatta.
Esimerkki 1 1-(heksahydroatsepin-l-yyli)-3-(3-kloori-4-syklo-15 heksyyli)fenyyli-prop-3-yyni-hydrokloridi A) 3-kloori-4-sykloheksyyli-l-etynyyli-bentseeni
Lisätään pikku annoksina 30 minuutin kuluessa 129 g fosforipentakloridia 118,3 g:aan 3-kloori-4-syklohek-syyli-asetofenonia. Lämpötilan annetaan tunnin sisällä 20 nousta 105 °C:seen, säilytetään tämä lämpötila puolentois-ta tunnin ajan, sitten 115 °C:n lämpötila jälleen puolentoista tunnin ajan. Muodostunut massa uutetaan etyylieet-*. terillä, eetterifaasi pestään 5-%:isella NaOHrlla, *;*·' kuivataan ja väkevöidään. Saadaan 107 g 3-kloori-4-syk- ’· *: 25 loheksyyli-a-klooristyreeniä. Tämä tuote liuotetaan 450 *·**· g:aan etanolia, sitten lämmitetään palautusjäähdyttäjän • · » i.J ' kanssa 24 h 94 g:n KOH läsnäollessa. Pääosa alkoholista väkevöidään ja korvataan vedellä, uutetaan etyylie- :V; etteriin, kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan • · 30 72,5 g raakatuotetta. Alennetussa paineessa suoritetun tislauksen jälkeen saadaan 41,7 g nestettä.
• · · ·* Kiehumispiste: 102 - 104 °C 4 mm elohopeapaineessa (= 533 Pa) .
101301 11 B) 1-(heksahydroatsepin-l-yyli)-3-(3-kloori-4-syk-loheksyyli)fenyyli)-prop-3-yyni-hydrokloridi
Sekoitetaan huoneenlämmössä 9,5 g edellä kohdassa A) saadun tuotteen ja 0,18 g kuprokloridin seosta 40 5 ml:ssa dimetoksietaania. Tähän liuokseen lisätään sitten tiputtaen seosta, jossa on 5,16 g heksahydroatsepiinia ja 6,28 g formaldehydiä 35-%:isena vesiliuoksena 40 ml:ssa dimetoksietaania ja reaktioseosta kuumennetaan sitten palautus j äähdyttäj än kanssa tunnin verran.
10 Liuottimet väkevöidään vakuumissa, jäännös liuote taan 5-%:iseen NaOHrhon, uutetaan eetteriin, pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan Na2S04:n päällä, suodatetaan ja väkevöidään vakuumissa. Jäännös otetaan 250 ml:aan etyyliasetaattia ja lisäämällä 15 eetteri/kloorivetyä valmistetaan hydrokloridia, joka ki- teytyy ja erotetaan suodattamalla.
Saanto = 14,8 Sp.= 198 °C Esimerkki 2 20 Cis- (3-heksahydroatsepin-l-yyli) -1- (3-kloori-4-syk- loheksyyli) fenyyli-l-prop-l-eeni-hydrokloridi • « i ... Edellisen esimerkin 1 mukaisesti saatua 12,8 g:aa • « < ! . vapaata emäsyhdistettä liuoksessa, jossa on 100 ml etyyli- « 1 « asetaattia ja 5 ml metanolia, hydrataan ilmakehän painees- '· 25 sa huoneenlämmössä, jolloin katalysaattorina on 0,4 g 5-% « 101301 12
Esimerkki 3 1-(heksahydroatsepin-l-yyli)-2-(3-kloori-4-syklo- heksyyli)bentsoyyli-etaanin hydrokloridi
Seosta, jossa on 50 g 4-sykloheksyyli-3-kloori-5 asetofenonia, 37,7 g heksahydroatsepiinin hydrokloridia, 8,5 g trioksimetyleeniä ja 50 ml etanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäjän kanssa 2 tuntia väkevän kloorivetyha-pon läsnäollessa (0,85 ml). Seos on kuumana yhtenäinen massa.
10 Seos jäähdytetään, suodatetaan ja sakka pestään etanolilla. Sakka kiteytetään uudelleen mahdollisimman pienestä etanolimäärästä. Saadut värittömät kiteet pestään etanolilla ja kuivataan sen jälkeen.
Saanto = 42,7 g 15 Sp. = 208 °C
Esimerkki 4 1-(heksahydroatsepin-l-yyli)-3-(3-kloori-4-syklo- heksyyli)fenyyli-propan-3-oli-hydrokloridi
Suspensioon, jossa on 30 g esimerkin 3 mukaisesti 20 saatua yhdistettä 250 ml:ssa metanolia, lisätään 20 ml .·;·. natriumhydroksidia, jonka jälkeen se jäähdytetään +5 °C:n alapuolelle. Samassa lämpötilassa lisätään vielä 7,7 g !. natriumboorihydridiä pieninä erinä. Seos homogenoidaan lisäämällä 100 ml T.H.F. Lämpötilan annetaan nousta ja '· 'j 25 seosta sekoitetaan 12 tunnin ajan. Edelleen lisätään * * 700 ml kylmää vettä ja seos uutetaan eetterillä. Orgaani- • · · ·.· · nen faasi erotetaan, pestään vedellä neutraaliksi, kuiva taan ja lopuksi väkevöidään vakuumissa. Saadaan 26,9 g :V: öljyä, josta 6,9 g liuotetaan 200 ml:aan isopropyylieette- 30 riä. Kloorivetyhappoa lisätään etanoliin sen verran, että « saadaan hapan pH. Muodostunut sakka erotetaan ja kiteyte- • · · tään sitten etanolista. Saadaan 4,8 g väritöntä yhdistettä.
Sp. = 198 - 200 °C
101301 13
Esimerkki 5 (ei keksinnön mukainen yhdiste)
Trans-3-(heksahydroatsepin-l-yyli)-1-(3-kloori-4-sykloheksyyli)fenyyli-prop-l-eeni-hydrokloridi
Seosta, jossa on 20 g esimerkin 4 mukaista yhdis-5 tettä ja 16,3 g p-tolueenisulfonihapon monohydraattia 500 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tuntia laitteessa, joka on varustettu vedenerottimella. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään seos, jossa on 10 ml natriumhydroksidia 300 ml:ssa vettä. Orgaaninen faasi ero-10 tetaan samalla kun vesifaasi uutetaan eetteriin. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja väke-vöidään sen jälkeen. Saadaan 18,2 g öljyä, joka otetaan uudelleen isopropyylieetteriin ja tehdään happamaksi etanolipitoisella kloorivetyhapolla. Hydrokloridisakka 15 suodatetaan, pestään ja lopuksi kiteytetään uudelleen ase-tonitriilistä. Saadaan 10,7 g väritöntä yhdistettä.
Sp. = 216 °C
Esimerkki 6 (ei keksinnön mukainen yhdiste) 1-(heksahydroatsepin-l-yyli)-3-(3-kloori-4-syklo-20 heksyyli)fenyyli-propaanin hydrokloridi
Liuos, jossa 5 g esimerkin 5 mukaisesti saatua tuo-tetta, hydrataan normaalipaineessa 250 g:n palladiumin
• I I
^ . läsnä ollessa hiilen päällä (5 %). Teoreettinen vetytila- • t 4 ; vuus (304 ml) absorboituu noin puolessa tunnissa. Kataly- '·'i 25 saattori suodatetaan sitten pois ja liuos väkevöidään kui- * 1 vaksi. Asetonitriilistä uudelleen kiteytettynä jäännöksenä • · · · saadaan 3,2 g väritöntä yhdistettä.
Sp. = 196 -197 °C
• · • · · • · · « · • · · • · · • · · t • · · • · · • · • · · ·
Claims (3)
1. X on halogeeni, Y on sykloheksyyli ja A on
15 -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH=CH-(cis) tai -C»C-; tai
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen heksahydroatsepiini-5 johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi:
10 Y ^a-ch2-NQ (I) jossa
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II) 20 tai (III) mukaista yhdistettä, jossa Y on sykloheksyyli-ryhmä ja X on halogeeni.
2. X on vety, Y on fenyyli ja A on -CH=CH-(cis) tai -C=C-, tunnettu siitä, että i) a) suoritetaan formaldehydin ja heksahydroatse-20 piinin kondensaatioreaktio kaavan (II) mukaisen asetofe- nonin avulla, • · I O.'; (II) • · • · · *.· · jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee ryh-mää -CO-CH,-; ja • · :1·1· 30 i)b) haluttaessa annetaan täten saadun kaavan (I) mukaisen yhdisteen reagoida pelkistimen kanssa kaavan (I) • t · mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee ryhmää -CH(OH)-CH2-; tai ii) a) suoritetaan formaldehydin ja heksahydroatse-35 piinin kondensaatioreaktio kaavan (III) mukaisen fenyy- liasetyleenin avulla, 101301 ,-/^C-CH (111)
5 X jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa A merkitsee asety-leeniryhmää -C=C-, ja 10 ii)b) haluttaessa hydrataan näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A merkitsee asetyleeniryhmää -C =C-, kantajaan sidotun metallikatalyytin läsnäollessa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee ryhmää -CH=CH-(cis), ja 15 iii) haluttaessa valmistetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuola liittämällä siihen sopiva epäorgaaninen tai orgaaninen happo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- ! , n e t t u siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (III) mukaista yhdistettä, jossa Y on sykloheksyyli ja X on ' ' 25 kloori, ja suoritetaan menetelmävaiheet ii)a) ja ii)b) patenttivaatimuksen 1 mukaisesti cis-3-(heksahydroatsepin- • · ♦ ·.· · 1-yyli) -1- (3-kloori-4-sykloheksyyli) fenyyli-prop-l-eenin saamiseksi, ja sen jälkeen valmistetaan mainitun yhdisteen happoadditiosuola. • · ··« • · « • · · • · · • · · • · • · 1 · · 101301
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR909007434A FR2663328B1 (fr) | 1990-06-14 | 1990-06-14 | Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR9007434 | 1990-06-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI912899A0 FI912899A0 (fi) | 1991-06-14 |
| FI912899A FI912899A (fi) | 1991-12-15 |
| FI101301B true FI101301B (fi) | 1998-05-29 |
| FI101301B1 FI101301B1 (fi) | 1998-05-29 |
Family
ID=9397608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI912899A FI101301B1 (fi) | 1990-06-14 | 1991-06-14 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen heksahydroatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5231092A (fi) |
| EP (1) | EP0461986B1 (fi) |
| JP (1) | JP2620422B2 (fi) |
| KR (1) | KR100213531B1 (fi) |
| AT (1) | ATE132861T1 (fi) |
| AU (1) | AU647481B2 (fi) |
| BR (1) | BR1100207A (fi) |
| CA (1) | CA2044484C (fi) |
| CZ (1) | CZ285696B6 (fi) |
| DE (1) | DE69116237T2 (fi) |
| DK (1) | DK0461986T3 (fi) |
| ES (1) | ES2084792T3 (fi) |
| FI (1) | FI101301B1 (fi) |
| FR (1) | FR2663328B1 (fi) |
| GR (1) | GR3019197T3 (fi) |
| HK (1) | HK1000598A1 (fi) |
| HU (2) | HU222490B1 (fi) |
| IE (1) | IE74709B1 (fi) |
| IL (1) | IL98479A (fi) |
| LT (1) | LT3550B (fi) |
| LV (1) | LV10433B (fi) |
| MX (1) | MX9203360A (fi) |
| MY (1) | MY135774A (fi) |
| NO (1) | NO180195C (fi) |
| NZ (1) | NZ238516A (fi) |
| PL (1) | PL165842B1 (fi) |
| PT (1) | PT97944B1 (fi) |
| RU (2) | RU2133741C1 (fi) |
| UA (1) | UA27222C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA914572B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2751645B1 (fr) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Sanofi Sa | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
| US6005102A (en) | 1997-10-15 | 1999-12-21 | American Home Products Corporation | Aryloxy-alkyl-dialkylamines |
| FR2794742B1 (fr) | 1999-06-11 | 2005-06-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2795724B1 (fr) * | 1999-07-02 | 2002-12-13 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| JP2009512711A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ブレインセルス，インコーポレイティド | Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節 |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| JP2009536667A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ５ｈｔ受容体介在性の神経新生 |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| RU2473544C2 (ru) | 2007-05-30 | 2013-01-27 | Инд-Свифт Лабораториз Лимитед | Способ получения ивабрадина гидрохлорида и его полиморфных модификаций |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| MX2023003033A (es) | 2020-09-17 | 2023-06-09 | Meletios Therapeutics | Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones por virus. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2881165A (en) * | 1956-06-29 | 1959-04-07 | Nl Combinatie Chem Ind | alpha-alpha-diphenyl-gamma-hexamethyleneiminobutyramide |
| DE1545561A1 (de) * | 1965-08-23 | 1969-12-11 | Acraf | Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen |
| GB1475314A (en) * | 1973-11-02 | 1977-06-01 | Cm Ind | Phenyl-propylamine derivatives |
| US4104383A (en) * | 1973-11-02 | 1978-08-01 | C M Industries | Derivatives of phenylpropenylamine |
| DE3019497A1 (de) * | 1980-05-22 | 1981-11-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| AU4261285A (en) * | 1984-06-01 | 1985-12-05 | Tokyo Tanabe Company Limited | 1-propanone derivatives |
| DE3508398A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-11-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4709094A (en) | 1986-07-10 | 1987-11-24 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Sigma brain receptor ligands and their use |
-
1990
- 1990-06-14 FR FR909007434A patent/FR2663328B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-10 IE IE196391A patent/IE74709B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-11 EP EP91401531A patent/EP0461986B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-11 DK DK91401531.8T patent/DK0461986T3/da active
- 1991-06-11 ES ES91401531T patent/ES2084792T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-11 DE DE69116237T patent/DE69116237T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-11 AT AT91401531T patent/ATE132861T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 PT PT97944A patent/PT97944B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 NZ NZ238516A patent/NZ238516A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 UA UA4895622A patent/UA27222C2/uk unknown
- 1991-06-13 RU RU94038042/04A patent/RU2133741C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 CA CA002044484A patent/CA2044484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-13 IL IL9847991A patent/IL98479A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 US US07/714,832 patent/US5231092A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 RU SU4895622/04A patent/RU2070194C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 CZ CS911818A patent/CZ285696B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 NO NO912283A patent/NO180195C/no unknown
- 1991-06-14 ZA ZA914572A patent/ZA914572B/xx unknown
- 1991-06-14 HU HU9101983A patent/HU222490B1/hu active IP Right Grant
- 1991-06-14 JP JP3143212A patent/JP2620422B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 MY MYPI91001068A patent/MY135774A/en unknown
- 1991-06-14 KR KR1019910009879A patent/KR100213531B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 AU AU78434/91A patent/AU647481B2/en not_active Ceased
- 1991-06-14 PL PL91290675A patent/PL165842B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 FI FI912899A patent/FI101301B1/fi active IP Right Grant
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203360A patent/MX9203360A/es unknown
-
1993
- 1993-02-25 LV LVP-93-141A patent/LV10433B/en unknown
- 1993-04-14 US US08/045,722 patent/US5296596A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-23 LT LTIP704A patent/LT3550B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00617P patent/HU211616A9/hu unknown
-
1996
- 1996-03-05 GR GR960400601T patent/GR3019197T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-02 BR BR1100207-7A patent/BR1100207A/pt active IP Right Grant
- 1997-11-10 HK HK97102148A patent/HK1000598A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77018C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| JP5406827B2 (ja) | （チオ）カルバモイル−シクロヘキサン誘導体の代謝物 | |
| FI101301B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen heksahyd roatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP3205343B2 (ja) | ジアリールジアミン誘導体およびそれらのデルタオピオイド（アント）−アゴニストとしての使用 | |
| JP5420170B2 (ja) | カルボキサミド系オピオイド化合物 | |
| HU221726B1 (hu) | Piperazinszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására | |
| JPH0819065B2 (ja) | ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体 | |
| MX2007009816A (es) | Sales de tartrato y de malato de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3- fenilindan-1-i1)-3,3-dimetilpiperazina. | |
| HU190887B (en) | Process for the preparation of 2-pehnyl-methylen-cycloalkyl-amines and azetidines | |
| DE60128587T2 (de) | Lactamverbindungen | |
| FI98811C (fi) | Menetelmä immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR19990044675A (ko) | 디아릴알케닐아민 유도체 | |
| BE1004530A3 (fr) | Nouveaux derives de l'aminopropanol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels derives. | |
| US5149714A (en) | Antidepressants | |
| WO1993022279A1 (fr) | Derives diamines ayant une affinite selective pour les recepteurs sigma | |
| US20070203139A1 (en) | Aryl Glycinamide Derivatives And Their Use As Nk1 Antagonists And Serotonin Reuptake Inhibitors | |
| US5180726A (en) | 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinylalkyl substituted lactams | |
| EP0171912B1 (en) | Pyrrolizidine compounds, methods for their production, and their uses | |
| HU205751B (en) | Process for producing new 1,3-oxazines and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS |