KR900001912B1

KR900001912B1 - 테트라하이드로벤조티아졸, 그의 제조방법 및 용도

Info

Publication number: KR900001912B1
Application number: KR1019870008065A
Authority: KR
Inventors: 슈나이더 클라우스; 메르쯔 헤르베르트; 소보타 라이너; 바우어 루돌프; 미라우 요아힘; 슁니쯔 귄터
Original assignee: 베링거 인겔하임 케이 지; 디이터 라우디엔, 루돌프 호프만
Priority date: 1987-07-24
Filing date: 1987-07-24
Publication date: 1990-03-26
Also published as: KR890002071A

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

테트라하이드로벤조티아졸, 그의 제조방법 및 용도

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 신규한 테트라하이드로벤조티아졸 유도체, 그의 제조방법 및 통상적인 제제에 있어서 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염이 약제로서 사용될 수 있다는 사실이 판명되었다.

상기식에서, n은 1,2 또는 3이고; R₁은 수소, 불소, 염소, 브롬, CH₃, C₂H₅,OCH_3,OC₂H_5,OH 또는 CF₃이고; R₂는 수소, 염소, CH_3,OCH_3,OC₂H₅또는 OH이고; R₃는 수소 또는 NH₂이고; R₄는 수소, CH₃또는 C₂H₅이며; R₅및 R₆는 수소, C_1-4-알킬, 페닐-치환된 C_1-3알킬, 알릴 또는 프로파르길이다.

상기 정의와 관련하여, R₁내지 R₆는 동일하거나 상이할 수 있으며, 측쇄 또는 비측쇄의 탄화수소 라디칼일수도 있고 그것을 함유할 수도 있다.

바람직하게는 R₁은 수소, OCH₃,OH, 염소, 브롬, CH₃또는 C₂H₅이고, R₂는 수소, OCH₃또는 염소이고, R₄는 수소 또는 CH₃이고, R₅는 수소, C_1-3알킬, 알릴 또는 펜에틸이고 R₆는 수소, C_1-3알킬 또는 알릴이다. R₁이 OCH₃또는 OH이고, R₂, R₃및 R₄는 수소이며, R₅및 R₆는 수소 또는 C_1-3알킬인 화합물들이 특히 강조되고 있다.

지수 n은 2 또는 3, 특히 2인 경우가 바람직하다.

라디칼 R₁내지 R₄의 하나 이상이 수소가 아닌 경우에는 4-위치에서 치환되는 것이 바람직한 반면, 존재할 수 있는 추가의 치환체는 3-위치에 있는 것이 바람직하다.

하기 일반식(II)의 통상적인 라디칼들은 예를 들어 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 4-메틸페닐 및 3,5-디클로로-4-아미노페닐이다.

신규 화합물은 라세미체 또는 순수한 에난티오머로서 존재할 수 있을 뿐만 아니라 특정한 비율의 에난티오머들의 특정 혼합물로서도 존재할 수 있다.

일반적으로 라세미체의 에난티오머들중의 어느 한 쪽은 다른 한쪽보다 활성이 더 크다.

신규한 화합물들은 그 자체가 공지된 다음과 같은 방법들에 의하여 제조될수 있다.

1. 일반식(IV)의 화합물과 환원제를 사용하여 일반식(III)의 화합물을 환원적 아미노화시키는 방법.

상기식에서, n, R₁내지 R₆는 상기에서 정의한 바와 동일하다.

사용될 수 있는 환원제는 수소 및 수소화 촉매, 예를 들어 라니 니켈, 플라티늄 또는 팔라디움, 또는 수소화 붕소 나트륨과 같은 착수소화물이다. 적합한 반응매질은 반응 조건하에서 불활성인 극성유기용매들, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 지방족 알코올이다. 반응은 온화하게 냉각시키면서 진행시키는 것이 바람직하고(예를 들어, NaBH₄를 환원제로서 사용하는 경우), 경우에 따라 환원제로서 수소/촉매를 사용하는 경우에는 가압하에서 가온하면서 반응을 진행시키는 것이 바람직하다.

2. 페놀성 OH 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 예를들어 메틸에테르와 같은 적절한 에테르를, 예를 들어, 브롬화붕소를 사용하여 통상적인 에테르 분해시킬 수도 있다. 적절한 용매들은 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소들이다.

반응은 편의상 실온에서 수행한다.

3. 라디칼 R₅또는 R₆가 모두 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, R₆가 수소인 적절한 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시킬 수 있다.

상기식에서, R'₆는 R₆와 동일하나 수소는 아니고, X는 아미노 그룹에 R'₆를 도입시킬 때 제거될 수 있는 그룹, 예를 들면 할로겐 원자이다.

출발물질이 공지되어 있지 않은 경우에는 통상적인 방법에 의하여 이를 제조할 수 있다.

일반식(III)의 화합물은, 예를 들면 일반식(IV)의 아실 클로라이드를 바람직하게는 불활성 유기용매중에서 트리에틸아민과 같은 3급 지방족 아민의 존재하에서 6-옥소-2-아미노테트라하이드로벤조티아졸과 가열하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식에서, n,R₁,R₂및 R₃는 상기에서 정의한 바와 동일하다.

초기에 염기로서 수득되는일반식(I)의 최종 생성물은 통상적인 방법에 의해 산부가염으로 전환될 수 있고, 초기에 수득되는 산부가염은 염기 또는 다른 산의 염으로 전환될 수 있다.

적합한 산은 본 발명에 따르는 염기와 더불어 적절히 안정한 염을 생성하는 모든 무기산 또는 유기산 들이다.

생리학적으로 허용되는 산의 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 황산염, 메탄설포네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트 및 포르메이트 등이 약제로서 직접 사용된다.

본 발명에 따르는 화합물들은 키랄중심을 가지고 있기 때문에 일반적으로 라세미체로 생성되며, 이들은 경우에 따라, 예를 들어 타타르산, O,O-디벤조일 타타르산, 캄포르설폰산 및 α-메톡시페닐아세트산과 같은 통상적인 광학적 활성 산을 사용하여 에난티오머를 분리할 수 있다.

광학적 활성 출발물질이 사용되는 경우, 예를 들어 제법 2 또는 3의 경우에는 에난티오머들을 직접 수득할 수도 있다.

신규 화합물은 특별히 파킨슨씨병(Parkinson's disease) 또는 파킨슨씨 증후군(Parkinsonism)의 치료를 위한 약제로서 적합하다. 또한, 상기 화합물은 프롤락틴억제 및 정신분열증 치료를 위해서 사용될 수도 있다.

본 발명에 따르면 화합물은 다음과 같이 특별히 바람직한 작용양상을 나타내고 있다.

-그 작용이 오랜시간 지속된다(약 20시간까지).

-치료용량 범위에서는 구토가 발생하지 않는다.

-낮은 아드레날린성 작용이 관찰된다.

이러한 작용양상을 가지고 있는 화합물은 지금까지 기술된 적이 없었다. 그 작용은 원숭이류(MPTP 모델)로부터 입증될 수 있다.

[항 파킨슨씨 증후군 및 항 파킨슨씨 작용에 대한 측정]

뉴로톡신 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(MPTP)을 발견함으로써 파킨슨씨 질환에 대한 동물 모델이 유용하게 되었다. [참조 : Langston 등, Science 219,979(1983)]

MPTP에 의하여 인간 및 원숭이에게서 일어나는 뒤집을 수 없는 신경학상의 임상적 증상은 그 임상적, 병리학적, 생화학적 및 약리학적 특성에 있어서 특발증적인 파킨슨씨 질환과 대체로 유사하다[참조 : Markey등, Nature311, 464(1984)]. 이러한 유사성은 자연적으로 발생한 파킨슨씨 직환의 퇴화적 과정에 의해서 파괴되기도 하는 대뇌 흑질에 있는 도파민성 신경세포의 작은 그룹을 MPTP가 선택적으로 파괴하는 현상에 기인한다. 특발증적인 파킨슨씨 질환의 원인이 MPTP 인지 또는 유기체에서 생산되는 이와 유사한 화합물인지 여부가 또한 논의되고 있다[참조 : Snyder, S.H. Nature 311, 514(1984)]. 아마도 MPTP의 특정 대사에 기인하기 때문에 MPTP-파킨슨씨 증상의 임상적 특성은 인간 이외에는 원숭이에게서만 검출될 수 있는 것 같다. 그러므로 리서스(rhesus)원숭이에게서 실현된 MPTP 모델은 항 파킨슨씨 약제의 작용을 시험해 보는데 있어 매우 적합하다. MPTP(3일동안 매일 1×0.15mg/kg씩 근육내누여, 3일간 중지, 3일동안 매일 1×0.30내지 0.40mg/kg씩 근육내 투여)를 리서스 원숭이에게 투여한다. 그들은 다음과 같은 증상을 나타낸다 ; 그 동물들은 비활동적이었고 물과 음식을 먹을 수 없다. 그들은 통상적인 몸의 웅크림증을 나타낸다. 강직증이 때때로 발생한다. 사지에 오한이 일어나는데 그 오한은 외부에 대한 움직임을 보일 때는 간대성 경련에 의하여 잠시 중단된다. 가장 강하고 고통스런 자극에 의하여서도 둔부와 사지의 수의적 움직임을 발생시키는 것은 일반적으로 불가능하다.

본 발명에 따르는 화합물을 근육내 투여한지 수분이 지난후, 최초로 수의적인 움직임이 일어나고 이어서 운동신경이 점진적이고 실질적으로 정상상태로 된다. 그러면 그 동물들은 음식을 먹을 수 있게 된다. 그들은 그들 스스로 우리 안에서 적절하게 자활하고 있는데 이는 물론 경계심과 종-특히 행동에 관하여도 마찬가지이다. 일시적이고 약간 수동적인 떨림과 체력의 감소가 후유증으로서 기록되고 있다.

어떤 경우에는, 본 발명 화합물의 작용이 약 20시간 후에는 떨어져서 그 동물들에게 상기에서 기술된 파킨슨씨 증상이 다시 일어나기도 한다.

화합물의 재투여는 임상적, 병리학적 증상을 실질적으로 다시 경감시키거나 향상시키게 된다. 그 화합물의 유리한 작용은 이렇게 하여 재생될 수 있다.

신규 화합물의 치료적 투여를 위하여 통상의 갈렌식 제제, 예를 들면 정제, 제피정제, 좌제, 산제, 현탁액 및 용제등이 제조된다. 체중 1kg당 0.1 내지 10mg, 바람직하게는 0.5 내지 5mg이 1일 용량이다. 이것은 1회 또는 수회 용량으로 나뉘어서 투여된다.

본 발명에 따르는 약제 제조의 실시예(데이타는 중량부로 표시) :

(제피정제)

본 발명에 따르는 활성 화합물 5.0부

락토오즈 33.5부

옥수수 전분 10.0부

젤라틴 1.0부

스테아르산 마그네슘 0.5부

분말화된 성분의 활성 화합물, 락토오즈 및 옥수수 전분을 젤라틴 수용액으로 과립화한 다음 건조시킨다. 그 과립을 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압축하여 50mg의 제피정제 핵을 제조하고 이 핵을 공지의 방법으로 제피시킨다.

(좌제)

본 발명에 따르는 활성 화합물 10부

좌제 물질 1690부(예, witepsol W45)

미분된 물질을 균질화기를 사용하여 40℃로 냉각시킨 용융된 좌제물질 중에 균일하게 분산시킨다. 좌제 1.7g을 그 혼합물로부터 성형시킨다.

하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하고자 하는것이다.

[실시예 1]

2-(4-메톡시프로피오닐)아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸)

a)라세미체의 제조

6-옥소-2-아미노-테트라하이드로벤조티아졸 15.1g (0.09몰) 및 4-메톡시페닐프로피오닐 클로라이드 20.5g(0.1몰)을 테트라하이드로푸란 450ml 및 트리에틸아민 0.1몰중에서 2시간 동안 환류시킨 후, 얼음에 붓고 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다. 건조시킨후, 2-(4-메톡시페닐프로피오닐)아미노-6-옥소테트라하이드로벤조티아졸(17.5g)을 농축하여 결정화시킨 후 메탄올에 용해시키고 프로필아민을 사용한 오토클레이브중에서 더이상 정제하지 않고 환원적으로 아미노화(라니 니켈, 5바아, 60℃ )시킨다. 촉매를 흡인하여 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 이소-프로필 에테르로부터 결정화시킨다.

수율 : 12.5g(이론치의 63%)

염기 : 융점 105 내지 106℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴)

디하이드로클로라이드 : 융점 259 내지 261℃

b) 라세미체의 분할

L-(+)-타타르산[알드리히 :

(0.025몰)을, 200ml의 물 중 상기 a)에 의해 수득된 생성물(9.3g, 0.025몰)의 현탁액에 가한다. 그 혼합물을 15분 동안 환류시킨 후 여과시킨다. 하루 후 침전하는 무색 결정들을 흡인 여과시킨다. 이L(-(+)-타타르산 염을 물 75ml로 5회 재결정화시킨다. 유리된 염기의 광회전[α]_D ²⁰=-45.5℃(C=1, CH₃OH)라는 값은 더 재결정화를 해도 변화하지 않는다.

순수한 L-(+)-타타르산 염으로부터 농 암모니아를 사용하여 염기를 유리시킨 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 세척하고 건조(황산 마그네슘)시킨 후, 용매를 진공에서 제거한다. 에테르성 염산을 사용하여(-)-에탄티오머의 디하이드로클로라이드를 결정시킨다.

수율 : 0.9, 융점 261 내지 262℃

[α]_D ²⁰=-41.1°(C=1, CH₃OH)

[실시예 2]

2-(4-하이드록시페닐프로피오닐)아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸

실시예 1에 의해 수득된 화합물 9.6g(0.026몰)을 메틸렌 클로라이드 300ml중에서 용해시킨 후 삼브롬화 붕소 90ml와 함께 15℃에 3시간 동안 교반한다. 물을 그 반응 혼합물에 가한 다음 농축 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만든다. 유기상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 건조시킨 다음 농축시킨다. 표제화합물의 디하이드로브로마이드를 에탄올성 브롬화수소산을 사용하여 잔사로부터 수득한다.

수율 : 4.95g(이론치의 49%) 융점 228 내지 229℃

[실시예 3 내지 37]

Claims

일반식(I)의 테트라하이드로벤조티아졸 및 그의 산부가염.

상기식에서, n은 1,2 또는 3이고; R₁은 수소, 불소, 염소, 브롬, CH₃,C₂H₅, OCH₃,OC₂H₅,OH 또는 CF₃이고; R₂는 수소, 염소, CH₃,OCH₃,OC₂H₅또는 OH이고; R₃는 수소 또는 NH₂이고; R₄는 수소, CH₃또는 C₂H₅이며; R₅및 R₆는 수소, C_1-4알킬, 페닐-치환된 C_1-3알킬, 알릴 또는 프로파르길이다.
제1항에 있어서, R₁이 수소, OCH₃,OH, 염소, 브롬, CH₃또는 C₂H₅이고, R₂는 수소, OCH₃또는 염소이며, R₃는 수소 또는 NH₂이고, R₄는 수소 또는 CH₃이고, R₅는 수소, C_1-3알킬, 알릴 또는 펜에틸이고, R₆는 수소, C_1-3알킬 또는 알릴이며, n이 제1항에서 정의한 바와 동일한 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 OCH₃또는 OH이고, R₂,R₃및 R₄는 수소이고, R₅및 R₆는 수소 또는 C_1-3알킬이고, n이 제1항에서 정의한 바와 동일한 화합물.
제1 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, n이 2 또는 3인 화합물.
제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물.
유리염기 또는 산부가염의 형태로서 각각 존재하는 라세미체 또는 활성 에난티오머 형태인 2-(4-메톡시페닐프로피오닐)아미노-6-n-프로필아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로 벤조티아졸.
파킨슨씨 병 또는 파킨슨씨 증후군을 치료하기 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
일반식(III)의 화합물을 환원적 아미노화 반응의 조건하에서 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆및 n은 제1항에서 정의한 바와 동일하다.