PL150292B1

PL150292B1 - Method for manufacturing new tetrahydrobenyotiazole derivatives

Info

Publication number: PL150292B1
Application number: PL1987266361A
Authority: PL
Priority date: 1986-06-21
Filing date: 1987-06-19
Publication date: 1990-05-31
Also published as: PH24207A; FI88297C; ATE70060T1; KR880000415A; DK313587D0; CS276376B6; NO872574D0; AU7457887A; CS451187A3; SU1494867A3; DK168437B1; PL266361A1; GR3003656T3; PT85100B; JPS6317872A; FI88297B; EP0251077B1; FI872719A0; ES2040226T3; IL82925A0

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	OPIS PATENTOWY	150 292

	3	Patent dodatkowy do patentu nr---
		Zgłoszono: 87 06 19 (P. 266361)	j 1
		Pierwszeństwo: 86 06 21 Republika Federalna Niemiec	Int. Cl.⁵ C07D 277/82
URZĄD PATENTOWY	Zgłoszenie ogłoszono: 88 10 03
RP	Opis patentowy opublikowano: 1990 10 31

Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Boehringer Ingelheim KG, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec)

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH TETRAHYDROBENZOTIAZOLU

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrobenzotiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 1, 2 albo 3, Rj oznacza atom wodoru, grupę metylową,metoksylową albo grupę hydroksylową, R₂ oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru oznacza atom wodoru, a R^ i Rg oznaczają atom wodoru, grupę C^ -C^-alkilową, podstawioną przez grupę fenylową grupę C^-C^-alkilową.

Związki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami są odpowiednie do stosowania jako środki lecznicze.

W ramach powyższych określeń R^-Rg są jednakowe albo różne i zawierają względnie oznaczają rozgałęzione albo nierozgałęzione grupy węglowodorowe.

We wzorze ogólnym 1 oznaczają korzystnie atom wodoru, grupę metoksylową, grupę hydroksylową albo grupę metylową, R₂ atom wodoru, atom wodoru, atom wodoru, grupę ^C1 *C^-alkilową albo grupę fenylową, zaś Rg atom wodoru albo grupę C^-C^-alkllową.

Szczególnie korzystne są te związki o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza grupę metoksylową albo hydroksylową, R^, R^ i oznaczają atom wodoru, i Rg oznaczają atom wodoru albo grupę -alkilową.

Wskaźnik n oznacza korzystnie liczbę 2 albo 3, a przede wszystkim liczbę 2. Jeżeli co najmniej jedna z grup R^ - ma inne znaczenie niż atom wodoru, wówczas korzystnie podstawiona jest pozycja 4. Typowymi grupami o wzorze ogólnym 2 są na przykład grupy 4-metoksyfenylowa, 4-chi oro fenyl owa, 4-hydroksyfenylowa, 3,4-dimetoksyfenylowa, 4-hydroksy3-metoksyfenylowa, 4-metylofenylowa lub 3,5-dichloro-4-aminofenylowa.

150 292

Nowe związki o wzorze ogólnym 1 mogą występować jako racematy albo czyste enacjomery, albo także jako mieszaniny enancjomerów w dowolnych stosunkach. Na ogół jeden z enancjomerćw racematu jest bardziej skuteczny niż drugi. Nowe związki o wzorze ogólnym 1 wytwarza się w następujący sposób. Związek o wzorze ogólnym 3, w którym n i ma wyżej podane znaczenie, poddaje się redukcyjnemu aminowaniu związkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R^ i mają wyżej podane znaczenie, i środkiem redukującym.

Jako środek redukujący stosuje się wodór i katalizatory wodorowania, np. nikiel Raney'a, platynę, pallad, albo kompleksowe wodorki, np. borowodorek sodu. Jako środowisko reakcji nadają się obojętne w warunkach reakcji polarne rozpuszczalniki organiczne, np. niskie alkohole alifatyczne, jak metanol lub etanol.

Reakcję prowadzi się korzystnie przy lekkim chłodzeniu, np. gdy jako środek redukujący stosuje się borowodorek sodu, natomiast przy stosowaniu wodoru/katalizatora reakcję prowadzi się przy ogrzewaniu i pod zwiększonym ciśnieniem. Substancje wyjściowe, o ile nie są znane, można wytwarzać zwykłymi metodami.

Związki o wzorze ogólnym 3 można wytwarzać przez reakcję odpowiednich chlorków kwasowych, z 6-okso-2-aminotetrahydrobenzotiazolem przy ogrzewaniu, przeważnie w obecności trzeciorzędowej aminy alifatycznej, jak trietyloaminy, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.

Produkty końcowe o wzorze ogólnym 1, które otrzymuje się najpierw w postaci zasad, można w zwykły sposób przeprowadzić w sole addycyjne z kwasami, natomiast otrzymane najpierw sole addycyjne z kwasami można przekształcić w zasady albo w sole z innymi kwasami. Jako kwasy nadają się tu wszystkie nieorganiczne albo organiczne kwasy, które z wytworzonymi sposobem według wynalazku zasadami tworzą wystarczająco trwałe sole.

Do bezpośredniego zastosowania jako środek leczniczy służą sole z fizjologicznie dobrze tolerowanymi kwasami, np. chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, metansulofoniany, bursztyniany, fumerany, maleiniany, cytryniany albo mrówczany. Nowe związki o wzorze ogólnym 1 zawierają centrum chiralności i dlatego otrzymuje się je na ogół jako racenty, które potem można ewentualnie rozdzielić na enancjomery zwykłymi optycznie czynnymi kwasami, np. kwasem winowym, kwasem 0,0-dibenzoilowinowym, kwasem kamforosulf onowym albo kwasem -me toksy fenylooctowym.

Jeżeli przykładowo w sposobie wytwarzania zastosuje się optycznie czynną substancję wyjściową, otrzymuje się także wprost enancjomery. Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki o wzorze ogólnym 1 odpowiednie są jaki środki lecznicze, zwłaszcza do leczenia choroby Parkinsona względnie parkinsonizmu. Poza tym można je stosować do hamowania prolaktyny oraz do leczenia schizofrenii.

Nowe związki wykazują szczególnie korzystny profil działania. Wyróżniają się przy tym:

- długo utrzymujące się działania (do około 20 godzin),

- w zakresie dawek leczniczych nie występują wymioty i

- nie obserwuje się działania adrenergicznego.

Dotychczas nie opisano związków o takim profilu działania. Wykazanie działania można prowadzić na małpie (model MPTP). Oznaczenie działania przeciw parkins oni zmówi względnie przeciw chorobie Parkinsona.

Odkrycie neurotoksyny, 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP) (Langston i współpracownicy, Science 219» 979 /1983/) postawiło do dyspozycji model zwierzęcia dla choroby Parkinsona. Wywołany u człowieka i małpy przez MPTP nieodwracalny, neurologiczny obraz kliniczny choroby w swym klinicznym, patologicznym, biochemicznym i farmakologicznym wyrazie podobny jest w wysokim stopniu do samoistnej choroby Parkinsona (Markey i współpracownicy, Naturę 311» 464 /1984/). Przyczyną tej zgodności jest to, że MPTP niszczy wybiórczo tę małą grupę dopaminergicznych komórek nerwowych w substancji czarnej mózgu, która przy naturalnie występującej chorobie Parkinsona zostaje zniszczoną prezz procesy zwyrodniające.

150 292

Dyskutuje się także, czy również powodem samoistnej choroby Parkinsona mógłby byó powstający w organizmie MPTP albo podobny związek chemiczny (Snyder S.H. ifeture 311, 514 /1984/). Możliwe, że uwarunkowany specyficznym metabolizmem MPTP kliniczny obraz choroby Parkinsona wywołanej przez MPTP jest wykrywalny dotychczas poza człowiekiem tylko u małpy.

Zrealizowany na rezusach model MPTP jest dlatego w znakomitej mierze odpowiedni do badania skuteczności leków przeciw chorobie Parkinsona. Rezusom aplikowano MPTP w następujący sposób: przez 3 dni dziennie 1 x 15 mg/kg domięśniowo, 3 dni przerwy i potem przez 3 dni dziennie 1 x 0,30-0,40 mg/kg. Zwierzęta wykazywały następujące objawy: były dotknięte niedowładem (akinetyczne) i nie były w stanie przyjmować wody i paszy; wykazywały typową zgiętą postawę, dorywczo występowały u nich stany kataleptyczne. Kończyny zwierząt wykazywały stężenie, które było przerywane przy biernym ruchu przez kloniczne skurcze. Dowolnych ruchów tułowia i kończyn z reguły nie wywoływały najsilniejsze bolesne bodźce.

Po upływie kilku minut od domięśniowego podania wytwarzanego sposobem według wynalazku związku o wzorze ogólnym 1 wystąpiły pierwsze ruchy dowolne, po których następowała stopniowo daleko idąca normalizacja ruchu. Potem zwierzęta były w stanie przyjmować pożywienie. Zwierzęta zachowywały się w swych klatkach normalnie, to znaczy również odnośnie czujności i specyficznego rodzaju zachowania się. Jako resztkowy objaw rejestrowano dorywcze przejściowe lekkie drżenie w spokoju (bierne) i zmniejszenie dużej siły. Działanie związków o wzorze ogólnym 1 ustawało częściowo dopiero po około 20 godzinach i zwierzęta ponownie popadały w opisaną wyżej symptomatologię choroby Parkinsona.

Ponowne podanie związku o wzorze ogólnym 1 prowadziło znowu do poprawy względnie daleko idącego zniesienia klinicznie patologicznego objawu. A zatem korzystne działanie związków o wzorze ogólnym 1 można odtwarzać.

W celu zastosowania terapeutycznego nowych związków o wzorze ogólnym 1 wytwarza się zwykłe preparaty galenowe, np. tabletki, drażetki, czopki, proszki, zawiesiny i roztwory. Dawka dzienna wynosi 0,1-10 mg/kg, przeważnie 0,5-5 mg/kg ciężaru ciała: można je podawać w jednej albo kilku dawkach pojedyńczych.

Niżej podane przykłady wytwarzania objaśniają bliżej sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. 2-/4-metoksyfenylopropionylo/-amino-6-n-propyloamino-4,5,6,7tetrahydr obenzot iazol.

a) Wytwarzanie racematu. 15,1 g (0,09 mola) 6-okso-2-aminotetrahydrobenzotiazolu i 20,5 g (0,1 mola) chlorku kwasu 4-metoksyfenylopropionowego w 450 ml tetrahydrofuranu i 0,1 mola trietyloaminy ogrzewa się przez 2 godziny do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, potem wylewa na lód i ekstrahuje octanem etylu. Po wysuszeniu zatęża się, przy czym wykrystalizowuje 2-/4-metoksyfenylopropionylo/-amino-6-oksotetrahydrobenzotiazol w ilości 17,5 g, który bez dalszego oczyszczania rozpuszcza się w metanolu, po czym poddaje redukcyjnemu aminowaniu propyloaminę w autoklawie (nikiel Raney'a, 500 kPa, temperatura 60°C). Po odsączeniu katalizatora pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje z eteru izopropylowego. Wydajność: 12,5 g, co odpowiada 63% wydajności teoretycznej zasada: temperatura topnienia 1O5-1O6°C (przekrystalizowana z octanu etylu), dichlorowodorek: temperatura topnienia 259-261°C.

b) Rozdzielanie racematu. Do zawiesiny 9,3 g (0,025 mola) produktu otrzymanego według a) w 200 ml wody dodaje się 3,75 g (0,025 mola) kwasu L-/+/-winowego /Aldrich: /αό/^θ + 12° /c « 20, H^O//. Mieszaninę ogrzewa się przez 15 minut do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i sączy. Wytrącone po jednym dniu bezbarwne kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę sól kwasu L-/+/-winowego przekrystalizowuje się pięciokrotnie z 75 ml wody. Przez dalsze przekrystalizowywanie nie zmienia się wartość skręcalności /oó*/^⁰ - 45,5° /c « 1, CH^OH) uwolnionej zasady.

150 292

Z czystej soli kwasu L-/+/-winowego uwalnia się zasadę stężonym amoniakiem i ekstrahuje ją octanem etylu. Po przemyciu i wysuszeniu siarczanem magnezu usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Przez potraktowanie eterowym roztworem chlorowodoru krystalizuje dichlorowodorek enancjomeru /-/. Wydajność: 0,9 g: temperatura topnienia: 261-262°C. /<jC- 41,1° /c - 1, CHjOH).

Dalsze przykłady przedstawione są w poniższej tablicy.

Tablica

BSBBSBSSS Nr	!SBSB BBBB BSBBSBS ^R1	KBB3B3B R2		BSBBSBS ^R4	BBBBSESBBBBl ^R5	BSBBBBBBBSl ^R6	BBBB n	.SBSBBBBSBBBBBSBBBB Temperatura topnienia (°C)
II	4-OCH,	H	H	H	Ο,Ης	H	2	224-225
					z J			(fumaran)
III	4-OCH,	H	H	H	CH,	H	2	202-204
	J							(fumaran)
IV	4-OH	H	H	H	C_?H_S	H	2	164-165
					z ?			(dibromowodo- rek)
V	4-OH	H	H	H	CH,	H	2	239-240
					j			(zasada)
VI	4-CH,	H	H	H	n-C₃K₇	H	2	> 260
	j						(fumaran)
VII	2-OCH,	H	H	H	n-C,H₇	H	2	216-217
								(szczawian)
VIII	H	H	H	H	n-C,H₇	H	2	>260
					j t			(fumaran)
IX	4-OH	H	H	H	CH,	CH,	2	259-260
						j		(dibromowo-
								dorek)
X	4-OCH,	H	H	H	CH,	CH,	2	>260
	j				j			(monochloro-
								wodorek)
XI	4-OCH,	H	H	H	H	H	2	115-117
	2							(zasada)
XII	4-OCH,	H	H	H	ⁿ“^C3^7	H	3	93-94
	P						(dichlorowo-
								dorek)
XIII	4-OCHj	H	H	H	n-CjH_?	H	1	167-168 l Al ^« ««MA «R 1

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrobenzotiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 1, 2 albo 3, R^ oznacza atom wodoru, grupę metylową, metoksylową albo grupę hydroksylową, R₂ oznacza atom wodoru, R^ oznacza atom wodoru, R₄ oznacza atom wodoru, a R^ i R^ oznaczają atom wodoru, grupę C^-C^-alkilową, podstawioną przez grupę fenylową, grupę C^-C^-alkilową oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 3 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 4 w warunkach redukcyjnego aminowania, przy czym R^, R₂, R^, R₄, R^,

150 292 oraz n mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany racemat rozdziela eię na enancjomery i/albo otrzymane zasady przeprowadza się w sole addycyjne z kwasami, otrzy manę sole addycyjne z kwasami przeprowadza się w wolne zasady, albo w sole innych kwasów.

N (CH₂)_n-^c°-NA

Rz» /R6

N ^R5

R3

WZÓR 2 ^R1

R2

R3

WZÓR 3 ^/R6

HN

WZÓR A