KR950004000B1 - 테트라하이드로벤조티아졸의 제조방법 - Google Patents

테트라하이드로벤조티아졸의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

테트라하이드로벤조티아졸의 제조방법
본 발명은 신규한 테트라하이드로벤조티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 통상적인 제제에 있어서 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 산 부가염이 약제로서 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
Figure kpo00001
상기식에서 n은 1,2 또는 3이고, Rl은 H, F, Cl, Br, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OH 또는 CF2이며, R2는 H, C1, CH3, OCH3, OC2H5또는 OH이고, R3은 H 또는 NH2이며, R4는 H, CH3또는 C2H5이고, R5및 R6는 H, C1-4알킬, 페닐-치환된 Cl-3-알킬, 알릴 또는 프로파길이다
상기 정의와 관련하여, R1내지 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 측쇄 또는 비측쇄의 단화수소 라디칼일 수도 있고 그것을 함유할 수도 있다.
Rl은 바람직하게는 H, OCH3, OH, C1, Br, CH3또는 C2H5이고, R2는 바람직하게는 H, OCH3또는 C1이며, R4는 바람직하게는 H 또는 CH3이고, R5는 바람직하게는 H, Cl-3-알킬, 알릴 또는 펜에틸이며, R6은 바람직하게는 H, C1-3-알킬 또는 알릴이다.
R1이 OCH3또는 OH이고, R2, R3및 R4가 H이며, R5및 R6가 H 또는 Rl-3-알킬인 상기 화합물들이 특히 중요하다.
지수 n은 2 또는 3인 경우, 특히 2인 경우가 바람직하다.
라디칼 R1내지 R4중 하나 이상이 수소가 아닌 경우에는, 4위치가 치환되는 것이 바람직하며, 한편 존재할지도 모르는 추가의 치환체는 3-위치에 있는 것이 바람직하다.
하기 일반식(II)의 전형적인 라디칼은, 예컨대, 4 - 메톡시페닐, 4 - 클로로페닐, 4 - 하이드록시페닐, 3, 4 - 디메톡시페닐, 4 - 하이드록시 - 3 - 메톡시페닐 및 3, 5 - 디클로로 - 4 - 아미노페닐 등이다.
Figure kpo00002
신규한 화합물은 라세미체 또는 순수한 에난티오머로서 존재할 수 있을 뿐만 아니라, 임의 비율로 존재하는 에난티오머들의 혼합물로서도 존재할 수 있다. 일반적으로, 라세미체의 에난티오머들중 어느 하나는 다른 하나 보다 활성이 더 크다.
신규한 화합물들은 그 자체가 공지된 다음과 같은 방법들에 의하여 제조될 수 있다 :
1. 일반식(IV)의 화합물 및 환원제를 사용하여 일반식(III)의 화합물을 환원성 아민화시킬 수 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
(상기식에서, n 및 R1내지 R6은 상기에서 정의한 바와 같다)사용될 수 있는 환윈제는 수소 및 수소화 촉매, 예를 들어, 라니(Raney) 니켈, 백금, 팔라듐 또는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 수소화 착물이다. 적합한 반응매질은 반응조건에서 불활성인 극성 유기용때, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 같은 저급 지방족 알코올이다. 반응은(예를 들어, NaBH4를 환원제로 사용하는 경우에는) 서서히 냉각시키면서 진행시키는 것이 바람직하고, 환원제로 수소/촉매를 사용하는 경우에는 가압하에 가온시키면서 반응을 진행시키는것이 바람직하다.
2. 페놀성 OH 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 예를 들어, 브롬화붕소를 사용하여, 예를 들어, 메틸 에테르와 같은 적절한 에테르를 통상적인 에테르 분해시킬 수도 있다. 적합한 용매는, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드 같은 할로겐화 탄화수소이다. 상기 반응은 편리하게도 실온에서 수행된다.
3. 라디칼 R5또는 R6이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, R6이 수소인 적절한 화합물을 R6'가 수소를 제외하고는 R6과 같은 의미를 갖고 X가 아미노 그룹에 R6'를 도입할 때 제거될 수 있는그룹, 예를 들어, 할로겐 원자를 나타내는 일반식(V)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
X-R6'
출발물질이 알려져 있지 않은 경우에는, 통상적인 방법에 의하여 이를 제조할 수 있다.
예를 들면, 일반식(lII)의 화합물은 n, Rl, R2및 R3가 상기에서 정의한 바와 같은 의미를 가지는 일반식(VI)의 아실 클로라이드를 불활성 유기 용매중에서, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3급 지방족 아민의존재하에 6-옥소-2-아미노테트라하이드로벤조티아졸과 가열하면서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
처음에 염기로서 수득되는 일반식(I)의 최종 생성물은 통상적인 방법에 의해 산 부가염으로 전환될 수있고, 처음에 수득되는 산 부가염은 염기 또는 다른 산의 염으로 전환될 수 있다.
적합한 산은 본 발명에 따른 염기와 함께 적당히 안정한 염을 제공하는 모든 무기 또는 유기산들이다.
생리학적으로 허용되는 산의 염, 예를 들어, 하이드로 클로라이드, 하이드로브로마이드, 황산염, 메탄설포네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트 및 포르메이트 등이 약제로서 직접 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 키랄성 중심을 가지고 있기 때문에 통상적으로 라세미체로 생성되며, 필요한 경우, 예를 들어, 타르타르산, 0, 0 - 디벤조일 타르타르산, 캄포르설폰산 및 α-메톡시페닐아세트산과 같은통상적인 광학 활성산을 사용하여 이 라세미체를 에난티오머로 분할시킬 수 있다.
광학적으로 활성인 출발물질을 사용하는 경우, 예를 들어, 방법 2 또는 3의 경우에는 에난티오머를 직접수득할 수도 있다.
신규한 화합물은 특히 파칸슨씨병 또는 파킨슨씨 증후군을 치료하기 위한 약제로서 적합하다. 또한, 본발명의 화합물은 프롤락틴 억제 및 정신분열증 치료를 위해서 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 특별히 바람직한 작용양상을 나다내고 있다.
-작용이 오랜 시간 지속된다(약 20시간 이하).
-치료투여량 법위에서 구토가 발생하지 않는다.
-낮은 아드레날린 효능성 작용이 관찰된다.
이러한 작용양상을 가지고 있는 화합물은 지금까지 기술된 적이 없었다.
본 화합물의 작용은 원숭이류(MPTP 모델)로부터 증명될 수 있다.
항 파킨슨씨 증후군 및 항 파킨슨씨 작용에 대한 측정
신경독인1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(MPTP)[참조:LangstonetaI., Science 219 , 979(1983)]을 발견함으로써 파킨슨씨 명에 대한 동물 모델이 유용하게 되었다.
MPTP에 의하여 인간 및 원숭이에게서 일어나는 비가역적인 신경학상의 임상적 증상은 그 임상적, 명리학적, 생화학적 및 약리학적 특성에 있어서 특발중적인 파킨슨씨 병과 대체로 유사하다[참조:Markey etal., Nature 311 ,464(1984)]. 이러한 유사성은 자연적으로 발생한 파킨슨씨 병이 퇴행되는 과정에 의해서 파괴되기도 하는 대뇌 혹질에 있는 소그룹의 도파민성 신경세포를 MPTP가 선택적으로 파괴하는 현상에 기인한다. 특발증적인 파킨슨씨 명의 원인이 MPTP 또는 유기체에서 생성되는 이와 유사한 화합물인지 여부가 또한 논의되고 있다[참조:Snyder, S. H., Nature 311,514 (1984)]. MPTP의 특수한 물질 대사에 기인할 수 있는 MPTP-파킨슨씨 증상의 임상적 특성은 인간을 비롯한 원숭이에게서만 검출될 수 있다. 따라서, 붉은털 원숭이에게서 실현된 MPTP 모델은 항 파킨슨씨 약제의 작용을 시험해 보는데 있어 매우 적절하다. MPTP(3일 동안 매일 1×0.15mg/kg씩 근육내 투여하고 3일간 투여를 중지한 다음, 다시 3일동안 매일 1×0.30 내지 0.40mg/kg을 투여함)를 붉은털 원숭에게 투여한 결과, 원숭이는 다음과 같은 증상을 나타내었다. 동물들은 비활동적이었고 물과 음식을 먹을 수 없었다. 그들은 전형적인 몸의 웅크림증을 나타내었으며 때때로 강직증을 나타냈다. 사지에 오한이 일어났는데 그 오한은 활동적으로 움직이지 않을때는 간대성 경련에 의하여 잠시 중단되었다. 가장 강하고 고통스런 자극에 의하여서도 둔부와 사지의 자발적인 움직임을 발생시키는 것은 일반적으로 불가능하였다.
본 발명에 따른 화합물을 근육내 투여한지 수분이 지난 후, 최초로 자발적인 움직임이 일어나고 이어서 운동신경이 짐진적이고 실질적으로 정상상태로 된다. 이어서, 동물들은 음식을 먹을 수 있게 된다. 이들은 그들 스스로 우리 안에서 적절하게 자활하고 있는데 이는 물론 경계심과 종 특유의 행동에 관하여도 마찬가지이다. 일시적이고 약간 수동적인 떨림과 체력의 감소가 후유증으로서 기록되고 있다.
어떤 경우에는, 약 20시간 후에는 본 발명 화합물의 작용이 감소되어 동물들이 다시 상기에서 기술된 파킨슨씨 중상을 나타내기도 한다. 화합물의 재투여는 임상적, 명리학적 증상을 실질적으로 다시 경감시키거나 개선시키게 된다. 본 화합물의 유리한 작용은 이렇게 하여 재생될 수 있다.
신규한 화합물의 치료적 투여를 위해, 통상적인 생약제제, 예를 들어, 정제, 제피정제, 좌제, 산제, 현탁액제 및 용액제 등을 제조한다. 1일 투여량은 체중 1kg당 0.1 내지 10mg, 바람직하게는 0.5 내지 5mg이다. 이를 1회 또는 수회 용량으로 나누어서 투여한다.
본 발명에 따른 약제 제조의 실시예(데이타는 중량부로 표시함) :
Figure kpo00006
분말화된 활성 성분 화합물, 락토오스 및 옥수수 전분을 젤라틴 수용액으로 과립화시킨 다음 전조시킨다. 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축시켜 중량이 50mg인 제피정제 코어(core)를 만들고 이 고어를 공지의 방법으로 피복시킨다.
Figure kpo00007
미분된 물질을 40℃로 냉각시킨, 용융된 좌게 기재에 균질기를 사용하여 균일하게 분배시킨다. 혼합물로부터 중량이 l.7g인 좌제를 제조한다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
2-(4-메톡시페닐프로피오닐)아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸
a) 라세미체의 제조
6-옥소-2-아미노-테트라하이드로벤조티 아졸 15.lg(0.09mo1) 및 4-메톡시 페 닐프로피오닐 클로라이드 20.5g(0.lmo1)을 데트라하이드로푸란 450m1 및 트리에틸아민 0.1mol 속에서 2시간 동안 환류시킨 다음, 얼음에 붓고 에틸 아세데이트로 추출한다. 건조시킨 후, 2-(4-메톡시페닐프로피오닐) 아미노-6-옥소-테트라하이드로-벤조티아졸(17.5g)을 농축시켜 결정화시킨 후, 메탄올에 용해시키고 프로필아민을 사용하여 오토클레이브 속에서(라니 니켈, 5bar, 60℃) 더 이상 정제하지 않고 환원적으로 아민화시킨다. 촉매를 흡인여과하여 게거한 후, 증류시켜 용매를 제거한다. 잔사를 i-프로펄 에태르로부더 결정화시킨다.
수율 : 12.5g(이론치의 63%)
염기 : 융점 105 내지 106℃(에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴)
디하이드로클로라이드 : 융점 259 내지 261℃
b) 라세미체의 분할
L-(+)-타르타르산[알드리히:[
Figure kpo00008
]D 20+12°(c=20H2O)] 3.75g(0.025mol)을 물 200ml 중 상기 a)에 의해 수득된 생성물(9.3g,0.025m0l)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 15분 동안 환류시킨 후 여과한다. 1일 후, 침전된 무색 결정을 흡인여과한다. 당해 L-(+)-타르타르산염을 물 75m1로부터 5회 재결정화시킨다. 유리된 임기의 광회전[
Figure kpo00009
]D 20-45.5℃(C=1, CH3OH)은 그 이상의 재결정화를 해도 변화하지 않는다.
순수한 L-(+)-타르타르산임으로부터, 진한 암모니아를 사용하여 염기를 유리시킨 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 세척하고 건조(황산 마그네슘)시킨 후, 진공중에서 용매를 제거한다. 에테르성 염산으로 처리하여 (-) -에난티오머의 디하이드로클로라이드를 결정화시킨다.
수율 : 0.9g, 융점 : 261 내지 262℃
[
Figure kpo00010
]D 20-41.1°(C=1, CH3OH)
[실시예 2]
2 - (4 - 하이드록시페닐프로피오닐 ) 아미노 -6 -n - 프로필아미노 -4, 5, 6, 7 - 테 트라하이드로벤조티아졸
실시예 1에 의해 수득된 화합물 9.6g(0.026mol)을 메틸렌 클로라이드 300ml에 용해시킨 후, 삼브롬화붕소 90m1와 함께 15℃에서 3시간 동안 교반한다. 물을 그 반응 혼합물에 가한 다음, 진한 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만든다. 유기 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 건조시킨 다음, 농축시킨다. 표제 화합물의 디하이드로브로마이드를 에탄올성 브롬화수소산을 사용하여 잔사로부터 수득한다.
수율 : 4.95g(이론치의 49%)
융점 : 228 내지 229℃
[실시예 3 내지 37]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016

Claims (1)

  1. a) 일반식(III)의 화합물을 환원성 아민화 반응 조건하에서 일반식(IV)의 화합물과 반응시키거나, b)페놀성 OH 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해서, 에테르 그룹을 갖는 적당한 화합물을 에데르 분해시키거나, 또는 c) 라디칼 R5또는 R6중 어느 것도 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물을 제조하기위하여, R6이 수소인 일반식(I)의 화합물을 라디칼 R6'를 도입시키기에 적절한 일반식(V)의 화합물과 반응시킨 다음, 수득된 라세미체를, 필요한 경우, 에난티오머로 분할시키고/시키거나 수득된 염기를 산 부가염으로 전환시키고, 산 부가염을 유리 염기 또는 다른 산의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 테트라하이드로벤조티아졸 및 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    상기식에서 n은 1, 2 또는 3이고, R1은 H, F, C1, Br, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OH 또는 CF3이며, R2는 H, C1, OCH3, OC2H5또는 OH이고, R3은 H 또는 NH2이며, R4는 H, CH3, 또는 C2H5이고, R5및 R6는 H, C1-4알킬, 페닐-치환된 C1-3-알킬, 알릴 또는 프로파길이며, R6'는 R6과 같으나 수소는 아니며, X는 아미노 그룹에 R6' 그룹을 도입할 때 제거될 수 있는 그룹이다.
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