ITMI20060044A1 - Sintesi di intermedi pr la preparazione di pramipexolo - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“SINTESI DI INTERMEDI PER LA PREPARAZIONE DI PRAMIPEXOLO”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo metodo per l ottenimento di intermedi utili nella preparazione di pramipexolo ed il loro uso nella sua preparazione.
STATO DELLA TECNICA
Pramipexolo, (S)-2-ammino-6-n-propilammino-4,5,6,7-tetraidrobenzo tiazolo, avente formula (A),
(A)
è un agonista dopaminergico, noto da US 4.843.086, ed è usato nel trattamento del morbo di Parkinson in forma di dicloridrato monoidrato.
WO 2005/092871 descrive la sintesi di pramipexolo e suoi sali, a partire da un composto di formula (I), come singolo enantiomero (S), o un suo sale,
(I)
dove R è un gruppo amminico protetto; e l’asterisco * indica l’atomo di carbonio stereogenico. Un composto di formula (I), come singolo enantiomero (S), può essere ottenuto per idrolisi di miscela di enantiomeri (R,S) di un estere di formula (II), od un suo sale,
(Π)
dove Rjè alchile Ch-C6, lineare o ramificato, opzionalmente sostituito da fenile; e l’asterisco * ed R sono come prima definiti, seguita dalla risoluzione della miscela di enantiomeri (R,S) dell’acido di formula (I) così ottenuto nel singolo enantiomero (S). Alternativamente, un acido di formula (I), come singolo enantiomero (S), può essere ottenuto per via enzimatica da una miscela di enantiomeri (R,S) di un estere di formula (II), od un suo sale.
Più alta è la purezza enantiomerica del composto di partenza di formula (I) tanto più alta sarà la purezza enantiomerica del prodotto finale pramipexolo, ottenuto in a WO 2005/092871. Pertanto, un acido di formula (I), o un suo sale, come singolo enantiomero (S) in tale procedimento ha tipicamente una purezza enantiomerica almeno circa del 96%, preferibilmente almeno circa del 99%. La preparazione di un composto di formula (I), od un suo sale, con un grado di purezza così elevato richiede dal punto di vista preparativo numerose operazioni, quali idrolisi, isolamento dell’intermedio (I) racemo, salificazione con una base otticamente attiva, isolamento del sale otticamente attivo, ricristallizzazione e sblocco dell’acido otticamente attivo. Da un punto di vista industriale queste operazioni comportano un aggravio dei tempi di produzione e dei costi. Anche la sua preparazione per via enzimatica è stata fino ad ora problematica e di non applicabilità industriale, data la difficoltà di individuare l’enzima più idoneo e le condizioni di reazioni ottimali per tale substrato.
Esiste dunque la necessità di avere un metodo vantaggioso per la conversione di un estere di formula (II), come miscela di enatiomeri (R,S), nel singolo enantiomero (S) di formula (I).
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
E stato trovato un procedimento enzimatico per ottenere l’intermedio di formula (I), come singolo enatiomero (S), che fa uso della Lipasi da Candida antarctica, che ben soddisfa i requisiti per la sua produzione in quantità industriali.
In accordo all’invenzione si definisce unità di enzima come la quantità di enzima che catalizza il rilascio di 1.0 μιηοΐ di acido grasso titolabile al minuto dal corrispondente trigliceride a 30°C e pH= 7.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione è un procedimento per la preparazione di un acido di formula (I), come singolo enantiomero (R) o (S), o un suo sale,
(I)
dove R è un gruppo amminico protetto; e l’asterisco * indica l’atomo di carbonio stereogenico, comprendente il mettere a contatto un estere di formula (II), come miscela di enantiomeri (R,S), od un suo sale,
(Π)
dove R è alchile C1-C6, lineare o ramificato, opzionalmente sostituito da fenile; e l’asterisco * ed R hanno i significati sopra indicati, con l’enzima lipasi da Candida antarctica, in condizioni efficaci ad ottenere una miscela comprendente un acido di formula (I), come singolo enantiomero (R), ed un estere di formula (II), come singolo enantiomero (S); la successiva idrolisi di quest’ultimo ad ottenere un acido di formula (I), come singolo enantiomero (S); e, se desiderato, la conversione di un acido di formula (I), sia come enantiomero (R) o (S), in un suo sale.
Ri è preferibilmente un gruppo alchile C1-C4, ad esempio metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile o tert-butile, più preferibilmente etile o propile; oppure benzile o feniletile, in particolare etile.
Un gruppo R può essere ad esempio un gruppo amminico protetto quale un gruppo acilammino, carbamoile, arilmetilammino, ftalimmido oppure sililammino, come esemplificati in WO 2005/092871. I gruppi acetilammino, propionilammino 0 pivaloilammino sono preferiti.
Esempi di sali, preferibilmente farmaceuticamente accettabili, di un composto di formula (I) o (II) sono riportati in WO 2005/092871.
L’enzima lipasi da Candida antarctica è preferibilmente la lipasi da Candida antarctica B, più preferibilmente la CAL B, espressa e prodotta in Aspergillus oryzae commercializzata dalla Novozymes con la sigla Novozym®.
L’enzima può essere libero 0 immobilizzato, tipicamente commercializzato come Novozym® CALB-L oppure Novozym® 435.
Alle condizioni applicabili su scala industriale, l’enzima lipasi da Candida antarctica, sorprendentemente è risultato essere il più vantaggioso degli altri enzimi che normalmente hanno effetto catalitico in queste reazioni.
La seguente Tabella 1 riassume i risultati comparativi ottenuti nelle medesime condizioni in accordo all’invenzione, variando solamente l’enzima.
Tabella 1
Va notato come, anche operando a tempi più lunghi, la maggior parte degli altri enzimi non promuova la reazione, mentre in 2 casi (lipasi da Candida cylyndracea ed esterasi da fegato suino) la reazione non sia specifica, catalizzando indistintamente l’idrolisi dell’estere R ed S di formula (II).
La reazione può essere condotta in soluzione acquosa tamponata ad un pH approssimativamente compreso tra 5,5 e 10,0; preferibilmente compreso tra circa 6,0 e circa 7,5. Esempi di soluzioni tampone sono TRIS [tris(idrossimetil)amminometano]/HCl, tampone fosfato, ammonio bicarbonato, etanolammina/HCI, sodio tetraborato(Na2B407)/HCl. Preferibilmente la reazione è condotta in presenza di un tampone fosfato o ammonio bicarbonato.
Se desiderato, la reazione può essere condotta in presenza di un cosolvente, quale un solvente dipolare aprotico, ad esempio dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un chetone, ad esempio acetone o metil-isobutil chetone; un etere, ad esempio tetraidrofurano o diossano; oppure un solvente clorurato, ad esempio diclorometano; un solvente apolare ad esempio toluene o esano; preferibilmente il solvente è scelto tra dimetilformammide, tetraidrofurano, acetonitrile, acetone, dimetilsolfossido e diossano, più preferibilmente il cosolvente è tetraidrofurano.
Il rapporto tra il volume della soluzione tamponata e quello del cosolvente può variare approssimativamente tra 1 e 10, ed è preferibilmente compreso tra circa 1 e 3. Sarà apprezzato che la reazione non richiede di operare in condizioni molto diluite, come normalmente richiesto per le reazioni enzimatiche, in quanto l’enzima CAL B sorprendentemente è attivo anche se il rapporto tra acqua e cosolvente non è elevato. Questo fatto a livello industriale si traduce in una elevata produttività volumetrica che consente di condurre la reazione in reattori delle dimensioni usualmente impiegati nelle sintesi organiche.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 15 e 80°C, preferibilmente tra circa 20 e circa 70°C, tipicamente intorno a 25°C.
La quantità di miscela di cosolvente e tampone impiegata rispetto al substrato varia approssimativamente tra 6 e 20 volumi, ed è preferibilmente compresa tra circa 8 e circa 15 volumi, in particolare circa 10 volumi.
La quantità di enzima rispetto al substrato varia approssimativamente tra 1,0 e 10,0 U per mg di substrato, ed è preferibilmente compreso tra circa 1,0 U e circa 3,0 U per mg di substrato.
I tempi di reazione possono variare approssimativamente da 20 minuti a 48 ore, in funzione della quantità dell’enzima impiegato. Normalmente la reazione è proseguita fino all’ottenimento di una conversione intorno al 50%.
A seguito della reazione, si forma un precipitato, che viene filtrato, ed è costituito dall’enantiomero (R) dell’acido di formula (I), mentre la fase liquida contiene in soluzione l’enantiomero (S) dell’estere di formula (II).
L’idrolisi dell’enantiomero (S) di un estere di formula (II), a dare il singolo l’enantiomero (S) di un acido di formula (I), può essere effettuata per reazione con un idrossido alcalino, ad esempio sodico o potassico, in quantità da circa 1 a 4 equivalenti, preferibilmente tra circa 1,5 e 2,5 equivalenti, in un solvente polare protico, ad esempio acqua oppure un alcanolo (VC4, in particolare metanolo, etanolo, i-propanolo, o loro miscele; oppure loro miscele con un cosolvente come sopra definito; ad una temperatura compresa tra circa 0°C e quella di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 10 e 50°C, in particolare intorno ai 20°C.
La conversione di un acido di formula (I), sia come enanti omero (R) o (S), in un suo sale può essere attuata con metodi noti.
In accordo all’invenzione, la miscela di enantiomeri (R,S) di un estere di formula (II) può contenere i due singoli enantiomeri in qualsiasi rapporto tra di loro. Il rapporto tra il singolo enantiomero (R) di formula (I) ed il singolo enantiomero (S) di formula (II), presenti nella miscela ottenibile in accordo al nuovo processo enzimatico dell’invenzione, è sostanzialmente correlato al rapporto enantiomerico presente nell’estere di formula (II) di partenza. Un composto di formula (II), od un suo sale, può essere ottenuto ad esempio in accordo ad US 4.988.699 e W005/09271.
La purezza enantiomerica è generalmente espressa come “eccesso enantiomerico” e definita come (S-R)/(R+S)xl00, dove S ed R sono rispettivamente le quantità degli enantiomeri (S) ed (R). In accordo all’ invenzione il termine singolo enantiomero (S) o (R) significa che la purezza enantiomerica è usualmente almeno circa 96%, preferibilmente almeno circa 99%.
Come sopra riportato, un composto di formula (I), come singolo enantiomero (S), è particolarmente utile nella preparazione di pramipexolo.
Pertanto, l’invenzione fornisce anche un procedimento per la preparazione di premipexolo, od un suo sale farmaceuticamente accettabile, comprendente:
- il ri arrangi amento un composto di formula (I), come singolo enantiomero (S), od un suo sale,
(I)
dove R è un gruppo amminico protetto e l’asterisco * indica l’atomo di carbonio stereogenico, ad ottenere di un composto di formula (III) come singolo enantiomero (S)
dove Ra è un gruppo amminico libero o protetto, R2è idrogeno oppure un gruppo R3-0-C0-, dove R3è alchile CrC4lineare o ramificato e l’asterisco * ha il significato sopra indicato,
- l’alchilazione di un composto di formula (III), a ottenere un composto di formula (IV)
(IV)
dove Ra, R2e l’asterisco * sono come prima definiti, e, se necessario, la rimozione del gruppo protettivo del gruppo amminico primario e/o del gruppo R3-O-CO- dal gruppo amminico secondario, e, se desiderato, la sua conversione in un suo sale farmaceuticamente accettabile, dove un acido di formula (I), come singolo enantiomero (S), od un suo sale, è ottenuto in accordo al suo nuovo metodo di preparazione qui riportato.
Il riarrangiamento un composto di formula (I), come singolo enantiomero (S), od un suo sale, l’alchilazione di un composto di formula (III), e la conversione di pramipexolo in un suo sale farmaceuticamente accettabile, possono essere effettuati in accordo a W005/09271.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1 - Risoluzione enzimatica di un estere di formula (II), Ri<p>etile ed R= acetilammino, in vari cosolventi.
L’enzima CAL B (0,3 mg) viene sciolto in 800 pL di tampone fosfato (pH = 7,5; 0,05 M) quindi si aggiunge una soluzione di composto (II), dove Rj è etile ed R è acetilammino (10 mg) in cosolvente (200 pL). La reazione viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per un tempo variabile e quindi vene analizzata mediante HPLC.
La Tabella 2 riporta i risultati ottenuti. In particolare: la conversione generale di un estere di formula (II) in un acido di formula (I); l’eccesso enantiomerico dell’acido (R) di formula (I) ottenuto; e l’eccesso enantiomerico dell’estere (S) di formula (II).
Tabella 2
Esempio 2 - Risoluzione enzimatica di estere di formula (II), R!= etile, R = acetilammmino; in cosolvente acetonitrile con lipasi immobilizzata L’enzima CAL B immobilizzato (Novozym® 435) (0,5 mg) viene sospeso in 800 pL di tampone fosfato (pH = 7,5; 0,05 M) quindi si aggiunge una soluzione del composto di formula (II), Ri = etile ed R = acetilammino (10 mg) in acetonitirle (200 pL). La reazione vene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 20 ore e quindi vene analizzato mediante HPLC.
In Tabella 3 riporta i risultati ottenuti. In particolare: la conversione generale dell’estere di formula (II) in un acido di formula (I), l’eccesso enantiomerico dell’acido (R) di formula (I) e l’eccesso enantiomerico dell’estere (S) di formula (II).
Tabella 3
Esempio 3 - Preparazione dell’acido (S)-2-acetilammino-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-6-carbossilico. Enantiomero (S) dell’acido di formula (I).
L’enzima CAL B (Novozym® CALB-L) (1,1 g) viene aggiunto a 25 mi di tampone bicarbonato d’ammonio (pH = 8,0; 0,37 M) quindi si aggiunge una soluzione del composto di formula (II), = etile ed R = acetilammino (5 g) in THF (25 mi). La reazione vene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore quindi il THF viene evaporato. Alla miscela eterogenea vengono aggiunti 25 mi di toluene e, dopo aver scaldato a circa 40°C, si separa per filtrazione l’acido (R) di formula (I) formatosi. Il filtrato viene trasferito in un imbuto separatore e, una volta separate le fasi, si recupera la fase toluenica. Ad essa si aggiunge una soluzione di NaOH (1 g) in acqua (12 mi) e la si lascia sotto agitazione per 5-10 ore. Al termine si separa la fase acquosa, la si lava con toluene e la si acidifica con acido acetico fino a pH di circa 5. Si forma un precipitato che viene ricuperato per filtrazione ed essiccato, ottenendo circa 2 g di acido (S) di formula (I).
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un acido di formula (I), come singolo enantiomero (R) o (S), o un suo sale m dove R è un gruppo amminico protetto; e l’asterisco * indica l’atomo di carbonio stereogenico, comprendente il mettere a contatto un estere di formula (II), come miscela di enantiomeri (R,S), od un suo sale,dove Rtè alchile Q-C6, lineare o ramificato, opzionalmente sostituito da fenile; e l’asterisco * ed R hanno i significati sopra indicati, con l’enzima Lipasi da Candida antarctica in condizioni efficaci ad ottenere una miscela comprendente un acido di formula (I), come singolo enantiomero (R), ed un estere di formula (II), come singolo enantiomero (S); la successiva idrolisi di quest’ultimo ad ottenere un acido di formula (I), come singolo enantiomero (S); e, se desiderato, la conversione di un acido di formula (I), sia come enantiomero (R) o (S), in un suo sale.
- 2. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, dove l’enzima lipasi da Candida antarctica è la lipasi da Candida antarctica B.
- 3. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 2, dove l’enzima lipasi da Candida antarctica B è CAL B.
- 4. Procedimento, in accordo a ciascuna delle precedenti rivendicazioni, dove l’enzima è libero o immobilizzato.
- 5. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione è condotta in soluzione acquosa tamponata ad un pH approssimativamente compreso tra 5,5 e 10,0.
- 6. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione è condotta in soluzione tampone scelta tra TRIS [tris(idrossimetil)amminometano]/HCl, tampone fosfato, ammonio bicarbonato, etanolammina/HCl e sodio tetraborato(Na2B407)/HCl.
- 7. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 6, dove la reazione è condotta in presenza di un tampone fosfato o ammonio bicarbonato.
- 8. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione è condotta in presenza di un cosolvente.
- 9. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 8, dove il cosolvente è scelto tra un solvente dipolare aprotico, un chetone, un etere, un solvente clorurato, oppure un solvente apolare.
- 10. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 9, dove il solvente è scelto tra dimetilformammide, tetraidrofurano, acetonitrile, acetone, dimetilsolfossido e diossano.
- 11. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1 , dove il rapporto tra il volume della soluzione tamponata e quello del cosolvente varia approssimativamente tra 1 e 10.
- 12. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione è condotta ad una temperatura compresa tra circa 15 e 80°C.
- 13. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, dove la quantità di miscela di cosolvente e tampone impiegata rispetto al substrato varia approssimativamente tra 6 volumi e 20 volumi.
- 14. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, dove la quantità di enzima rispetto al substrato varia approssimativamente tra 1,0 e 10,0 U per mg di substrato.
- 15. Procedimento per la preparazione di premipexolo, od un suo sale farmaceuticamente accettabile, comprendente: - il riarrangiamento un composto di formula (I), come singolo enantiomero (S), od un suo sale, (I) dove R è un gruppo amminico protetto e l’asterisco * indica l’atomo di carbonio stereogenico, ad ottenere di un composto di formula (III) come singolo enantiomero (S) (III) dove Ra è un gruppo amminico libero o protetto, R2è idrogeno oppure un gruppo R3-0-C0-, dove R3è alchile CrC4lineare o ramificato e l’asterisco * ha il significato sopra indicato; - l’alchilazione di un composto di formula (III), a ottenere un composto di formula (IV) (IV) dove Ra, R2e l’asterisco * sono come prima definiti, e, se necessario, la rimozione del gruppo protettivo del gruppo amminico primario e/o del gruppo R3-O-CO- dal gruppo amminico secondario, e, se desiderato, la sua conversione in un suo sale farmaceuticamente accettabile, caratterizzato dal fatto che un acido di formula (I), come singolo enantiomero (S), od un suo sale, è ottenuto in accordo al procedimento rivendicato in ciascuna delle precedenti rivendicazioni.
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