FI77862C - Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriella medel anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-7- (substituerad-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3- karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriella medel anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-7- (substituerad-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3- karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77862C FI77862C FI842987A FI842987A FI77862C FI 77862 C FI77862 C FI 77862C FI 842987 A FI842987 A FI 842987A FI 842987 A FI842987 A FI 842987A FI 77862 C FI77862 C FI 77862C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- naphthyridine
- cyclopropyl
- fluoro
- oxo
- pyrrolidinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 77862
Menetelmä antibakteerisina aineina käyttökelpoisten 1-syk-lopropyyli-6-fluori-7-(substituoitu-l-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 1,8-nafty-ridiiniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on erittäin arvokkaita bakteerienvastaisia vaikutuksia.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet 1-syk-10 lopropyyli-6-fluori-7-(substituoitu-l-pyrrolidinyyli)- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon johdannaisia, joilla on kaava (I')
O
15 r\X I T
r2— - ir' jossa Rj^, R2 ja R^ ovat samoja tai erilaisia ja kukin on 20 vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, ja Y' on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia? ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Kaavan 1' mukaisen yhdisteen suola voi olla mikä . : tahansa suola, joka on muodostettu kaavan 1' mukaisista 25 yhdisteistä farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen tai emästen kanssa. Ne ovat suoloja, jotka ovat orgaanisten happojen kuten etikkahapon, maitohapon, metaanisulfoniha-pon, maleiinihapon, malonihapon, tai glukonihapon johdannaisia, aminohappojen kuten asparagiinihapon tai glutamii-30 nihapon suoloja? epäorgaanisten happojen kuten kloorivety-hapon tai fosforihapon johdannaisia? metalli- (esim. natrium-, kalium-, sinkki-, hopea-, ym.) suoloja? tai orgaanisen emäksen suoloja.
Keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä on 35 ainakin yksi asymmetrinen hiiliatomi pyrrolidiinirenkaas-saan ja sen vuoksi ne esiintyvät optisesti aktiivisissa 2 77862 muodoissa. D-isomeeri, L-isomeeri samoin kuin niiden seokset, raseeminen seos mukaan lukien, sisällytetään kaikki tämän keksinnön piiriin.
Näiden yhdisteiden joukkoon sisältyvät myös yhdis-5 teet, joissa on kaksi asymmetristä hiiliatomia pyrrolidii-nirenkaassa ja sen vuoksi ne voivat esiintyä konfiguraa-tioltaan erilaisina stereoisomeereina. Myöskin nämä stereo-isomeerit sisältyvät tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden joukkoon.
10 US-patentissa 4 341 784, julkaisut heinäkuun 27.
päivänä 1982, kuvataan seuraavat yhdisteet, joilla on bakteerien vastainen vaikutus
O
F\ / \/COOH
R-NH\
15 | \ JL J
C2H5 jossa R on metyyli, etyyli tai propyyli.
20 Tämän keksinnön yhdisteet ovat kuitenkin yllättäen bakteerien vastaisen vaikutuksensa puolesta ylivoimaisia edellä mainittuihin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna, kuten alempana osoitetaan.
Toisaalta US-patentissa 4 382 937 julkaistu touko- 25 kuun 10. päivänä 1983, esitetään, että yhdisteillä, joissa edellä esitetyn kaavan mukaisen 1,8-naftyriidin 1-aseman etyyliryhmä on muutettu vinyyliryhmäksi, on bakteerien vastainen vaikutus.
EP-patenttijulkaisussa 49 355 esitetään seuraava 30 yleiskaava 0 JL ^cooh 35 Ä 3 77862 R1 Tässä kaavassa esitetyn ryhmä 0J^:N-osalta julkai- sussa ei kuitenkaan mainita, voiko tämä ryhmä olla amino-substituoitu pyrrolidinyyliryhmä tai amino- ja alkyylisubs-5 tituoitu pyrrolidinyyliryhmä.
Keksinnön mukaisesti aikaansaadaan uusia 1,8-naftyri-diiniyhdisteitä (I1), joilla on voimakas bakteerienvastai-nen vaikutus sekä gram-positiivisa bakteereita että gram-negatiivisia bakteereita vastaan, samoin kuin niiden far-maseuttisösti hyväksyttäviä suoloja.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää bakteeri-infektiosairauksien hoitamiseen, jolloin lämminverisille eläimille annetaan bakteerienvastai-sesti tehoava määrä tämän keksinnön mukaisesti valmistet-15 tua yhdistettä tai sitä sisältävää farmaseuttista koostumusta.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kemoterapeuttiset aktiivisuudet on esitetty seuraavis-sa esimerkeissä I ja II tunnettuihin bakteerienvastaisiin 20 aineisiin verrattuna. Näissä esimerkeissä tutkittiin seu-raavien yhdisteiden bakteerien vastainen teho:
Yhdiste 1a: 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyy-li-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridi; 25 Yhdiste 2a: 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino- 1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridi;
Yhdiste 3a: 7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-30 3-karboksyylihappo-hydrokloridi, jota saatiin esimerkissä 4-(3)?
Yhdiste 4a: 7-(3-amino-3-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyy1ihappo-hydrokloridi;
Yhdiste A: 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-etyyli-6- 4 77862 fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridi, joka on tunnettu US-patentin 4 341 784 esimerkistä 1\ ja
Yhdiste B: 1-etyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrro-5 lidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridi, joka on tunnettu US-patentin 4 341 784 esimerkistä 6.
Esimerkki I
Bakteerien vastainen aktiivisuus in vitro on esitetty 10 taulukossa 1. Taulukon numerot esittävät pienimpiä ehkäiseviä konsentraatioita (MIC) fyug/ml), vapaaksi emäkseksi laskien. Pienimmät inhibioivat konsentraatiot määritettiin aagari-laimennusmenetelmällä, jota on suositellut Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy. 29/ 1, 76 (1981)).
5 77862 οο οο σν νο Γ'Γ'ΐηΐίΙΝίΝΠΝΗΗίΝίΝΐΛ
CQ kkkskvsvsss·. S
OOCNCSOOOOOOOO>-H
iH rH
' ' “ d d O vo vo in mmm tr> .y p <Mtsminf-tOfHOoot-i>Hro ^ P «C (rt
•H O O rHiHOOOOOOOOO
> ______ C - — - - ' •h m m m m m m nrsmcsvooioim
03 (0 tnin rHi—(Oli—(OiHiHCSOV
d s· oocsrsoooooooom 3 •sVS»«*'N‘.NK»sS*'*' 0] ooooooooooooo •H___.
>----- H ro n ro tn m ro m -H VOVOVOCMVOVOCSm P m mm ooof-ioo^tsov
X ro OOMCMOOOOOOOOrO
(0 KKKSSSKKKSSSV
OOOOOOOOOOOOO C______ 0) C m m m m m m -h 04 es m rs <N m rs
(0 «J OVOViH>-ICNr-4rH»-4r-imOO
•P 04 rsi-irorooooooooor- <Q ooooooooooooo >__ G mi—troror-ti—imin 0) vorovovommiocs •h «j mm oooooooih P iH 0004010000000004
0) S.KSNVSSSNKKNK
O ooooooooooooo P__ X .
ro / m /
-P / VO I
• <13 / O 0% T~ v f o 00 s· -P / IH CO TP 00 O w / i «o co m ^•H/ÖE oi m-i-i m o
X ’U j fi <wi x | iH P IHO
3 .G / -mm o U o 0) m O l <P
»H >·/ Oi «J VO O *“3 i—< r-t iH m Cu X ·-<
3 / <TV P < U O »H M O
«3 / o <D t^iH«H-i-4e>S W
fn / oi£h to w se m o x: 3 ω ·ρ w—i / 0) 0) M | Ov Oi E ·Ρ ·Η i-4 / rawcczo* >, jo -h c u -h I 330)03 ·-< AJ 4-3 03 <0 <0 J3 / 0» 03 CP σ> -···-· -C <0 O C CP CP <0 /-p upoomi-iciii-ijs cuihu / <0 33>ι>,ΟΟ>ι<0υθΟ3·Η / c ιβιοο4(χυο·Ρ(Χω(3)Ε>Ε
/ G
/ ro ············· I x COCOWWWCdWWWWCLiftiOt 6 77862 cooomaiBMMn
r'p'fnmr-iHrHiH
CO
ooooomeom in σι σι σι
cNocNcNCNenmm < KKKVv^V
oooooooo m vo «e in o m m σι *τ oooocncocncn oooooooo
•H
in m m m
m CN O CN <N
^ ΓΟ OOOOi—((NOJIN
(0 ^ »V *—.
O oooooooo λ; -P--- (d m
'ΓΊ VO
' «j o m m σι oi
(N -HooocNcnmcN
*- oooooooo o--- A! c-ι in m X m n cn cn 3 (vj cn o i—( <—i in
<H OOOOOiHfHfH
Jd oooooooo H__ / o P / n· vo in tj· V I (NO en n· o ω / o o m r~- n· <—( P / m vo f—i en m w / co Cj
^ / m m u OOH
ru / U U Cu Cu O cn
£ l O O, tr< MMZrN
Cu «C ro
/ MO) VO 10 (VJ (VJ «J
/ (VJ w σι e w w ω / -i-ι m-ι φ φ o o o
/ UCCOJOCCC
/ 11 o Hl O U Ή -r( -H
/ VP E OiO <D O' CP O' / -P30(VJ0D03
/ -p 4J(UUOUMl-lU
/ <d (ucVi-jivtajojoj / C uOi(due(vj(VJ(d
/ C
/ ^ dibiuutaiiibai 7 77862
Edellä mainitun, keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen la antibakteerinen aktiivisuus in vitro verrattuna muihin ennestään tunnettuihin yhdisteisiin on esitetty seuraavassa taulukossa 3. Esitetyt tulokset on saatu 5 kokeissa, joissa tunnettuina yhdisteinä käytettiin seuraa-via: O
Yhdiste A Fv^^^^^COOH
tunnettu FI-patenttijulkai- -- Γ |j |1 susta 70 216 10 ___/ d h NH^ L2H5
Yhdiste C 0
15 tunnettu US-patenttijulkai- F
susta 4 382 937 -\ [ il |]
_/ I
NH^ CH=CH2 20
Yhdiste D O
tunnettu FI-patentti julkai- susta 68 823 / —\ . || |j^ HN νΛν/^Ν/
w A
Yhdiste E O
tunnettu EP-patenttijulkai- f .✓'s^COOH
30 susta 49 355 ,-^ |f Jj
^ A
8 77862
C
:<0 >
:(0 -Ρ -Μ :(0 ι—I
'- >, Ο c ^ n LD ro m ο) 6 νχ> (ν νο m cm 0)
> lOOtHOCNrHinOO +J
σ' Wooooooor- tn
**»**··.*.*·* *H
ΟΟΟΟΟΟΟΟ Τ3
_ - -- - rC
Ο >1 •Η
4-> G
nj ο σ> σν σ> ο 0 (Q m ro m m m m +j >_i Q *-»*** ·> o) · .μ «-HoooocNinm ·Ρ(0
£ i—( CM (N tfl G
5-- -M 3 m e +> £ . rH 4-> O (0 (0 _v mmm > m O cMfMfMinm <Ti u +J U>-IOOOOOOJm -HO) m 4->> ma) oooooooo to
•h__Q) G
ο e to ή -Η Ή ·Η Λ! C (0 to
0 -H tn (Tv VO M -H
,-1 g <CNO^HiH(N(Nnm 30)
0 —· g 4J
(0 OOOOOOOi-H to £-( O__ c ·Η
M »O
+) ex; •h 1—( en en n β >1 ►> m m m to m m -h (ÖCNIOOOCNOin to e : £ - i o o o o o o o r-v m -h •h »»N^^kv^ojx;
OOOOOOOO M -H
(0 ___,_____ 3
0 ’ -H -P
3 / g -P
to / -H<1)
---1/ -H C
> / C
•H / 00 O >,3 •H 0) / σν ο^τιη :nj 4-> +> -P / -H rHOOOOr-l ,-H Λί ^ -H / tN 2 m m o σ\ o to nj to / M oo i o 3 3 Ό / h OOment" 4-i 3 e x3 / O <—i (ö ti &4 i i toto
(U >4/ (¾ O . (N H H (¾ — (0 CU O -H
e / ή (ö mc ,¾ >
•H / to in -H -H -H -H -M o 0) to 3 -H
£ / *M -—- I ,G M -—- -H M -H -P O -H i—I -M
0) / -HtOCUOtUtöG-^O)-— fl ϋ to Λ H 3 4-1 0) / -M 3 -rl C H (010 O1 tQ C(0 0)-H Hj (ΟΛί 4J / ΡΜ-ΗΜΧΗσ3-Ρ33Χΐυ·Ρυ E-t id / ΛΗ-ΗφφφΜΦ-ΡΦΟίΟΜΦΟ)
(0 / 3 -H O Λ H C 0 4) 0)4-* MM (OM (tj -H
n /(0 lOOOO'P-rHgOMO'H-PgMtt-l M
-H / -P (t) to X3 M M -H 0) 3 4J /G ·Ρ0·Μ·Ο3·Λ·Λ·υ·(Λ· 3 £ / (tJ CQ — W —· W >— CU—' CU —' O —' O) —' < to < 1/ *____ 9 77862
Esimerkki XI
In vivo-tehokkuus systeemisiä infektioita vastaan hiirillä on esitetty taulukossa 2.
Kukin yhdisteistä liuotettiin deionoituun veteen.
5 Kutakin liuoksista annettiin suun kautta (po) tai laskimonsisäisesti (iv) hiirille, jotka oli infektoitu alla esitetyissä olosuhteissa kullakin koeorganismeistä, ja keskimääräinen tehoava annos (ED,^) laskettiin todennäköisyysanalyysin avulla. Taulukossa olevat luvut esittävät ED^-arvoa (mg/kg) , va- 10 paaksi emäkseksi laskettuna.
Koeolosuhteet:
Hiiret: Uroshiiriä (ddY-S), joiden paino oli noin 20 g.
Tartutus:
Streptococcus pneumoniae 1 7 15 Vatsaontelonsisäinen tartus 3x10 solulla hiirtä kohden, suspendoituna aivo-sydän-ruiskeliemeen.
Streptococcus pyogenes A65 7
Vatsaontelonsisäinen tartutus 3x10 solulla hiirtä kohden, suspendoituna aivo-sydän-ruiskeliemeen.
20 Escherichia coli P-5101 — - —
Vatsaontelonsisäinen tartutus noin 9 x 10 solulla hiirtä kohden suspendoituna trypto-soijaliemeen 4 %:n kanssa musiinia.
Pseudomonas aeruginosa 12 3 25 Vatsaontelonsisäinen tartutus noin 5 x 10 solulla hiirtä kohden suspendoituna trypto-soijaliemeen 4 %:n kanssa musiinia.
Lääkitys
Neljä kertaa, heti, 6:n, 24 ja 30 tunnin kuluttua tar- 30 tutuksesta kun kyseessä oli Streptococcus pneumoniae 1.
Kahdesti, heti ja 6:n tunnin kuluttua tartutuksesta kun kyseessä olivat muut organismit.
Havainnot 14 päivän osalta kun kyseessä oli Streptococcus pneumo- 35 niae 1.
7 päivän osalta kun kyseessä olivat muut organismit.
10 77862
r-H
rH
•H
U
•H ......- I - "j 11 1 I·· —" 1 · ‘2 04 VO CN 00
·*- rH rH O U"> VO VO rH
ω >1 in σν ο σι in vo a (0 fl —I I v. »v 2 CM O O rH o i—I ·«*· 5 o o .Κω I C------- P Ό tj> . in cn f-π ο σι in ^ a a ol oo o o r- »*· cn 0 u Oi*^ v, s v
01 <U rH CN CN rH ·»* VO
-H Or <0 0 ----- -................... rr=~------ =-------
τ! m 00 VO rH
Jjnl , in vo oo o *a· vn -h r—i >1 m cr> σι oo cn o * ί O -h| o o o o **· vo τί u ή « h in oooooo U Dj______ •M Φ •"j JZ ·η m cn vo 7j u ή ol «H oo m m "too Oj -n· Ί· m «* r> in a WO r- ·» *-- r~ ·>, *«.
g O O O O rH .-1 <D-----i---
"ίη W . -* ·“< I
a rH >1 VO OO VO VO I CO vo rv ο ·<"Ί ·» ^ ^ I v UJ ο Φ oo m σν m a vo m O <0 iH I H m ΰ υ ·ή____S___
H o c J
H 4-i O ««r B
*5 CU B , (N in vo tN H m •ϊ <u a oi k ·> I ·>» b h <u Ojin >h σν I σι r~ •b 4J c »H cn I o vo
$ w a I rH
9 01 rH VO Γ*· VO I
\ 3 m , m cn tj· | m Γ o vo > ^ *. ^ Il k
^υ<·Η|<Ν^··ΗίΝΠ<Νΐη - O .11* I rH CN
£ O 01 I /N /V
M o φ____I___ . -vj c g
-m 0« <u - oo rH cn I
<u σ> OI O CN 00 N I N 00 “ 4-* >1 r- rH vo r-~ N in oo 2 CO Cli rH H CN N· a-----1---
rH +J
a o (Ö o ^ t! <o «j m <o % «H cn m *r < (0 x 11 77862
Kaavan 1' esittämien keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden joukkoon sisältyvät ensisijaisina yhdisteinä seuraavat yhdisteet.
7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-5 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (jos ta seuraavassa käytetään nimitystä yhdiste 1),
O
F /V- COOH
10 r A
H2N ^ 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidi-nyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo 15 (josta seuraavassa käytetään nimitystä yhdiste 2), 0
nXXT
N N N
20 r A
CH3NH
1-syklopropyyli-7-(3-etyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, 25 o
C00H
P.W
C2H5NH ^ 30 7-(3-amino-2-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo, 0
I N N N
35 H n Λ h2n ch3 7-(3-amino-4-metyy1i-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyy- li-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1, e-naftyridiini^-karboksyy- lihappo (josta seuraavassa käytetään nimitystä yhdiste 3), 12 77862 0
5 F
'ν,ΐν H2N ^ 10 7-(3-amino-3-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo (josta seuraavassa käytetään nimitystä yhdiste 4),
O
F
15
chjT" A
NH2 ^ 7-(3-amino-4-etyy1i-1-pyrrolidinyy1i)-1-syklopropyy1i- 20 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli- happo
I n^n iT
25 h2n Δ 7-(4-amino-2-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo, 0 30 ^yyVcooh
N
i ./ λ 35 i i3 77862 7-(3-amino-4,4-dimetyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, 0 CH3 h2n ^ 10 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyli-4-metyyli-amino- 1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyy1ihappo,
CH, F-YiVVC°0H
15 'ΠνΧΛ ^
15 N N
/ A
CH3NH
Sopivia ovat myös edellä mainittujen yhdisteiden alem-20 pialkyyli-esterit, joissa on 1-5 hiiliatomia ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, kuten hydroklorit ja metaanisulfonaatit. Näistä yhdisteitä erityisen ensisijaisina pidettäviä ovat seuraavat yhdisteet: 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-25 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (yhdis te 1) , 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidi-nyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (yhdiste 2), 30 7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyy1ihappo (yhdiste 3), ! 7-(3-amino-3-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-35 happo ( yhdiste 4), ja edellä mainittujen yhdisteiden hydro-kloridit ja Cj^-alkyyliesterit.
14 7 7862
Kaavan 1' mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti seuraavassa esitetyillä menetelmillä (i), (ii), (iii) ja (iv). Näitä menetelmiä esitetään reaktio-kaavojensa avulla.
5 i) Korvausreaktio pyrrolidiinijohdannaisilla (reak tio A) 0 r3 10 A X J *2--7 A RiNH m >
II
15 0 f JL cooy'
|3 YYY
20 ΓΓ\ X, JJL
R2--f | R1~NH' Δ : 25 jossa X on aryylisulfonyyli, C-^-alkyylisulfonyyli, halogeeni, C^^-alkoksi, C1_5~alkyylitio, C1_5-alkyyli-sulfinyyli, aryylisulfonyylioksi, C3_g-alkyylisulfonyy-30 lioksi, ja Y' on edellä määritelty.
15 77862 ii) Menetelmä Dieckmann-reaktion kautta (reaktio B) 0
D R XOOY D F^\^v-C00Y
j3 T |i j R2-j—N^Sl^ nch2ch2cooy " r2—
Rj^-NH A Rj-NH A
IV V
jcttY"·”
R~—(— N N N
I—1 K
R^-NH ^ I ” jossa , R2 ja R^ ovat edellä määritellyt ja Υ ja Y" ovat toisistaan riippumatta C^^-alkyylejä, iii) ^-aminoakrylaattien syklisointi (reaktio C) r2-|— n^it^z y r2- —ja n n
Rj-NH ™ Rj-Nl A
VI I" jossa Z on halogeeni ja R^, R2, R^ ja Y ovat edellä määritellyt.
iv) Hydrolyysi (reaktio D) 0 0 R F^nY^.COOY cooh
iaXXX —*· XD
R2 N N N R2 N N N
Rj-NH A R^-NH A
I" I
jossa R1# R2, R3 ja Y ovat edellä määritellyt, ie 77862 Näitä reaktioita A, B, C ja D selostetaan tämän jälkeen yksityiskohtaisemmin.
Menetelmä i): Korvaaminen pyrrolidiinijohdannaisilla (Reaktio A) 5 Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa antamal la karboksyylihapon, jonka kaava on
O
/COOY'
if M
10 ^I;C) Δ jossa X on aryylisulfonyyli, alkyylisulfonyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, halogeeni, alkoksi, jossa on 1-5 hiili-15 atomia, alkyylitio, jossa on 1-5 hiiliatomia, alkyylisul-finyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, aryylisulfonyylioksi, alkyylisulfonyylioksi, jossa on 1-5 hiiliatomia, ja Y' on vety tai C^_^-alkyyli reagoida pyrrolidiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 20
[K
R2 j--(III) : R.,-Nir -,i 25 1
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan inertissä liuottimes-sa, joka voi ainakin osittain liuottaa näitä yhdisteitä, 20-180°C:ssa, ensisijaisesti 30-150°C:ssa, 5-120 minuutin, 30 tavallisesti 20-60 minuutin kuluessa sekoittaen.
17 77862 Tässä reaktiossa käytettävä liuotin on valittava käytettävien lähtöaineiden ominaisuuksien mukaisesti. Esimerkkejä inerteistä liuottimesta ovat alifaattiset alkoholit kuten etanoli tai propanoli, aromaattiset hiilive-5 dyt kuten bentseeni tai tolueeni, halogeenialkaanit kuten dikloorietaani ja kloroformi, eetterit kuten tetrahydro-furaani, dioksaani tai difenyylieetteri, asetonitriili, dimetyylisulfoksidi ja dimetyyliformamidi. Niitä voidaan käyttää joko yksinään tai toistensa yhteydessä.
10 Edellä mainittuja liuottimia voidaan käyttää myös myöhemmin selostettavissa menetelmissä ii), iii) ja iv), mikäli tarvitaan.
Kaavan III mukaista yhdistettä ekvivalenttimäärin tai hieman ylimäärin kaavan II mukaiseen yhdisteeseen näh-15 den. Kaavan II mukaisessa yhdisteessä olevan funktionaalisen ryhmän X tyypistä riippuen reaktion tuloksena muodostuu sivutuotteena happoa kuten kloorivetyhappoa. Sellaisessa tapauksessa reaktio suoritetaan tavallisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, joskin kaavan III mukais-20 ta yhdistettä voidaan käyttää ylimäärin, jolloin se itse toimii hapon sitojana. Esimerkkejä happoa sitovasta aineesta ovat emäkset kuten natriumvetykarbonaatti, natrium-karbonaatti, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, pyridii-ni tai pikoliini.
25 Tässä reaktiossa voidaan käyttää kaavan III mukais ta yhdistettä, jossa amiini-substituentti on suojaryhmän suojaama, jota tavallisesti käytetään β-laktaamiantibi-oottien, peptidien tai nukleiinihappojen kemian yhteydessä, ja reaktiotuotteen suojaryhmä poistetaan myöhem-30 min tavalliseen tapaan. Suojaryhmänä voidaan käyttää mitä tahansa suojaryhmää sikäli kun se on poistettavissa vaurioittamatta reaktion A aikana muodostettujen tämän keksinnön yhdisteiden rakennetta.
ie 77862
Spesifisiä esimerkkejä suojaryhmästä ovat asyyliryhmät kuten formyyli, asetyyli tai trifluoriasetyyli; substituoidut tai substituoimattomat alkoksikarbonyyliryhmät kuten etoksi-karbonyyli, /^-jodietoksikarbonyyli, /9, p, p -trikloorietoksi-5 karbonyyli, t-butoksikarbonyyli/ p-(p-tolueenisulfonyyli)- etoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai p-metoksibentsyy-lioksikarbonyyli; vinyylioksikarbonyyli; metyyliryhmät, joissa on substituenttina fenyyli tai bentsyylioksi kuten bentsyyli, trityyli tai bentsyylioksimetyyli; alkyylisilyyliryhmät kuten 10 trimetyylisilyyli tai t-butyylidimetyylisilyyli; aryylisulfo-nyyli-ryhmät kuten p-tolueenisulfonyyli; o-nitrofenyylisulfe-nyyli; tetrahydropyranyyli; difenyylifosfinyyli.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita valmistetaan menetelmällä, joita on selostettu jäljempänä esitetyissä viite-esi-15 merkeissä 1, 10 ja 11. Kaavan III mukaisia lähtöaineita, jotka ovat uusia, valmistetaan menetelmällä, joita on selostettu viite-esimerkeissä 2-9.
Menetelmä ii); Menetelmä Dieckmann-reaktion kautta (Reaktio B) 20 Kaavan 1' mukaisia estereitä valmistetaan myös syk- lisoimalla pyriidijohdannainen, jonka kaava on
R3 Fv^^v^COOY
r _ V^N N-CH0CH~COOY" T„
25 R2—__J I 2 2 IV
jossa Y ja Y" ovat toisistaan riippumatta C-^^-alkyyle jä 30 ja R^, R3 ja R^ ovat edellä määriteltyjä, emäksen läsnäollessa, jota yleisesti käytetään Dieckmann-reaktiossa, yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on i9 77862 o
n COOY
Kj jy r2—p- jrVii Rj-nh Δ 5 jossa , R2, R3 ja Y ovat edellä määriteltyjä ja sen jälkeen dehydrataan kaavan V mukainen yhdiste.
Valmistettaessa kaavan V mukaista yhdistettä suoritetaan lähtöaineen molekyylinsisäinen syklisointi liuottimes-10 sa emäksen kuten natriummetallin, natriumhydridin, natrium-etylaatin tai kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste. Reaktio edistyy tehokkaammin lisättäessä pieni määrä alkoholia kuten metanolia, etanolia, tert.-butyylialkoholia, tai näiden kaltaista alko-15 holia. Ensisijaisia tämän reaktion liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tai tolueeni; eetterit kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, 1,2-dimetoksietaani tai dietyleeniglykolidimötyylieetteri; ja alkoholit kuten tert.-butyylialkoholi. Vaikkakaan reaktiolämpötilan suhteen ei esi-20 tetä mitään erityistä rajoitusta, tavallisesti ensisijainen lämpötila on rajoissa 10-180°C.
Kaavan V mukaisen yhdisteen dehydraamiseksi sen annetaan reagoida lyhyen ajan yleisesti käytetyn vetyä poistavan reagenssin kuten 2,3-dikloori-5,6-disyaano-l,4-bentsokino-25 nin (DDQ), tetrakloori-1,4-bentsokinonin (kloraniilin), tet-rasyaanoetyleenin, palladium-hiilen, bromin, N-bromisukkii-ni-imidin (NBS), mangaanidioksidin, tai seleenidioksidin kanssa inertissä liuottimessa (esim. aromaattisissa hiilivedyissä kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, 30 etyyliasetaatissa, eettereissä kuten dioksaanissa, alifaat-tisissa alkoholeissa kuten etanolissa tai tert.-butyylialko-holissa, dimetyyliformamidissa, jne.) noin 20-200°C:ssa. Vaihtoehtoisesti kaavan V mukaisesti yhdisteestä voidaan poistaa vetyä myös lämmittämällä sitä suoraan sulamispisteen-35 sä yläpuolella tai vain lämmittämällä sitä 50-250°C:ssa inertissä liuottimessa kuten aromaattisissa hiilivedyissä - : kuten bentseenissä tai tolueenissa, alifaattisissa alkoho- 20 7 7 8 6 2 leissa kuten etanolissa, alifaattisissa hiilivedyissä kuten n-heksaanissa, halogeenialkaaneissa kuten hiilitetra-kloridissa, dimetyyliformamidissa, eettereissä kuten diok-saanissa tai difenyylieetterissä, tai näiden kaltaisissa 5 liuottimissa.
Tässä reaktiossa on edullista, että reaktion ensimmäisessä vaiheessa käytettävässä kaavan IV mukaisessa yhdisteessä sen pyrrolidiiniryhmän amiini-substituentti on suojattu edellä mainitussa menetelmässä i) mainitulla suojaryhmäl-10 lä, ja reaktion tapahduttua loppuun tuotteen suojaryhmä poistetaan sitten tavalliseen tapaan.
Kaavan IV mukaisia lähtöaineita valmistetaan menetelmän mukaisesti, jota on selostettu viite-esimerkissä 12. Menetelmä iii): yö-aminoakrylaattien syklisointi (Reaktio C) 15 Kaavan 1' mukaisia estereitä valmistetaan myös sykli- soimalla yö-aminoakrylaatti, jonka kaava on
O
r-K L I II VI
/ / NH
R.-NH , 1 Δ jossa Z on halogeeni ja R^ , R2, R^ ja Y ovat edellä määri-25 teltyjä, emäksen läsnäollessa.
Tämä reaktio suoritetaan syklisoimalla molekyylinsi-säisesti kaavan VI mukainen yhdiste inertissä liuottimessa kuten alifaattisissa alkoholeissa kuten etanolissa, isopro-pyylialkoholeissa tai tert.-butyylialkoholeissa, eettereis-30 sä kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisul-foksidissa, N-metyylipyrrolidonissa, jne. emäksen läsnäollessa (esim. metallihydroksidien kuten natrium- tai kalium-hydroksidin, metallikarbonaattien kuten natrium- tai kalium-karbonaatin, metallivetykarbonaattien kuten natrium- tai 35 kaliumvetykarbonaatin, natriumhydridin, natriumetylaatin, kalium-tert.-butylaatin, butyylilitiumin, trietyyliamiinin, 2i 7 7862 1,8-diatsabisyklo£5,4,Q7undekeeni-7:n (DBU), tai näiden kaltaisen emäksen läsnäollessa). Reaktiolämpötila on tavallisesti rajoissa -20 - +150°C, ensisijaisesti välillä -10 - +100°C.
5 On edullista, että tässä reaktiossa C käytettävää kaavan IV mukaista yhdistettä käytetään muodossa, jossa pyrrolidiini-renkaan amiinisubstituentti on suojattuna edellä mainitussa reaktiossa B selostetulla tavalla, ja reaktion tapahduttua loppuun tuotteen suojaryhmä poistetaan sitten 10 tavalliseen tapaan.
Kaavan VI mukaisia lähtöaineita valmistetaan menetelmän mukaisesti, jota on selostettu viite-esimerkissä 13.
Edellä mainituin menetelmin i), ii) ja iii) valmistetut kaavan 1' mukaiset esterit voidaan muuttaa kaavan I 15 mukaisiksi vapaiksi karboksyylihapoiksi hydrolysoimalla alla selostetun reaktion D mukaisesti. Tarvittaessa kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan esteröidä tavallisella menetelmällä. iv); Hydrolyysi (Reaktio D)
Muodostettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä hydroly-20 soimalla niiden estereitä hydrolysointi voidaan suorittaa saattamalla esterit kosketuksiin veden kanssa. Se suoritetaan yleensä hapon tai emäksen läsnäollessa reaktion nopeuttamiseksi ja loppuun saattamiseksi. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat epäorgaaniset hapot kuten kloorivetyhappo, 25 bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo ja fosforihappo, ja orgaaniset hapot kuten etikkahappo, oksaalihappo ja to-:· lueenisulfonihappo. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat metallihydroksidit kuten natrium- tai bariumhydroksidi, me-tallikarbonaatit kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti, ja 30 natriumasetaatti. Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti vedessä, mutta se voidaan suorittaa myös vesipitoisessa liuotti-messa (esim. etanolissa, dioksaanissa, etyleeniglykolidime-tyylieetterissä, bentseenissä, pyridiinissä, etikkahapossa, ’·* jne.). Reaktiolämpötila on ensisijaisesti rajoissa 20-150°C.
35 Kaavan I mukaisen yhdisteen (I) farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai sen esteriä valmistetaan käsittelemällä yhdistettä (I) tai sen esteriä hapon kanssa, tai yhdistettä (I) 22 7 7 8 6 2 emäksen tai metallisuolan kanssa. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat kloorivetyhappo, fosforihappo, etikkahappo, maitohappo, meripihkahappo, metaanisulfonihappo, maleiinihappo, malonihappo, glukonihappo, aspargiinihappo ja glutamiinihap-5 po. Esimerkkejä sopivista emäksistä tai metallisuoloista ovat metallihydroksidit kuten natrium- tai kaliumhydroksidi, me-tallikarbonaatit kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti, sink-kikloridi, sinkkisulfaatti, sinkkinitraatti ja hopeanitraatti.
Näin valmistetut kaavan 1' mukaiset yhdisteet eriste-10 tään ja puhdistetaan tavalliseen tapaan. Eristys- ja/tai puhdistusolosuhteista riippuen yhdisteitä saadaan suolan, vapaan karboksyylihapon tai vapaan amiinin muodossa. Nämä yhdisteet voidaan kuitenkin muuttaa muodosta toiseen riippuen tarkoituksesta, johon niitä on ajateltu käyttää. Täten 15 näitä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti muodossa, joka vastaa niiden aiottua käyttöä. Kuten edellä on mainittu, eräät näistä yhdisteistä esiintyvät konfiguraa-tioltaan erilaisina stereoisomeereina. Nämä stereoisomeerit (cis- ja trans-muodot) voidaan erottaa tavallisella tavalla 20 kuten fratiokiteyttämällä tai kromatografoimalla. Käyttämällä lähtöaineena kaavan III mukaisten yhdisteiden cis- tai trans-muotoja ja antamalla niiden reagoida tämän keksinnön menetelmän i) mukaisesti, voidaan saada kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, joilla on vastaavat konfiguraatiot. Näiden ste-: 25 reoisomeerien bakteerienvastaisilla vaikutuksilla ei ole ; käytännöllisesti katsoen mitään eroa.
] Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat esiintyä myös optisesti aktiivisissa muodoissa, jotka voidaan saada erillisinä alalla tunnetun optisen erotusmenetel-30 män avulla. Näin saadut kaavan 1' mukaiset vapaat hapot, niiden esterit ja niiden suolat ovat kaikki uusia tuotteita. Erityisesti kaavan 1' mukaisilla vapailla hapoilla on erin-: omainen bakteerien vastainen vaikutus ja sen vuoksi ne ovat ! arvokkaita bakteerien vastaisina aineina. Näitä yhdisteitä 35 ja niiden suoloja voidaan käyttää, ei ainoastaan ihmisten ja eläinten lääkkeinä, vaan myös kalalääkkeinä, maanvilje- 23 7 7 8 6 2 lysrohdoksina ja ravintoaineiden suoja-aineina. Toisaalta kaavan 1' mukaiset esterit ovat käyttökelpoisia lähtöaineina valmistettaessa kaavan I1 mukaisia vapaita happoja.
Ne ovat hyödyllisiä myös bakteerien vastaisina aineina, 5 koska niillä itselläänkin on voimakas bakteerien vastainen vaikutus ja, siinä tapauksessa, että esteri muuttuu elävässä olennossa helposti vapaaksi hapoksi, sillä on sama bakteerien vastainen vaikutus kuin vastaavalla vapaalla hapolla.
Ihmiselle annettaessa keksinnön mukaisten yhdistei-10 den annostus on säädettävä ottaen huomioon hänen ikänsä, kehon painonsa, oireistot, antotie, antojen lukumäärä jne. Suositeltavaa on, että yhdistettä annetaan annoksena 5 mg - 5 g päivää kohden kerralla tai usean kerran päivän kuluessa. Yhdistettä voidaan antaa suun kautta tai parente-15 raalisesti ja sitä voidaan antaa jauheen muodossa, jollaisena sitä saadaan, mutta tavallisesti sitä annetaan farmaseuttisen valmisteen muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien apuaineiden kanssa. Spesifisiä esimerkkejä ovat tabletit, kapselit, rakeet, hienojakoiset rakeet, jau-20 heet, siirapit, ruiskeet jne. Näitä farmaseuttisia valmisteita valmistetaan tavalliseen tapaan. Apuaineina suun kautta tapahtuvaa antoa varten ovat aineet, joita yleisesti käytetään farmaseuttisten valmisteiden yhteydessä ja jotka :·. eivät reagoi keksinnön yhdisteiden kanssa, kuten tärkkelys, 25 manniitti, kiteinen selluloosa, CMC-Na, jne. Ruiskeisiin soveltuvia apuaineita ovat aineet, joita tavallisesti käytetään ruiskevalmisteissa kuten vesi, isotooninen natrium-kloridiliuos, glukoosiliuos, transfuusioliuos, jne. Kun tämän keksinnön yhdistettä on käytettävä ruiskeena, sitä voi-30 daan käyttää kaikkiin ruisketarkoituksiin kuten laskimonsi-säisinä, lihaksensisäisinä ja ihonalaisina ruiskeina.
Seuraavien esimerkkien 1-16 ja viite-esimerkkien 1-13 tarkoituksena on valaista keksintöä yksityiskohtai-‘ : semmin.
24 7 7 8 6 2
Viite-esimerkki 1
Reaktiossa A käytettävän kaavan (II) mukaisen lähtö-yhdisteen valmistus
Etyyli-7-(p-tolyylisulfonyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-5 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatti A ch3-0-sXXp 10 y FY^COOC2H5 CH3~^ J~S XN"nF CH3-/VsAn^N-CH2CH2COOC2H5 Δ 15 ^'ΓϊΥ“Λ
CH3 S N N CH3^-S NN
20 ^ 0 COOC 0 H c
Ply /— T ]T Y 2 5 CH3H* %-SO^N n'' 25 (II) ^
Alla selostettujen reaktiovaiheiden numerot vastaavat ’ edellä olevan reaktiokaavan numeroita.
(1) 2,6-dikloori-5-fluorinikotiinonitriiliä (32,5 g), joka 30 oli etanolissa (400 ml), käsiteltiin huoneen lämpötilassa p- tiokresolin kaliumsuolan kanssa, jota oli valmistettu p-tiokre-solista (23,2 g), ja kaiiumhydroksidistä (12,2 g), jolloin saatiin 2-kloori-6-(p-tolyylitio)-5-fluori-nikotiinonitriiliä (42,2 g), sp. 124-125°C.
: 35 (2) Liuokseen, jossa oli edellä mainittua yhdistettä (36 g) 25 778 62 kuivassa dimetyylisulfoksidissa (180 ml), lisättiin kuivaa kaliumfluoridia (22,2 g), ja seosta lämmitettiin 130-135°C:ssa tunnin ajan sekoittaen. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännökseen lisättiin vettä. Muodostuneet raa'at kiteet ki-5 teytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,5-difluori- 6-(p-tolyylitio)nikotiininotriiliä (30 g), sp. 120-121°C.
(3) Edellä mainittua yhdistettä (4 g),joka oli absoluuttisessa etanolissa, käsiteltiin kuivan kloorivedyn kanssa, jolloin saatiin etyyli-2,5-difluori-6-(p-tolyylitio)nikotinaat- 10 tia (3 g).
(4) Edellä esitetyllä tavalla valmistettua etyyli-2,5-difluori-6-(p-tolyylitio)nikotinaattia (25 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin (400 ml). Tähän liuokseen lisättiin etyyli-N-syklopropyyliaminopropionaattia (25,4 g) ja natrium- 15 vetykarbonaattia (14 g), ja seosta lämmitettiin 100-110°C:ssa 10 tuntia sekoittaen. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jäännökseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin tolueenilla. Uutteet pestiin laimealla suolahapolla ja sitten vedellä, ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kun 20 tolueeni oli haihdutettu pois vakuumissa, saatiin etyyli-6-(p-tolyylitio)-2-/N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyyli-etyyli)aminq7~5-fluorinikotinaattia (32 g) viskoosisena öljynä.
(5) Liuokseen, jossa oli edellä mainittua yhdistettä (3,2 g) kuivassa tolueenissa (50 ml), lisättiin 65-prosenttista natrium- 25 hydridiä (0,32 g) huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Seokseen lisättiin katalyyttinen määrä absoluuttista etanolia ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen seosta lämmitettiin tunninajan 50-60°C:ssa. Veden lisäämisen jälkeen seos neutraloitiin 30 10-prosenttisella etikkahapon vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja tolueeni haihdutettiin pois vakuumissa. Muodostuneet raa'at kiteet kiteytettiin uudelleen n-heksaani-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin etyyli-7-(p-tolyyli-tio)-1-syklopropyyli-6-35 fluori-1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksy- 26 7 7 8 6 2 laattia (2,5 g), sp. 124-125°C.
(6) Liuokseen, jossa oli edellä mainittua yhdistettä (2,0 g) tolueenissa (50 ml), lisättiin 2,3-dikloori-5,6-disyaano-p-bentsokinonia (1,25 g), ja seosta sekoitettiin 5 huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten tunnin ajan 5Q-60°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen ja liuotettiin kloroformiin. Liuos pestiin 1-norm. natrium-hydroksidilla ja vedellä, ja kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Kloroformi haihdutettiin pois ja muodostuneet 10 raa'at kiteet kiteytettiin uudelleen etanoli-isopropyylieette-ristä, jolloin saatiin etyyli-7-(p-tolyyli-tio)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (1,7 g), sp. 186-187°C.
(7) Edellä mainittua yhdistettä (1,59 g) ja m-klooripetbent- 15 soehappoa (80 %) (1,90 g) liuotettiin kloroformiin (50 ml) ja liuosta kiehutettiin 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos pestiin 2-norm. natriumkarbonaatilla ja sitten vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi haihdutettiin pois ja muodostuneet raakakiteet kiteytettiin uudelleen 20 etyyliasetaatista, jolloin saatiin etyyli-7-(p-tolyylisulfo- nyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyri-diini-3-karboksylaattia (1,55 g), sp. 216-218°C.
Myös lähtöaineita (IX), joissa on naftyridiinirenkaas-saan 3-asemassa jokin muu (-COOY') -substituenteista kuin 25 -COOC2H^, voidaan valmistaa samalla tavalla kuin edellä on ; selostettu.
$ 27 7 7 8 6 2
Esimerkki 1 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon valmistus (korvausreaktion A mukaisesti) ’ c ^ nirA. hl j*. 'xrr01·’
CH3-f VSOj N N L/ In N N
Δ CHjCONH CH3CONH Δ 10 / &) s' (4) o tr o
EL^v^k^COOH
J)W
HC1*H2N Δ H2N Δ
Alla selostettujen reaktiovaiheiden numerot vastaavat 20 edellä olevan reaktiokaavan numeroita.
(1) Seosta, jossa oli etyyli-7-(p-tolyylisulfonyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (800 mg), 3-asetyyliaminopyrrolidiinia (300 mg), trietyyliamiinia (236 mg), ja etanolia (25 ml), kiehutet- : 25 tiin 2 tuntia. Liuottimen vakuumissa tapahtuneen haihdutta misen jälkeen jäljelle jääneet raakakiteet kiteytettiin uudelleen etanoli/isopropyylieetteri-seoksesta, jolloin saatiin etyyli-7-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia 30 (600 mg), sp. 246-248°C.
(2) Seosta, jossa oli kohdassa (1) valmistettua yhdistettä (600 mg) ja 20-prosenttista suolahappoa (10 ml), kiehutettiin 10 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännökseen lisättiin etanolia. Saadut kiteet suodatettiin erilleen, 35 jolloin saatiin 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 28 7 7 8 6 2 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridia (460 mg), sp. 275-280°C (hajoten), vesi-etanoli-seoksesta uudelleen kiteytettynä.
(3) Edellä mainittu hydrokloridi (370 mg) liuotettiin 5 veteen (10 ml). Seokseen lisättiin kuivaa natriumasetaattia (870 mg), ja muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja sitten etanolilla, minkä jälkeen ne kuivattiin noin 110°C:ssa, jolloin saatiin 7-(3-amino-1-pyrrolidinyy-li)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyri-10 diini-3-karboksyylihappoa (320 mg), sp. 266-267°C (hajoten).
(4) Seosta, jossa oli kohdassa (1) saatua esteriä (402 mg) ja 10-prosenttista natriumhydroksidiliuosta (10 ml), lämmitettiin sekoittaen 2 tuntia 90-110°C:ssa. Etikkahapon vesi-liuoksella neutraloinnin jälkeen muodostuneet kiteet suodatet- 15 tiin erilleen. Kiteet liuotettiin 1-norm. suolahappoon (10 ml), liuosta käsiteltiin aktiivihiilen kanssa ja pH säädettiin välille 7-8 1-norm. natriumhydroksidiliuoksella. Muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja sitten etanolilla, minkä jälkeen ne kuivattiin noin 110°C:ssa. jolloin 20 saatiin 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (272 g), sp- 266-267°C (hajoten).
Viite-esimerkki 2
Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 3-(N-asetyyli-N-25 metyyliamino)pyrrolidiinin valmistus __f NH- ,-rNHCHO —fNHCHj Q —> Φ y CH2Ph CH2Ph CHjPh 30 n<C0CH3 _ gj «3 _ ςτ ch,
' H
CH2Ph 29 77862 3-amino-1-bentsyylipyrrolidiinin £j. Med. Chem., 11, 1034 (1968),7 annettiin reagoida muurahaishapon ja formamidin kanssa, jolloin saatiin 1-bentsyyli-3-formyyliaminopyrrolidiinia. Tämä yhdiste pelkistettiin natrium-bis(2-metoksietoksi)-alu-5 miniumhydridillä, jolloin saatiin 1-bentsyyli-3-metyyliamino-pyrrolidiinia, kp. 134-136°C/5-6 mmHg. Tätä yhdistettä käsiteltiin etikkahappoanhydridin kanssa, jolloin saatiin 3-(N-ase-tyyli-N-metyyliamino)-1-bentsyylipyrrolidiinia, kp. 144-147°C/ 0,5 mmHg. Tätä yhdistettä hydrattiin katalyyttisesti 5-prosent-10 tisen palladiumhiilen läsnäollessa, jolloin saatiin 3-(N-asetyyli-N-metyyliamino)pyrrolidiinia öljynä.
Esimerkki 2 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidi-nyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon 15 vamistus (korvausreaktion A mukaisesti)
O O
mCOOC2H5 F^^/PXOOC.,Hi; , w . CH + J> 20 W A 3^N ch3 Γ Λ
CH2C0^ 3 N
Cti^CO^ / (2) (4) - fixr- ;χχγ-
HC1 CH3NH A CHjNH A
30 Alla selostettujen reaktiovaiheiden numerot vastaa vat edellä olevan kaavan numeroita.
(1) Seosta, jossa oli etyyli-7-(p-tolyylisulfonyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (1,72 g), N-asetyyli-N-metyyliaminopyrroli-• : 35 diinia (740 mg), trietyyliamiinia (522 mg), ja asetonitriiliä 30 77862 (40 ml), kiehutettiin 1,5 tuntia. Liuottimen vakuumissa tapahtuneen haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisättiin etanolia ja, jäähdyttämisen jälkeen, muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen, jolloin saatiin etyyli-1-syklopropyyli-6-fluori-5 7-^13-(N-asetyyli-metyyliamino)-1-pyrrolidinyyli7-1 ,4-dihydro- 4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (1,44 g), sp. 203-204°C, etanolista uudelleen kiteytettynä.
(2) Edellä mainittua esteriä (1,34 g) käsiteltiin samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1-(2), jolloin saatiin 10 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidinyyli)- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydro-kloridia (900 mg), sp. 284-289°C (hajoten), vesi/etanoli-seoksesta uudelleen kiteytettynä.
(3) Edellä mainittua hydrokloridia (900 mg) käsiteltiin 15 samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1-(3), jolloin saatiin 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidi-nyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (800 mg), sp. 233-235°C (hajoten).
(4) Kohdassa (1) saatua esteriä (833 mg) käsiteltiin samal-20 la tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1 — (4), jolloin saatiin 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidi-nyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (593 mg), sp. 233-235°C (hajoten).
: Viite-esimerkki 3 25 Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 3-(N-asetyyli-N- n-propyyliamino)-pyrrolidiinin valmistus I-τνη2 I-|'Nhcoch2ch3 |-^nhch2ch2ch3
M —> ^ —1 V
30 CH2Ph CH2Ph CH2Ph COCH, COCH, i—rN< i—rNx -> φ CH2CH2CH3 -> CHjCHjCHj i
H
35 - CH2Ph " 3i 77862
Samalla tavalla kuin on selostettu viite-esimerkissä 2, käyttämällä kuitenkin muurahaishapon ja formamidin asemesta n-propionihappoanhydridiä, voidaan valmistaa 3-(N-asetyyli-N-n-propyyliamino)pyrrolidiinia.
5 Esimerkki 3 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-n-propyyliamino-1-pyrro-lidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-hapon valmistus 0 0 10 F-v^ ^VCOOC2H ooc2h5
c.,«. * J> -pW
A 3 > ch3co a J ά ch3ch2ch£ 15 O ^0
nBTT —> n ÄT
20 y-t . 1_f x hci*ch3ch2ch2nh Δ CH3CH2CH2NH Δ
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2-(1), 25 käyttämällä kuitenkin N-asetyyli-N-metyyliaminopyrrolidiinin asemesta N-asetyyli-N-n-propyyliaminopyrrolidiinia, voidaan valmistaa 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-n-propyyliamino-1-pyr-rolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happoa.
30 Viite-esimerkki 4
Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 3-asetyyliamino- 4-metyylipyrrolidiinin valmistus CH3^j-fNH2 CH^_^NHC0CH3 CH3«^_^NHCOCHj 35 y
CH2Ph CH2Ph H
32 7 7 8 6 2 3-amino-1-bentsyyli-4-metyylipyrrolidiinin (japanilainen julkistettu patenttikuulutus nro 22699/1980) annettiin reagoida etikkahappoanhydridin kanssa, jolloin saatiin 3-asetyyliamino-1-bentsyyli-4-metyylipyrrolidiinia; IR 3300, 16 50 cm **. Tätä 5 yhdistettä hydrattiin katalyyttisesti 5-prosenttisen palladium-hiilen läsnäollessa, jolloin saatiin 3-asetyyliamino-4-metyyli-pyrrolidiinia öljynä.
Esimerkki 4 7-(3-amino-4-metyy1i-1-pyrrolidinyy1i)-1-syklopropyy1Ι-ΙΟ 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihap-po-hydrokloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti) 15 ch3V^\so, n «· U® μΑΛ/ '—s A chjConh / ' k
CH3CONH
Fractiot a, b, c
20 O
CH F'V^V^VCOOC2H5 Ρ^Ν,^νΟΟΟΗ
3tpA.V Ftaeti» * CH3t\W
p Δ Fractio · b > / Λ 25 CH3CONH HC1-H2N ^
Alla selostettujen reaktiovaiheiden numerot vastaavat edellä olevan kaavan numeroita.
(1) Seosta, jossa oli etyyli-7-(p-tolyylisulfonyyli)-1-30 syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (4,3 g), 3-asetyyliamino-4-metyylipyrrolidiiniä (cis- ja trans-muotojen seosta) (1,85 g), natriumvetykarbo-naattia (1,26 g) ja asetonitriiliä (60 ml), kiehutettiin tun-- nin ajan. Liuottimen vakuumissa tapahtuneen haihduttamisen 35 jälkeen jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin kloro- 33 778 6 2 formilla. Uutteet pestiin laimealla suolahapolla ja sitten vedellä, ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografioitiin sili-kageelillä, jolloin saatiin kolme seuraavaa fraktiota.
5 Fraktio (a): stereoisomeeri A, 1,1 g
Fraktio (b): seos, jossa oli stereoisomeereja B ja pieni määrä stereoisomeeria A, 2,9 g.
Fraktio (c): stereoisomeeri B, 0,1 g.
Fraktiot (a) ja (c) kiteytettiin kumpikin uudelleen 10 etanoli-isopropyylieetteri-seoksesta, jolloin saatiin vastaavasti etyyli-7-(3-asetyyliamino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)- 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatin stereoisomeeria A, sp. 280-282,5°C ja stereoisomeeria B, sp. 209-210°C.
15 (2) Seosta, jossa oli esteriä, stereoisomeeria A (0,97 g), ja 20-prosenttista suolahappoa (10 ml), kiehutettiin 3 tuntia. Vakuumissa tapahtuneen haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisättiin etanolia,ja muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen vesi/etanoli-seoksesta, jolloin 20 saatiin karboksyylihappo-hydrokloridia, se on stereoisomeeria A vastaavaa 7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia (0,57 g), sp. 234-238°C (hajoten) . NMR (D20): δ 1,32 (3H, d,J = 7 Hz, CH3) , 7,42 (1H, d, J= 0 25 13 Hz, C5-H), 8,40 (1H, s, C2-H).
(3) Kohdassa (1) saatua fraktiota (b) (2,9 g) käsiteltiin
samalla tavalla kuin on selostettu kohdassa (2), jolloin saatiin 7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-30 happo-hydrokloridia (2,02 g), sp. 270-278°C (hajoten). NMR
(D20) : δ 1,32 (3H, d,J=7 Hz, CH3> , 7,38 (1H, d, J=13 Hz, Cg-H), 8,41 (1H, s, C2-H).
Tämän yhdisteen todettiin HPLC-analyysin tuloksen perusteella olevan seosta, jossa on 6 % ja 94 % stereoiso-35 meereja A ja, vastaavasti, B:tä vastaavia karboksyy1ihappo- 77862 hydroklorideja.
Viite-esimerkki 5
Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 3-asetyyliamino- 2-metyylipyrrolidiinin valmistus 5 NH- NHCOCH^ NHCOCH,
Γ~Ι . I—f . r~T
t ^ f J u J
CH2Ph CHjPh “ 10 3-amino-1-bentsyyli-2-metyylipyrrolidiinin (japanilainen julkistettu patenttikuulutus nro 22699/1980) annettiin reagoida etikkahappoanhydridin kanssa, jolloin saatiin 3-asetyyliamino- 1-bentsyyli-2-metyylipyrrolidiinia, sp. 51-54°C. Tätä yhdistettä hydrattiin katalyyttisesti siten, että läsnä oli 5-pro-15 senttistä palladiumhiiltä, jolloin saatiin 3-asetyyliamino-2-metyylipyrrolidiiniä öljynä.
Esimerkki 5 7-(3-amino-2-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-20 happo-hydrokloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti)
0 O
Fy^v-VCOOC2H5 p ο,ο»,® * Π- — nÄ/ A CH3C0NH ch3 H a 25 ^CH^CONH CH, /
O
HC1* H2N CH3 ^ 35 778 6 2
Samalla tavalla kuin esimerkissä 4--(1) on selostettu, käyttämällä kuitenkin 2-asetyyliamino-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 3-asetyyliamino-2-metyylipyrrolidiinia, valmistettiin 7-(3-amino-2-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-5 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridia. Stereoisomeeri A (3/2-hydraatti), sp.
215-217°C, NMR (Na0D-D20)i $1,03(3Η, d,J=6Hz, CH3) , 7,63 (1H, d,J=13Hz, Cg-H), 8,32(1H, s,C2“H) ja stereoisomeerien A ja B seos (3/2-hydraatti), sp. 276-280°C (hajoten) (A:B= 10 1:4 HPLC-analyysin perusteella). Stereoisomeerin B NMR (NaOD- D20)si1,17 (3H, d, J=6Hz, CH3), 7,75 (1H, d,J=13Hz, Cg-H), 8,33 (1H, s, C2-H).
Viite-esimerkki 6
Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 4-asetyyliamino-15 2-metyylipyrrolidiinin valmistus NH- NHCOCH, NHCOCH, r~T . r"f 3 . rf
CH, ΙΓ * CH, K > CH, VT
9 I -3 , J il 20 CH2Ph CH2Ph
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 4 on selostettu, käyttämällä kuitenkin 3-amino-1-bentsyyli-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 4-amino-1-bentsyyli-2-metyylipyrrolidiinia, valmistet-25 tiin 4-asetyyliamino-2-metyylipyrrolidiinia.
36 7 7 8 6 2
Esimerkki 6 7-(4-amino-2-metyy1i-1-pyrro1idinyy1i) -1-syk1opropyy1i-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli- happo-hydrokloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti) 5
FyVYC0°C2fl5 .CH3 'γΫν'0*!'! ch3^so2W * 0« - A CH^CONH | Δ “‘”"7
O
FWvC00H
HC1· H2N
20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 —(1) on selostettu, käyttämällä kuitenkin 3-asetyyliamino-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 4-asetyyliamino-2-metyylipyrrolidiinia, valmistettiin 7-(4-amino-2-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-25 happo-hydrokloridia. Stereoisomeeri A (5/4-hydraatti). sp.
263-267°C (hajoten) NMR (Na0D-D20): 31,29 (3H, d, j=6Hz, CH3), 7,74 (1H, d,j=13 ha, C^-H), 8,39 (1H, s, C2”H) ja stereoiso-meerien A ja B seos (2-hydraatti), sp. 205-208°C ja 241-244°C (hajoten). A:B = 3:2 HPLC-analyysin perusteella). Stereoiso-30 meerin B NMR (Na0D-D20): $1,28 (3H, d,J=6Hz, CH3) , 7,70 (1H, d, J=13Hz, C5-H), 8,39 (1H, s, C2~H).
37 778 62
Viite-esimerkki 7
Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 3-asetyyliamino- 3-metyylipyrrolidiinin valmistus O CH, CH, CH, 5 _f I -jn» I :NHCQCH, .-L-JnhCOCH, y —>y -h>y -» v
CH2Ph CH2Ph CH2Ph H
10 1-bentsyyli-3-pyrrolidonin /J. Org. Chem., 30, 740 (1965).7 annettiin reagoida metyylimagnesiumjodidin kanssa, jolloin saatiin 1-betnsyyli-3-hydroksi-3-metyylipyrrolidiinia öljynä, kp. 106°C/0,5 mmHg. Tätä yhdistettä käsiteltiin ase-tonitriilin ja väkevän rikkihapon seoksen kanssa jäillä jääh- 15 dyttäen, jolloin saatiin 3-asetyyliamino-1-betnsyyli-3-metyy-lipyrrolidiinia, sp. 105-106°C. Tätä yhdistettä hydrattiin ka-talyyttisesti 5-prosenttisen palladiumhiilen läsnäollessa, jolloin saatiin 3-asetyyliamino-3-metyylipyrrolidiinia öljynä.
Esimerkki 7 20 7-(3-amino-3-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti) vvv000* —\ p^yvooc2H5 25 cH3-O-S0i^^ + CH -NH ^ Λ=Λ λ 3Τ ca3-r a CHjCONB c 0[1'H “ /
30 O
F^^s^_COOH
nÄ*
Ca3| Δ
35 «Cl*H2N
38 7 7 8 6 2
Samalla tavalla kuin esimerkissä 4-(1) on selostettu, käyttämällä kuitenkin 3-asetyyliamino-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 3-asetyyliamino-3-metyylipyrrolidiinia, valmistettiin 7-(3-amino-3-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-5 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridia (5/4-hydraattia), sp. 285-287°C (hajoten). NMR (D20):^1,74 (3H, s, CH3), 7,45 (1H, d, J=13Hz, Cg-H), 8,42 (1H, s, C2-H).
Viite-esimerkki 8 10 Kaavan (III) mukaisen lähtöyhdisteen 3-(N-asetyyli-N- metyyliamino)-4-metyylipyrrolidiinin valmistus CH3~|_Λ CH3'1_,-NHCH0 ca3l_fNHCHj 15 ^ -» *V -* Φ CH2Ph CH2Ph CHjPh COCH, COCH- CHn-TN< CH3~]-ΓΝ< 3 —» «3 —+ 3T^J «3 20 · il
CH2Ph H
Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 2 on selostettu, käyttämällä kuitenkin 3-amino-1-bentsyllipyrrolidiinin asemesta 25 3-amino-1-bentsyyli-4-metyylipyrrolidiinia /katso japanilaista julkistettua patenttikuulutusta nro 22699/1980J, valmistettiin 3-(N-asetyyli-N-metyyliamino)-4-metyylipyrrolidiinia.
Esimerkki 8 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-3-metyyliamino- 30 1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3- karboksyylihappo-hydrokloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti) i 39 77862
FrrY”c*c"\ ch3 i,-Y^1'^vcooc2H5 «I P- ~* t-PP? Δ cVr> »-r, a
V
•vW“
H A
HC1 CH3NH
15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 4-(1) on selostettu, käyttämällä kuitenkin 3-asetyyliamino-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 3-(N-asetyyli-N-metyyliamino)-4-metyylipyrrolidiinia, valmistettiin 1-syklopropyyli-6-f luori-7- (4-metyyli-3-metyyli-amino-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiinl-3-20 karboksyylihappo-hydrokloridia (5/4-hydraatti), sp. 258-277°C (hajoten). NMR (Na0D-D20): δ 1,07 (3H, d, J=6Hz, CH3), 2,34 (3H, s,N-CH3), 7,52 (1H, d, J=13Hz, C5~H), 8,27 (1H, s, C2-H).
Viite-esimerkki 9
Kaavan (II) mukaisen lähtöyhdisteen 3-asetyyliamino-4-25 etyylipyrrolidiinin valmistus C,H, NH, C2H5n_NHCOCHj C2H5>_^NHCOCHj V V ~ ^
CH-Ph CH2Ph H
30
Samalla tavalla kuin on selostettu viite-esimerkissä 4, käyttämällä kuitenkin 3-amino-1-bentsyyli-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 3-amino-1-bentsyyli-4-etyylipyrrolidiinia, valmistettiin 3-asetyyliamino-4-etyylipyrrolidiinia.
35 • * 40 7 7 8 6 2
Esimerkki 9 7-(3-amino-4-etyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti)
0 C H O
ΥΤΤ00'2"5 2 5>n °2 νΡΥ^Υ00°2Η5 λ ‘ D· A CH3C0NH r Λ CH,C0NH / ^ / VW’
hci-h2n A
Samalla tavalla kuin esimerkissä 4-(1) on selostettu, 20 käyttämällä kuitenkin 3-asetyyliamino-4-metyylipyrrolidiinin asemesta 3-asetyyliamino-4-etyylipyrrolidiinia, valmistettiin 7-(3-amino-4-etyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridia, sp. 232-237°C (hajoten). NMR (Na0D-D20): 25 δ 0,95 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,66 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3) , 7,55 (1H, d, J=13Hz, C5~H), 8,33 (1H, s, C2-H).
Viite-esimerkki 10
Kaavan (II) mukaisen lähtöyhdisteen etyyli-7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-30 karboksylaatin valmistus 41 77862 f^cn p^cooh F^^coci
A A
F^^^jCOCH,COOC,Hc F ^ CO-C-COOC-H,.
XX. XX ?« 5 cr'jr ^:i ci^n^ci · „ °^2"5 0 f^co-c-cooc,h,. cooc-h,.
-12^ Xj 2 5-i^ XXJ 2 5 cr"Si "ci cr'Si'Sr 10 Λ Δ ^ (II)
Alla selostettujen reaktiovaiheiden numerot vastaavat edellä esitetyn kaavan numeroita.
15 (1) Tunnettua yhdistettä 2,6-dikloori-5-fluorinikotiino- nitriiliä (60 g) lämmitettiin väkevässä rikkihapossa 65-75° C:ssa tunninajan. Reaktioseokseen lisättiin vettä, jota seosta lämmitettiin sitten 100-120°C:ssa 2 tuntia, jolloin saatiin 2,6-dikloori-5-fluorinikotiinihappoa (59,8 g), sp. 155-156°C.
20 (2) Edellä mainittua yhdistettä käsiteltiin tionyyliklori- din kanssa, jolloin saatiin 2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyyli-kloridia (47,5 g) öljynä.
(3) Edellä mainitun yhdisteen annettiin reagoida kuivassa eetterissä dietyylietoksimagnesiummalonaatin kanssa, jolloin 25 saatiin dietyyli-2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyylimalonaattia öljynä. Tähän lisättiin vettä ja katalyyttinen määrä p-tolueeni-sulfonihappoa, ja sitten seosta lämmitettiin 140°C:ssa 2 tuntia, jolloin saatiin etyyli-3-(2,6-dikloori-5-fluoripyridin-3-yyli)-3-oksopropionaattia (46 g), sp. 69-70°C.
30 (4) Edellä mainittua yhdistettä (40 g) käsiteltiin etyyli- ortoformiaatin ja etikkahappoanhydridin kanssa, jolloin saatiin etyyli-2-(2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyyli)-3-etoksi-akrylaattia (42 g) öljynä.
(5) Edellä mainitun yhdisteen annettiin reagoida etanolissa : : 35 syklopropyyliamiinin kanssa, jolloin saatiin etyyli-2-(2,6- 42 77 8 6 2 dikloori-5-fluorinikotinoyyli)-3-syklopropyyliaminoakrylaat-tia (42,2 g), sp. 129-130°C.
(6) Edellä mainitun yhdisteen (21 g) annettiin reagoida kuivassa dioksaanissa kalium-tert.-butylaatin kanssa, jolloin 5 saatiin etyyli-7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (17,5 g), sp. 176-178°C.
Myös lähtöaineita (II) , joissa naftyridiini-renkaansa 3-asemassa on muita substituentteja (-COOY') kuin -C00CoHc, 10 voidaan valmistaa samalla tavalla kuin edellä on selostettu.
Viite-esimerkki 11
Kaavan (II) mukaisen lähtöyhdisteen etyyli-7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatin valmistus 15
L jf —> JU- !l_ CH
cr^N ci cr^N 'ci
1 A
20 -L 0 F>^TS^N/C00C2H, cXy Δ (II) 25
Viite-esimerkissä 10-(2) valmistetun 2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyylikloridin annettiin reagoida kuivassa dioksaanissa etyyli-/9-syklopropyyliaminoakrylaatin kanssa tri-etyyliamiinin läsnäollessa, jolloin saatiin etyyli-2-(2,6-30 dikloori-5-fluorinikotinoyyli)-3-syklopropyyliaminoakrylaat-tia, sp. 129-130°C.
Tätä yhdistettä käsiteltiin kuivassa dioksaanissa kalium-tert.-butylaatin kanssa, jolloin saatiin etyyli-7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-nafty-35 ridiini-3-karboksylaattia, sp. 176-178°C. Myös lähtöaineita 43 7 7 8 6 2 (II), joissa naftyridiinirenkaansa 3-asemassa on muita substi-tuentteja (-COOY1) kuin -COOCgH^, voidaan valmistaa samalla tavalla kuin edellä on selostettu.
Esimerkki 10 5 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydro-kloridin valmistus (korvausreaktion A mukaisesti) " c» -
i —/ A
Δ ch3conh CH3C0NH ^ 15 ^ ρ'χϊΤ””
/ A
20 HC1*H2N
Seosta/ jossa oli etyyli-7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (1,24 g), 3-asetyyliaminopyrrolidiinia (563 mg), natriumvety-25 karbonaattia (437 mg) ja asetonitriiliä (40 ml), kiehutettiin 30 minuuttia. Vakuumissa tapahtuneen kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisättiin vettä. Muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen etanoli/isopro-pyylieetteri-seoksesta, jolloin saatiin etyyli-7-(3-asetyyli-30 amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (1,50 g), sp. 246-248°C.
Tämä yhdiste hydrolysoitiin samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1-(2), jolloin saatiin 7-(3-amino-1-35 pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 44 7 7 8 6 2 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia (1,15 mg), sp. 275-280°C (hajoten).
Viite-esimerkki 12
Kaavan (IV) mukaisen lähtöyhdisteen valmistaminen 5 käytettäväksi reaktiossa B
Etyyli-6-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-2-/N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)amino7-5-fluoriniko-tinaatti io 2 5 ch3-^Vs ^n-ch2ch2cooc2h5
A
15 ΡΎΓγεοοε2Η5 * εΗ3-<Α)"302^Ν ""CH2CH2COOC2H5
A
20 PYYCOOC2H5 rV^N^-CHjCHjCOOCjHj CH3CONH Δ (IV) 25
Viite-esimerkissä 1-(4) valmistettua etyyli-6-(p-tolyylitio)-2-/N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)-aminq7~5-fluorinikotinaattia (16,0 g) hapetettiin m-kloori-perbentsoehapolla, jolloin saatiin etyyli-6-(p-tolyylisulfo- 30 nyyli)-2-/N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)amino7“ 5-fluorinikotinaattia (17,0 g). Tätä yhdistettä (9,56 g) lämmitettiin 120°C:ssa 2 tuntia dimetyyliformamidissa 3-asetyyli-aminopyrrolidiinin (3,84 g) kanssa natriumvetykarbonaatin (2,52 g) läsnäollessa, jolloin saatiin etyyli-6-(3-asetyyliami- 35 no-1-pyrrolidinyyli)-2-/N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyyli- 45 7 78 6 2 etyyli)-amino/-5-fluorinikotinaattia (8,0 g) öljynä.
Esimerkki 11 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydro-5 kloridin valmistus (Dieckmannreaktion B mukaisesti)
F γγ00002*5 F
pN^N^W-CH2CH2COOC2H5 1Q CHjCONH Δ CH3CONH Δ „ - ^ - &&“ CH3CONil Δ HC1*H2N λ
Etyyli-6- (3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-2-^N-syklopropyyli-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)aminq7-5-fluori-20 nikotinaattiä (5,0 g) liuotettiin kuivaan tert.-butyylialkoho-liin (60 ml). Tähän liuokseen lisättiin kaiium-tert.-butylaat-tia (3,1 g), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Liuottimen vakuumissa tapahtuneen haihduttamisen jälkeen jäännöksen neutraloimiseksi lisättiin etikkahapon vesi-25 liuosta, minkä jälkeen seurasi sen uuttaminen kloroformilla (70 ml). Uute kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Todettiin, että tässä liuoksessa oleva reaktiotuote oli NMR-spektrinsä perusteella etyyli-7-(3-asetyyli-amino-1-pyrrolidinyyli) -1-syklopropyyli-6-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-30 1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia.
Tähän kloroformiliuokseen lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen tiputtamalla bromia (1,8 g). Tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos pestiin peräkkäin natriumsulfaatin vesiliuoksella, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, ja 35 vedellä, minkä jälkeen seurasi kuivaus vedettömällä natrium- 46 7 7 8 6 2 sulfaatilla. Kloroformi haihdutettiin pois, jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, ja muodostuneet kiteet jäähdytettiin ja suodatettiin erilleen, jolloin saatiin etyyli-7-(3-asetyyli-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-5 4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (3,2 g), sp. 246-248°C.
Tämä yhdiste hydrolysoitiin samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1-(2), jolloin saatiin 7-(3-amino-1-pyrroiidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-10 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia (2,4 g), sp. 275-280°C (hajoten).
Viite-esimerkki 13
Kaavan (VI) mukaisen lähtöyhdisteen valmistus käytettäväksi reaktiossa C
15 Etyyli-2-/6-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-2-kloori- 5-fluori-nikotinoyyli^-3-syklopropyyliaminoakrylaatti F ^^COCH2COOC2H5 F ^COCH2COOC2Hs 20 aÄ ♦ n- ->r>Ä
CH3CONH CH3CONH
F ^^CO-C-COOCjHs F ^^CO-C-COOC^
I—\ jl CH -> |—V JL· Jl CH
25 -> fji^Cl^ iH
CH3CONH CH3CONH (VI) ^
Viite-esimerkissä 10-(3) valmistetun etyyli-3-(2,6-dikloori-5-fluoripyridin-3-yyli)-3-okso-propionaatin (1,4 g) 30 annettiin reagoida 3-asetyyliaminopyrrolidiinin kanssa, jolloin saatiin etyyli-3-/6-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-2-kloori- 5-fluoripyridin-3-yyli7-3-oksopropionaattia (0,78 g) öljynä.
Tätä yhdistettä (0,74 g) käsiteltiin etyyliortoformiaatin ja etikkahappoanhydridin kanssa, ja saadun öljyn, etyyli-2-/6-35 (3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-2-kloori-5-fluorinikotino- 47 7 7 8 6 2 yyli7-3-etoksiakrylaatin, annettiin reagoida syklopropyyli-amiinin kanssa, jolloin saatiin etyyli-2-/"6-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidini>yli) -2-kloori-5-trifluorinikotinoyyli7-3-syklo-propyyliaminoakrylaattia (0,43 g) amorfisena jauheena, sp.
5 71-75°C.
Esimerkki 12 7-(3-amino-1-pyrrolidinyy1i)-1-syklopropyy1i-6-fluor i- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydro-kloridin valmistus (syklosointireaktion C mukaisesti) 10 o P co-c-co°c2H5 p _^A/ooc2h5 pÄ; — pXy CH3C0NH ^ CHjCONH Δ / 2° Ly , hci*h2n Δ
Etyyli-2-/^-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-2-kloori-6-f luorinikotinoyyläi7-3-syklopropyyliaminoakrylaattia 25 (0,4 g) käsiteltiin dioksaanissa 60-prosenttisen natriumhyd- ridin kanssa, jolloin saatiin etyyli-7-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksylaattia (0,25 g), sp. 246-248°c.
Tämä yhdiste hydrolysoitiin samalla tavalla kuin on 30 selostettu esimerkissä 1-(2), jolloin saatiin 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia (0,19 g), sp. 275-280°C (hajoten).
48 7 7 8 6 2
Esimerkki 13
Etyyli-7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatin valmistus 5 0 0 r„ F___AC00H r„ Fs^sAviOOCoHe 3Υλ ΐΓϊίΓ C 3 Va ^ 2 5 HC1 h2/"^ Δ Δ 10 7-(3-amino-4-metyy1i-1-pyrrolidinyy1i)-1-syklopropyy1i- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo-hydrokloridia (6,6 g) suspendoitiin absoluuttiseen etanoliin. Suspensioon lisättiin rikkihappoa (7 g) ja seosta 15 kiehutettiin tunnin ajan sekoittaen. Etanolin haihduttamisen jälkeen (noin 20 ml) lisättiin absoluuttista etanolia (20 ml) ja seosta kiehutettiin uudelleen. Tämä menettely toistettiin kolme kertaa ja sitten seosta kiehutettiin 15 tuntia sekoittaen. Etanolin haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisättiin klorofor-20 mia ja 20-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta, ja seoksen pH säädettiin arvoon pH>9. Orgaaninen kerros erotettiin, kloroformi haihdutettiin pois vakuumissa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin etyyli-7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-pysklopropyyli-6-fluori-25 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia (4,3 g), sp. 148-150,5°C.
Esimerkki 14
Etyyli-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karbosylaatin 30 valmistus
O O
W°°H Ρ^ζζ^ε00<:2Η5
HC1 «2n Δ H,N A
35 * · 2 49 77862
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 13, käyttämällä kuitenkin 7“(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridin asemesta 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-5 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia, valmistet tiin etyyli-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 144-146°C.
Esimerkki 15 10 n-Propyyli-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopro- pyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karbok-sylaatin valmistus F v/\A/C00H F Ν^νΛγΡΟΟΟΗ2€Η2εΗ3
pXO — PÄT
Ls · Y-' · hci-h2n δ H 2Ä Δ 20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 13 on selostettu, käyttämällä kuitenkin 7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini- 3- karboksyylihappo-hydrokloridin ja absoluuttisen etanolin asemesta 7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori- 25 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappohydro- kloridia ja n-propyylialkoholia, valmistettiin n-propyyli-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4- okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 125-126°C.
so 778 62
Esimerkki 16
Etyyli-1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatin valmistus pÄO —> pAy HC1*CH3NH Δ CHjNH Δ 10
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 13, käyttämällä kuitenkin 7-(3-amino-4-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridin asemesta 1-syklopropyyli-6-15 fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia, valmistettiin etyyli-1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karbok-sylaattia, sp. 164-165,5°C.
Claims (5)
1. Menetelmä antibakteerisina aineina käyttökelpoisten, kaavan 1' mukaisten l-syklopropyyli-6-fluori-7-5 (substituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8- naftyridiini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi O F\ COOY' li TT T r 10. rVV^r -NH jossa , R2 ja R^ ovat samoja tai erilaisia ja kukin on 15 vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, ja Y' on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että i) kaavan II mukaisen yhdisteen 20 O p C00Y' A 25 jossa X on aryylisulfonyyli, C^_^-alkyylisulfonyyli, halogeeni, C^_^-alkoksi, C^_5-alkyylitio, C1_5~alkyylisulfi-nyyli, aryylisulfonyylioksi, C^_g-alkyylisulfonyylioksi, 30 ja Y' on edellä määritelty; annetaan reagoida kaavan III mukaisen pyrrolidiinijohdannaisen kanssa ι4λ R0--NH 111 35 2 1 / R.,-NH 52 77862 jossa R.j , 1*2 ja ovat edellä määriteltyjä; ii) syklisoidaan kaavan IV mukainen pyridiinijohdannainen R F\ ^COOY 5 Ηλ YT R2--N^^N^\NCH2Ch2COOY" A R.j -NH 10 jossa Y ja Y" ovat toisistaan riippumatta alempi alkyyli, jossa on on 1-5 hiiliatomia,R^, R2 ja R^ ovat edellä määriteltyjä; emäksen läsnäollessa kaavan V mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 0
15 R3 rhX X T v R^-NH ^ 20 jossa R1, R2, R3 ja Y ovat edellä määriteltyjä; ja dehyd-rataan syklisoitu yhdiste; iii) syklisoidaan kaavan VI mukainen |3>-aminoakry-laattijohdannainen, 25 ii r F\ >COOY rX XX I„ X f
30 V»* Δ jossa Z on halogeeni ja , R2, R^ ja Y ovat edellä määriteltyjä; emäksen läsnäollessa, tai iv) sellaisen kaavan 1' mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y' on vety, hydrolysoidaan sellainen kaa- 35 van Y' mukainen yhdiste, jossa Y' on alempi alkyyli, 53 7 7 8 6 2 ja haluttaessa näin valmistettu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1, kohtien i), ii), iii) tai iv) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 5 valmistetaan 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1, kohtien i), ii), iii) tai iv) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 10 valmistetaan l-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1, kohtien i), ii), iii) tai iv) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 15 valmistetaan 7-(3-amino-4-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-1- syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihyro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
5. Patenttivaatimuksen 1, kohtien i), ii), iii) tai iv) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 20 valmistetaan 7-(3-amino-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-1-syk-lopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo. 54 77862
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13800083 | 1983-07-27 | ||
| JP58138000A JPS6028978A (ja) | 1983-07-27 | 1983-07-27 | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| JP59117266A JPS60260577A (ja) | 1984-06-06 | 1984-06-06 | １，８−ナフチリジン誘導体 |
| JP11726684 | 1984-06-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842987A0 FI842987A0 (fi) | 1984-07-26 |
| FI842987A FI842987A (fi) | 1985-01-28 |
| FI77862B FI77862B (fi) | 1989-01-31 |
| FI77862C true FI77862C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=26455408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842987A FI77862C (fi) | 1983-07-27 | 1984-07-26 | Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriella medel anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-7- (substituerad-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3- karboxylsyraderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4649144A (fi) |
| EP (1) | EP0132845B1 (fi) |
| KR (1) | KR900006750B1 (fi) |
| AT (1) | ATE33494T1 (fi) |
| AU (1) | AU565898B2 (fi) |
| CA (1) | CA1327580C (fi) |
| CS (1) | CS274601B2 (fi) |
| DD (1) | DD228256A5 (fi) |
| DE (1) | DE3470420D1 (fi) |
| DK (1) | DK160276C (fi) |
| ES (2) | ES534624A0 (fi) |
| FI (1) | FI77862C (fi) |
| HU (1) | HU194561B (fi) |
| PH (1) | PH21696A (fi) |
| SU (2) | SU1482527A3 (fi) |
| YU (3) | YU43371B (fi) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5281612A (en) * | 1982-09-09 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3574380D1 (en) * | 1984-02-17 | 1989-12-28 | Daiichi Seiyaku Co | 1,8-naphthyridine derivatives |
| DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| US4663457A (en) * | 1985-01-23 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines |
| JPH0635457B2 (ja) * | 1985-06-28 | 1994-05-11 | 杏林製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
| US4840956A (en) * | 1986-02-18 | 1989-06-20 | Warner-Lambert Company | Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents |
| US4771055A (en) * | 1986-07-28 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids |
| US4954507A (en) * | 1986-10-08 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents |
| US4916131A (en) * | 1986-10-15 | 1990-04-10 | Schering Corporation | Naphthyridine derivatives and method for treating allergic reactions |
| US5037826A (en) * | 1986-10-15 | 1991-08-06 | Schering Corporation | 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives |
| US4775686A (en) * | 1986-10-15 | 1988-10-04 | Schering Corporation | Naphthyridine derivatives and method for treating allergic reactions |
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2607506B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-06 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4962112A (en) * | 1987-08-04 | 1990-10-09 | Abbott Laboratories | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds |
| US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US5585491A (en) * | 1988-01-25 | 1996-12-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibacterial agents |
| US5173484A (en) * | 1988-02-05 | 1992-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them |
| EP0333020A3 (en) * | 1988-03-18 | 1991-03-20 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of substituted pyridines |
| EP0339406A1 (en) * | 1988-04-19 | 1989-11-02 | Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same |
| US5057523A (en) * | 1988-09-22 | 1991-10-15 | Abbott Laboratories | Dipeptide quinolone derivatives |
| US5057520A (en) * | 1989-03-24 | 1991-10-15 | Abbott Laboratories | 7-(peptidylpyrolidinyl)naphthyridine antibacterial compounds |
| CA1332605C (en) * | 1988-10-03 | 1994-10-18 | Yasuhiro Nishitani | Pyridonecarboxylic acids |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| AU623475B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| AU623473B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives and their preparation |
| FR2641783B1 (fr) * | 1989-01-16 | 1991-04-05 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US4916141A (en) * | 1989-03-28 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| DE3918544A1 (de) * | 1989-06-07 | 1990-12-13 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren |
| CA2106840A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-03-26 | Marco Baroni | Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1996023782A1 (fr) * | 1995-02-02 | 1996-08-08 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes heterocycliques |
| PL332941A1 (en) * | 1996-10-30 | 1999-10-25 | Bayer Ag | Method of obtaining naphtyridinic compounds and novel intermediate compounds |
| US5739342A (en) * | 1997-03-03 | 1998-04-14 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of nicotinic acids |
| DE19926400A1 (de) | 1999-06-10 | 2000-12-14 | Bayer Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure |
| US6777420B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-08-17 | Microbiotix, Inc. | Heterocyclic antibacterial compounds |
| FR2928150A1 (fr) * | 2008-02-29 | 2009-09-04 | Vetoquinol Sa Sa | Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens |
| EP2145891A1 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-20 | Vetoquinol S.A. | 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials |
| CA2854264A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives |
| EP3183232B1 (en) * | 2014-08-22 | 2023-05-03 | The Arizona Board of Regents on behalf of The University of Arizona | Substituted 1-arylethyl-4-acylaminopiperidine derivatives as opioid/alpha-adrenoreceptor modulators and method of their preparation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2017148B (en) * | 1978-03-22 | 1983-01-12 | Pompey Acieries | Nickel chromium iron alloys possessing very high resistantance to carburization at very high temperature |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| JPS5522699A (en) | 1979-08-10 | 1980-02-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel 3-amino-1-benzylpyrrolidine derivative |
| JPS5649382A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS57106681A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| US4382937A (en) * | 1981-02-27 | 1983-05-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
-
1984
- 1984-07-19 CS CS557584A patent/CS274601B2/cs unknown
- 1984-07-20 US US06/632,853 patent/US4649144A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 AU AU30910/84A patent/AU565898B2/en not_active Ceased
- 1984-07-24 CA CA000459527A patent/CA1327580C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-25 EP EP84108822A patent/EP0132845B1/en not_active Expired
- 1984-07-25 AT AT84108822T patent/ATE33494T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-25 DE DE8484108822T patent/DE3470420D1/de not_active Expired
- 1984-07-26 SU SU843773894A patent/SU1482527A3/ru active
- 1984-07-26 HU HU842875A patent/HU194561B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 KR KR1019840004455A patent/KR900006750B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 DK DK365184A patent/DK160276C/da active
- 1984-07-26 ES ES534624A patent/ES534624A0/es active Granted
- 1984-07-26 FI FI842987A patent/FI77862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 YU YU1325/84A patent/YU43371B/xx unknown
- 1984-07-26 DD DD84265685A patent/DD228256A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 PH PH31045A patent/PH21696A/en unknown
-
1985
- 1985-04-29 SU SU853885803A patent/SU1445558A3/ru active
- 1985-07-16 ES ES545250A patent/ES8607287A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-07-16 YU YU1266/86A patent/YU43702B/xx unknown
- 1986-07-16 YU YU1267/86A patent/YU43703B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77862C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriella medel anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-7- (substituerad-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3- karboxylsyraderivat. | |
| JP3001848B2 (ja) | 置換された単環式または二環式ピロリジン誘導体 | |
| FI110943B (fi) | Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaiset | |
| CA1336090C (en) | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives | |
| FI80453C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat. | |
| HU219403B (hu) | Azabiciklo-csoporttal helyettesített kinolon- és naftiridon-karbonsavak és eljárás ezek előállítására | |
| JP3046035B2 (ja) | ５―アルキルキノロンカルボン酸類 | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| US5286723A (en) | Spiro compound | |
| JPH06239857A (ja) | 二環性環状アミン誘導体 | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| US6586604B2 (en) | Tricyclic amine derivatives | |
| JPH01226883A (ja) | キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類 | |
| AU648212B2 (en) | Azetidine compounds | |
| HUT61304A (en) | Process for producing azetidinyl-substituted pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH03188080A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 | |
| JPH07188230A (ja) | １−（２−フルオロシクロプロピル）−キノロンカルボン酸および１−（２−フルオロシクロプロピル）−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| RU2088581C1 (ru) | Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе | |
| KR100332527B1 (ko) | 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법 | |
| JPH03181478A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 | |
| JP2888987B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの合成中間体 | |
| KR100359151B1 (ko) | 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민 | |
| CA2443307C (en) | Quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives | |
| WO2010012138A1 (zh) | 7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO.,_LTD. |