JPH07188230A - １−（２−フルオロシクロプロピル）−キノロンカルボン酸および１−（２−フルオロシクロプロピル）−ナフチリドンカルボン酸誘導体 - Google Patents

１−（２−フルオロシクロプロピル）−キノロンカルボン酸および１−（２−フルオロシクロプロピル）−ナフチリドンカルボン酸誘導体

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JPH07188230A
JPH07188230A JP6301672A JP30167294A JPH07188230A JP H07188230 A JPH07188230 A JP H07188230A JP 6301672 A JP6301672 A JP 6301672A JP 30167294 A JP30167294 A JP 30167294A JP H07188230 A JPH07188230 A JP H07188230A
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ウベ・ペーターゼン
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トーマス・シエンケ
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シユテフアン・ベーム
Rolf Grosser
ロルフ・グロサー
Klaus Dieter Dr Bremm
クラウス・デイーター・ブレム
Rainer Endermann
ライナー・エンデルマン
Karl Georg Metzger
カール・ゲオルク・メツツガー
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は7位が2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H
-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル、または1,2,3,4,5,6-
ヘキサヒドロ[3,4-c]ピロロ-2-イル残基で置換された、
新規1-(2-フルオロシクロプロピル)-キノロンカルボン
酸、および1-(2-フルオロシクロプロピル)-ナフチリド
ンカルボン酸誘導体、それらの塩、それらの製造方法、
ならびにこれら誘導体を含有する抗菌剤。 【効果】 広範な抗菌スペクトルを示すとともに、既知
の各種抗生物質に対する耐性菌に対しても強い抗菌力を
示すナフチリドンカルボン酸誘導体が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は7位が2,3,4,5,6,7-ヘキ
サヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル、または1,
2,3,4,5,6-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロロ-2-イル残
基で置換された、新規1-(2-フルオロシクロプロピル)-
キノロンカルボン酸および1-(2-フルオロシクロプロピ
ル)-ナフチリドンカルボン酸誘導体、それらの塩、それ
らの製造方法、ならびにこれら誘導体を含有する抗菌剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】7位に2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピ
ロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル残基をもつキノロンカルボ
ン酸はすでに欧州特許第424 850号明細書（韓国調査研
究所）、同424 851号明細書（韓国調査研究所）、およ
び同520 277号明細書（バイエル：Bayer）に開示されて
いる。一方1-(2-フルオロシクロプロピル)-キノロンカ
ルボン酸は国際公開第9221659号パンフレット（ダイイ
イチ：Daiichi）に開示されている。
【０００３】
【発明の構成】一般式（I）
【０００４】
【化４】
【０００５】Ｒ1は水素、場合によってはヒドロキシル
で置換されてもよいＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシカルボニル、場合によってはハロゲンで置換されて
もよいアセチル、または(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオ
キソール-4-イル)-メチルを表し、Ｒ2は水素、1-3個の
炭素原子を有し、場合によってはヒドロキシル、メトキ
シ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換
されてもよいアルキルを表すか、あるいは(5-メチル-2-
オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)-メチル、アセトキシ
メチルまたはピバロイルオキシメチルを表し、ｎは0ま
たは1を表し、Ｘ1はハロゲンまたはニトロを表し、Ｘ2
は水素、ハロゲン、アミノ、またはメチルを表し、Ａは
Ｎ、Ｃ-Ｈ、Ｃ-Ｆ、Ｃ-Ｃｌ、Ｃ-Ｂｒ、Ｃ-ＣＦ3、Ｃ-
ＯＣＨ3、Ｃ-ＯＣＨＦ2、Ｃ-ＣＨ3またはＣ-Ｃ≡ＣＨを
表す、の化合物、ならびにそれらの医薬的に利用しうる
水和物、および酸付加塩、加えてカルボン酸を基本とし
たアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩、および
グアニジニウム塩が見いだされ、良好な耐性でありなが
ら高水準の高菌剤活性を、特にグラム−陽性細菌に対し
て表すことが見いだされた。
【０００６】上記一般式（I）の化合物中、Ｒ1が水素、
メチル、エチル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、
トリフルオロアセチル、またはトリクロロアセチルを表
し、Ｒ2が水素を表し、ｎが0または1を表し、Ｘ1が塩素
またはフッ素を表し、Ｘ2が水素、フッ素、アミノ、ま
たはメチルを表し、ＡがＮ、Ｃ-Ｈ、Ｃ-Ｆ、Ｃ-Ｃｌ、
Ｃ-Ｂｒ、Ｃ-ＣＦ3、Ｃ-ＯＣＨ3、Ｃ-ＯＣＨＦ2、Ｃ-Ｃ
Ｈ3またはＣ-Ｃ≡ＣＨを表す、化合物、ならびにそれら
の医薬的に利用しうる水和物、および酸付加塩、加えて
カルボン酸を基本としたアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、銀塩、およびグアニジニウム塩が好ましい。
【０００７】特に上記式（I）中、Ｒ1が水素、またはメ
チルを表し、Ｒ2が水素を表し、ｎが1を表し、Ｘ1がフ
ッ素を表し、Ｘ2が水素、フッ素、またはアミノを表
し、ＡがＮ、Ｃ-Ｈ、Ｃ-Ｆ、Ｃ-Ｃｌ、Ｃ-Ｂｒ、または
Ｃ-ＯＣＨ3を表す、化合物、ならびにそれらの医薬的に
利用しうる水和物、および酸付加塩、加えてカルボン酸
を基本としたアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀
塩、およびグアニジニウム塩が好ましい。
【０００８】一般式（I）の化合物は、式（II）
【０００９】
【化５】
【００１０】式中、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2およびＡは上記意味
を有し、そしてＹはハロゲン、および特にフッ素または
塩素を表す、の化合物を式（III）
【００１１】
【化６】
【００１２】式中、Ｒ1およびｎは上記意味を有する、
の化合物と、場合によっては酸捕捉剤の存在下で反応さ
せて、そして場合によって存在しうる保護基を除去す
る。
【００１３】例えば6,7-ジフルオロ-1-(シス-2-フルオ
ロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキ
ソ-3-キノリンカルボン酸、および5-tert-ブトキシカル
ボニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ-[3,4-c]
ピリジンを、出発化合物として使用して、その反応経路
は以下の反応式で説明できる：
【００１４】
【化７】
【００１５】DABCO＝1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ
ン； TFA＝トリフルオロ酢酸 出発化合物として使用される式（II）の化合物は周知で
あるか、または周知方法により製造できる。それらは両
方ともラセミ体として、および鏡像異性体として純粋な
化合物として使用できる。以下の化合物を例示できる：
8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-(シス-2-フルオロ−シクロ
プロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン
酸、8-クロロ-6,7-ジフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シ
クロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカル
ボン酸、6,7-ジフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプ
ロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン
酸、6,7,8-トリフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプ
ロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン
酸、5,6,7,8-テトラフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シク
ロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボ
ン酸、6,7-ジフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロ
ピル)-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソ-3-キノリンカ
ルボン酸、8-エチニル-6,7-ジフルオロ-1-(シス-2-フル
オロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノ
リンカルボン酸、6,7-ジフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-
シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-8-トリフルオ
ロメチル-3-キノリンカルボン酸、6,7-ジフルオロ-1-
(シス-2-フルオロ-シクロプロピル)-8-ジフルオロメト
キシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、
6,7-ジフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロピル)-
1,4-ジヒドロ−ジ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカ
ルボン酸、6,7-ジフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロ
プロピル)-1,4-ジヒドロ-5-メチル-4-オキソ-3-キノリ
ンカルボン酸、5-アミノ-6,7,8-トリフルオロ-1-(シス-
2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3
-キノリンカルボン酸、8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-(ト
ランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-
オキソ-3-キノリンカルボン酸、8-クロロ-6,7-ジフルオ
ロ-1-(トランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、6,7-ジフルオロ
-1-(トランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、6,7,8-トリフルオ
ロ-1-(トランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、5,6,7,8-テトラ
フルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,
4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、6,7-ジフ
ルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-
ジヒドロ-8-メチル-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、8
-エチニル-6,7-ジフルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シ
クロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカル
ボン酸、6,7-ジフルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シク
ロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-8-トリフルオロメ
チル-3-キノリンカルボン酸、6,7-ジフルオロ-1-(トラ
ンス-2-フルオロ-シクロプロピル)-8-ジフルオロ−メト
キシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、
6,7-ジフルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シクロプロピ
ル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカ
ルボン酸、6,7-ジフルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シ
クロプロピル)-1,4-ジヒドロ-5-メチル-4-オキソ-3-キ
ノリンカルボン酸、5-アミノ-6,7,8-トリフルオロ-1-
(トランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、鏡像異性体的に純粋
な式（II）の出発化合物は、鏡像異性体的に純粋な2-フ
ルオロシクロプロピルアミン類から出発して製造でき
る。しかし、式（II）のラセミ化合物を鏡像異性体的に
純粋な塩基と反応させてジアステレオマー塩の混合物を
生成し、これをジアステレオマー的に純粋な塩に分別結
晶化して、そこから鏡像異性体的に純粋な式（II）の化
合物を、適当な酸（例えば塩酸または硫酸のような無機
酸）で処理して晶出させることもできる。
【００１６】しかし、式（II）のラセミ化合物は、キラ
ルな分離材料をクロマトグラフィーにより都合よく分離
させることもできる。これらの材料は好ましくは、（メ
ト）−アクリル酸の光学的に活性な誘導体の光学的に活
性なポリマーを含む。この意味で、欧州特許第379 917
号明細書に記載されたような光学的に活性なN-(メト)-
アクリロイルアミノ酸誘導体のポリマーが特に好まし
い。この意味で、以下の光学的に活性なN-アクリロイル
アミノ酸エステルが、たいへん好ましいものとして挙げ
られる：N-アクリロイル-L-アミノ酸メンチルエステ
ル、またはN-アクリロイル-D-アミノ酸メンチルエステ
ル、および適当なアミノ酸の例としてロイシン、アラニ
ン、フェニルアラニン、バリン、または他のアミノ酸が
ある。
【００１７】吸着体として使用するポリマーに、分割す
べきラセミ体の膨潤または溶解を引き起させる慣習的な
有機溶媒または溶媒の混合物は、ラセミ体を分割するた
めの移動相として使用する。挙げることができる例は：
ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、
ジエチルエーテル、ジオキサン、またはテトラヒドロフ
ランのようなエーテル、ジクロロメタンまたはトリクロ
ロメタンのようなハロゲン化炭化水素、アセトン、アセ
トニトリル、または酢酸エチル、あるいはそのような溶
媒の混合物である。トルエンおよびテトラヒドロフラン
の混合物、ならびにトルエンおよびジオキサンとの混合
物が、特に適当であることが分かった。式（III）の二
環式アミン類の中には、出発化合物として必要であると
知られているものもある。次のものが例として挙げられ
る：2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリ
ジン、5-エチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ
[3,4-c]ピリジン、5-メチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ
-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン、5-(2-ヒドロキシエチル)-
2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジ
ン、5-tert-ブトキシカルボニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒ
ドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン、5-トリフルオロアセ
チル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリ
ジン、ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール、2-メチル
-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール、2-エチル-ヘキ
サヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール。
【００１８】例えば塩酸塩のような化合物（III）がそ
れらの塩の形でも使用できる（II）と（III）との反応
は、好ましくは、ジメチルスルフォキサイド、N,N-ジメ
チルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、スルフォラン(sulpholane)、アセト
ニトリル、水、メタノール、エタノール、n-プロパノー
ルまたはイソプロパノールのような任意のアルコール、
グリコールモノメチルエーテルあるいはピリジンのよう
な希釈剤中で行われる。これらの希釈剤の混合物中でも
行うことができる。
【００１９】すべての慣習的な無機、および有機酸結合
剤を、酸結合剤として使用できる。これらの試薬には好
ましくは、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩
類、有機アミン類、およびアミジン類が含まれる。特に
適当なものとして：トリエチルアミン、1,4-ジアザビシ
クロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.
4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)または過剰なアミン（III）
が挙げられる。
【００２０】反応温度は比較的広い範囲で変化してよ
い。一般的に、約20℃と200℃との間、好ましくは80と1
60℃の間の温度が使用される。
【００２１】反応は大気圧下で行うことができるが、高
圧下で行うこともできる。一般的に、約１と100barの間
の圧力、好ましくは１と10barの間の圧力が使用され
る。
【００２２】本発明の方法を実施するにあたり、１から
15モルの、好ましくは１から５モルの化合物（III）
が、１モルあたりの化合物（II）について使用される。
【００２３】遊離アミノ基を、例えばtert-ブトキシカ
ルボニル基のような適当なアミノ保護基により反応中に
保護し、そして反応が完了するときもう一度外すことが
できる。
【００２４】本発明のエステルを製造するために、基本
となるカルボン酸を、好ましくは硫酸、無水塩化水素、
メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のよう
な強酸、あるいは酸性のイオン交換体の存在下で過剰の
アルコールと、約20から180℃の温度で、好ましくは約6
0から120℃の温度で反応させる。生じる反応水は、クロ
ロホルム、テトラクロロメタンまたはトルエンと共沸蒸
留により除去することもできる。
【００２５】エステルはまた、酸を基本としてジメチル
ホルムアミドジアルキルアセタールと共に、ジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で加熱して都合よく製造され
る。プロドラッグとして使用される5-メチル-2-オキソ-
1,3-ジオキサール-4-イル-メチルエステルは、カルボン
酸を基本とするアルカリ金属塩を、適当である場合はＮ
原子をtert-ブトキシカルボニル基のような保護基によ
り保護することができるが、4-ブロモメチル-5-メチル-
1,3-ジオキサール-2-オンまたは4-クロロメチル-5-メチ
ル-1,3-ジオキサール-2-オンと、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン、ジ
メチルスルホキサイド、またはテトラメチルウレアのよ
うな溶媒中で、約0から100℃、好ましくは0から50℃の
温度で反応させて得られる。
【００２６】本発明の化合物の酸付加塩は、慣習的方
法、例えば過剰の水性の酸中に溶解し、塩をメタノー
ル、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルのよう
な溶媒で沈殿させることにより製造でき、これは水と混
和性である。等量のベタインおよび酸も水中、またはグ
リコールモノエチルエーテルのような任意のアルコール
で中で加熱して、そして混合物を次に蒸発乾固するか、
あるいは沈殿した塩を吸引により濾取する。医薬的に利
用できる塩は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール
酸、酪酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、2-ヒドロキシ
グルタル酸、メタンスルホン酸、4-トルエンスルホン
酸、ガラクツロン酸、グルクロン酸、5-オキソテトラヒ
ドロフラン-2-カルボン酸、エンボニック 酸(embonic a
cid)、グルタミン酸、またはアスパラギン酸の塩である
と考えられている。
【００２７】本発明のカルボン酸のアルカリ金属塩、お
よびアルカリ土類金属塩は、例えばベタインを過剰アル
カリ金属水酸化物溶液、またはアルカリ土類金属水酸化
物溶液中に溶解し、不溶のベタインを濾去し、濾液を蒸
発乾固することにより得られる。ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム塩が医薬的に適当である。対応する銀塩
は、アルカリ金属塩、またはアルカリ土類金属塩を、硝
酸銀のような適当な銀塩と反応させることにより得られ
る。
【００２８】以下の表に掲げる活性化合物は、ラセミ
体、または鏡像異性体的に純粋な化合物、あるいは適当
である場合にはジアステレオマー混合物、あるいはジア
ステレオマー的に純粋な化合物として存在でき、実施例
に特定した活性化合物に加えて製造できる：
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
【表４】
【００３３】本発明の化合物は強力な抗生物質的効力を
有し、しかし低毒性であるが、グラム−陽性およびグラ
ム−陰性微生物に対して広範な抗菌スペクトルを示し、
しかも市販されているキノロン系に加えて特にペニシリ
ン系、セファロスポリン系、アミノグリコシド系、スル
ホンアミド系、およびテトラサイクリン系のような各種
抗生物質に対性の微生物にも広い抗菌スペクトルを示
す。
【００３４】これらの価値ある特質により、薬剤の化学
療法活性化合物としての使用、ならびに例えばポリマー
類、潤滑剤、塗料、繊維、なめし革、紙および木材、な
らびに食品材料および水などを保存するための物質とし
て使用が可能になる。
【００３５】本発明の化合物は非常に広範囲の微生物に
対して活性スペクトルを有する。これらの化合物を使用
して、グラム−陰性およびグラム−陽性微生物、ならび
に細菌−様微生物を管理し、そしてこれらが病原である
と明らかにされている疾患を予防、緩和および／または
治癒することができる。
【００３６】本発明の化合物は、休止微生物に対する増
幅効果に注目できる。この化合物は検出できるような成
長を示していない休止微生物に対して強力な殺菌効果持
つ。この殺菌効果は使用する化合物の量に関連するだけ
でなく、微生物が破壊される速度にも関連する。この種
の結果はグラム−陽性およびグラム−陰性微生物で観察
され、特にスタフィロコッカス アウレウス(Staphyloc
occus aureus)、シュードモナス アウルギノサ（Pseud
omonas aeruginosa）、エンテロコッカス フェカリス
（Enterococcus faecalis）、およびエシュリヒィア
コリー（Escherichia coli）に観察される。
【００３７】本発明の化合物は、典型的または典型的で
はないマイコバクテリアおよび微生物ならびにヘリコバ
クター ピロリ（Helicobacter pylori）に対して特に
活性であり、ならびに例えばマイコプラズマ類およびリ
ケッチア類のようなバクテリア−様微生物に対して活性
である。これらの化合物はしたがって、これらの病原体
によって引き起こされる局所的および全身性感染の予
防、ならびに化学療法のためのヒトおよび獣医学的薬剤
への使用によく適する。
【００３８】これに加えて、本化合物は原虫疾患および
蠕虫病を制御するために特に適する。
【００３９】本発明の化合物は種々の医薬調製物中に使
用できる。錠剤、コート錠剤、カプセル、ピル、粒末、
坐薬、溶剤、懸濁剤、ならびに乳剤、ペースト、軟膏、
ゲル、クリーム、ローション、パウダー、およびスプレ
ーを、好ましい医薬的な調製物として挙げることができ
る。
【００４０】本発明の化合物は、例えばセファロスポリ
ン系またはペネム系のようなβ−ラクタム誘導体と、共
有結合を介して連結し、いわゆる二重−作用誘導体（du
al-action derivatives）を形成することができる。
【００４１】最小阻止濃度（MIC）は、連続希釈法を使
用するイソ−センシテスト（Iso-Sensitest）寒天（オ
キソイド：Oxoid）により決定された。各被検物質につ
いて、一連の寒天プレートが用意され、これらのプレー
トにはそれぞれの場合について濃度を減少させた希釈を
二連で行った活性化合物が含まれていた。この寒天プレ
ートにマルチポイント イノキュレーター（Multipoint
Inoculator）（デェニレイ：Denley）を使用して接種
した。接種には病原菌を一晩培養したものを使用し、そ
れを各接種点が約104コロニー形成粒子を含有するよう
に事前に希釈した。接種した寒天を37℃でインキュベー
ションし、そして生物の成長を約20時間後に記録した。
MIC値（μg/ml）は、裸眼で増殖が見られなくなる活性
化合物の最低濃度を示す。
【００４２】表Iでは本発明のいくつかの化合物のMIC値
を、1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7
-(5-メチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-
c]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩
酸塩（参考1：欧州特許公開第520 277号明細書の実施例
７Ｂ）、および8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ
-1,4-ジヒドロ-7-(5-メチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ
-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3-キノ
リンカルボン酸（参考２：欧州特許公開第520 277号明
細書の実施例８）と比較する：
【００４３】
【表５】
【００４４】本発明の化合物は、向上した短期残留許容
限界量を有し、およびすでに記載された化合物と比較し
て哺乳類DNAとの低い相互反応を表すという事実に特に
注目できる。結果を表２に表す。この表に掲載したLD50
値は、物質をCF1マウスに静脈投与した後測定した。ID
50値はチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO-KI）中で
DNA合成が50％抑制される物質濃度であると理解され
る。値は減少希釈段階の対応する物質を所定期間インキ
ュベーションした後、測定した。この目的のために、CH
O-KI中のDNA合成が、対照と蛍光光度測定法を使用して
比較することにより測定される。
【００４５】
【表６】
【００４６】
【実施例】
中間体の製造実施例Ｉ１
【００４７】
【化８】
【００４８】Ａ．氷で冷却しながら、1.3g(11.6mmol)の
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを、2.5g(22mmol)
のラセミ トランス-2-フルオロシクロプロピルアミン塩
酸塩懸濁液(10mlの酢酸中)に加え、そして7g（約20mmo
l)のエチル3-ジメチルアミノ-2-(ペンタフルオロベンゾ
イル)-アクリレート溶液（8mlの酢酸中）を次に10分間
で滴下した。混合物を続いて冷却せずに4時間撹拌して
おき、そして次に70℃/15mbarで濃縮した：残渣を25ml
のジクロロメタン中に溶解し、この溶液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてもう一度濃縮して、残
渣を200gのシリカゲルで、ジクロロメタンを溶出液とし
てクロマトグラフィーを行い精製した。全体的にゆっく
りと結晶化する油が得られた。
【００４９】収量：2.1g（理論値の27.5％）のエチル3-
(トランス-2-フルオロ-シクロプロピルアミノ)-2-(ペン
タフルオロベンゾイル)-アクリレート、 融点：103-105℃。
【００５０】Ｂ．250mg(6mmol)のフッ化ナトリウムを、
2g(5.4mmol)のエチル3-(トランス-2-フルオロ-シクロプ
ロピルアミノ)-2-(ペンタフルオロベンゾイル)-アクリ
レート(10mlのジメチルホルムアミド）に加え、そして
混合物を還流下で2時間加熱した。冷却した後、懸濁液
を50mlの氷水に入れ、そして不溶の残渣を吸引濾過し、
水で洗浄し、そして80℃の高真空で乾燥した。
【００５１】収量：1.4g（理論値の74％）のエチル5,6,
7,8-テトラフルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シクロプ
ロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸
塩、 融点：135-138℃（分解）。
【００５２】Ｃ．1.35g(3.9mmol)のエチル5,6,7,8-テト
ラフルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-
1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩を、6.
3mlの酢酸、4.2mlの水および0.64mlの濃硫酸混合物中で
2時間加熱還流した。冷却した後、この混合物を40mlの
氷水中に入れ、溶解しない沈殿物を濾過し、水で洗浄
し、110℃の高真空下で乾燥した。
【００５３】収量：0.9g（理論値の72％）の5,6,7,8-テ
トラフルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シクロプロピ
ル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 融点：184-186℃（分解）。 5,6,7,8-テトラフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプ
ロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸
は類似方法で製造される。
【００５４】実施例Ｉ２
【００５５】
【化９】
【００５６】Ａ．2.2g(20mmol)のトランス-2-フルオロ-
シクロプロピルアミン塩酸塩および1.2g(10.7mmol)の1,
4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを、7.6g(20mmol)の
エチル2-(3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロ−ベンゾイル)-
3-エトキシ-アクリレート溶液（30mlのエタノール中）
に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。沈積した沈殿を
吸引により濾過し、40mlの水で処理し、そして乾燥させ
た。
【００５７】収量：5.9g（理論値の72％）のエチル 2-
(3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロ−ベンゾイル)-3-(トラ
ンス-2-フルオロ-シクロプロピルアミノ）-アクリレー
ト、 融点：99-100℃。 Ｂ．5.8g(14mmol)のエチル 2-(3-ブロモ-2,4,5-トリフ
ルオロ−ベンゾイル)-3-(トランス-2-フルオロ-シクロ
プロピルアミノ）-アクリレートを1.1g(26mmol)のフッ
化ナトリウムと一緒に、25mlのジメチルホルムアミド中
で2時間加熱還流した。懸濁液を100mlの氷水中に入れ、
混合物を30分間撹拌し、そして吸引濾過した。沈殿を水
で洗浄し、100℃で高真空下で乾燥した。
【００５８】収量：5.1g(理論値の92.7％)のエチル 8-
ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-(トランス-2-フルオロシクロ
プロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン
酸塩、 融点：172-174℃（分解）。
【００５９】Ｃ．2.5mlの濃硫酸を、5.1g(13mmol)のエ
チル 8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-(トランス-2-フルオ
ロシクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン
カルボン酸塩混合物（23mlの酢酸および15mlの水中）に
加えた。この混合物を2時間加熱還流し、混合物は始め
に溶液となり、そして約30分後に酸が晶出した。混合物
を200mlの氷水に入れ、沈殿を吸引濾過し、水で洗浄
し、そして100℃で高真空下で乾燥した。
【００６０】収量：4.3g(理論値の96％)の 8-ブロモ-6,
7-ジフルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シクロプロピ
ル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 融点：224-225℃（分解）（グリコールモノメチルエー
テルから）。
【００６１】1 H-NMR(DMSO)：δ8.8s(1H),8.3 ppm dd(1H)。
【００６２】8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-(シス-2-フル
オロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノ
リンカルボン酸を類似方法で製造できる。
【００６３】実施例Ｉ３
【００６４】
【化１０】
【００６５】Ａ．氷で冷却しながら、325mg(2.9mmol)の
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを、613mg(5.5mmo
l)のラセミ シス-2-フルオロ−シクロプロピルアミン塩
酸塩懸濁液(2.5mlの酢酸中)に加え、そして1.66g(5mmo
l)のエチル3-エトキシ-2-(2,4,5-トリフルオロ-3-メト
キシ-ベンゾイル)-アクリレート（2mlの酢酸中）を滴下
した。混合物を冷却せずに4時間撹拌し、そして次に50
℃でさらに1時間加熱した；懸濁液を濃縮し、残渣を約1
5mlの水で撹拌した。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、
そして乾燥した。
【００６６】収量：1.3g（理論値の72％）のエチル3-
(シス-2-フルオロ-シクロプロピルアミノ)-2-(2,4,5-ト
リフルオロ-3-メトキシ−ベンゾイル)-アクリレート、 融点：82-83℃。
【００６７】Ｂ．160mgの水素化ナトリウム(97％強度)
を、1.3g(3.6mmol)のエチル3-(シス-2-フルオロ-シクロ
プロピルアミノ)-2-(2,4,5-トリフルオロ-3-メトキシ−
ベンゾイル)-アクリレート(30mlの無水テトラヒドロフ
ラン中）に加え、そして混合物を室温で１時間撹拌し
た。混合物を次に10mlの1N 塩酸とよくかき混ぜ、幾分
濃縮し、そして約50mlの酢酸エチルで抽出した。有機相
を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し
た。べとべとした残渣を約20mlのジエチルエーテルとよ
くかきまぜ、そして沈殿した結晶クロープを吸引濾過
し、そして乾燥した。 収量：814mg（理論値の66％）のエチル6,7-ジフルオロ-
1-(シス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-8-
メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩、 融点：140-142℃（分解）。
【００６８】Ｃ．610mg(1.8mmol)のエチル6,7-ジフルオ
ロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ
-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩を、3.5
mlの酢酸、2.4mlの水および0.4mlの濃硫酸混合物中で15
0℃で2時間加水分解した。懸濁液を氷に注ぎ、全体をよ
くかきまぜ、そして沈殿を吸引濾過し、水および約5ml
のメタノールで洗浄し、60℃の高真空下で乾燥した。
【００６９】収量：519mg（理論値の93％）の6,7-ジフ
ルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒ
ドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、 融点：180-182℃（分解）。グリコールモノメチルエー
テルからの再結晶後にも変化無かった。1 H-NMR(DMSO)：δ8.8s(1H),8.0 dd(1H),5.25 dmおよび
4.95ppm dm(1Hと共に：CH-F)。
【００７０】実施例Ｉ４ 6,7,8-トリフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロピ
ル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の鏡
像異性体的分割：1gの6,7,8-トリフルオロ-1-(シス-2-
フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-
キノリンカルボン酸溶液（100gのテトラヒドロフランお
よび150mlのトルエン中）を、N-(アクリロイル)-L-フェ
ニルアラニン-D-メンチルエステルのビーズポリマーを
固相として含有するクロマトグラフィーカラム（ベット
高：350mm；直径：120mm）に添加した（欧州特許出願公
開第379 917号公報を参照のこと）。溶出はトルエン／
テトラヒドロフラン5:1（容量：容量）で、流速8ml/分
で行った。検出にはフロースルー光度計（flowthroug
h）（検出波長、290nm）を使用した。約8時間後、第１
番目の鏡像異性体の溶出が始まった。溶出した分画を合
わせて、次に鏡像体純度を分析的に監視した。0.4gの各
々の鏡像異性体がいったん溶媒を蒸発させたときに得ら
れた。
【００７１】分離物質を使用したエナンチオ選択性値
（α値）は、分析条件（カラム：270mm×12.5mm；溶出
液：トルエン／テトラヒドロフラン（10/1 容量／容
量）；流速：0.5ml/分；検出波長：290nm）でα＝2.16
であった。実施例Ｉ５ 実施例I４に準じて、鏡像異性体分割はポリマーで被覆
された適当なシリカゲル相（欧州特許出願第379 917号
公報参照）で行うこともできる；カラム：250mm×4.6m
m；溶出液：n-ヘプタン/THF(3/2 容量／容量)；流速：1
ml/分；検出波長：280nm。以下のエナンチオ選択性値
（α値）は、このような条件下で測定した：6,7,8,-ト
リフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-
ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（α値：1.9
8）、6,7,8,-トリフルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シ
クロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカル
ボン酸（α値：1.00）、5,6,7,8,-テトラフルオロ-1-
(トランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（α値：1.13）、8-ク
ロロ−6,7-ジフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロ
ピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸
（α値：1.11）、8-クロロ−6,7-ジフルオロ-1-(トラン
ス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキ
ソ-3-キノリンカルボン酸（α値：1.21）、6,7-ジフル
オロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（α値：2.55）、6,
7-ジフルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シクロプロピ
ル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（α
値：1.08）、7-クロロ-6-フルオロ-1-(シス-2-フルオロ
-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチ
リジン-3-カルボン酸（α値：2.28）、7-クロロ-6-フル
オロ-1-(トランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（α
値：1.07）、8-ブロモ−6,7-ジフルオロ-1-(トランス-2
-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-
キノリンカルボン酸（α値：1.11）、6,7-ジフルオロ-1
-(シス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-8-
メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（α値：1.7
1）。
【００７２】活性化合物の製造 実施例１
【００７３】
【化１１】
【００７４】3.0g(10mmol)の6,7,8-トリフルオロ-1-(シ
ス-2-フルオロシクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ
-3-キノリンカルボン酸を、40mlのアセトニトリルおよ
び20mlのジメチルホルムアミド混合物中で、1.25g(11mm
ol)の1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび1.65g
(11mmol)の5-メチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピ
ロロ[3,4-c]ピリジンと一緒に、1時間加熱還流した。懸
濁液を70℃/20mbarで濃縮し、そして残渣を水とよく混
ぜた。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、そして真空下10
0℃で乾燥した。
【００７５】収量：3.7g（理論値の88％）の6,8-ジフル
オロ-1-(シス-2-フルオロシクロプロピル)-1,4-ジヒド
ロ-7-(5-メチル-2,3,4,5,6,7,-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ
[3,4-c]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボ
ン酸； 融点：224-226℃（分解）。1 H-NMR(CDCl3)：δ約8.68 ppm 2s(1H)(このシグナルの
分割は2つの回転異性体を示していた）。
【００７６】実施例２ 実施例１に対応する条件下で、(-)-6,7,8-トリフルオロ
-1-(シス-2-フルオロシクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-
オキソ-3-キノリンカルボン酸を使用して、(-)-6,8-ジ
フルオロ-1-(シス-2-フルオロシクロプロピル)-1,4-ジ
ヒドロ-7-(5-メチル-2,3,4,5,6,7,-ヘキサヒドロ-1H-ピ
ロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3-キノリンカ
ルボン酸を得、それは ［α］26 D：-18°（c=0.5、DMF）、 融点：238-240℃（分解）。
【００７７】実施例３ 実施例１に対応する条件下で、(+)-6,7,8-トリフルオロ
-1-(シス-2-フルオロシクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-
オキソ-3-キノリンカルボン酸を使用して、(+)-6,8-ジ
フルオロ-1-(シス-2-フルオロシクロプロピル)-1,4-ジ
ヒドロ-7-(5-メチル-2,3,4,5,6,7,-ヘキサヒドロ-1H-ピ
ロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3-キノリンカ
ルボン酸を得、これは ［α］26 D：+18°（c=0.5、DMF）、 融点：240-242℃（分解）。
【００７８】実施例４
【００７９】
【化１２】
【００８０】実施例１に準じて、反応に8-クロロ-6,7-
ジフルオロ-1-(シス-2-フルオロシクロプロピル)-1,4-
ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を使用して、
融点が204-206℃（分解）である8-クロロ-6-フルオロ-1
-(シス-2-フルオロシクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-7-(5
-メチル-2,3,4,5,6,7,-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]
ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を生
成した。
【００８１】1H-NMR(CF3COOD)：δ約9.3 ppm 2s(1H)(こ
のシグナルの分割は2つの回転異性体を示していた）。
【００８２】実施例５ 実施例１に準じて、反応に6,7-ジフルオロ-1-(シス-2-
フルオロシクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キ
ノリンカルボン酸を使用して、6-フルオロ-1-(シス-2-
フルオロシクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-7-(5-メチル-
2,3,4,5,6,7,-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン
-2-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を生成した。
【００８３】実施例６ 301mg(1mmol)の6-クロロ-7-フルオロ-1-(シス-2-フルオ
ロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフ
チリドン-3-カルボン酸を始めに室温で3mlのアセトニト
リルに入れ、320mg(2.1mmol)の5-メチル-2,3,4,5,6,7,-
ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジンを加え、そし
て混合物を室温で6時間撹拌した。不溶性物質を吸引濾
過し、アセトニトリルで洗浄し、4mlの暖めた1N 塩酸に
溶解し、焼結−ガラスフィルターで濾過した。6-クロロ
-１(シス-2-フルオル-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-7
-(5-メチル-2,3,4,5,6,7,-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4
-c]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1,8-ナフチリドン-3-カ
ルボン酸塩酸塩が、いったん濃縮およびエタノールで処
理した濾過物から単離された。
【００８４】実施例７ 実施例１に準じて、反応に8-クロロ-6,7-ジフルオロ-1-
(トランス-2-フルオロシクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸を使用して、融点が219-
221℃（分解）である8-クロロ-6-フルオロ-1-(トランス
-2-フルオロシクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-7-(5-メチ
ル-2,3,4,5,6,7,-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリ
ジン-2-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸が生成し
た。
【００８５】実施例８ 実施例１に準じて、反応を5,6,7,8-テトラフルオロ-1-
(トランス-2-フルオロシクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸を使用して、5,6,8-トリ
フルオロ-1-(トランス-2-フルオロシクロプロピル)-1,4
-ジヒドロ-7-(5-メチル-2,3,4,5,6,7,-ヘキサヒドロ-1H
-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-3-キノリン
カルボン酸が生成した。
【００８６】実施例９ 実施例１に準じて、反応を8-ブロモ−6,7-ジフルオロ-1
-(トランス-2-フルオロシクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を使用して、融点が213
-215℃（分解）の8-ブロモ−6-フルオロ-1-(トランス-2
-フルオロシクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-7-(5-メチル-
2,3,4,5,6,7,-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン
-2-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸が生成した。
【００８７】実施例１０ 301mg(1mmol)の7-クロロ-6-フルオロ-1-(シス-2-フルオ
ロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフ
チリドン-3-カルボン酸を始めに室温で8mlのアセトニト
リルに入れ、320mg(2.1mmol)の5-メチル-2,3,4,5,6,7,-
ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジンを加え、そし
て混合物を室温で6時間撹拌した。不溶性物質を吸引濾
過し、アセトニトリルで洗浄し、融点が254-257℃（分
解）である6-フルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロ
ピル)-1,4-ジヒドロ-7-(5-メチル-2,3,4,5,6,7,-ヘキサ
ヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-
1,8-ナフチリドン-3-カルボン酸を296mg（理論値の74
％）で得た。これを4mlの暖めた1N 塩酸に溶解し、焼結
−ガラスフィルターで濾過した。6-フルオロ-１−(シス
-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-7-(5-メチ
ル-2,3,4,5,6,7,-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリ
ジン-2-イル)-4-オキソ-1,8-ナフチリドン-3-カルボン
酸塩酸塩が、いったん濃縮およびエタノールで処理した
濾過物から単離された。収量：219mg（理論値の50
％）、 融点：321-325℃（分解）。
【００８８】本発明の主な特徴および態様は次のとおり
である。 １． 一般式（I）
【００８９】
【化１３】
【００９０】Ｒ1は水素、場合によってはヒドロキシル
で置換されてもよいＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシカルボニル、場合によってはハロゲンで置換されて
もよいアセチル、または(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオ
キソール-4-イル)-メチルを表し、Ｒ2は水素、1-3個の
炭素原子を有し、場合によってはヒドロキシル、メトキ
シ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換
されてもよいアルキルを表すか、あるいは(5-メチル-2-
オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)-メチル、アセトキシ
メチルまたはピバロイルオキシメチルを表し、ｎは0ま
たは1を表し、Ｘ1はハロゲンまたはニトロを表し、Ｘ2
は水素、ハロゲン、アミノ、またはメチルを表し、Ａは
Ｎ、Ｃ-Ｈ、Ｃ-Ｆ、Ｃ-Ｃｌ、Ｃ-Ｂｒ、Ｃ-ＣＦ3、Ｃ-
ＯＣＨ3、Ｃ-ＯＣＨＦ2、Ｃ-ＣＨ3またはＣ-Ｃ≡ＣＨを
表す、の化合物、ならびにそれらの医薬的に利用しうる
水和物、および酸付加塩、加えてカルボン酸を基本とし
たアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩、および
グアニジニウム塩。
【００９１】２．前記式（I）の化合物中、Ｒ1が水素、
メチル、エチル、t-ブトキシカルボニル、アセチル、ト
リフルオロアセチル、またはトリクロロアセチルを表
し、Ｒ2が水素を表し、ｎは0または1を表し、Ｘ1が塩素
またはフッ素を表し、Ｘ2は水素、フッ素、アミノ、ま
たはメチルを表し、ＡはＮ、Ｃ-Ｈ、Ｃ-Ｆ、Ｃ-Ｃｌ、
Ｃ-Ｂｒ、Ｃ-ＣＦ3、Ｃ-ＯＣＨ3、Ｃ-ＯＣＨＦ2、Ｃ-Ｃ
Ｈ3またはＣ-Ｃ≡ＣＨを表す、上記１記載の化合物、な
らびにそれらの医薬的に利用しうる水和物、および酸付
加塩、加えてカルボン酸を基本としたアルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、銀塩、およびグアニジニウム塩。
【００９２】３．前記式（I）中、Ｒ1が水素、またはメ
チルを表し、Ｒ2が水素を表し、ｎが1を表し、Ｘ1がフ
ッ素を表し、Ｘ2が水素、フッ素、またはアミノを表
し、ＡがＮ、Ｃ-Ｈ、Ｃ-Ｆ、Ｃ-Ｃｌ、Ｃ-Ｂｒ、または
Ｃ-ＯＣＨ3を表す、上記１記載の化合物、ならびにそれ
らの医薬的に利用しうる水和物、および酸付加塩、加え
てカルボン酸を基本としたアルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩、銀塩、およびグアニジニウム塩。
【００９３】４．上記１ないし３のいずれか１項に記載
の鏡像異性体的に純粋な化合物。
【００９４】５．式（II）
【００９５】
【化１４】
【００９６】式中、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2およびＡは上記意味
を有し、そしてＹはハロゲン、および特にフッ素または
塩素を表す、の化合物を式（III）
【００９７】
【化１５】
【００９８】式中、Ｒ1およびｎは上記意味を有する、
の化合物と、場合によっては酸捕獲剤の存在下で反応さ
せて、そして任意の存在しうる保護基を除去することを
特徴とする、上記１ないし４記載の式（I）の化合物の
製造方法。
【００９９】６．対応するラセミ体を、光学的に活性な
Ｎ−（メト）−アクリロイルアミノ酸誘導体の光学的に
活性なポリマーで、有機溶媒を使用して分割することを
特徴とする、上記５の式（II）の鏡像異性体的に純粋な
中間体の製造方法。
【０１００】７．エチル 5,6,7,8-テトラフルオロ-1-
(トランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩、5,6,7,8-テトラフ
ルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-
ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、エチル 5,
6,7,8-テトラフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロ
ピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸
塩、5,6,7,8-テトラフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シク
ロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボ
ン酸、エチル 8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-(トランス-2
-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-
キノリンカルボン酸塩、8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-
(トランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、エチル 8-ブロモ-6,7
-ジフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4
-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩、8-ブロ
モ-6,7-ジフルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロピ
ル)-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、エ
チル 6,7-ジフルオロ-1-(トランス-2-フルオロ-シクロ
プロピル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノ
リンカルボン酸塩、6,7-ジフルオロ-1-(トランス-2-フ
ルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-
オキソ-3-キノリンカルボン酸、エチル 6,7-ジフルオロ
-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジヒドロ-8
-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩、6,7-ジ
フルオロ-1-(シス-2-フルオロ-シクロプロピル)-1,4-ジ
ヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、
から成る群からのラセミ体的、および鏡像異性体的に純
粋な化合物。
【０１０１】８．疾患を抑制する上記１ないし４の化合
物。
【０１０２】９．細菌の感染を抑制する上記１ないし４
の化合物。
【０１０３】１０．医薬品を調製するための上記１ない
し４の化合物の使用。
【０１０４】１１．上記１ないし４の化合物を含有する
医薬品。
【０１０５】１２．上記１ないし４の化合物を含有する
抗菌剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シユテフアン・ベーム ドイツ47800クレーフエルト・デルパーホ フシユトラーセ35 (72)発明者 ロルフ・グロサー ドイツ51373レーフエルクーゼン・ゲレル トシユトラーセ９ (72)発明者 クラウス・デイーター・ブレム ドイツ45661レクリングハウゼン・エベル ハルトシユトラーセ20 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン152アー (72)発明者 カール・ゲオルク・メツツガー ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ75

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（I） 【化１】 Ｒ1は水素、場合によってはヒドロキシルで置換されて
    もよいＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニ
    ル、場合によってはハロゲンで置換されてもよいアセチ
    ル、または(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イ
    ル)-メチルを表し、 Ｒ2は水素、1-3個の炭素原子を有し、場合によってはヒ
    ドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジ
    メチルアミノで置換されてもよいアルキルを表すか、あ
    るいは(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)-
    メチル、アセトキシメチルまたはピバロイルオキシメチ
    ルを表し、 ｎは0または1を表し、 Ｘ1はハロゲンまたはニトロを表し、 Ｘ2は水素、ハロゲン、アミノ、またはメチルを表し、 ＡはＮ、Ｃ-Ｈ、Ｃ-Ｆ、Ｃ-Ｃｌ、Ｃ-Ｂｒ、Ｃ-ＣＦ3、
    Ｃ-ＯＣＨ3、 Ｃ-ＯＣＨＦ2、Ｃ-ＣＨ3またはＣ-Ｃ≡ＣＨを表す、の
    化合物、ならびにそれらの医薬的に利用しうる水和物、
    および酸付加塩、加えてカルボン酸を基本としたアルカ
    リ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩、およびグアニジ
    ニウム塩。
  2. 【請求項２】 式（II） 【化２】 式中、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2およびＡは上記意味を有し、そし
    てＹはハロゲン、および特にフッ素または塩素を表す、
    の化合物を式（III） 【化３】 式中、Ｒ1およびｎは上記意味を有する、の化合物と、
    場合によっては酸捕捉剤の存在下で反応させて、そして
    場合により存在しうる保護基を除去することを特徴とす
    る、請求項１記載の式（I）の化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１の化合物を含有する医薬品。
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