FI73195C - Foerfarande foer framstaellning av alkansyror, vilka i -staellning aer substituerade med en aromatisk grupp, och estrar daerav, nya mellanprodukter och deras framstaellning. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av alkansyror, vilka i -staellning aer substituerade med en aromatisk grupp, och estrar daerav, nya mellanprodukter och deras framstaellning. Download PDF

Info

Publication number
FI73195C
FI73195C FI812820A FI812820A FI73195C FI 73195 C FI73195 C FI 73195C FI 812820 A FI812820 A FI 812820A FI 812820 A FI812820 A FI 812820A FI 73195 C FI73195 C FI 73195C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
mixture
water
yield
Prior art date
Application number
FI812820A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI73195B (fi
FI812820L (fi
Inventor
Genichi Tsuchihashi
Shuichi Mitamura
Kouji Kitajima
Original Assignee
Syntex Pharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27519313&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI73195(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP55125355A external-priority patent/JPS5750956A/ja
Priority claimed from JP55143042A external-priority patent/JPS5767535A/ja
Priority claimed from JP55157049A external-priority patent/JPS5798232A/ja
Priority claimed from JP1170081A external-priority patent/JPS57128661A/ja
Priority claimed from JP9097981A external-priority patent/JPS5810537A/ja
Application filed by Syntex Pharma Int filed Critical Syntex Pharma Int
Publication of FI812820L publication Critical patent/FI812820L/fi
Priority to FI862106A priority Critical patent/FI75336C/fi
Publication of FI73195B publication Critical patent/FI73195B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73195C publication Critical patent/FI73195C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/307—Compounds having groups having acetal carbon atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 73195
Menetelmä ct-asemassa aromaattisella ryhmällä substituoitu-jen alkaanihappojen ja niiden estereiden valmistamiseksi, uudet välituotteet ja niiden valmistus 5 Tämä keksintö kohdistuu uuteen menetelmään <*-asemassa aromaattisella ryhmällä substituoitujen alkaanihappojen ja niiden estereiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, R1 1 2
Ar - CH - COOR (I) 10 jossa Ar on fepyyli; 4-X-fenyyli, jossa X on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi halogeenialkoksi, fenyyli, asetamino tai 1-okso-2-isoindolinyyli; 2-tienyyli tai 6-metoksi-2-naftyyli; ja R on vety tai tyydytetty ali- 15 faattinen ryhmä tai Ar ja R voivat yhdessä muodostaa kondensoituneen renkaan sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat 2 liittyneet; ja R on vety, alkyyli tai hydroksialkyyli, ja uusiin välituotteisiin, jotka ovat käyttökelpoisia ko. menetelmässä sekä niiden valmistukseen.
20 Monet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti arvokkaita. Esimerkiksi o*— (4-isobutyylifenyyli)propionihap- po, joka vastaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Ar on 1 2 4-isobutyylifenyyli, R on metyyli ja R on vety, tunnetaan nimellä "Ibuprofen", joka on anti-inflamatoorinen lääkeyh- 25 diste. et- (6-metoksi-2-naf tyyli)propionihappo, joka vastaa kaavan X mukaista yhdistettä, jossa Ar on 6-metoksi-2-1 2 naftyyli, R on metyyli ja R on vety, tunnetaan nimellä "Naproxen". d—(4-difluorimetoksifenyyli)isovaleriaanahappo, joka vastaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Ar on 4-30 difluorimetoksifenyyli, R on isopropyyli ja R on vety, on erittäin tehokas pyretroidi-insektisiidien happo-osana.
Tähän asti on tunnettu monta menetelmää ot-asemassa aromaattisella ryhmällä substituoitujen alkaanihappojen valmistamiseksi. Näitä kuvataan pääkohdiltaan seuraavassa 35 et- (4-isobutyylifenyyli) propionihapon (Ibuprofen) valmistukseen viitaten.
2 73195 (1) Menetelmä, jossa annetaan 4-isobutyylifenyyli-etikkahapon esterin, joka on valmistettu kahdessa vaiheessa 4-isobutyyliasetofenonista, reagoida alkyylikarbonaatin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin muodostuu vastaava 5 maloniesteri, metyloidaan maloniesteri metyylijodidilla, hydrolysoidaan metylaatiotuote ja hajotetaan sen jälkeen tuote termisesti, jolloin saadaan haluttu propionihappo (GB-patentti nro 971 700).
(2) Menetelmä, jossa muunnetaan 4-isobutyyliaseto- 10 fenoni vastaavaksi hydantoiiniksi kaliumsyanidin ja ammo- niumkarbonaatin avulla, hydrolysoidaan hydantoiini ot—amino-hapoksi, alkyloidaan tämä dialkyyliaminoyhdisteeksi, pelkistetään tämä Of-(4-isobutyylifenyyli) propionihapoksi (GB-patentti nro 1 16 7 192) .
15 (3) Menetelmä, jossa suoritetaan Darzenin reaktio 4- isobutyyliasetofenonilla ja monokloorietikkahapolla, jolloin muodostuu vastaava epoksikarboksyyliesteri, hydrolysoidaan esteri, dekarboksyloidaan hydrolysoitu tuote Ot-(4-isobutyylifenyyli)propionaldehydiksi ja haptetaan aldehydi 20 halutuksi propionihapoksi (GB-patentti nro 1 160 725).
(4) Menetelmä, jossa suoritetaan kondensaatioreak-tio 4-isobutyylibentsaldehydin ja formaldehydimerkaptaali- 5- oksidin välillä, jolloin muodostuu keteenimerkaptaali-S-oksidi, antamalla tämän reagoida tionyylikloridin kanssa, 25 jolloin muodostuu OC-klooriketeeni-merkaptaali, esteröidään tämä C(- (4-isobutyylifenyyli) -QC-alkyylitioetikkahapon esteriksi, joka metyloidaan, hydrolysoidaan ja poistetaan rikki pelkistäen, tässä järjestyksessä, jolloin saadaan haluttu propionihappo (US-patentti nro 4 242 519).
30 Menetelmiin (1) ja (4) kuuluu monta reaktiovaihetta, jotka eivät ole edullisia teknillisessä mittakaavassa. Menetelmä(2) on tässä suhteessa epäedullinen, koska siihen liittyy vaihe, jossa käytetään myrkyllistä yhdistettä, kuten kaliumsyanidia.
35 Menetelmät (1) ja(3) ovat taloudellisesti epäedulli sia, koska alkuvaiheessa liitetty etoksikarbonyyliryhmä poistetaan lopuksi viimeisen vaiheen dekarboksylaatiossa.
3 73195 Tämän takia on ilmeistä, että uuden ja teollisesti edullisen menetelmän esittäminen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseen tulee suuresti myötävaikuttamaan alan teknologian kehitystä.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten et-asemassa aromaattisella ryhmällä substituoitujen alkaani-happojen ja niiden estereiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että hydrolysoidaan inertissä liuottimessa lämpötilassa
0-250°C, edullisesti 50-180°C:ssa, tai käsitellään happi-10 affiniteettia omaavalla aineella kuten joditrialkyylisi-laanilla, trialkyylisilyyliperfluorialkaanisulfonaatilla tai Lewis-hapolla <*-sulfonyylioksiketoniasetaalia, jolla on kaava II
„ c OR3 OSO„-R5
Ar - C - CH - R1 (II) • 4
OR
1 3 4 jossa Ar ja R merkitsevät samaa kuin edellä, R ja R ovat 20 toisistaan riippumatta alkyyliryhmä tai muodostavat yhdessä alkeeniryhmän? R^ on alempi alkyyli, alempi halogeenialkyy- li, fenyyli, alempi alkyylifenyyli, halogeenifenyyli tai d- tai I-kamforyyli.
Käsite "aromaattinen ryhmä", on tässä julkaisussa 25 ymmärrettävä laajimmassa merkityksessään ja se merkitsee syklistä yhdistettä, jolla on aromaattisuutta. Aromaattisuus tarkoittaa ilmiötä, jossa rengas on stabilisoitu TT-elektro-nien delokalisaation takia. Yleensä syklinen yhdiste, jolla on (4n + 2) konjugoitua ΤΓ-elektronia, on stabiili ja osoit-30 taa aromaattisuutta. Näin ollen tässä käytettä käsite aromaattinen ryhmä viittaa ryhmään yhdisteitä, joilla on (4n + 2) konjugoituja 7T-elektroneja päärenkaassa. Tämä ryhmä voidaan karkeasti luokitella aryyliryhmiin, joissa mahdollisesti on ainakin yksi substituentti, ja heteroaromaattisiin 35 ryhmiin, joissa mahdollisesti on ainakin yksi substituentti, joita ryhmiä kuvataan yksityiskohtaisesti jäljempänä.
4 73195 (a) Aryyliryhmät, joissa mahdollisesti on ainakin yksi substituentti. Aryyliryhmät ovat aromaattisia hiilivetyjä tyypiltään monosyklisiä, polysyklisiä tai kondensoituneita polysyklisiä ja näihin kuuluvat esimerkiksi fenyyli, bife-5 nyyli ja naftyyli.
Aryyliryhmät voivat olla substituoimattomia tai niissä voi olla yksi tai useampi substituentti aromaattisessa renkaassa. Esimerkkejä substituenteista ovat halogeenit, kuten kloori ja fluori; alemmat alkyylit, kuten metyyli, 10 etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli ja tert-butyyli; alemmat alkoksit, kuten metoksi ja etoksi; alemmat halogeenialkoksit, kuten difluorimetoksi; ja asyyli-aminoryhmät, kuten asetyyliamino. Kun näitä substituentteja on läsnä, ne ovat mieluummin aromaattisessa renkaassa.
15 (b) Heteroaromaattiset ryhmät, joissa mahdollisesti on ainakin yksi substituentti.
Heteroaromaattinen ryhmä voi olla monosyklistä tyyppiä. Heteroaromaattisen renkaan heteroatomina voi olla rikki. Esimerkki tällaisesta heteroaromaattisesta ryhmästä on 20 2-tienyyli.
Käsitteellä "tyydytetty alifaattinen ryhmä" tarkoitetaan suoraa, haarautunutta tai syklistä tyydytettyä hiili-vetyketjua, jossa yleensä on 1-10, mieluummin 1-6 hiiliatomia. Esimerkkeinä tällaisista tyydytetyistä alifaattisista 25 ryhmistä ovat suorat tai haarautuneet, joissa on 1-6 hiili-atomia, erityisesti lyhytketjuiset alkyyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert.-butyyli, n-pentyyli, isoamyyli ja n-heksyyli; ja sykliset alkyyliryhmät, joissa on 3-10 hiiliatomia, eri-30 tyisesti sykliset alkyyliryhmät, joissa on 3-7 hiiliatomia, kuten syklopropyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, syklo-heptyyli.
Termit "alkyyliryhmä" ja "alkeeniryhmä" voivat tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita hiilivetyjä ja al-35 keeniryhmät mieluummin lyhytketjuisia alkeeniryhmiä, kuten etyleeni, propyleeni, butyleeni, trimetyleeni tai tetrame-tyleeni.
5 73195 Käsitellä "lyhytketjuinen" tarkoitetaan, että ryhmässä tai yhdisteessä ei ole enemmän kuin 6, mieluummin ei enemmän kuin 4 hiiliatomia.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan II mukainen 5 yhdiste, joka on erityinen asetaaliyhdiste, jossa on sulfo- 5 nyylioksiryhmä (OSC^R 2-asemassa ja aromaattinen ryhmä (Ar) 1-asemassa, hydrolysoidaan, jolloin tapahtuu ainulaatuinen reaktio, jossa sulfonyylioksiryhmä lohkoutuu ja aromaattinen ryhmä siirtyy 2-asemaan, jolloin muodostuu oL-asemassa 10 aromaattisella ryhmällä substituoitu kaavan I mukainen al-kaanihappo.
Hydrolyysireaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa. Esimerkkejä inerteistä liuottimista ovat aproottiset polaariset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi 15 (DMF), dimetyylisulfoksidi (DMSO), 1,3-dimetyyli-2-imidatso-lidinoni (DMI), 1,4-dioksaani, tetrahydrofuraani (THF), di-etyleeniglykolin dimetyylieetteri (diglymi), heksametyyli-fosforitriamidi (HMPA), 1,2-dimetoksietaani ja pyridiini; ja proottiset polaariset liuottimet, kuten metanoli, etano-20 li, etyleeniglykoli ja etikkahappo. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksinään tai kahden tai kolmen seoksina.
Reaktiolämpötila ei ole ratkaiseva ja sitä voidaan muunnella lähtöaineen II tyypin mukaan jne. Yleensä käytetään lämpötilaa noin 0°C ja noin 250°C välillä, mieluummin 25 huoneen lämpötilasta noin 200°C:seen. Reaktion nopeuttamiseksi suoritetaan reaktio korotetussa lämpötilassa, mielellään noin 40°C:sta reaktkioseoksen refluksointilämpötilaan, mieluummin noin 50°C:sta noin 180°C:seen. Reaktio voidaan suorittaa atmosfäärisessä tai korotetussa paineessa.
30 Kaavan II mukaisen yhdisteen hydrolyysiin tarvittava vesi voidaan lisätä ennalta edellä luetteloidussa liuottimessa ja kaavan II mukainen yhdiste voidaan sekoittaa liuot-timeen reaktion suorittamiseksi. Tai on mahdollista sekoittaa kaavan II mukainen yhdiste liuottimeen, lisätä vettä 35 seokseen ja antaa veden reagoida yhdisteen II kanssa.
6 73195
Vaihtoehtoisesti kuumennetaan kaavan II mukainen yhdiste edellä olevalla lämpötilavälillä edellä olevassa liuottimessa vedettömissä olosuhteissa ja vesi lisätään sen jälkeen kaavan II mukaisen yhdisteen hydrolysoimiseksi (ks.
5 esimerkit 31 ja 35 jäljempänä).
Menettelyn helppouden vuoksi on tarkoituksenmukaista lisätä kaavan II mukainen yhdiste veden ja edellä mainitun polaarisen liuottimen seokseen.
Hydrolyysiin tarvittava vesimäärä ei ole kriittinen 10 ja sitä voidaan vaihdella laajasti riippuen siitä, mitä kaavan II mukaista yhdistettä käytetään, reaktio-olosuhteista jne. Yleensä käytetään ainakin 1 mooli vettä, mielellään vähintään 5 moolia yhtä moolia kaavan II mukaista yhdistettä kohti. Jos käytetään liian suurta vesimäärää, pienenee 15 kaavan II mukaisen yhdisteen liukoisuus. Ei ole siis edullista käyttää liian suuria vesimääriä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen asetaaliosan ei-toivot-tu pilkkoutuminen happamissa olosuhteissa estetään suorittamalla hydrolyysi mieluummin neutraaleissa tai emäksisis-20 sä (pH noin 7-14) olosuhteissa.
5
Koska 2-aseman sulfonyylioksiryhmä {-OSO„-R ) hydro- 5 2 lyysireaktiossa lohkoutuu sulfonihappona R SO^H, on tarkoituksenmukaista lisätä emästä reaktiosysteemiin, jotta reak-tiosysteemi pysyisi neutraalina tai emäksisenä reaktion 25 aikana. Esimerkkeinä emäksistä, joita voidaan käyttää tähän tarkoitukseen, ovat alkalimetallihydroksidit, kuten kali umhydroksi di ja natriumhydroksidi; alkaliset maa-alkali-metallihydroksidit, kuten magnesiumhydroksidi ja kalsium-hydroksidi; alkalimetallikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaa-30 tit, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti; alkaliset maa-alkalimetallikarbonaatit, kuten magnesium- ja kal-siumkarbonaatti; alkalimetallibikarbonaatit, kuten kalium-ja natriumbikarbonaatti; alkalimetallikarboksylaatit, kuten natriumformiaatti, natriumasetaatti, kaliumasetaatti 35 ja natriumpropionaatti; alkalimetallifosfaatit, kuten natrium- ja kaliumfosfaatti; ja orgaaniset tertiääriset amiinit, kuten pyridiini, trietyyliamiini ja tributyyliamiini.
7 73195 Näitä epäorgaanisia ja orgaanisia emäksiä on yleensä tarkoituksenmukaista käyttää ainakin 1 ekvivalentti mieluummin 1-10 ekvivalenttia kaavan II mukaisen yhdisteen mooli-määrää kohti.
5 Hydrolyysireaktio voidaan yleensä suorittaa loppuun noin 1 - noin 250 tunnin kuluessa, mutta tämä riippuu kaa van II mukaisen lähtöaineen tyypistä ja reaktio-olosuhteista .
Edellä olevassa hydrolyysireaktiossa lohkoutuu kaa-10 van II mukaisen yhdisteen 2-asemassa oleva sulfonyylioksi- 5 ryhmä (-OSC^-R ) ja aromaattinen ryhmä (Ar) 1-asemassa siirtyy 2-asemaan. Samanaikaisesti lohkoutuu jompikumpi asetaa-3 4 liryhmistä -OR tai -OR ja jäljelle jäänyt asetaaliryhmä 2 muodostaa ryhmän -OR kaavan I mukaisessa yhdisteessä 2 15 (jossa R on alkyyliryhmä). Hydrolyysiolosuhteista riippuen, varsinkin voimakkaasti emäksisissä olosuhteissa, hydrolysoituu muodostunut esteri (I) (kaavan I mukainen 2 yhdiste, jossa R on alkyyliryhmä) edelleen muodostaen kaa- 2 van I mukaisen yhdisteen, jossa R on vety.
3 4 20 Kun kaavan II mukainen yhdiste, jossa R ja R yh dessä muodostavat alkeeniryhmän, hydrolysoidaan, saadaan 2 vastaava kaavan I mukainen tuote, ]ossa R on hydroksial-kyyliryhmä.
Keksinnön menetelmän toisen sovellutusmuodon mukaan 25 käsitellään kaavan II mukainen yhdiste aineella, jolla on happiaffiniteetti. On keksitty, että tämän käsittelyn seurauksena kaavan II mukaisen yhdisteen 2-asemassa oleva 5 sulfonyylioksiryhmä (-OSO2-R ) lohkoutuu ja 1-asemassa oleva aromaattinen ryhmä (Ar) siirtyy 2-asemaan, jolloin muo- 30 dostuu kaavan I mukainen yhdiste. Tässäkin reaktiossa jom- 3 4 pikumpi kaavan II mukaisen yhdisteen -OR - tai -OR -ryh- 2 mistä muodostaa kaavan I mukaisen tuotteen -OR -ryhmän.
Tämän reaktion tuotteena on siis kaavan I mukainen esteri, 2 jossa R on alkyyliryhmä.
35 Käsite "happiaffiniteettia omaava aine" tarkoittaa yhdistettä, jolla on kyky koordinoitua sillä tavalla, että se vastaanottaa happiatomista vapaan elektroniparin.
73195
Eriteltynä esimerkkeinä aineista, joilla on happiaffiniteet-ti, ovat seuraavat:
(a) Joditrialkyylisilaanit, joilla on kaava III
A1 5 A2-Si-I (III) k3 12 3 jossa A , A ja A ovat identtisiä tai erityyppisiä alkyyli-10 ryhmiä, erityisesti lyhytketjuisia alkyyliryhmiä, kuten jo-ditrimetyylisilaani ja joditrietyylisilaani.
(b) trialkyylisilyyliperfluorialkyylisulfonaatit, joilla on kaava IV
A1 ie 2 1 4 13 A -Si-SO.,-A (IV) I ^ A3 4 jossa R on perfluorialkyyliryhmä, erityisesti lyhytketjui- 12 3 20 nen perfluorialkyyliryhmä ja A , A ja A ovat edellä määritellyn mukaisia ryhmiä; kuten trimetyylisilyylitrifluori-metaanisulfonaatti ja trimetyylisilyylipentafluorietaani-sulfonaatti.
(c) Lewis-hapot, kuten alumiinikloridi, alumiinibro-25 midi, sinkkikloridi, tinakloridi, titaanikloridi, boorifluo- ridi ja ferrikloridi.
Näitä yhdisteitä, joilla on happiaffiniteetti, voidaan käyttää yksin tai kahden tai kolmen seoksena. Erityisen sopivia happiaffiniteettia omaavia yhdisteitä ovat joditri-30 metyylisilaani, trimetyylisilyylitrifluorimetaanisulfonaat-ti, ferrikloridi, alumiinikloridi ja tinakloridi.
Käytetyn happiaffiniteettia omaavan aineen määrää ei ole tarkoin rajoitettu ja sitä voidaan muunnella laajasti kaavan II mukaisen yhdisteen ja/tai aineen mukaan. Yleensä 35 sitä käytetään vähintään 0,1 moolia, mielellään 0,2-5,0 moolia, mieluummin 1,0 - 2,0 moolia kaavan II mukaisen yhdisteen moolimäärää kohti.
9 731 95
Kaavan II mukaisen yhdisteen käsitteleminen happiaffi-niteettia omaavalla aineella, voidaan suorittaa ilman liuotinta. Yleensä on tarkoituksenmukaista suorittaa käsittely liuottimessa, erityisesti aproottisessa liuottimessa. Esi-5 merkiksi, kun käytetään happiaffiniteettiä omaavina aineina Lewis-happoa tai joditrialkyylisilaania, saadaan erityisen hyviä tuloksia käyttämällä liuottimina halogenoituja hiilivetyjä, kuten metyleenikloridia, kloroformia ja 1,2-dikloo-rietaania. Kun käsittelyyn käytetään trialkyylisilyyliper-10 fluorialkaanisulfonaattia, ovat halogenoidut hiilivedyt, asetonitriili ja ortoformiaatit sopivia liuottimina.
Tämän sovellutusmuodon reaktiot sujuvat hyvin rauhallisesti lievissä olosuhteissa. Käsittelylämpötila on noin -40 - +150°C, edullisesti noin -20 - +100°C, edullisimmin 15 noin -10 - +90°C.
Käsittelemällä kaavan II mukainen yhdiste happiaffi-niteettia omaavalla aineella näissä olosuhteissa, saadaan tuotteena kaavan I mukainen yhdiste. Kun happiaffiniteettiä omaava aine on Lewis-happo, voi aine ja tuote joskus muo-20 dostaa kompleksiyhdisteen. Tässä tapauksessa voidaan erottaa tuote lisäämällä vettä reaktioseokseen kompleksiyhdisteen hajottamiseksi, jonka jälkeen käytetään tavanomaisia erotusmenetelmiä.
Tämän keksinnön menetelmällä valmistettu kaavan I mu-25 kainen yhdiste voidaan erottaa reaktioseoksesta tunnetuilla menetelmillä, kuten uutolla kromatografiällä, tislauksella ja kiteytyksellä.
13 4
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Ar, R , R , R ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä kaavan II määrittelyn 30 yhteydessä ja joita käytetään tämän menetelmän lähtöaineina, ovat uusia yhdisteitä, joita ei ole kuvattu kirjallisuudessa ja ne muodostavat osan keksinnöstä.
Kaavassa II Ar ja R voivat muodostaa kondensoituneen renkaan sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sidotut. Esi-
A
35 merkkinä kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa Ar ja R
muodostavat kondensoituneen renkaan, on: 5 10 731 95 R30 \^OR4 r 0S02“R^
Hydrolysoimalla tämä yhdiste tai antamalla sen reagoida happiaffiniteettia omaavan yhdisteen kanssa tämän keksinnön menetelmän mukaan, saadaan vastaavasti: 10 ---coor2
Keksinnön mukaisesti kaavan IX mukaiset yhdisteet voi-15 daan syntetisoida halogeeniketoneista, joilla on kaava V
O X
Ar-C-CH-R1 (V) 20 jossa X on halogeeniatomi ja Ar ja R1 ovat edellä määritellyn mukaisia ryhmiä, seuraavan reaktiokaavion mukaan. Reaktiokaavio O X 3 OR3 OH R "S02“Hal OR3OS09-R5 25 Ar-C-CH-R1 R °?-> Ar-C CH-R1 tai (R S°2Ar-C — CH-R1 \ / OH4 iR4 (V)\ r3om / r4om (ii) \, OR3 / (VI)
Ar-C— CH-R1 \ /
30 O
(VII)
Edellä olevassa reaktiokaaviossa on M alkalimetalli 1 3 ja Hai halogeeniatomi erityisesti klooriatomi ja Ar, R , R , 4 5 R , R 3a X ovat edellä määritellyn mukaisia ryhmiä.
35 Kaavan V mukainen yhdiste voidaan helposti valmistaa
antamalla yhdisteen jolla on kaava VII
731 95 11
X
R1-CH-C0C1 (VIII)
jossa R ja X ovat edellä määritellyn mukaisia ryhmiä, rea-5 goida Friedel-Craftsin reaktiossa yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX
Ar-H (IX)
jossa Ar on edellä määritellyn mukainen ryhmä tai haloge-10 noimalla tunnetulla tavalla yhdiste, jolla on kaava X
0
Ar-C-CH2-R1 (X) jossa Ar ja R ovat edellä määritellyn mukaisia ryhmiä.
15 Reaktiokaavion reaktiovaihta kuvataan yksityiskohtai sesti seuraavassa.
Vaihe (V)—HVI) Tämä reaktiovaihe muodostuu alkalimetallialkoksidin 3 (R OM) ja kaavan (V) mukaisen yhdisteen välisestä reaktios- 3 20 ta vastaavan alkoholin (R OH) läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan VI mukainen <*-hydroksiketoniasetaali. Tässä reaktiovaiheessa valmistetussa kaavan VI mukaisessa yhdis-3 4 teessä ovat R ja R samanlaisia ryhmiä. Alkalimetallialkok-sidina voidaan hyvin käyttää natriumalkoksideja ja kalium-25 alkoksideja. Natriumalkoksidien käyttö on edullista niiden alhaisen hinnan takia. Alkalimetallioksidin määrä on tavallisesti vähintään 1 mooli kaavan V mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti ja reaktio voidaan suorittaa nopeasti loppuun, jos sitä käytetään 1,5-3 moolin määrissä yhtä moolia kaavan 30 V mukaista yhdistettä kohti. Läsnäolevan alkoholin määrä voi olla ainakin 1 mooli yhtä moolia kaavan V mukaista yhdistettä kohti. On edullista käyttää ylimäärä alkoholia, jolloin se toimii myös liuottimena. On myös mahdollista lisätä aproottinen liuotin, kuten dietyylieetteri, tetrahydro-35 furaani, DMF tai 1,2-dimetoksietaani, joka ei osallistu reaktioon. Reaktio edistyy rauhallisesti -20 - noin 100°C:n lämpötiloissa. Menetelmän yksinkertaistamiseksi suoritetaan reaktio mielellään huoneen lämpötilasta 60°C:seen.
12 731 95
Toisen sovellutusmuodon mukaan voidaan tämä reaktio- vaihe suorittaa antamalla kaavan V mukaisen yhdisteen rea- 3 goida aikaiimetallialkoksidin (R OM) kanssa aproottisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa 5 tai 1,2-dimetoksietaanissa, jolloin muodostuu kaavan VII mukainen epoksidituote ja antamalla tämän reagoida alkoholin 4 (R OH) kanssa katalyyttisen alkalimetallialkoksidimäärän läsnäollessa, jolloin saadaan o^-hydroksiketoniasetaali (VI) (ks. esimerkit 8 ja 9). Tällä menetelmällä voidaan myös val- 3 4 10 mistaa kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R ja R ovat erilaisia ryhmiä.
Kaavan V mukaisen yhdisteen ja alkalimetallialkoksidin 3 (R OM) välinen reaktio voidaan tavallisesti suorittaa 0 -60°C:n lämpötilassa käyttäen 1-3 moolia alkalimetallialkok-15 sidia yhtä moolia kaavan V mukaista yhdistettä kohti. Kaavan 4 VII mukaisen yhdisteen ja alkoholin R OH välinen reaktio voidaan tavallisesti suorittaa noin 0°C ja 100°C välissä olevassa lämpötilassa käyttämällä vähintään 1 mooli alkoholia yhtä moolia kaavan VII mukaista yhdistettä kohti. On 20 edullista käyttää ylimäärä alkoholia, ja jolloin se toimii myös liuottimena.
Tämän reaktiovaiheen lisäsovellutusmuodon mukaan annetaan kaavan V mukaisen (A-halogeeniketonin reagoida kaksiarvoisen alkoholin, kuten etyleeniglykolin, propyleeniglykolin 25 tai 1,3-propyylidiolin läsnäollessa kaksiarvoisen alkoholin yksiarvoisen suolan ja alkalimetallin kanssa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen ol-hydroksiketoniasetaali. Tämän me- 3
netelmän avulla saadaan kaavan VI mukainen tuote, jossa R
4 3a R yhdessä muodostavat alkeeniryhmän, kuten etyleeni, 30 propyleeni tai trimetyleeni (ks. esimerkki 111).
Reaktio voidaan yleensä suorittaa 0-100°C:ssa käyttämällä vähintään 1 mooli, mieluummin 1,5-3 moolia kaksiarvoisen alkoholin monoalkalimetallisuolaa vähintään 0,5, mieluummin 2-10 moolia kaksiarvoista alkoholia kohti. Reak-35 tioon voidaan lisätä aproottinen liuotin, kuten dietyyli-eetteri, tetrahydrofuraani tai 1,2-dimetoksietaani, mikä ei osallistu reaktioon.
13 731 95
Edellä olevassa reaktiovaiheessa saadut kaavan VI mukaiset tuotteet, joissa Ar on muu ryhmä kuin fenyyli- tai 4-kloorifenyyliryhmä ja ne, joissa R on muu ryhmä kuin vety, ovat uusia yhdisteitä, joita ei ole kuvattu kirjallisuudessa; 5 näitä uusia yhdisteitä on kuvattu tästä hakemuksesta jakamalla erotetussa patenttihakemuksessa 862 106.
Vaihe VI —»II
Tämän reaktiovaiheen, jossa muodostuu kaavan II mukainen tuote, muodostaa O-sulfonyloivan yhdisteen, jonka kaava 5 5 10 on R -SO^-Hal tai (R ja kaavan VI mukaisen Λ-hydrok- siketoniasetaalin, joka on saatu edellä olevassa reaktiovaiheessa, välinen reaktio. Esimerkkeinä O-sulfonyloivista yhdisteistä ovat aromaattisella ryhmällä substituoidut sulfo-nyylihalogenidit, kuten bentseenisulfonyylikloridi, p-to-15 lueenisulfonyylikloridi, p-bromibentseenisulfonyylikloridi, p-nitrobentseenisulfonyylikloridi, ja naftaleenisulfonyyli-kloridi; ja alkaanisulfonyylihalogenidit tai alkaanisulfoni-anhydridit, kuten metaanisulfonyylikloridi, butaanisulfonyy-likloridi, metaanisulfonanhydridi, trifluorimetaanisulfonan-20 hydridi, d-1O-kamferisulfonyylikloridi ja 1-10-kamferisul-fonyylikloridi.
Reaktio suoritetaan mieluummin neutraaleissa tai emäksisissä olosuhteissa ja tämän takia voidaan reaktio suorittaa menestyksellisesti, kun vähintään 1 mooli tertiääris-25 tä amiinia, kuten trietyyliamiinipyridiini tai 4-dimetyyli-aminopyridiini on läsnä 1 moolia kaavan VI mukaista yhdistettä kohti. Tällä tavalla reaktio voidaan suorittaa suhteellisen alhaisessa lämpötilassa noin 0°C:sta huoneen lämpötilaan. On myös mahdollista lisätä aproottista liuotinta, 30 kuten metyleenikloridi tai dietyylieetteri, joka ei osallistu reaktioon.
Edellä kuvatulla tavalla voidaan tämän keksinnön menetelmässä käytettyä kaavan II mukaista lähtöainetta valmistaa kahdessa vaiheessa kaavan V mukaisesta <X-halogeeniketonis-35 ta. Lähtöaine voidaan myös valmistaa toisilla menetelmillä, kuten menetelmällä, jossa hapetetaan 1-(aromaattinen ryhmä)-1-alkoksi-1-alkeeni, jolla on kaava XI
731 95 14 OR3
Ar-C=CH-R1 (XI) 1 3 jossa Ar, R ja R ovat edellä määritellyn mukaisia ryhmiä, 5 jolloin muodostuu kaavan VII mukainen epoksidiyhdiste, valmistamalla tästä epoksidiyhdisteestä kaavan VI mukaisen &-hydroksiketoniasetaalin ja suorittamalla tämän lisäksi reak-tiovaihe (VI)—>(II); menetelmällä, jossa asetaalisoidaan vastaava <*-sulfonyylioksiketoni kaavan II mukaiseksi yhdis-10 teeksi; ja menetelmällä, jossa pelkistetään kaavan XII mukainen ot-oksiketoniasetaali, jossa
OR3 O
Ar - C - CR1 (XII) ' 4
15 OR
1 3 4
Ar, R , R ]a R ovat edellä määritellyn mukaisia ryhmiä, jolloin muodostuu kaavan VI mukainen ot-hydroksiketoniasetaa-li ja suorittamalla tällä reaktiovaihe (VI)—?(II).
Kaavan II mukainen Λ-sulfonyylioksiketoniasetaali, 20 joka on tämän keksinnön menetelmän lähtöaineena, voidaan siis valmistaa monella helpolla menetelmällä, joissa on vähän reaktiovaiheita.
Kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, jotka voidaan valmistaa tämän keksinnön menetelmällä, kuuluu monta yhdistettä, 25 jotka ovat käyttökelpoisia lääkeaineina ja maatalouskemikaaleina. Tyypillisiä esimerkkejä tällaisista käyttökelpoisista yhdisteistä ovat: Ibuprofen, Naproxen ja (1-okso- 2-isoindolinyyli)fenyyli7propionihappo (anti-inflamatorinen yhdiste Indoprofen). Tyypillisiin esimerkkeihin kuuluvat 30 myös **- (2-tienyyli) propionihappo, metyyli-0t-(4-asetyyliami-nofenyyli) propionaatti, ot-^4-tert-butyyli) fenyyli7isovale-riaanahappo, metyyli-01- (4-alkoksifenyyli) isovaleraatit, Λ-(4-bifenylyyli) propionihappo, metyyli-<X- (4-difluorimetoksife-nyyli) isovaleraatti ja metyyli-**- (4-alkoksifenyyli)propionaa-35 tit, jotka ovat tunnettuja tärkeitä synteettisiä välituotteita anti-inflamatorisille lääkeaineille ja insektisideille.
Seuraavat esimerkit kuvaavat kyseistä keksintöä yksityiskohtaisemmin .
15 731 95
Esimerkki Yhdiste vastaa kaavaa
1 II
2 V
3 VI
4 V
5 VI
6-7 II
8 VII
9 VI
10 II
11 V
12 VI
13 II
14 VI
15-16 II
17 VI
18-20 II
21-64 I
65 VI
66 II
67 I
68-69 II
70 VI
71 V
72 VI
73 II
74 VI
75-76 II
77 V
78 VI
79 II
80 VI & II
81 I
82 VI
83 II
84 V
85 VI
86 II
87 I
88 VI
89 II
90-91 I
92 VI
93 II
94-95 I
96 V
97 VI
98 II
99 V
100 VI
101 II
102-104 I
105 VI
106 II
107 I
108 VI
109 II
110 I
111 VI
112 II
113-115 I
116 II
117 I
118 II
119 VI 4 II
120 I
16 73195
Esimerkki 1 9,81 g p-tolueenisulfonyylikloridia liuotettiin 10 ml:aan. vedetöntä pyridiiniä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin tipoittain 10 minuu-5 tissa 6,65 g:n OC-hydroksipropiofenonidimetyyliasetaalin ja 10 ml:n vedettömän pyridiinin liuos ja seosta sekoitettiin 48 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jää.veteen 200 ml ja sekoitettiin kaksi tuntia. Saatu saostuma kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin alipaineessa kalium-10 hydroksidin yllä tuottaen 10,91 g Of- (p-tolueenisulfonyyli-oksi)propiofenonidimetyyliasetaalia värittöminä kiteinä.
Saanto 92 %, sp. 62-63°C (petrolieetteristä).
IR (KBr): 1360, 1190, 1175, 1090, 1060, 1040, 910, 710 cm ^.
15 NMR (CDC13) : <5 1,07 (3H, d, J = 6 Hz) , 2,73 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,95 (1H, q, J = 6 Hz), 7,33 (7H, m), 7,77 (2H, d, J = 9 Hz).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci8H22°5S·*·
Laskettu: C 61,70 H 6,33 S 9,15 % 20 Saatu: C 61,72 H 6,26 S 9,19 %
Esimerkki 2 19,0 g p-isobutyylipropiofenonia liuotettiin 15 ml:n vedettömän dietyylieetterin ja 5 ml:n vedettömän dioksaanin seokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpö-25 tilassa. Bromia (17,6 g) lisättiin tipoittain 25 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin 2,5 tuntia. Lisättiin vettä (50 ml) ja seos uutettiin kolme kertaa 20 ml:11a dietyyli-eetteriä. Uutos pestiin 50 ml :11a vettä, neljä kertaa kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin 30 alipaineessa. Jäännös liuotettiin 30 ml:aan kuumaa meta-nolia ja jäähdytettiin -40°C:seen. Saostuma kerättiin suodattamalla ja pestiin kylmällä metanolilla tuottaen 21,88 g #-bromi-p-isobutyylipropiofenonia värittöminä kiteinä.
Saanto 81 %, sp. 63-66°C.
35 IR (KBr): 2950, 1680, 1608, 1419, 1260, 1250, 1167, 955, 862 cm-1.
17 731 95 NMR (CDC13): 6 0,91 (6H, d, J = 7 Hz), 1,87 (3H, d, J = 7 Hz), 1,8 - 2,2 (1H, m), 2,52 (2H, d, J = 7 Hz), 5,25 (1H, q, J = 7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9 Hz).
5 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^OBr:
Laskettu: C 58,00 H 6,37 Br 29,69 %
Saatu: C 57,80 H 6,27 Br 29,42 %
Esimerkki 3
Natriummetoksidia (1,134 g) liuotettiin 20 ml:aan ve-10 detöntä metanolia ja seos sekoitettiin huoneen lämpötilassa argoniatmosfäärissä. Liuokseen lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana 20 ml:n vedettömän metanolin ja 2,692 g:n ^-bromi-p-isobutyylipropiofenonin liuos. Lisäyksen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 50 ml vettä ja seos uutet-15 tiin 20 ml :11a dietyylieetteriä kolme kertaa. Uutos pestiin 20 ml :11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja kaliumkarbonaatilla ja väkevöitiin alipaineessa pienen kaliumkarbonaattimäärän läsnäollessa tuottaen 2,370 g <*-hydroksi-p-isobutyylipropiofenonidimetyyliase-20 taalia värittömänä öljymäisenä aineksena. Saanto oli 94 %. Alkuaineanalyysiä varten yhdiste puhdistettiin pylväskro-matografiällä (florisiili; metyleenikloridi).
IR (puhtaana): 3500, 2950, 1460, 1100, 1050, 980, 850, 800, 740 cm-1.
25 NMR (CDC13): 6 0,91 (6H, d, J = 7 Hz), 0,96 (3H, d, J = 7 Hz), 1,6 - 2,1 (1H, m), 2,43 (2H, d, J = 7 Hz), 2,57 (1H, leveä s), 3,20 (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,06 (1H, q, J = 7 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9 Hz) .
30 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^5H24°3:
Laskettu: C 71,39 H 9,59 %
Saatu: C 71,39 H 9,48 %
Esimerkki 4 26,84 g isobutyylibentseeniä ja 29,34 g alumiiniklo-35 ridia sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 20 ml:ssa rikkihii-lessä. Seokseen lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana 40,63 g Of-klooripropionyylikloridia ja seosta sekoitettiin 18 731 9 5 jäillä jäähdyttäen 1,5 tuntia. Sitä sekoitettiin vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 200 ml jääveteen ja lisättiin 100 ml väkevää kloorivetyhappoa.
Seos uutettiin 100 ml :11a dietyylieetteriä neljä kertaa.
5 Uutos pestiin 100 ml :11a vettä ja sen jälkeen neljästi 50 ml :11a kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja vä-kevöitiin alipaineessa, öljymäinen jäännös liuotettiin 40 ml:aan metanolia korotetussa lämpötilassa, käsiteltiin 10 aktiivihiilellä ja jäähdytettiin -40°C:seen. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin jäähdytetyllä metanolilla tuottaen 17,83 g QC-kloori-p-isobutyylipropiofenonia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 51-53°C.
Saanto 40 %.
15 IR (KBr): 2950, 1690, 1608, 1419, 1357, 1266, 1180, 956, 861 cm-1.
NMR (CDC13): 6 0,91 (6H, d, J = 7 Hz), 1,71 (3H, d, J = 7 Hz), 1,5 - 2,2 (1H, m), 2,52 (2H, d, J = 7 Hz), 5,20 (1H, q, J = 7 Hz) , 7,23 (2H, d, J = 9 Hz), 7,91 (2H, d, 20 J = 9 Hz) .
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^OCl:
Laskettu: C 69,47 H 7,63 Cl 15,78 %
Saatu: C 69,56 H 7,44 Cl 15,76 %
Esimerkki 5 25 Natriummetoksidia (0,979 g) liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä metanolia ja liuos sekoitettiin huoneen lämpötilassa argoniatmosfäärissä. Liuokseen lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana 10 ml:n vedettömän metanolin ja 2,036 g:n Ä-kloori-p-isobutyylipropiofenonin liuos ja seosta se-30 koitettiin vielä neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Tavallinen talteenotto, kuten esimerkissä 4, antoi 2,158 g (saanto 95 %) OC-hydroksi-p-isobutyylipropiofenonidimetyy-liasetaalia vaalean keltaisena öljynä. Saanto 95 %.
Esimerkki 6 35 Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1 valmis tettiin OC- (p-tolueenisulfonyylioksi) -p-isobutyylipropio-fenonidimetyyliasetaali värittöminä kiteinä Qf-hydroksi-p-i sobutyy1ipropiofenon idime tyy1iase taalista.
19 731 95
Saanto 89 %, sp. 64-65°C (heksaanista).
IR (KBr): 2960, 1360, 1185, 1090, 1050, 930, 915, 780 cm 1.
NMR (CDC13): 6 0,88 (6H, d, J = 7 Hz), 1,09 (3H, d, 5 J = 7 Hz), 1,5 - 2,1 (1H, m), 2,40 (3H, s) 2,42 (2H, d, J = 7 Hz), 3,07 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,93 (1H, q, J = 7 Hz), 6,9 - 7,4 (6H, m), 7,72 (2H, d, j = 9 Hz).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H3o®5^:
Laskettu: C 64,99 H 7,44 S 7,89 % 10 Saatu: C 64,78 H 7,26 S 7,93 %
Esimerkki 7
Metaanisulfonyylikloridia (2,94 g) liuotettiin 5 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen. Liuokseen lisättiin tipoittain 15 minuutin 15 aikana 10 ml:n vedettömän pyridiinin ja 3,23 g:n oUhydroksi-p-isobutyylipropiofenonidimetyyliasetaalin liuos. Seosta sekoitettiin tunti jäillä jäähdyttäen ja huoneen lämpöisenä 30 minuuttia. Lisättiin vettä (30 ml) ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Seos uutettiin 10 ml :11a metyleeniklori-20 dia kolme kertaa, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin pienen vedettömän kaliumkarbonaatti-määrän läsnäollessa, öljymäinen jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografisesti (florisiili; metyleenikloridi) tuottaen 3,347 g Of-(metaanisulfonyylioksi)-p-isobutyylipropio-25 fenonidimetyyliasetaalia värittömänä öljynä.
Saanto: 79 %.
IR (puhtaana). 2960, 1350, 1175, 1095, 1065, 1040, 915 cm *".
NMR (CDC13): £ 0,88 (6H, d, J = 7 Hz), 1,16 (3H, d, 30 J = 7 Hz) , 1,6 - 2,1 (1H, m), 2,44 (2H, d, J = 7 Hz), 3,06 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,26 (3H, s), 4,95 (1H, q, J = 7 Hz), 7,10 (2H, d, J - 8 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci6H26°5S: .
Laskettu: C 58,16 H 7,93 S 9,69 % 35 Saatu: C 58,06 H 7,80 S 9,60 % 731 95 20
Esimerkki 8
Natriummetoksidia (9,20 g) suspendoitiin 10 mlraan vedetöntä dietyylieetteriä ja seosta sekoitettiin argoni-atmosfäärissä jäillä jäähdyttäen. Liuokseen lisättiin ti-5 poittain 40 minuutin aikana 80 ml:n vedettömän dietyylieette-rin ja 15,0 g:n tf-bromi-p-metoksipropiofenonin liuos. Lisäyksen jälkeen erotettiin liukenematon aines suodattamalla ar-gonivirrassa. Suodos väkevöitiin alipaineessa tuottaen 7,88 g 1-(4-metoksifenyyli)-1-metoksi-l,2-epoksipropaania 10 vaaleanpunaisena öljynä.
Saanto: 68 %.
NMR (CDC13): 6 1,00 (3H, d, J = 6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,52 (1H, q, J = 6 Hz), 3,82 (3H, s), 6,92 (2H, d, J = 7 Hz), 7,38 (2H, d, J = 7 Hz).
15 Esimerkki 9 7,88 g 1-(4-metoksifenyyli)-1-metoksi-l,2-epoksipropaania ja 200 mg natriummetoksidia sekoitettiin 30 ml:ssa vedetöntä metanolia huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Reak-tioliuokseen lisättiin vettä (50 ml) ja seos uutettiin 20 20 ml :11a dietyylieetteriä kolme kertaa. Uutteet kuivat tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja vedettömällä magnesiumkarbonaatilla ja väkevöitiin alipaineessa pienen kali umkarbonaattimäärän läsnäollessa tuottaen 8,26 g 0(-hydrok-si-p-metoksipropiofenonidimetyyliasetaalia värittömänä 25 öljynä. Alkuaineanalyysiä varten tämä tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (florisiili; metyleenikloridi).
Saanto 61 %.
IR (puhtaana): 3520, 1050 cm NMR (CDC13): <5 0,94 (3H, d, J = 7 Hz), 2,35 (1H, 30 d, J = 4 Hz), 3,20 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,05 (1H, dq, J = 4 ja 7 Hz), 6,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 9 Hz).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^2H18°4:
Laskettu: C 63,70 H 8,02 % 35 Saatu: C 63,98 H 8,08 % 21 73195
Esimerkki 10 2,67 g p-tolueenisulfonyylikloridia liuotettiin 5 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin tipoittain 10 minuu-5 tin aikana 5 ml:n vedettömän pyridiinin ja 1,58 g:n öt-hydroksi-p-metoksipropiofenonidimetyyliasetaalin liuos. Seosta sekoitettiin 72 tuntia. Lisättiin jäävettä (noin 20 g) ja seos uutettiin 20 ml :11a dietyylieetteriä kolme kertaa.
Uutteet pestiin 20 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magne-10 siumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa pienen vedettömän kaliumkarbonaattimäärän läsnäollessa, tuottaen 2,12 g «-(p -tolueenisulfonyylioksi)-p-metoksipropiofenonidime-tyyliasetaalia vaaleankeltaisena öljynä.
Saanto: 80 %.
15 IR (puhtaana): 1600, 1510, 1350, 1245, 1170, 1090, 1055, 1035, 905 cm"1.
NMR (CDC13): 6 1,07 (3H, d, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,92 (1H, q, J = 7 Hz), 6,7 - 7,0 (2H, m), 7,1 - 7,4 (4H, m), 7,73 (2H, 20 d, J = 8 Hz).
Esimerkki 11
Samalla menettelyllä kuin esimerkissä 2 valmistettiin Of-bromi-p-(tert-butyyli) isovaleriaanifenonia värittömänä nesteenä p-(tert-butyyli)isovaleriaanifenonista.
25 Saanto: 72 %, sp. 128-140°C/1 torr.
IR (puhtaana): 2960, 1680, 1600 cm 1.
NMR (CDC13): 6 1,00 (3H, d, J = 7 Hz), 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 1,35 (9H, s), 2,2 - 2,7 (1H, m), 4,90 (1H, d, J = 9 Hz), 7,47 (2H, d, J = 10 Hz), 7,90 (2H, d, J = 10 Hz).
30 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^OBr:
Laskettu: C 60,61 H 7,12 Br 26,89 %
Saatu: C 60,71 H 7,11 Br 26,58 %
Esimerkki 12
Natriummetoksidia (1,62 g) liuotettiin 20 ml:aan 35 vedetöntä metanolia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argoniatmosfäärissä. Muodostuneeseen liuokseen lisättiin 15 minuutin aikana 20 ml:n vedettömän metanolin ja 22 7 3 1 95 2,64 g:n &-bromi-p-(tert-butyyli)isovaleriaanifenonin liuos ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Talteenotto, kuten esimerkissä 3, antoi 2,44 g Of-hydroksi-p-(tert-butyyli)isovaleriaanifenonidimetyyliasetaalia vaalean-5 keltaisena öljynä.
Saanto 98 %.
IR (puhtaana): 2950, 1110, 1040 cm ^.
NMR (CDC13): 6 0,70 (3H, d, J = 7 Hz), 0,90 (3H, d, J = 7 Hz), 1,32 (9H, s), 1,0 - 1,6 (1H, m), 2,45 (1H, 10 leveä s), 3,22 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,67 (1H, d, J = 6 Hz), 7,33 (4H, s).
Esimerkki 13
Metaanisulfonyylikloridia (1,90 g) liuotettiin 5 mlraan vedetöntä pyridiiniä ja liuos sekoitettiin huo-15 neen lämpötilassa ja liuokseen lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana 5 ml:n vedettömän pyridiinin ja 2,34 g:n ac-hydrok-si-p-(tert-butyyli)isovaleriaanifenonidimetyyliasetaalin liuos. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa vielä 24 tuntia. Tavanomainen talteenotto ja erotus, kuten esimerkis-20 sä 7 antoi 1,63 g (X- (metaanisulfonyylioksi) -p- (tert-butyy li) isovaleriaanifenonidimetyyliasetaalia värittömänä öljynä (joka kiteytyi säilytettäessä huoneen lämpötilassa).
Saanto 55 %, sp. 80-86°C.
IR (puhtaana). 2960, 1357, 1176, 1060, 955 cm-1.
25 NMR (CDC13): 6 0,70 (3H, d, J = 7 Hz), 0,90 (3H, d, J = 7 Hz), 1,32 (9H, s), 1,4 - 1,9 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,26 (3H, s), 4,76 (1H, d, J = 4 Hz), 7,37 (4H, s) .
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci8H30°5S: 30 Laskettu: C 60,30 H 8,44 S 8,95 %
Saatu: C 60,07 H 8,23 S 9,07 %
Esimerkki 14
Bentseeniä (100 ml) lisättiin seokseen, joka sisälsi 7,12 g Of-asetoksiasetofenonia, 7,44 g etyleeniglykolia 35 ja 0,200 g p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia ja seosta kuumennettiin refluksoiden. Muodostunut vesi poistettiin Dean-Stark -laitteella, joka oli kiinnitetty reaktioastiaan.
23 7 3 1 9 5 21 tunnin refluksoinnin jälkeen lisättiin 4,00 g etyleeni-glykolia. Seosta kuumennettiin vielä refluksoiden kuusi tuntia. Muodostunut vesi poistettiin tislaamalla. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 30 ml kyllästettyä natriumkarbo-5 naatin vesiliuosta ja 20 ml vettä tässä järjestyksessä ja seos uutettiin 30 ml:11a dietyylieetteriä kahdesti. Uutteet pestiin 10 ml :11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa tuottaen 7,874 g jäännöstä. Jäännös määriteltiin NMR-spektroskopialla ja 10 kaasukromatografialla Of-asetoksiasetofenoni-etyleeniasetaa-lin ja C(-hydroksiasetofenoni-etyleeniasetaalin seokseksi.
Seos liuotettiin 20 ml metanolia ja liuokseen lisättiin 0,300 g kaliumkarbonaattia. Sekoitusta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Lisättiin vettä (200 ml) ja 15 saostuneet värittömät kiteet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin yli yön alipaineessa kaliumhydroksidin yllä, jolloin saatiin 4,79 g Ct-hydroksiasetofenoni-etyleeniase-taalia.
Saanto 67 %.
20 NMR (CDCl^): S 2,10 (1H, leveä s), 3,70 (2H, leveä s), 3,7 - 4,0 (2H, m), 4,0 - 4,2 (2H, m), 7,2 - 7,6 (5H, m).
Esimerkki 15
Pyridiiniä (5 ml) lisättiin 0,900 g Gf-hydroksiaseto-fenoni-etyleeniasetaaliin ja seosta sekoitettiin jäillä 25 jäähdyttäen. Seokseen lisättiin 1,08 g p-tolueenisulfonyy-likloridia ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia jäillä jäähdyttäen ja sen jälkeen yksi tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin jälleen jäillä. Lisättiin vettä (10 ml) ja seosta sekoitettiin yksi tunti ja uutettiin 30 20 ml :11a dietyylieetteriä kolme kertaa. Uutteet pestiin 10 ml :11a vettä kahdesti, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa tuottaen 1,584 g kiteistä jäännöstä. Jäännös pestiin pienellä määrällä hek-saania, jolloin saatiin 1,330 g CC- (p-tolueenisulfonyyli-35 oksi)asetofenonietyleeniasetaalia värittöminä kiteinä.
Saanto 80 %.
24 731 95 NMR (CDC13): 6 2,40 (3H, s), 3,7 - 3,9 (2H, m) , 3,9 - 4,1 (2H, m), 4,11 (2H, s), 7,1 - 7,5 (5H, m) , 7,55 (2H, d, J = 8 Hz) .
Esimerkki 16 5 Vastaavalla menettelyllä kuin esimerkissä 15 valmis tettiin 0(- (p-bromibentseenisulfonyylioksi) asetofenoniety-leeniasetaalia värittöminä kitenä of-hydroksiasetofenoni-etyleeniasetaalista.
Saanto 86 %.
10 NMR (CDC13): 03,7 - 3,9 (2H, ra), 3,9 - 4,1 (2H, m), 4,16 (2H, s), 7,2 - 7,5 (5H, m), 7,63 (4H, s).
Esimerkki 17
Natriummetallia (0,46 g) liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä raetanolia ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpöti-15 lassa. Liuokseen lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana 10 ml:n vedettömän metanolin ja 2,19 g:n 1-(2-tienyyli)-2-bro-mi-l-propanonin liuos ja seosta sekoitettiin vielä 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tavanomainen talteenotto, kuten esimerkissä 3, antoi 1,900 g 1-(2-tienyyli)-2-hydroksi-20 1-propanonidimetyyliasetaalia värittömänä öljynä.
Saanto 94 %.
IR (puhtaana): 3450, 1110, 1055, 980, 855, 710 cm”1.
NMR (CDC13): $ 1,05 (3H, d, J = 7 Hz), 2,54 (1H, leveä s), 3,26 (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,16 (1H, leveä q, 25 J = 7 Hz), 6,9 - 7,2 (2H, m), 7,2 - 7,4 (1H, m).
Esimerkki 18 0,606 g 1-(2-tienyyli)-2-hydroksi-l-propanonidime-tyyliasetaalia liuotettiin 5 ml:aan pyridiiniä ja liuos sekoitettiin jäillä jäähdyttäen. Liuokseen lisättiin yhdessä 30 minuutissa 0,30 ml metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin viisi minuuttia jäillä jäähdyttäen ja sen jälkeen viisi tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin vettä (30 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja uutettiin 30 ml :11a dietyylieetteriä kolme ker-35 taa. Uutteet pestiin 10 ml :11a vettä kahdesti, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja vedettömällä kalium-karbonaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös 25 731 95 puhdistettiin pylväskromatografiällä (florisiili; metylee-nikloridi tuottaen 0,788 g 1-(2-tienyyli)-2-(metaanisulfo-nyylioksi)-1-propanonidimetyyliasetaalia värittömänä öljynä .
5 Saanto 94 %.
IR (puhtaana): 1360, 1180, 1120, 1055, 990, 975, 930, 905, 855, 810, 715, 540, 525 cm-1.
NMR (CDC13): S 1,27 (3H, d, J = 7 Hz), 3,09 (3H, s), 3,27 (6H, s), 5,02 (1H, q, J = 7 Hz), 6,9 - 7,1 (2H, m), 10 7,2-7,4 (1H, m) .
Alkuaineanalyysi yhdisteelle cioH16°5S2:
Laskettu: C 42,84 H 5,75 S 22,87 %
Saatu: C 42,64 H 5,64 S 22,90 %
Esimerkki 19 15 Bentseenisulfonyylikloridia (2,01 g) liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana 10 ml:n vedettömän pyridiinin ja 1,93g:n oC-hydroksi-p-isobutyylipropiofenonidimetyyliasetaalin liuos ja seosta 20 sekoitettiin 72 tuntia. Samanlaisella talteenotolla kuin esimerkissä 1 saatiin 2,62 g 0(-(bentseenisulfonyylioksi)-p-isobutyylipropiofenonidimetyyliasetaalia värittöminä kiteinä .
Saanto 88 %, sp. 79-82°C.
25 IR (KBr): 2950, 1362, 1195, 1097, 1043, 990, 921, 813, 594 cm-1.
NMR (CDC13): S 0,86 (6H, d, J = 7 Hz), 1,08 (3H, d, J = 7 Hz), 1,6 - 2,1 (1H, m), 2,41 (2H, d, J = 7 Hz), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,94 (1H, q, J = 7 Hz), 7,04 (2H, 30 d, J = 9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz), 7,36 - 7,70 (3H, m), 7,84 - 8,02 (2H, m).
Esimerkki 20 1,91 g p-tolueenisulfonyylikloridia liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja seosta sekoitettiin huo-35 neen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana 10ml:n vedettömän pyridiinin ja 1,13 g: n Ä-hydrok-sipropiofenonidietyyliasetaalin liuos ja seosta sekoitettiin 26 731 95 72 tuntia. Tavanomainen talteenotto ja puhdistus pylväskro-matografialla (florisiili; metyleenikloridi) antoi 1,16 g <X- (p-tolueenisulfonyylioksi)propiofenonidietyyliasetaalia värittömänä öljynä.
5 Saanto 85 %.
IR (puhtaana): 2980, 1360, 1192, 1178, 1087, 1055, 1042, 920 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0,8 - 1,3 (9H, m), 2,38 (3H, s), 3,1 - 3,6 (4H, m), 4,89 (1H, q, J = 7 Hz), 7,1 - 7,5 (7H, 10 m), 7,80 (2H, d, J = 9 Hz) .
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H26°5S:
Laskettu: C 63,46 H 6,93 S 8,47 %
Saatu: C 63,54 H 6,90 S 8,35 %
Esimerkki 21 15 0,526 g Of-(p-tolueenisulfonyylioksi) propiofenoni- dimetyyliasetaalia ja 0,150 g kalsiumkarbonaattia kuumennettiin refluksoiden 72 tuntia 10 ml:n veden ja metanolin seoksessa (3:7 painon mukaan). Lisättiin vettä (10 ml) ja seos uutettiin 10 ml :11a dietyylieetteriä kolme kertaa.
20 Uutteet pestiin 10 ml :11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tuote analysoitiin kvantitatiivisesti kaasukromatografialla (käyttämällä sisäistä standardia) ja sen todettiin sisältävän 0,162 g metyyli-OC-fenyylipropio-naattia. Saanto 66 %.
25 Esimerkki 22 1,75 g 0(- (p-tolueenisulfonyylioksi) propiofenonidi-metyyliasetaalia ja 0,500 g kalsiumkarbonaattia kuumennettiin refluksoiden 72 tuntia 33 ml:n veden ja metanolin seoksessa (3:7 painon mukaan). Lisättiin vettä (50 ml) ja 30 seos uutettiin 30 ml:11a dietyylieetteriä kolme kertaa.
Uutteet pestiin 30 ml :11a vettä ja väkevöitiin alipaineessa noin 5 ml:ksi. Jäännökseen lisättiin metanolia (12 ml), 5 ml vettä ja 7 ml 10-%:ista kaliumhydroksidin vesiliuosta ja seos kuumennettiin refluksoiden viisi tuntia. Lisättiin 35 vettä (30 ml) ja seos pestiin 20 ml :11a dietyylieetteriä viisi kertaa. Vesifaasin pH säädettiin arvoon 1 väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin 20 ml :11a dietyylieetteriä ί 27 731 9 5 neljä kertaa. Uutteet pestiin 20 ml :11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa tuottaen 0,358 g of-fenyylipropionihappoa värittömänä öljynä. Saanto 48 %. Tämän tuotteen IR- ja NMR-spektriarvot 5 olivat täsmälleen samanlaiset kuin vertailuaineella.
Esimerkit 23-35 0,526 g Of-(p-tolueenisulfonyylioksi) propiofenonidi-metyyliasetaalia ja ekvimolaarinen määrä jokaista taulukossa 1 luetteloiduista emäksistä kuumennettiin öljyhauteel-10 la 10 mltssa taulukossa 1 luetteloiduissa eri liuottimissa. Lisättiin vettä (10 ml) ja seos uutettiin 10 ml :11a dietyy-lieetteriä kolme kertaa. Uutteet pestiin 10 ml :11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tuoteesta analysoitiin metyyli-ö(-fenyylipropionaatti kaasukromatogra-15 fialla samalla tavalla kuin esimerkissä 21. Tulokset esitetään taulukossa 1.
28 731 9 5
Taulukko 1
Esim. Liuotin (sekoi- Emäs Hau- Reaktio- Metyyli-0(- tussuhde) teen aika (h) fenyylipro- lämpö- pionaatin 5 tila saanto (%) (OC) 23 Dioksaani:vesi CH^COOK 110 216 54,3 (9:1) 24 Dioksaani:vesi CaCC>3 110 64 56,6 10 (6:4) 25 DMF:vesi (9:1) CH3COOK 150 14 40,3 26 DMF:vesi (6:4) CH3COOK 150 14 55,6 27 DMF: vesi (6:4) CaCC>3 100 94 54,6 28 DMF: vesi (6:4) CaCC>3 100 72 54,4 15 29 DMSO:vesi (6:4) CaCC>3 100 94 54,3 30 DMSO:vesi (4:6) CaC03 100 72 58,5 31 Vedetön me- - 150x 7 34,2 tanoli 32 Metanoli:vesi CH3COOK 110 72 60,8 20 (7:3) 33 Metanoli:vesi CaC03 110 64 63,0 (6:4) 34 Metanoli:vesi CaC03 110 72 33,3 (4:6) 25 35 Etikkahappo CH3COOK 130 14 39,0 xKuumennettu suljetussa 30 ml:n putkessa Esimerkki 36 30 0,410 g 0(-(p-tolueenisulfonyylioksi)-p-isobutyyli- propiofenonidimetyyliasetaalia ja 0,100 g kalsiumkarbonaat-tia kuumennettiin refluksoiden veden ja metanolin seoksessa (3:7 paino) 22 tuntia. Lisättiin vettä (15 ml) ja seos uutettiin 10 ml:11a dietyylieetteriä kolme kertaa. Uutteet 35 pestiin 10 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli, metylee-nikloridi) tuottaen 0,180 metyyli-Οέ-(4-isobutyylifenyyli) - 29 73195 propionaattia värittömänä öljynä. Saanto 81 %. Tämän tuotteen IR- ja NMR-spektrien arvot olivat täsmälleen samanlaiset kuin vertailuaineella.
Esimerkki 37 5 0,910 g 0C- (p-tolueenisulfonyylioksi) -p-isobutyyli- propiofenonidimetyyliasetaali ja 1,25 g kaliumkarbonaattia kuumennettiin 20 tuntia refluksoiden 25 ml:n veden ja meta-nolin seoksessa (3:7 painon mukaan). Lisättiin vettä (30 ml) ja seos pestiin 10 ml:11a metyleenikloridia neljäs-10 ti. Vesifaasin pH säädettiin arvoon 2 laimealla kloorive- tyhapolla ja uutettiin 20 ml:11a metyleenikloridia neljästi. Uutteet pestiin 30 ml :11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla tuottaen 0,335 g Of-(4-isobutyylifenyy- li) propionihappoa värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste 15 oli 71-75°C. Saanto 73 %. Tämän tuotteen IR- ja NMR-spektri-arvot olivat täsmälleen samanlaiset kuin vertailuaineella.
Esimerkki 38 0,991 g 0(-(metaanisulfonyylioksi)-p-isobutyylipro-piofenonidimetyyliasetaalia ja 0,300 g kalsiumkarbonaattia 20 kuumennettiin refluksoiden 72 tuntia 10 ml:n veden ja meta-nolin seoksessa (3:7 painon mukaan). Tavanomainen talteenotto, jota seurasi raakatuotteen alkalinen hydrolyysi, kuten esimerkissä 22, tuotti 0,519 g 06- (4-isobutyylifenyyli) pro-pionihappoa värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 25 73-75°C. Saanto 84 %. Tämän tuotteen IR- ja NMR-spektriar- vot olivat täsmälleen samanlaiset kuin vertailuaineella.
Esimerkki 39 2,12 g 06-(p-tolueenisulfonyylioksi)-p-metoksipropio-fenonidimetyyliasetaalia ja 0,560 g kalsiumkarbonaattia 30 kuumennettiin refluksoiden 13 tuntia 20 ml:n veden ja meta-nolin seoksessa (3:7 painon mukaan). Tavanomainen talteenotto, jota seurasi raakatuotteen alkalinen hydrolyysi, kuten esimerkissä 22, tuotti 0,714 g 06- (4-metoksifenyyli) -propionihappoa vaaleankeltaisina kiteinä, joiden sulamis-35 piste oli 47-50°C. Saanto 57 %.
30 731 95
Esimerkki 40 0,735 g GC- (metaanisulfonyylioksi) -p- (tert-butyyli) -isovaleriaanifenonidimetyyliasetaalia ja 0,200 g kalsium-karbonaattia kuumennettiin refluksoiden 72 tuntia 10 ml:n 5 veden ja metanolin seoksessa (3:7 painon mukaan). Tavanomainen talteenotto, kuten esimerkissä 36 ja puhdistus pylväskromatografialla (silikageeli, metyleenikloridi) tuotti metyyli-GC-/"4- (tert-butyyli) fenyyli/isovaleriaattia värittömänä öljynä.
10 IR (puhtaana: 2965, 1745, 1165, 1025 cm'1.
NMR (CDC13): δ 0,71 (3H, d, J = 7 Hz), 1,02 (3H, d, J = 7 Hz), 1,32 (9H, s), 2,1 - 2,6 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 11 Hz), 3,60 (3H, s), 7,1 - 7,4 (4H, m).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci6H24°2: 15 Laskettu: C 77,37 H 9,74 %
Saatu: C 77,26 H 9,62 %
Esimerkki 41 0,668 g Ot- (p—tolueenisulfonyylioksi) asetofenoniety— leeniasetaalia liuotettiin 8 ml:aan 1,3-dimetyyli-2-imidat-20 solidiniin (DMI) ja liuokseen lisättiin 200 mg kalsiumkar-bonaattia ja 0,2 ml vettä. Seos kuumennettiin 180°C:seen sekoittaen 22 tuntia. Jäähtymisen jälkeen lisättiin 30 ml vettä ja seos uutettiin 20 ml :11a dietyylieetteriä kolme kertaa. Uutteet pestiin 10 ml :11a vettä kahdesti ja kuivat-25 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Vesifaasit yhdistettiin ja lisättiin 4 ml väkevää kloorivetyhappoa. Seos uutettiin 20 ml :11a dietyylieetterillä kolme kertaa. Uutteet pestiin 10 ml:lla vettä kahdesti ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Happamista ja neutraaleista 50 olosuhteista saadut uutokset väkevöitiin alipaineessa, jäännökset näistä yhdistettiin ja lisättiin 400 ml kalium-hydroksidia. Seos kuumennettiin refluksoiden 16 tuntia seoksessa, jossa oli 6 ml metanolia ja 2 ml vettä. Jäähtymisen jälkeen lisättiin 30 ml vettä ja seos pestiin 35 20 ml :11a dietyylieetteriä kolmekertaa. Vesifaasi hapotet- tiin pH-arvoon noin 2 lisäämällä noin 7 ml 3,5-%:ista kloori vetyhappoa ja uutettiin 20 ml :11a dietyylieetteriä kolme 31 73195 kertaa. Uutteet pestiin 10 ml :11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa tuottaen 92 mg jäännöstä. Tämä jäännös todettiin bentsoe-hapon ja fenyylietikkahapon seokseksi sen diatsometaani-5 käsittelyllä saatujen ja NMR- ja kaasukromatografisesti analysoitujen metyyliestereiden perusteella. NMR-spektri osoitti, että seos sisälsi 65 mg (saanto 27 %) bentsoehap-poa ja 27 mg (saanto 10 %) fenyylietikkahappoa.
Esimerkki 42 10 0,798 g (X- (p-bromibentseenisulfonyylioksi) asetofe- nonietyleeniasetaalia liuotettiin 8 ml:aan DMI:tä ja liuokseen lisättiin 200 mq kalsiumkarbonaattia ja 0,5 ml vettä. Seosta kuumennettiin 18 tuntia 180°C:ssa sekoittaen. Reaktio-seosta käsiteltiin samalla tavalla ja raakatuotteelle suo-15 ritettiin emäksinen hydrolyysi, kuten esimerkissä 41, jolloin saatiin 84 mg puolikiinteää ainetta. NMR-spektros-kopialla puolikiinteä aine todettiin bentsoehapon ja fenyylietikkahapon seokseksi (7,0:4,5 moolisuhde) Vastaavalla tavalla todettiin, että seos sisälsi 49 mg (saanto 20 %) 20 bentsoehappoa ja 35 mg (saanto 13 %) fenyylietikkahappoa.
Esimerkki 43 0,560 g 1-(2-tienyyli)-2-(metaanisulfonyylioksi)-1-propanonidimetyyliasetaalia ja 0,200 g kalsiumkarbonaattia kuumennettiin refluksoiden 42 tuntia veden ja metanolin 25 seoksessa (3:7 painon mukaan). Lisättiin vettä (30 ml) ja seos uutettiin 30 ml :11a dietyylieetteriä kolmasti. Uutteet pestiin 10 ml:11a vettä kaksi kertaa, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa tuottaen 316 mg metyyli-0(-(2-tienyyli) propionaattia värit-30 tömänä öljynä. Tämän tuotteen IR- ja NMR-spektriarvot olivat täsmälleen samat kuin vertailuaineella. Saanto 93 % (puhdistamattomana).
Puhdistamaton öljy tislattiin 130°C:ssa (hauteen lämpötila ) 17 torrin paineessa antaen 279 mg puhdasta tuo-35 tetta. Saanto 82 % (puhdistuksen jälkeen).
Uutoksen vesifaasit yhdistettiin ja lisättiin 6 ml väkevää kloorivetyhappoa. Seos uutettiin 15 ml:11a dietyy- 32 7 3 1 95 lieetteriä kolme kertaa. Uutteet pestiin 10 ml :11a vettä kahdesti, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa tuottaen 20 mg Of- (2-tienyyli) pro-pionihappoa värittömänä öljynä. Saanto 6 %. Tämän tuotteen 5 IR- ja NMR-spektriarvot olivat täsmälleen samat kuin vertailuaineella .
Esimerkki 44 0,565 g 1-(2-tienyyli)-2-(metaanisulfonyylioksi)-1-propanonidimetyyliasetaalia ja 0,202 g kalsiumkarbonaattia 10 kuumennettiin refluksoiden 21 tuntia 6 ml:n veden ja meta-nolin (3:7 painon mukaan) seoksessa. Reaktioseokseen lisättiin 0,420 g natriumhydroksidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 tuntia ja kuumennettiin sen jälkeen refluksoiden kaksi tuntia. Lisättiin vettä (30 ml) ja seos 15 pestiin 20 ml :11a dietyylieetteriä. Vesifaasiin lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (4 ml) ja seos uutettiin 20 ml:11a dietyylieetteriä kolme kertaa. Uutteet pestiin 10 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa tuottaen 0,299 g Of-(2-tienyyli) -20 propionihappoa värittömänä öljynä. Saanto 95 %.
Esimerkki 45
Natriumhydroksidia (0,420 g) liuotettiin 6 ml:n veden ja metanolin seokseen (3:7 painon mukaan) ja seokseen lisättiin 0,574 g 1-(2-tienyyli)-2-(metaanisulfonyylioksi)-25 1-propanonidimetyyliasetaalia. Seosta kuumennettiin refluksoiden 21 tuntia. Lisättiin vettä (40 ml) ja seos pestiin 20 ml :11a dietyylieetteriä. Vesifaasiin lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (3 ml) ja seos uutettiin 20 ml:11a dietyylieetteriä kolme kertaa. Uutteet pestiin 5 ml :11a vettä, 30 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa tuottaen 0,291 g Of-(2-tienyyli)propionihappoa värittömänä öljynä. Saanto 91 %.
Esimerkki 46 0,674 g 1-(2-tienyyli)-2-(p-tolueenisulfonyylioksi)-35 1-propanonidimetyyliasetaalia ja 0,200 g kalsiumkarbonaattia kuumennettiin refluksoiden 12 tuntia 10 ml:n veden ja metanolin seoksessa (3:7 painon mukaan). Tavanomainen 33 731 95 talteenotto esimerkin 36 mukaan tuotti öljymäisen raaka-tuotteen, joka tislattiin 110-120°C:ssa (hauteen lämpötila) ja 17 torrin paineessa, jolloin saatiin 0,253 g metyyli-OC-(2-tienyyli)propionaattia värittömänä öljynä. Saanto 79 %.
5 Esimerkki 47 0,684 g 1-(2-tienyyli)-2-(bentseenisulfonyylioksi)-1-propanonidimetyyliasetaalia ja 0,200 g kalsiumkarbonaat-tia kuumennettiin refluksoiden kahdeksan tuntia 10 ml:n veden ja metanolin seoksessa (3:7 painon mukaan). Tavan-10 omainen talteenotto, kuten esimerkissä 36, tuotti öljymäisen raakatuotteen, joka tislattiin 110°C:ssa (hauteen lämpötila) ja 15 torrin paineessa tuottaen 0,277 g metyyli-OC-(2-tienyyli)propionaattia värittömänä öljynä. Saanto 81 %.
Esimerkki 48 15 0,299 g Of-(metaanisulfonyylioksi)-p-asetyyliamino- propiofenonidimetyyliasetaalia ja 0,090 g kalsiumkarbonaat-tia kuumennettiin refluksoiden 21 tuntia 3 ml:n veden ja metanolin seoksessa (3:7 painon mukaan). Lisättiin vettä (30 ml) ja seos uutettiin 20 ml :11a metyleenikloridia kolme 20 kertaa. Uutteet pestiin 10 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa tuottaen kiteisen jäännöksen. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografialla (silikageeli, metyleenikloridi-dietyy-lieetteri) tuottaen 0,186 g metyyli-Cf- (4-asetyyliaminofe-25 nyyli)propionaattia värittöminä kitenä.
Saanto 93 %, sp. 107-109°C (etanoli-heksaanista).
IR (KBr): 1740, 1665, 1610, 1555, 1515, 1415, 1330, 1160, 860, 840 cm-1.
NMR (CDC13): δ 1/46 (3H, d, J = 7 Hz), 2,11 (3H, s), 30 3,64 (3H, s), 3,67 (1H, q, J = 7 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8 Hz), 8,17 (1H, leveä s).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle <3^2H^5N03:
Laskettu: C 65,14 H 6,83 N 6,33 %
Saatu: C 64,94 H 7,00 N 6,27 % 35 Esimerkki 49 0,329 g 0(- (bentseenisulfonyylioksi) -p-isobutyyli-propiofenonidimetyyliasetaalia ja 0,10 g kalsiumkarbonaat- 34 731 95 tia kuumennettiin refluksoiden 10 tuntia 10 ml:n veden ja metanolin seoksessa (3:7 painon mukaan). Talteenotto samalla tavalla kuin esimerkissä 48 ja puhdistus pylväskromato-grafialla (silikageeli, metyleenikloridi) tuotti 0,181 g 5 metyyli-Ä-(4-isobutyylifenyyli)propionaattia värittömänä öljynä. Saanto 82 %.
Esimerkki 50 0,392 g 0C- (bentseenisulfonyylioksi)-p-isobutyylipro-piofenonidimetyyliasetaalia kuumennettiin 4 ml:n veden ja 10 pyridiinin seoksessa (1:3 painon mukaan) öljyhauteessa 100°C:ssa 19 tuntia. Samanlainen talteenotto kuin esimerkissä 48 ja puhdistus pylväskromatografialla (silikageeli, metyleenikloridi) tuotti 0,164 g metyyli-0(-(4-isobutyyli-fenyyli)propionaattia värittömänä öljynä. Saanto 74 %.
15 Esimerkki 51 0,392 g <Xr (bentseenisulfonyylioksi)-p-isobutyyli-propiofenonidimetyyliasetaalia sekoitettiin 10 ml:n veden ja metanolin (3:7 painon mukaan) ja 2 ml:n 10-%:isen ka-liumhydroksidin vesiliuoksen seokseen ja seosta kuumennet-20 tiin refluksoiden yhdeksän tuntia. Lisättiin vettä (30 ml) ja seos pestiin 15 ml :11a metyleenikloridia neljä kertaa. Uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa tuottaen 0,138 g Of-(4-isobutyyli-fenyyli)propionihappoa värittöminä kiteinä, joiden sula-25 mispiste oli 73-75°C. Saanto 67 %.
Esimerkki 52 0,150 g Of- (p-tolueenisulfonyylioksi) propiofenonidi-etyyliasetaalia ja 0,05 g kalsiumkarbonaattia kuumennettiin refluksoiden 72 tuntia 10 ml:n veden ja metanolin seokses-30 sa (3:7 painon mukaan). Lisättiin vettä (20 ml) ja seos uutettiin 5 ml :11a dietyylieetteriä neljä kertaa ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tuote analysoitiin kvantitatiivisesti kaasukromatografialla (käyttäen sisäistä standardia) ja todettiin sisältävän 23 mg etyyli-OC-fenyy-35 lipropionaattia. Saanto 32 %.
35 731 95
Esimerkki 53 0,978 g (Xr (metaanisulfonyylioksi) -p-fluoripropio-fenonidimetyyliasetaalia ja 0,33 g kalsiumkarbonaattia kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia 15 ml:n veden ja metano-5 Iin seoksessa (3:7 painon mukaan). Samalla talteenotto- ja puhdistusmenettelyllä, kuten esimerkissä 49, saatiin 0,454 g me tyyli-Of- (4-fluorifenyyli) propionaattia värittömänä öljynä .
Saanto 76 %.
10 IR (puhtaana). 1744, 1607, 1513, 1460, 1439, 1340, 1230, 1210, 1170, 1160, 840, 796 cm"1.
NMR (CDC13): <5 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 3,60 (3H, s), 3,67 (1H, q, J = 7 Hz), 6,8 - 7,4 (4H, m).
Esimerkki 54 15 0,490 g 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-(metaanisulfonyy lioksi) -1-propanonidimetyyliasetaalia ja 0,140 g kalsium-karbonaattia kuumennettiin refluksoiden viisi tuntia 10 ml:n veden ja dimetyyliformamidin (1:4 painon mukaan) seoksessa. Lisättiin vettä (20 ml) ja seos uutettiin 7 ml:11a metylee-20 nikloridia neljä kertaa. Uutteet pestiin 10 ml:11a vettä neljästi, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografialla (silikageeli, metyleenikloridi) tuottaen 0,323 g metyyli-(X-(6-metoksi-2-naftyyli) propionaattia vä-25 rittöminä kitenä, joiden sulamispiste oli 65-68°C. Saanto 94 %. Tuotteen IR- ja NMR-spektriarvot olivat täsmälleen samat kuin vertailuaineella.
Esimerkki 55 0,354 g 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfonyy-30 lioksi-l-propanonidimetyyliasetaalia ja 0,10 g kalsiumkarbonaattia kuumennettiin refluksoiden 28 tuntia 8 ml:n veden ja metanolin seoksessa (3:7 painon mukaan). Lisättiin vettä (20 ml) ja seos uutettiin 10 ml:11a metyleeniklori-dia kolmasti. Uutteet pestiin 20 ml:11a vettä, kuivattiin 35 vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa tuottaen 0,178 g metyyli-0(-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionaattia värittöminä kiteinä. Saanto 73 %.
36 731 95
Esimerkki 56
Hankittiin toinen, 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-(d-10-kamferisulfonyylioksi)-1-propanonidimetyyliasetaalin mahdollisista stereoisomeereistä /sp. 102-105°C; /00^ 5 +32,5° (c = 1, kloroformissa)^. 170mg tätä stereoisomeeriä ja 40 mg kalsiumkarbonaattia kuumennettiin 110°C:seen hauteessa 14 tuntia 5 ml:n veden ja dimetyyliformamidin seoksessa (1:4 painon mukaan). Lisättiin vettä (20 ml) ja seos uutettiin 10 ml:11a dietyylieetteriä neljä kertaa. Uutteet 10 pestiin 10 ml:11a vettä neljä kertaa, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, metyleenikloridi) tuottaen 68 mg metyyli-(-)-0(-(6-metoksi- 2-naftyyli)propionaattia värittöminä kiteinä.
15 Saanto 80,2 %, sp. 94,5 - 95°C.
/0(/^° -78,2° (c = 1, kloroformissa) .
IR (KBr): 2970, 1739, 1602, 1450, 1334, 1270, 1231, 1205, 1172, 1158, 1028, 893, 856, 823 cm"1.
Tuotteen NMR-spektri oli sama kuin esimerkissä 54 20 saadulla metyyli-Ä-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaatilla.
Esimerkki 57 0,31 ml (0,44 g) joditrimetyylisilaania ja kaksi tippaa syklohekseeniä sekoitettiin 5 ml:ssa vedetöntä metylee-nikloridia huoneen lämpötilassa argoniatmosfäärissä. Seok-25 seen lisättiin tipoittain 4 ml:n vedettömän metyleeniklori-din ja 529 mg:n l-fenyyli-2-(p-tolueenisulfonyylioksi)-1-propanonidimetyyliasetaalin liuos. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Sen jälkeen lisättiin 5 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen 30 faasi pestiin 5 ml:11a 10-%:isen natriumtiosulfaatin vesi-liuosta, 5 ml :11a vettä, 5 ml:11a 10-%:isen natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja 5 ml:11a vettä, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tuote analysoitiin kvantitatiivisesti kaasukromatografialla 35 (käyttäen sisäistä standardia) ja todettiin sisältävän 226,4 mg metyyli-OC-fenyylipropionaattia. Saanto 91,9 %.
37 73195
Esimerkit 58-62 176 mg l-fenyyli-2-(p-tolueenisulfonyylioksi)-1-pro-panonidimetyyliasetaalia ja jokainen taulukossa 2 esitetty happiaffiniteettiä omaava yhdiste, taulukossa annettuna 5 määränä, sekoitettiin 4 mlrssa vedetöntä metyleenikloridia taulukon 2 mukaisissa lämpötiloissa. Lisättiin vettä (5 ml) ja seos uutettiin 5 ml:11a metyleenikloridia neljästi. Uutteet pestiin 10 ml:11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
10 Tuote analysoitiin metyyli-Of-fenyylipropionaatin suhteen kaasukromatografialla samalla tavalla kuin esimerkissä 57. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Esim. Happiaffini- Reaktio-olosuhteet Metyyli-CX-fenyy- 15 teettia omaa- T.. ... ., „ .. lipropionaatin va yhdiste (OC) (h) saanto 58 a1c13 (°'6> 0 1 52,5 59 AlCl^ (0,7) Refluksointi- 1 63,6 lämpötila 20 60 AlCl^ (1,0) Refluksointi- 0,7 69,3 lämpötila 61 a1C13 (I/4) 0 1 68,0 62 TiCl4 (3,0) Refluksointi- 10 16,8 lämpötila 25 Esimerkki 63 3,849 g 1-(4-kloorifenyyli)-2-(p-tolueenisulfonyylioksi) -1-propanonidimetyyliasetaalia sekoitettiin 10 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia huoneen lämpötilassa argoniat-mosfäärissä. Seokseen lisättiin huoneen lämpötilassa tipoit-30 tain liuos, joka saatiin liuottamalla 1,71 ml (2,40 g) jodi trimetyylisilaania ja kaksi tippaa syklohekseeniä 2 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Samalla talteenotolla kuin esimerkissä 57 saatiin öljymäinen raakatuote, jonka NMR-spektrinsä perusteella 35 todettiin sisältävän 1,61 g metyyli-Of-(p-kloorifenyyli)-propionaattia. Saanto 81,0 %.
73195 38
Esimerkki 64 0,20 ml (0,28 g) joditrimetyylisilaania ja yksi tippa syklohekseeniä sekoitettiin 8 ml:ssa vedetöntä metylee-nikloridia huoneen lämpötilassa argoniatmosfäärissä. Sen 5 jälkeen lisättiin tipoittain seos, joka sisälsi 6 ml vedetöntä metyleenikloridia ja 490 mg (1,00 mmol) 1-(6-metoksi- 2-naftyyli)-2-(d-10-kamferisulfonyylioksi)-1-propanonidi-metyyliasetaalia, jonka oli +32,5° (c = 1,00, kloro formissa) , ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yk-10 si tunti. Lisättiin 10 ml natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Sama talteenotto kuin esimerkissä 57, jota seurasi puhdistus pylväskromatografiällä (silikageeli, metyleenikloridi) antoi 230 mg metyyli- (R) - (-) -(Xr (6-metoksi- 2-naftyyli)propionaattia värittöminä kiteinä, joiden sula-15 mispiste oli 85-92°C. Saanto 94,2 %. Tämä tuote todettiin optisesti puhtaaksi NMR-spektroskopialla käyttäen optisesti aktiivista siirtymäreagenssia Eu(TFC)3.
Esimerkki 65
Samalla menettelyllä kuin esimerkissä 17 valmistet-20 tiin 1-(4-metoksifenyyli)-2-hydroksi-l-propanonidimetyy-liasetaalia vaaleankeltaisena öljynä 1-(4-metoksifenyyli)- 2-bromi-l-propanonista. Raaka tuote käytettiin puhdistamat-tomana esimerkin 66 reaktiossa.
Esimerkki 66 25 Samalla menettelyllä kuin esimerkissä 7 valmistet tiin 1-(4-metoksifenyyli)-2-metaanisulfonyylioksi-l-propa-nonidimetyyliasetaalia vaalean keltaisena öljynä 1-(4-metoksifenyyli) -2-hydroksi-l-propanonidimetyyliasetaalista, jota saatiin esimerkissä 65. Saanto 80,1 % /1-(4-metoksi-30 fenyyli)-2-bromi-l-propanonista laskettuni.
IR (puhtaana): 2935, 1615, 1517, 1358, 1257, 1176, 1100, 1065, 145, 915 cm"1.
NMR (CDC13): 6 1,18 (3H, d, J = 6 Hz), 3,09 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,97 (1H, 35 q, J = 6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9 Hz), 7,37 (2H, d, J = 9 Hz) .
39 731 95
Esimerkki 6 7 1,007 g (3,308 mmol) 1-(4-metoksifenyyli)-2-metaani-sulfonyylioksi-l-propanonidimetyyliasetaalia ja 330 mg (3,30 mmol) kalsiumkarbonaattia refluksoitiin sekoittaen 5 20 tuntia 10 ml:n veden ja metanolin (3:7 painon mukaan) seoksessa. Samalla talteenotolla ja puhdistuksella kuin esimerkissä 49 saatiin 597 mg metyyli-OC-(4-metoksifenyyli)-propionaattia värittömänä öljynä.
Saanto 92,9 %.
10 NMR (CDC13): S 1/47 (3H, d, J = 7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,67 (1H, q, J = 7 Hz), 3,73 (3H, s), 6,83 (2H, d, J = 9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9 Hz) .
Esimerkki 68
Samalla tavalla kuin esimerkissä 20 valmistettiin 15 1-(2-tienyyli)-2-(p-tolueenisulfonyylioksi)-1-propanoni- dimetyyliasetaalia värittömänä öljynä 64 % saannolla l-(2-tienyyli)-2-hydroksi-l-propanonidimetyyliasetaalista.
IR (puhtaana): 1360, 1190, 1180, 1060, 985, 925, 905, 820, 790, 710, 665, 565 cm-1.
20 NMR (CDC13): S 1,19 (3H, d, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4,98 (1H, q, J = 7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 3 Hz), 7,2 - 7,4 (3H, m), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz) .
Esimerkki 69 25 Samalla tavalla kuin esimerkissä 20 valmistettiin 1- (2-tienyyli)-2-(bentseenisulfonyylioksi)-1-propanoni-dimetyyliasetaalia värittömänä öljynä 83 %:n saannolla 1-(2-tienyyli)-2-hydroksi-1-propanonidimetyyliasetaalista ja bentseenisulfonyylikloridista.
30 IR (puhtaana): 1360,.1190, 1060, 980, 925, 900, 590, 555 cm NMR (CDC13): S 1/20 (3H, d, J = 7 Hz), 3,08 (3H, s), 3,14 (3H, s), 5,01 (1H, q, J = 7 Hz), 6,8 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 (1H, m), 7,4 - 7,7 (3H, m), 7,9 - 8,1 (2H, m).
35 Esimerkki 70
Natriummetallia (1,30 g, 56,5 mmol) liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä etanolia ja seosta sekoitettiin 40 7 3 1 95 huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana 20 ml:n vedettömän etanolin ja 5,33 g:n (0,025 mol) OC-bromipropiofenonin liuos ja seosta sekoitettiin vielä 40 minuuttia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 5 vettä (100 ml) ja seos uutettiin 60 ml:11a dietyylieette-riä kaksi kertaa. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä etanolia, johon oli liuotettu katalyyttinen määrä natriummetallia ja seosta 10 sekoitettiin kaksi vuorokautta huoneen lämpötilassa. Tavanomainen talteenotto, kuten esimerkissä 3, antoi 4,497 g l-fenyyli-2-hydroksi-l-propanonidietyyliasetaalia värittömänä öljynä.
Saanto 80,2 %.
15 IR (puhtaana). 2960, 1452, 1120, 1092, 1040, 772, 709 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0,94 (3H, d, J = 6 Hz), 1,05 - 1,40 (6H, m), 2,61 (1H, leveä s), 3,22 - 3,83 (4H, m), 4,05 (1H, q, J = 6 Hz), 7,1 - 7,7 (5H, m).
20 Esimerkki 71
Asetanilidia (3,33 g) ja 4,0 ml (5,2 g) Of-klooripro-pionyylikloridia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 ml:ssa rikkihiiltä. Tämän jälkeen lisättiin kahden minuutin aikana annoksittain 7,0 g jauheeksi hienonnettua alumiiniklo-25 ridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 25 minuuttia ja kuumennettiin refluksoiden ja sekoittaen 50 minuuttia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseoksessa erottui kaksi faasia. Yläpuolinen faasi poistettiin dekantoimalla ja alempi faasi, joka oli musta ja teravamainen, kaadettiin 30 jääveteen. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Etanolista kiteyttäminen antoi 1,860 g 1-(4-asetyyliaminofenyy-li)-2-kloori-l-propanonia värittöminä kitenä. Reaktioseok-sen ylempi faasi, kiteiden suodatuksessa saatu suodos ja kiteytyksen emäliuos yhdistettiin ja uutettiin 50 ml :11a 35 metyleenikloridia kolmasti. Uutteet pestiin 50 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännöksen uudelleenkiteytys 41 73195 etanolista tuotti 1,434 g 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-2-kloori-l-propanonia. Emäliuos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, metyleenikloridi ja eetteri). Uudelleenkiteytys metanolista 5 tuotti vielä 0,868 g edellä olevaa tuotetta. Tuotteen kokonaismäärä oli 4,162 g värittöminä kitenä ja kokonaissaanto oli 75 %, sp. 123-125°C (etanolista).
IR (KBr): 1690, 1675, 1595, 1540, 1415, 1320, 1360, 1180, 965, 860, 665 cm"1.
10 NMR (CDC13): 6 1,70 (3H, d, J = 7 Hz), 2,18 (3H, s), 5,18 (1H, q, J = 7 Hz), (2H, d, J = 9 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,8 - 8,1 (1H, leveä s).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H12C1NC>2:
Laskettu: C 58,54 H 5,36 Cl 15,71 N 6,21 % 15 Saatu: C 58,59 H 5,40 Cl 15,63 N 6,23 %
Esimerkki 72
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 17 valmistettiin 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-2-hydroksi-l-propano-nidimetyyliasetaalia lasimaisena aineena 1-(4-asetyyliami-20 nofenyyli)-2-kloori-1-propanonista. Raakatuote käytettiin puh-distamattomana esimerkin 73 reaktiossa.
NMR (CDC13): 6 0,95 (3H, d, J = 7 Hz), 2,14 (3H, s), 2,94 (1H, leveä s), 3,21 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,10 (1H, q, J = 7 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 25 8 Hz), 8,93 (1H, leveä s).
Esimerkki 73
Kaikki esimerkissä 72 saatu 1-(4-asetyyliaminofenyy-li)-2-hydroksi-l-propanonidimetyyliasetaali liuotettiin 5 ml:aan pyridiiniä ja liuokseen lisättiin 0,60 ml (0,89 g) 30 metaanisulfonyylikloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viisi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäillä ja siihen lisättiin 30 ml vettä. Lämpötila nostettiin huoneen lämpötilaan ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja uutettiin 20 ml :11a etyyliasetaattia neljä kertaa. Uute 35 kuivattiin lisäämällä siihen peräkkäin vedetöntä natrium-sulfaattia ja vedetöntä magnesiumsulfaattia ja se väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra- 42 7 3 1 9 5 fialla (florisiili, metyleenikloridi ja dietyylieetteri) tuottaen 1,537 g 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-2-metaanisulfo-nyylioksi-l-propanonidiinetyyliasetaali värittömänä lasimai-sena aineena. Saanto 93 % /laskettu 1-(4-asetyyliaminofe-5 nyyli)-2-kloori-l-propanonist^.
IR (KBr): 1675, 1610, 1540, 1350, 1175, 915, 525 cm"1. NMR (CDC13): δ 1,14 (3H, d, J = 7 Hz), 2,52 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,94 (1H, q, J = 7 Hz) , 7,36 (2H, d, J = 9 Hz) , 7,54 (2H, d, J = 9 Hz) , 10 8,52 (1H, leveä s).
Esimerkki 74
Samalla tavalla kuin esimerkissä 17 valmistettiin 1- (4-fluorifenyyli)-2-hydroksi-l-propanonidimetyyliasetaa-lia vaaleankeltaisena öljynä 1-(4-fluorifenyyli)-2-bromi- 15 1-propanonista. Tätä tuotetta käytettiin puhdistamattomana esimerkkien 70 ja 76 reaktioissa.
IR (puhtaana): 2975, 2937, 1610, 1512, 1230, 1159, 1105, 1053, 982, 839 cm"1.
NMR (CDC13): S 0,93 (3H, d, J = 6 Hz), 2,53 (1H, 20 leveä s), 3,23 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,08 (1H, leveä q, J = 6 Hz), 6,83 - 7,18 (2H, m), 7,32 - 7,60 (2H, m).
Esimerkki 75
Samalla menettelyllä kuin esimerkissä 7 valmistettiin 1-(4-fluorifenyyli)-2-metaanisulfonyylioksi-l-propano-25 nidimetyyliasetaalia värittömänä öljynä 1-(4-kloorifenyyli)- 2- hydroksi-l-propanonidimetyyliasetaalista, jota saatiin esimerkistä 74. Saanto 82,3 % /laskettu 1-(4-fluorifenyyli) -2-bromi-l -propanoni s t^.
IR (puhtaana): 2940, 1610, 1512, 1359, 1228, 1180, 30 1160, 1098, 1067, 1045, 972, 918 cm"1.
NMR (CDC13): & 1,15 (3H, d, J = 6 Hz), 3,06 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,96 (1H, q, J = 6 Hz), 6,88 -7,16 (2H, m), 7,32 - 7,58 (2H, m).
Esimerkki 76 35 Samalla tavalla kuin esimerkissä 20 valmistettiin 1-(4-fluorifenyyli)-2-(p-tolueenisulfonyylioksi)-1-propa-nonidimetyyliasetaalia värittöminä kiteinä, joiden 43 731 95 sulamispiste oli 96-99°C 1-(4-fluorifenyyli)-2-hydroksi-l-propanonidimetyyliasetaalista, jota saatiin esimerkissä 74. Saanto 76,2 % /laskettu 1-(4-fluorifenyyli)-2-bromi-l-pro-panonista/.
5 Sp. 101°C (metanolista).
IR (KBr): 2948, 1605, 1510, 1360, 1346, 1192, 1181, 1090, 1053, 932, 918, 820, 786, 670, 561 cm"1.
NMR (CDC13) : <5 1,05 (3H, d, J = 6 Hz) , 2,40 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,93 (1H, q, J = 6 Hz), 10 6,82 - 7,08 (2H, m), 7,16 - 7,46 (4H, m), 7,73 (2H, d, J = 8 Hz) .
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci8H21F03S:
Laskettu: C 58,68 H 5,75 %
Saatu: C 58,98 H 5,96 % 15 Esimerkki 77 8,57 g 1- (6-metoksi-2-naftyyli)-1-propanoni (US-patentti nro 2 683 738) liuotettiin 60 ml:aan vedetöntä di-oksaania ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin 13,57 g pyridiniumhydrobromiperbromidia, 20 jonka jälkeen seosta sekoitettiin vielä yksi tunti. Seokseen lisättiin 200 ml 3-%:ista natriumbisulfiitin vesiliuosta ja kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa, suodatettiin saostuneet kiteet, pestiin vedellä ja kuivattiin alipaineessa kaliumhydroksidin yllä, jolloin 25 saatiin 11,66 g 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-bromi-l-propa-nonia, jonka sulamispiste vaaleankeltaisina kiteinä oli 73-75°C.
Saanto 99 %, sp. 68-69°C (bentseenistä).
NMR (CDC13): 61,90 (3H, d, J = 7 Hz), 3,85 (3H, s), 30 5,36 (1H, q, J = 7 Hz), 6,9 - 7,3 (2H, m), 7,5 - 8,1 (3H, m), 8,38 (1H, leveä s).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci4Hi3Br02:
Laskettu: C 57,35 H 4,47 Br 27,26 %
Saatu: C 57,27 H 4,66 Br 27,23 % 35 Esimerkki 78
Samanlaisella menettelyllä kuin esimerkissä 3 valmistettiin 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-hydroksi-l-propanoni- 731 95 44 dimetyyliasetaalia värittömänä öljynä 1-(6-metoksi-2-naf-tyyli)-2-bromi-l-propanonista. Saanto 100 %. Sen jälkeen, kun tuote oli puhdistettu pylväskromatografiällä (florisii-li, metyleenikloridi), se kiteytyi seisoessaan huoneen 5 lämpötilassa.
Värittömiä kiteitä. Sp. 56-59°C.
IR (KBr): 3500, 1637, 1610, 1488, 1276, 1215, 1175, 1118, 1106, 1040, 859 cm”1.
NMR (CDC13): 6 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 2,48 (1H, 10 leveä s), 3,20 {3H, s), 3,36 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,14 (1H, q, J = 7 Hz), 7,00 - 7,24 (2H, m), 7,40 - 7,98 (4H, m). Alkuaineanalyysi yhdisteelle c^gH20°4:
Laskettu: C 69,54 H 7,30 %
Saatu: C 69,25 H 7,28 % 15 Esimerkki 79
Samanlaisella menettelyllä kuin esimerkissä 7 valmistettiin 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfonyylioksi- 1- propanonidimetyyliasetaalia värittömänä öljynä 1-(6-me-toksi-2-naftyyli)-2-hydroksi-l-propanonidimetyyliasetaa- 20 lista. Saanto 84 %.
IR (puhtaana): 1640, 1615, 1492, 1360, 1280, 1182, 901, 820 cm-1.
NMR (CDC13): & 1,19 (3H, d, J = 7 Hz), 3,09 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,05 (1H, 25 q, J = 7 Hz), 7,04 - 7,24 (2H, m), 7,42 - 7,94 (4H, m). Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci7H22°6S:
Laskettu: C 57,61 H 6,26 S 9,05 %
Saatu: C 57,21 H 6,02 S 8,85 %
Esimerkki 80 30 350 mg natriummetallia liuotettiin 40 ml:aan vede töntä metanolia ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin 2,93 g 1-(6-metoksi-2-naftyyli)- 2- bromi-l-propanonia ja seosta sekoitettiin 24 tuntia. Seokseen lisättiin 50 ml vettä, joka sen jälkeen uutettiin me- 35 tyleenikloridilla (15 ml x 4). Uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, tuottaen 2,845 g 1-(6-metoksi- 45 7 3 1 95 2-naftyyli)-2-hydroksi-l-propanonidimetyyliasetaalia raaka tuot teenä. 1,11 g raakatuotetta liuotettiin 3 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin 993 mg d-10-kamferisulfonyy-5 likloridia ja seosta sekoitettiin 40 minuuttia. Seokseen lisättiin 20 ml vettä, joka sen jälkeen uutettiin metylee-nikloridilla (10 ml x 3). Uute kuivattiin lisäämällä siihen peräkkäin vedetöntä magnesiumsulfaattia ja vedetöntä kaliumkarbonaattia ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännökse-10 nä saatu öljy puhdistettiin pylväskromatografiällä (flori-siili, metyleenikloridi) tuottaen 1,467 g l-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-(d-10-kamferisulfonyylioksi)-1-pro-panonidimetyyliasetaalia värittömänä lasimaisena aineena. Saanto 76,8 % /laskettuna 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-bro-15 mi-l-propanonista/. Tuote todettiin molempien stereoisomee-rien 1:1 seokseksi HPLC-nestekromatografiällä ja NMR-spektrin perusteella.
1,067 g tällä tavalla saatua tuotetta liuotettiin 4 ml:aan metanolia ja liuoksen annettiin seistä kaksi päi-20 vää 2-4°C:ssa, jolloin muodostui 355 mg värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 90-95°C. Kiteet uudelleenkiteytet-tiin vielä metanolista, jolloin saatiin 220 mg toista ste-reoisomeeria puhtaana tuotteena.
Sp. 102-105°C.
25 +32,5° (c = 1, kloroformissa).
IR (KBr): 2950, 1753, 1634, 1611, 1487, 1354, 1273, 1219, 1180, 1166, 1068, 1042, 990, 899, 862, 840 cm-1.
NMR (CDC13): 6 0,87 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,23 (3H, d, J = 6 Hz), 1,3 - 2,7 (7H, m), 3,04 (1H, d, J = 30 15 Hz), 3,24 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 15 Hz), 5,15 (1H, g, J = 6 Hz), 7,04 - 7,26 (2H, m), 7,46 - 7,98 (4H, m).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H33°7S:
Laskettu: C 63,78 H 6,79 S 6,55 % 35 Saatu: C 63,66 H 7,06 S 6,57 %
Toinen stereoisomeeri erotettiin seoksesta HPLC-nestekromatografialla värittömänä öljynä /kolonni: 46 731 95
Microporasil, valmistajana Waters Co.; kolonnin koko: 7,8 mm x 30 cm; ajoliuos: heksaani + etyyliasetaatti (9:1),7.
+4,2° (c = 0,143, kloroformissa).
IR (KBr): 2950, 1750, 1631, 1608, 1485, 1352, 1271, 5 1216, 1172, 1062, 1040, 985, 914, 895, 855, 810 cm"1.
NMR (CDC13): S 0,91 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,26 (3H, d, J = 6 Hz), 1,3 - 2,7 (7H, m), 3,29 (1H, d, J = 15 Hz), 3,30 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,74 (1H, d, J = 15 Hz), 3,96 (3H, s), 5,20 (1H, q, J = 6 Hz), 7,10 - 7,30 10 (2H, m), 7,50 - 8,02 (4H, m).
Esimerkki 81 1,922 g (5,000 mmol) 1-(4-kloorifenyyli)-2-(p-tolu-eenisulfonyylioksi)-1-propanonidimetyyliasetaalia ja 500 mg (5,00 mmol) kalsiumkarbonaattia kuumennettiin sekoittaen 15 110°C:ssa (hauteen lämpötila) kolmen päivän ajan dimetyyli- formamidin ja veden seoksessa (4:1 painon mukaan). Tavanomainen talteenotto, kuten esimerkissä 36, antoi 337 mg väritöntä öljyä, öljyn todettiin sisältävän 238 mg metyyli-<X-(4-kloorifenyyli)propionaattia NMR-spektroskopialla.
20 Saanto 12,0 %.
Esimerkki 82 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 17 valmistettiin 1-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-l-propanoni-dimetyyliasetaalia värittömänä öljynä 1-(4-kloorifenyyli)-25 2-bromi-l-propanonista. Tätä tuotetta käytettiin ilman li-säpuhdistusta esimerkin 83 reaktiossa.
IR (puhtaana): 3450, 2975, 2930, 1600, 1492, 1398, 1108, 1095, 1052, 1016, 980, 829, 743 cm"1.
Esimerkki 83 30 Samalla tavalla kuin esimerkissä 20 valmistettiin 1-(4-kloorifenyyli)-2-(p-tolueenisulfonyylioksi)-1-propa-nonidimetyyliasetaalia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 76-77°C, 1-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-l-propa-nonidimetyyliasetaalista, jota saatiin esimerkissä 82.
35 Saanto 86 % /laskettuna 1-(4-kloorifenyyli)-2-bromi-l-propanonista/.
Sp. 78-79°C (metanolista).
47 731 95 IR (KBr): 2945, 1601, 1493, 1364, 1347, 1195, 1188, 1094, 1057, 1110, 936, 919, 822, 789, 669, 565 cm"1.
NMR (CDC13) : £l,05 (3H, d, J = 6 Hz) , 2,40 (3H, s) , 3,08 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,93 (1H, q, J = 6 Hz), 7,25 5 (4H, s), 7,27 (2H, d, J = 8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^g^^SO^Cl:
Laskettu: C 56,17 H 5,50 Cl 9,21 S 8,33 %
Saatu: C 56,22 H 5,48 Cl 9,13 S 8,32 %
Esimerkki 84 10 Samalla tavalla kuin esimerkissä 71 valmistettiin 1-/1-(1-okso-2-isoindolinyyli)fenyylij-2-kloori-1-propano-nia värittöminä kitenä 89 % saannolla 2-fenyyli-1-isoindo-linonista ja öHclooripropionyylikloridistä.
Esimerkki 85 15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 17 saatiin 1-/1-(1- okso-2-isoindolinyyli)fenyyli7-2-hydroksi-1-propanonidimetyy-liasetaalia 1-/1- (1-okso-2-isoindolinyyli) fenyyliJ7-2-kloori-1-propanonista 83 % saannolla värittöminä kitenä, joiden sulamispiste oli 130-135°C.
20 IR (KBr): 3530, 1680, 1515, 1385, 1310, 1120, 1045, -1 740 cm NMR (CDC13): S 0,96 (3H, d, J = 7 Hz), 2,36 (1H, leveä s), 3,20 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,10 (1H, leveä q, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 7,4 - 7,6 (5H, m), 7,8 - 8,0 (3H, m).
25 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^gH2^N04:
Laskettu: C 69,70 H 6,47 N 4,28 %
Saatu: C 69,63 H 6,49 N 4,21 %
Esimerkki 86
Samalla tavalla kuin esimerkissä 73 valmistettiin 30 1-/1-(1-okso-2-isoindolinyyli)fenyyli7-2-metaanisulfonyyli- oksi-1-propanonidimetyyliasetaalia 1-/1-(1-okso-2-isoindo-linyyli)fenyyli7-2-hydroksi-1-propanonidimetyyliasetaalista ja metaanlsulfonyylikloridista 95 %:n saannolla värittöminä kiteinä.
35 IR (KBr): 1695, 1520, 1390, 1350, 1340, 1175, 975, 910, 740 cm 1.
48 731 95 NMR (CDC13): 6 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 3,11 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,00 (1H, q, J = 7 Hz), 7,4 - 7,6 (5H, m), 7,8 - 8,0 (3H, m).
Esimerkki 87 5 Samalla tavalla kuin esimerkissä 48 valmistettiin 86 %:n saannolla värittöminä kitenä me tyyli-Of-/4- (1-okso-2-isoindolinyyli) fenyyli/propionaattia l-/*4- (l-okso-2-iso-indolinyyli)fenyyli7-2-metaanisulfonyylioksi-l-propanoni-dimetyyliasetaalista.
10 Esimerkki 88
Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 17 valmistettiin 1-(4-bifenylyyli)-2-hydroksi-1-propanonidimetyyliase-taalia 1-(4-bifenylyyli)-2-bromi-1-propanonista 95 %:n saannolla värittöminä kitenä, joiden sulamispiste oli 78,5 -15 80°C.
Sp. 78,5 - 80°C (eetteri/n-heksaanista).
IR (KBr): 1118, 1102, 1045, 1007, 979, 838, 770, 735, 695 cm-1.
NMR (CDC13) : & 1,00 (3H, d, J = 7 Hz), 2,44 (1H, 20 d, J = 3,1 Hz), 3,23 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,12 (1H, q, d, J = 7 Hz. 3,1 Hz), 7,2 - 7,7 ja 7,55 (m ja s, 9H).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci7H20°3:
Laskettu: C 74,97 H 7,40 %
Saatu: C 74,88 H 7,27 % 25 Esimerkki 89
Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 valmistettiin 1-(4-bifenylyyli)-2-metaanisulfonyylioksi-1-propanonidime-tyyliasetaalia 1-(4-bifenylyyli)-2-hydroksi-1-propanonidime-tyyliasetaalista värittömänä öljynä. Tätä tuotetta käytet-30 tiin puhdistamattomana esimerkki 90 reaktioon.
IR (puhtaana): 1490, 1357, 1335, 1177, 1123, 1100, 1065, 1045, 971, 916, 847, 811, 773, 753, 740, 702, 538, 527 cm-1.
NMR (CDC13): 6 1,21 (3H, d, J = 7 Hz), 3,03 (3H, s), 35 3,24 (3H, s), 3,31 (3H, s), 5,01 (1H, q, J = 7 Hz), 7,1 - 7,7 (m) - 7,56 (s) yhteensä 9H.
49 731 95
Esimerkki 90
Samalla tavalla kuin esimerkissä 21, valmistettiin metyyli-OU (4-bifenylyyli)propionaattia värittömänä öljynä 1-(4-bifenylyyli)-2-metaanisulfonyylioksi-1-propanonidime-5 tyyliasetaalista, jota saatiin esimerkissä 89. Saanto 80,5 % /laskettu 1-(4-bifenylyyli)-2-hydroksi-1-propanonidimetyyli-asetaalistaj.
IR (puhtaana): 1741, 1490, 1215, 1167, 765, 701 cm"1.
NMR (CDC13) : & 1,47 (3H, d, J - 7 Hz) , 3,55 (3H, s), 10 3,68 (1H, q, J = 7 Hz), 7,1 - 7,56 (9H, m).
Esimerkki 91
Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 57 valmistettiin metyyli-Cl'- (4-bifenylyyli) propionaattia 1 - (4-bifenylyyli) -2-metaanisulfonyylioksi-1-propanonidimetyyliasetaalista, jota 15 saatiin esimerkissä 89. Saanto 68 %. /laskettu 1-(4-bifenylyyli) -2-hydroksi-1-propanonidimetyyliasetaalista7·
Esimerkki 92
Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 17 valmistettiin 1,1-dimetoksi-2-hydroksi-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenia 20 2-bromi-1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenista. Tätä tuotetta käytettiin puhdistamattomana esimerkissä 93 esitetyssä reaktiossa.
-1 IR (puhtaana): 1138, 1080, 1058, 767 cm
Esimerkki 93 25 Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 valmistettiin 1,1— dimetoksi-2-metaanisulfonyylioksi-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 113 -114,5°C, esimerkistä 92 saadusta 1,1-dimetoksi-2-hydroksi-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenista. Saanto 46,5 % (laskettuna 30 2-bromi-1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenista) .
Sp. 113-114,5°C (metyleenikloridi/dietyylieetteri/ n-heksaanista).
IR (KBr): 1361, 1340, 1206, 1175, 1141, 1033, 1060, 1050, 981 , 959, 949, 847, 781 , 768, 625, 546, 530, 510 cm"1. 35 NMR (CDC13) : (5 2,37 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,43 (3H, s), 5,27 (1H, t, J = 3 Hz), 7,17 (3H, m), 7,63 (1H, m) .
50 731 95
Alkuaineanalyysi yhdisteelle εΐ3Ηΐ8°55:
Laskettu: C 54,53 H 6,34 S 11,20 %
Saatu: C 54,73 H 6,36 S 11,10 %
Esimerkki 94
Samanlaisella menettelyllä kuin esimerkissä 54 valmistettiin metyyli-indaani-1-karboksylaattia 1,1-dimetoksi-2-me-taanisulfonyylioksi-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenista. Saanto 4%.
Esimerkki 95
Samanlaisella menettelyllä kuin esimerkissä 58 valio mistettiin metyyli-OC-fenyylipropionaattia 51,4 %:n saannolla l-fenyyli-2-(p-tolueenisulfonyylioksi)-1-propanonidi-metyyliasetaalista ja tinakloridista.
Esimerkki 96
Samalla tavalla kuin esimerkissä 77 valmistettiin 15 2-bromi-l-(4-difluorimetoksifenyyli)-1-propanonia värittömänä öljynä 1-(4-difluorimetoksifenyyli)-1-propanonista.
NMR (CDC13): & 1,92 (3H, d, J = 7 Hz), 5,23 (1H, q, J = 7 Hz), 6,58 (1H, t, J = 72 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9 Hz).
20 Esimerkki 97
Samanlaisella tavalla kuin esimerkissä 17 valmistettiin 1-(4-difluorimetoksifenyyli)-2-hydroksi-l-propanoni-dimetyyliasetaalia värittömänä öljynä 2-bromi-l-(4-difluorimetoksifenyyli) propanonista.
25 IR (puhtaana): 3600-3200, 1515, 1385, 1230, 1130, 1050, 840 cm NMR (CDC13): & 0,95 (3H, d, J = 7 Hz), 2,37 (1H, d, J = 3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,10 (1H, dq, J = 3 ha 7 Hz), 6,52 (1H, t, J = 74 Hz), 7,10 (2H, d, J = 9 Hz), 30 7,49 (2H, d, J = 9 Hz) .
Esimerkki 98
Samalla tavalla kuin esimerkissä 7, valmistettiin 1-(4-difluorimetoksifenyyli)-2-metaanisulfonyylioksi-l-propanonidimetyyliasetaalia värittömänä öljynä l-(4-di-35 fluorimetoksifenyyli)-2-hydroksi-l-propanonidimetyyliase-taalista, jota saatiin esimerkissä 97. Saanto 55 % /laskettu 1-(4-difluorimetoksifenyyli)-l-propanonista7.
7 319 5 IR (puhtaana): 1515, 1360, 1235, 1180, 1130, 1100, 1070, 1045, 975, 920, 540, 530 cm-1.
NMR (CDC13): 6 1,18 (3H, d, J = 7 Hz), 3,09 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,18 (3H, s), 4,98 (1H, q, J = 7 Hz), 6,53 5 (1H, t, J = 7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 9 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz).
Esimerkki 99
Samalla tavalla kuin esimerkissä 77 valmistettiin 2-bromi-l-(4-difluorimetoksifenyyli)-3-metyyli-l-butanonia 10 värittömänä öljynä 1-(4-difluorimetoksifenyyli)-3-metyyli- 1-butanonista.
IR (puhtaana): 1690, 1605, 1230, 1120, 1055 cm NMR (CDC13) : <5 1,02 (3H, d, J = 7 Hz), 1,21 (3H, d, J = 7 Hz), 2,1 - 2,8 (1H, m), 4,85 (1H, d, J = 9 Hz), 6,60 15 (1H, t, J = 7 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz), 8,03 (2H, d, J = 9 Hz) .
Esimerkki 100
Samalla tavalla kuin esimerkissä 17 valmistettiin 1-(4-difluorimetoksifenyyli)-2-hydroksi-3-metyyli-l-buta-20 nonidimetyyliasetaalia värittömänä öljynä 2-bromi-l-(4-difluorimetoksifenyyli)-3-metyyli-l-butanonista.
IR (puhtaana): 3600-3300, 1515, 1390, 1230, 1130, 1050 cm-1.
NMR (CDC13): 6 0,69 (3H, d, J = 6 Hz), 0,88 (3H, 25 d, J = 6 Hz), 1,2 - 1,7 (1H, m), 2,50 (1H, d, J = 3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,70 (1H, dq, J = 4 ja 6 Hz), 6,50 (1H, t, J = 74 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 7,52 (2H, d, J = 9 Hz) .
Esimerkki 101 30 Samalla tavalla kuin esimerkissä 13, valmistettiin 1-(4-difluorimetoksifenyyli)-2-metaanisulfonyylioksi-3-metyyli-l-butanonidimetyyliasetaalia värittömänä öljynä 1-(4-difluorimetoksifenyyli)-2-hydroksi-3-metyyli-l-bu-tanonidimetyyliasetaalista. Saanto 76 % /laskettu 1—(4 — 35 difluorimetoksifenyyli)-3-metyyli-l-butanonista7.
Tämä tuote kiteytyi itsestään alhaisessa lämpötilassa.
52 73195
Sp. 60-61°C.
IR (KBr) : 1515, 1350, 1230, 1180, 1145, 1080, .1055, 1035, 975 cm-1.
NMR (CDC13): & 0,67 (3H, d, J = 6 Hz), 0,91 (3H, d, 5 J - 6 Hz), 1,4 - 1,9 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,75 (1H, d, J = 4 Hz), 6,50 (1H, t, J = 74 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9 Hz), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz).
Esimerkki 102
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 54 val-10 mistettiin metyyli-#- (4-difluorimetoksifenyyli) propionaattia 51 %:n saannolla esimerkissä 98 saadusta 1-(4-difluorimetoksifenyyli) -2-metaanisulfonyylioksi-1-propanonidimetyyliasetaa-lista .
IR (puhtaana): 1745, 1515, 1385, 1230, 1160, 1130, 15 1050 cm-1.
NMR (CDC13): 6 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,67 (1H, q, J = 7 Hz), 6,43 (1H, t, J = 74 Hz), 7,02 (2H, J = 9 Hz), 7,26 (2H, J = 9 Hz).
Esimerkki 103 20 0,368 g 1-(4-difluorimetoksifenyyli)-2-metaanisul- fonyylioksi-3-metyyli-l-butanonidimetyyliasetaalia ja 0,100 g kalsiumkarbonaattia kuumennettiin refluksoiden 3 ml:ssa veden ja metanolin (3:7 painon mukaan) seosta 18 vuorokautta. Tavanomainen talteenotto, jota seurasi 25 kromatografinen erotus, tuotti 0,132 g metyyli-Ä-(4-difluorimetoksifenyyli) isovaleriaattia värittömänä öljynä.
Saanto 51 %.
NMR (CDC13): 6 0,71 (3H, d, J = 7 Hz), 1,02 (3H, d, J = 7 Hz), 2,0 - 2,5 (1H, m), 3,14 (1H, d, J = 11 Hz), 30 3,63 (3H, s), 6,47 (1H, t, J = 74 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz).
Esimerkki 104 3 ml:ssa veden ja DMF:n liuotinseosta (1:4 painon mukaan) kuumennettiin 0,368 g 1-(4-difluorimetoksifenyyli)-35 2-metaanisulfonyylioksi-3-metyyli-1-butanonia ja 0,100 g kalsiumkarbonaattia 110°C:ssa 12 vuorokautta, jonka jälkeen refluksoitiin kolme vuorokautta. Tavanomaisen 53 7 31 9 5 talteenoton ja erotuksen jälkeen saatiin 78 mg metyyli-0(-(4-difluorimetoksifenyyli)isovaleraattia. Saanto 30 %.
Esimerkki 105 230 mg natriummetallia liuotettiin 3 mlraan vede-5 töntä metanolia. Liuokseen lisättiin seos, jossa oli 2 ml vedetöntä metanolia ja 1,43 g 2-bromi-l-(4-etoksifenyyli)- 3-metyyli-l-butanonia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, sen jälkeen 50°C:ssa 45 minuuttia. Tavanomainen talteenotto tuotti 1,344 g 1-(4-etoksifenyyli)-10 2-hydroksi-3-metyyli-l-butanonidimetyyliasetaalia puhdis-tamattomana raakatuotteena, värittömänä öljymäisenä aineena. Raakatuote käytettiin esimerkin 106 reaktioon.
IR (puhtaana): 3600-3399, 1610, 1515, 1485, 1400, 1250, 1175, 1115, 1050, 990, 925, 840, 810 cm-1.
15 NMR (CDC13): 6 0,68 (3H, t, J = 6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2 - 1,7 (1H, m), 2,50 (1H, d, J = 3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,68 (1H, dd, J = 3 ja 5 Hz), 4,01 (2H, q, J = 7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,37 (2H, d, J = 9 Hz).
20 Esimerkki 106
Samalla tavalla kuin esimerkissä 13 valmistettiin 1-(4-etoksifenyyli)-2-metaanisulfonyylioksi-3-metyyli-l-butanonidimetyyliasetaalia värittöminä kitenä esimerkissä 105 saadusta 1-(4-etoksifenyyli)-2-hydroksi-3-metyyli-l-25 butanonidimetyyliasetaalista. Saanto 62 % /laskettu 2-bromi- 1-(4-etoksifenyyli)-3-metyyli-l-butanonista/.
Sp. 83-87°C.
IR (KBr): 1610, 1335, 1260, 1245, 1175, 955, 850, 840 cm ^.
30 NMR (CDC13): S 0/71 (3H, d, J = 6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6 Hz) , 1,40 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,5 - 1,9 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,57 (1H, d, J = 3 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9 Hz), 7,37 (2H, d, J = 9 Hz).
35 Esimerkki 107 724 mg 1-(4-etoksifenyyli)-2-metaanisulfonyylioksi- 3-metyyli-l-butanonidimetyyliasetaalia ja 200 mg kalsium- 73195 54 karbonaattia kuumennettiin refluksoiden 11 tuntia 7 ml:n veden ja metanolin (3:7 painon mukaan) seoksessa. Tavanomaisen talteenoton ja puhdistuksen jälkeen saatiin 467 mg metyyli-Of- (4-etoksifenyyli) isovaleraattia värittömänä öl-5 jynä.
Saanto 99 %, kp. 160°C (hauteen lämpötila/17 torria.
NMR (CDC13): & 0,70 (3H, d, J = 6 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,0 - 2,6 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 10 Hz), 3,30 (3H, s), 3,97 (2H, q, J = 7 Hz), 10 6,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9 Hz).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^4H20°3:
Laskettu: C 71,16 H 8,53 %
Saatu: C 70,93 H 8,52 %
Esimerkki 108 15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 105 valmistettiin raakatuotteena 2,58 g 1-(4-metoksifenyyli)-2-hydroksi-3-metyyli-l-butanonidimetyyliasetaalia värittömänä öljynä 2,71 g:sta 2-bromi-l-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-l-buta-nonista ja tuotetta käytettiin puhdistamattomana esimerkin 20 109 reaktiossa.
IR (puhtaana): 3600-3300, 1615, 1515, 1255, 1175, 1115, 1045, 840 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0/70 (3H, d, J - 6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6 Hz), 1,2 - 1,7 (1H, m), 2,53 (1H, leveä s), 3,33 25 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,68 (1H, d, J = 5 Hz), 3,78 (3H, s), 6,83 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz).
Esimerkki 109 2,58 g esimerkissä 108 valmistettua 1-(4-metoksifenyyli) -2-hydroksi-3-metyyli-l-butanonidimetyyliasetaalia 30 liuotettiin 5 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen. Liuokseen lisättiin 2,00 g metaanisulfonihappoanhydridiä ja seosta sekoitettiin neljä tuntia jäillä jäähdyttäen ja sen jälkeen kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 20 ml vettä ja seosta 35 sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa, uutettiin 20 ml :11a dietyylieetteriä kolme kertaa. Uutteet pestiin 5 ml :11a vettä kahdesti ja kuivattiin vedettömällä magne- 55 7 3 1 9 5 siumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (florisiili, metyleenikloridi) tuottaen 3,10 g 1-(4-metoksifenyyli)-2-metaanisulfonyylioksi-3-metyyli-l-butanonidimetyyliasetaa-5 lia värittömänä öljynä (tuote kiteytyi itsestään seisoessaan huoneen lämpötilassa). Saanto 93 % /laskettu 2-bromi- 1-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-l-butanonista7.
Sp. 71,5 - 73°C.
IR (KBr): 1620, 1525, 1355, 1260, 1180, 1105, 1055, 10 980, 970, 960, 945, 865, 850 cm-1.
NMR (CDC13): 8 0,68 (3H, d, J = 6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6 Hz), 1,5 - 1,9 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,72 (1H, d, J = 4 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 9 Hz).
15 Esimerkki 110
Samalla tavalla kuin esimerkissä 107 valmistettiin metyyli-0(- (4-metoksifenyyli) isovaleraattia värittömänä öljynä 1-(4-metoksifenyyli)-2-metaanisulfonyylioksi-3-metyy-li-l-butanonidimetyyliasetaalista.
20 Saanto 94 %.
IR (puhtaana): 1740, 1515, 1255, 1160, 1040, 830 cm"1.
NMR (CDC13) : <$ 0,70 (3H, d, J = 6 Hz) , 1,00 (3H, d, J = 6 Hz), 2,0 - 2,6 (1H, m), 3,08 (1H, d, J = 10 Hz), 3,63 (3h, s), 3,78 (3H, s), 6,80 (2H, d, J = 9 Hz) , 7,21 25 (2H, d, J = 9 Hz) .
Esimerkki 111 0,65 g natriumhydridin (55 % mineraaliöljyssä) ja 10 ml vedettömän tetrahydrofuraanin suspensioon lisättiin 2,7 ml etyleeniglykolia jäillä jäähdyttäen. Kun reaktio-30 seosta oli sekoitettu 40 minuuttia huoneen lämpötilassa, siihen lisättiin 2,71 g 2-bromi-l-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-l-butanonia ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 60°C:ssa. Vesilisäyksen (50 ml) jälkeen reaktioseos uutettiin 30 ml:lla metyleenikloridia kolme kertaa. Uutteet pes-35 tiin 10 ml :11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (florisiili, 73195 metyleenikloridi), jolloin saatiin 719 mg 2-hydroksi-l-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-l-butanonietyleeniasetaalia värittömänä öljynä.
Saanto 29 %.
5 IR (puhtaana): 3600-3400, 1620, 1520, 1255, 1175, 1040, 845 cm-1.
NMR (CDC13): £ 0,88 (3H, d, J = 6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6 Hz), 1,2 - 1,7 (1H, m), 2,55 (1H, leveä d, J = 5 Hz), 3,5 - 4,2 (5H, m), 3,77 (3H, s), 6,83 (2H, d, J = 10 9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 9 Hz).
Esimerkki 112
Samalla tavalla kuin esimerkissä 13 valmistettiin 1-(4-metoksifenyyli)-2-metaanisulfonyylioksi-3-metyyli-l-butanonietyleeniasetaalia värittöminä kitenä 2-hydroksi-l-15 (4-metoksifenyyli)-3-metyyli-l-butanonietyleeniasetaalis-ta.
Saanto 78 %, sp. 82-83°C.
IR (KBr): 1610, 1510, 1335, 1250, 1170, 1050, 970, 940, 930, 815 cm-1.
20 NMR (CDC13): 6 0,91 (6H, d, J = 7 Hz), 1,5 - 1,9 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,6 - 4,2 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,67 (1H, d, J = 4 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34 (2H, d, J = 9 Hz).
Esimerkki 113 25 495 mg 1-(4-metoksifenyyli)-2-metaanisulfonyylioksi- 3-metyyli-l-butanonietyleeniasetaalia ja 150 mg kalsium-karbonaattia kuumennettiin refluksoiden 148 tuntia 5 ml:n veden ja metanolin (3:7 painon mukaan) seoksessa. Tavanomaisen talteenoton ja pylväskromatografisen puhdistuksen 30 jälkeen saatiin 307 mg 2-hydroksietyyli-0C-(4-metoksifenyy li) isovaleraattia värittömänä öljynä.
Saanto 81 %.
IR (puhtaana): 3600-3200, 1735, 1610, 1510, 1255, 1170, 1160, 1035, 830 cm-1.
35 NMR (CDC13): £ 0,70 (3H, d, J = 7 Hz), 1,03 (3H, d, J = 7 Hz), 2,0 - 2,5 (1H, m), 2,27 (1H, leveä s), 3,13 (1H, d, J = 10 Hz), 3,5 - 3,8 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,0 - 4,3 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9 Hz).
731 95 57
Esimerkki 114 250 mg 1-fenyyli-2-(p-tolueenisulfonyylioksi)-1-(pro-panonidimetyyliasetaalia ja 0,20 ml trimetyylisilyylitri-fluorimetaanisulfonaattia sekoitettiin 1 ml:ssa ortoetikka-5 hapon trimetyyliesteriä yhdeksän tuntia 65°C:ssa. Tavanomaisen talteenoton jälkeen todettiin kaasukromatografisella analyysillä, kuten esimerkissä 57, että tuotteena oli metyy-li-ot—fenyylipropionaattia 50,5 %:n saannolla.
Esimerkki 115 10 Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 58, val mistettiin metyyli-ot-fenyylipropionaattia 80 %:n saannolla 1- fenyyli-2-(p-tolueenisulfonyylioksi)-1-propanonidimetyyli-asetaatista ja ferrikloridista.
Esimerkki 116 15 1-1O-kamferisulfonyylikloridista ja 1-(6-metoksi-2- naftyyli)-2-hydroksi-1-propanonidimetyyliasetaatista valmistettiin esimerkin 80 mukaisella menetelmällä 1-(6-metoksi- 2- naftyyli)-2-(1-10-kamferisulfonyylioksi)-1-propanonidi-metyyliasetaalia kahden diastereomeerinsä seoksena. Seos 20 uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin toista diastereomeereistä /sp. 93-96°C, -32,2° (C = 0,801, kloroformiL7 värittöminä tasaisina kiteinä. Saatu tuote vastasi 1R- ja NMR-spektrien osalta täysin esimerkissä 80 saatua 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-(d-10-kamferi-sulfonyylioksi)- 2 5 25 1-propanonidimetyyliasetaalidiastereomeeriä Z~+32,5° (C = 1, kloroformi)_7.
Lähtöyhdisteenä käytetty 1-10-kamferisulfonyyliklori-di valmistettiin kaupallisesti saatavasta ammonium-1-10-kamferisulfonaatista -18,4° (C = 5,3, vesi)_7 ja tio- 30 nyylikloridista menetelmällä, joka on esitetty viitteessä H. Sutherland, ja R.L. Shriner, J. Am, Chem. Soc., 58 (1936) 62.
-32,3 (C = 1,36, kloroformi) sp. 58-64°C.
731 95 58
Esimerkki 117 555 mg esimerkissä 116 saatua 1-(6-metoksi-2-naftyyli)- 2-(1-1O-kamferisulfonyylioksi)-1-propanonidimetyyliasetaalin diastereomeeriä saatettiin reagoimaan esimerkissä 56 esite- 5 tyllä tavalla, jolloin saatiin 249 mg metyyli- ( + ) -od- (6- 25 o metoksi-2-naftyyli)propionaattia. Saanto 90 %, /7*7 +75,0 (C = 0,949, kloroformi).
IR- ja NMR-spektrit vastasivat esimerkissä 56 saadun yhdisteen spektrejä.
10 Esimerkki 118 799 mg 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-hydroksi-1-propanoni-dimetyyliasetaalia liuotettiin 3 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin 833 mg p-tolueenisulfonyylikloridia, minkä jälkeen 15 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä kolme päivää. Seokseen lisättiin vettä (30 ml), minkä jälkeen se uutettiin kolme kertaa peräkkäin 10 ml:11a metyleenikloridia. Uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös puhdistettiin pyl-20 väskromatografisesti (silikageeli, metyleenikloridi), jolloin saatiin 1,019 g 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-(p-tolueeni-sulfonyylioksi)-1-propanonidimetyyliasetaalia värittömänä öljynä. Saanto 81,9 % IR puhtaana: 1612, 1489, 1360, 1278, 1192, 1178, 899, 25 560 cm ^.
NMR (CDCl3): £ 1,Ί3 (3H, d, J = 6 Hz), 2,40 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,21 (3H, s) 3,88 (3H, s), 5,04 (1H, q, J -7 Hz), 7,0 - 7,9 (10 H, m).
Esimerkki 119 30 Liuokseen, jossa oli 132 mg metallista natriumia 5 ml:ssa vedetöntä metanolia, lisättiin 879 mg 1-(6-metoksi- 2-naftyyli)-2-bromi-1-propanonia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia, siihen lisättiin 20 ml vettä ja saatu seos uutettiin kolme kertaa peräkkäin 10 ml:11a mety-35 leenikloridia. Uutteisiin lisättiin kaksi tippaa pyridiiniä, saatu seos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja 59 731 95 väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin raakaa 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-hydroksi-1-propanonidimetyyliase-taalia. Raaka tuote liuotettiin puhdistamattomana 2 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja saatua seosta sekoitettiin huoneen 5 lämpötilassa. Liuokseen lisättiin 0,60 ml bentseenisulfo-nyylikloridia ja saatua seosta sekoitettiin vielä 20 tuntia. Seokseen lisättiin 10 ml vettä, minkä jälkeen se uutettiin kolme kertaa peräkkäin 10 ml:11a metyleenikloridia. Uutteet pestiin 10 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä magnesium-10 sulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, metyleenikloridi), jolloin saatiin 1,024 g 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-bentseenisulfonyylioksi-1-propanonidimetyyli-asetaalia värittömänä öljynä. Saanto 82,0 % laskettuna 1-15 (6-metoksi-2-naftyyli)-2-bromi-1-propanonin perusteella.
IR puhtaana: 1637, 1612, 1488, 1456, 1365, 1278, 1190, 925, 900, 761, 598 cm"1.
NMR (CDC13): & 1 f 15 (3H, d, J = 7 Hz), 3,10 (3H, s), 3,18 (3H, s), 5,08 (1H, q, J = 7 Hz), 7,0 - 8,1 (11 H, m).
20 Esimerkki 120 10 ml:aan metyleenikloridia lisättiin 0,53 ml (0,75 g) jodimetyylisilaania argonilmakehässä ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 20 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 10 ml vedetöntä metyleeni-25 kloridia ja 1,074 g 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-(p-tolueeni-sulfonyylioksi)-1-propanonidimetyyliasetaalia; ja saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa vielä 40 minuuttia. Seokseen lisättiin 20 ml 20 %:sta natriumtiosulfaattivesi-liuosta ja saatua seosta sekoitettiin yön yli. Orgaaninen 30 kerros pestiin viisi kertaa peräkkäin 20 ml:11a 20 %:lla natriumtiosulfaattivesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, kloroformi), jolloin saatiin 495 mg metyyli-Ä-(6-metoksi-35 2-naftyyli)propionaattia. Saanto 81 %. NMR-spektri vastasi täysin esimerkissä 54 saadun yhdisteen NMR-spektriä.

Claims (11)

60 7 31 9 5
1. Menetelmä d-asemassa aromaattisella ryhmällä subs-tituoitujen alkaanihappojen ja niiden esterien valmistami- 5 seksi, joilla on kaava I, 1¾1 Ar - CH - COOR2 (I) 10 jossa Ar on fenyyli; 4-X-fenyyli, jossa X on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi halogeenialkoksi, fenyyli, asetamino tai 1-okso-2-isoindolinyyli; 2-tienyyli tai 6-metoksi-2-naftyyli; ja R on vety tai tyydytetty ali- faattinen ryhmä tai Ar ja R voivat yhdessä muodostaa kon- 15 densoituneen renkaan sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat 2 liittyneet; ja R on vety, alkyyli tai hydroksialkyyli, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan inertissä liuot-timessa lämpötilassa 0-250°C, edullisesti 50-180°C:ssa, tai käsitellään happiaffiniteettia omaavalla aineella kuten 20 joditrialkyylisilaanilla, trialkyylisilyyliperfluorialkaa-nisulfonaatilla tai Lewis-hapolla c(.-sulfonyylioksiketoni-asetaalia, jolla on kaava II OR3 0S02-R5
25 Ar - C - CH - R1 (II) • 4 OR 1 3 4 jossa Ar ja R merkitsevät samaa kuin edellä, R ja R ovat toisistaan riippumatta alkyyliryhmä tai muodostavat yhdessä 5 30 alkeeniryhmän; R on alempi alkyyli, alempi halogeenialkyy-li, fenyyli, alempi alkyylifenyyli, halogeenifenyyli tai d- tai ^-kamforyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (6-metoksi-2-naftyy- 35 li)propionihappoa tai sen johdannaista. 61 73195
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan d—£4-(alempi alkoksi)-fenyyli7isovaleriaanahappoa tai sen johdannaista.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -5 n e t t u siitä, että valmistetaan #-/4-(alempi aikoksi)- fenyyldjpropionihappoa tai sen johdannaista.
5. Yhdiste, jolla on kaava II OR3 0S02-R5 Ar - C - CH - R1 (II) 10 1 4 ,u OR 13 4 5 jossa Ar, R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, jossa Ar on 6-metoksi-2-naftyyli.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, joka on 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-metaanisulfonyylioksi-1-propano-nidimetyyliasetaali.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, joka on 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-(D-10-kamferisulfonyylioksi)-1-propanonidimetyyliasetaali.
9. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, joka on 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-(D-1O-kamferisulfonyylioksi)-1 -25 propanonidimetyyliasetaali, jonka optinen rotaatio on noin +32,5° (c=1, kloroformissa).
10. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, joka on 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-2-(D-1O-kamferisulfonyylioksi)-1 -propanonidimetyyliasetaali, jonka optinen rotaatio on noin 30 +4,2° (c=0,143, kloroformissa).
11. Menetelmä patenttivaatimuksen 5 mukaisen kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava V 62 731 95 O X Il I -1 Ar - C - CH - R (V) jossa X on halogeeni ja Ar ja R merkitsevät samaa kuin pa- 5 tenttivaatimuksessa 5, reagoimaan alkalimetallialkoksidin 3 3 kanssa, jolla on kaava R OM, jossa M on alkalimetalli ja R merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 5, alkoholin läsnäollessa, jolla on kaava R OH, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai saatetaan kaavan V mukainen yhdiste reagoi- 10 maan kaavan R3OM mukaisen alkalimetallialkoksidin kanssa, 3 . jossa R ja M merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan epoksidiyhdiste, jolla on kaava VII OR3 Ar - C - CH - R1 (VII) 15 v 1 3 jossa Ar, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä; ja tämä epoksidiyhdiste saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jol-4 4 la on kaava R OH, jossa R merkitsee samaa kuin patentti- 4 20 vaatimuksessa 5, kaavan R OM mukaisen alkalimetallialkoksi- 4 din läsnäollessa, jossa R ja M merkitsevät samaa kuin edellä, tai saatetaan kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan al-kyyliglykolin kanssa ja b) saatetaan saatu kaavan VI mukainen yhdiste 25 3 ORJ OH Ar - C - CH - R1 (VI) ' 4 OR 13 4 jossa Ar, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, rea- 5 5 30 goimaan kaavan R -S02~Hal tai (R -S02)20 mukaisen yhdisteen kanssa, joissa R^ merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 5 ja Hai on halogeeni. 73195 63
FI812820A 1980-09-11 1981-09-10 Foerfarande foer framstaellning av alkansyror, vilka i -staellning aer substituerade med en aromatisk grupp, och estrar daerav, nya mellanprodukter och deras framstaellning. FI73195C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI862106A FI75336C (fi) 1980-09-11 1986-05-20 Anvaendning av -hydroxyketonacetaler.

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12535580 1980-09-11
JP55125355A JPS5750956A (en) 1980-09-11 1980-09-11 Alpha-sulfonyloxyalkanophenone acetal
JP55143042A JPS5767535A (en) 1980-10-15 1980-10-15 Preparation of alpha-aromatic group substituted alkanecarboxylic acid
JP14304280 1980-10-15
JP55157049A JPS5798232A (en) 1980-11-10 1980-11-10 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal
JP15704980 1980-11-10
JP1170081A JPS57128661A (en) 1981-01-30 1981-01-30 1-(4-substituted aminophenyl)-2-oxy-1-alkanone acetal
JP1170081 1981-01-30
JP9097981A JPS5810537A (ja) 1981-06-15 1981-06-15 α−芳香族基置換アルカン酸類の製造方法
JP9097981 1981-06-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI812820L FI812820L (fi) 1982-03-12
FI73195B FI73195B (fi) 1987-05-29
FI73195C true FI73195C (fi) 1987-09-10

Family

ID=27519313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI812820A FI73195C (fi) 1980-09-11 1981-09-10 Foerfarande foer framstaellning av alkansyror, vilka i -staellning aer substituerade med en aromatisk grupp, och estrar daerav, nya mellanprodukter och deras framstaellning.

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP0048136B1 (fi)
AR (1) AR228067A1 (fi)
AU (1) AU599006B2 (fi)
CA (1) CA1186318A (fi)
DD (1) DD202866A5 (fi)
DE (1) DE3174810D1 (fi)
DK (3) DK161020C (fi)
FI (1) FI73195C (fi)
GR (1) GR75077B (fi)
HK (1) HK20589A (fi)
IE (1) IE53333B1 (fi)
IL (3) IL63791A0 (fi)
IN (1) IN155107B (fi)
MY (1) MY8700825A (fi)
NO (1) NO157616C (fi)
NZ (1) NZ198271A (fi)
PH (3) PH17798A (fi)
PL (1) PL133927B1 (fi)
PT (1) PT73624B (fi)
RO (3) RO86227B (fi)
SG (1) SG98187G (fi)
YU (2) YU43500B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2423863A (en) * 1940-11-16 1947-07-15 George F Wales Sheet metal compartment with shelf supports and method of manufacture
IL65629A (en) * 1981-04-30 1987-08-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
FI82680C (fi) * 1981-12-11 1991-04-10 Syntex Pharma Int Framstaellning av - arylalkansyror.
IT1173216B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-idrossiaril-alcanoici
EP0160241B1 (en) * 1984-04-14 1988-11-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing an alpha-aromatic group substituted alkanoic acid derivative
IT1188181B (it) * 1985-07-31 1988-01-07 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi e relativi intermedi
JPS62263153A (ja) * 1986-05-28 1987-11-16 エフ・ホフマン―ラ　ロシユ　アーゲー カルバゾ−ル誘導体
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
EP0380316A3 (en) * 1989-01-25 1990-11-28 Syntex Pharmaceuticals International Limited Preparation of alpha-methylareneacetic acids
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1109200B (it) * 1979-02-20 1985-12-16 Montedison Spa Processo per la preparazione di esteri di acidi arilacetici da alfa-alo-alchilarilchetoni
IE50897B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of alkanoic acids via rearrangement of alpha-haloketals
IL65629A (en) * 1981-04-30 1987-08-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof
FI82680C (fi) * 1981-12-11 1991-04-10 Syntex Pharma Int Framstaellning av - arylalkansyror.

Also Published As

Publication number Publication date
FI73195B (fi) 1987-05-29
RO86227B (ro) 1985-04-02
PH21746A (en) 1988-02-10
AU4588985A (en) 1986-01-02
PH21751A (en) 1988-02-18
NO157616B (no) 1988-01-11
IE812057L (en) 1982-03-11
FI812820L (fi) 1982-03-12
DK163179B (da) 1992-02-03
IL63791A0 (en) 1981-12-31
PT73624A (pt) 1981-10-01
NO813088L (no) 1982-03-12
DE3174810D1 (en) 1986-07-17
DD202866A5 (de) 1983-10-05
EP0048136B1 (en) 1986-06-11
CA1186318A (en) 1985-04-30
IN155107B (fi) 1985-01-05
NO157616C (no) 1988-04-20
YU228886A (en) 1988-02-29
PH17798A (en) 1984-12-13
EP0048136A2 (en) 1982-03-24
DK163056C (da) 1992-06-15
DK161020C (da) 1991-10-28
MY8700825A (en) 1987-12-31
EP0151702A3 (en) 1985-10-02
DK161020B (da) 1991-05-21
RO85818A (ro) 1984-11-25
RO86227A (ro) 1985-03-15
PT73624B (pt) 1982-11-17
AU599006B2 (en) 1990-07-12
RO82085B (ro) 1983-06-30
IL74744A0 (en) 1985-06-30
GR75077B (fi) 1984-07-13
DK55690D0 (da) 1990-03-02
IE53333B1 (en) 1988-10-26
YU45076B (en) 1991-08-31
DK396581A (da) 1982-03-12
EP0048136A3 (en) 1982-10-27
NZ198271A (en) 1985-05-31
DK55790D0 (da) 1990-03-02
HK20589A (en) 1989-03-17
EP0151702B1 (en) 1987-11-25
EP0151702A2 (en) 1985-08-21
SG98187G (en) 1993-02-19
RO85818B (ro) 1984-11-30
PL133927B1 (en) 1985-07-31
DK163056B (da) 1992-01-13
YU43500B (en) 1989-08-31
DK55790A (da) 1990-03-02
DK55690A (da) 1990-03-02
YU216181A (en) 1983-12-31
DK163179C (da) 1992-06-22
RO82085A (ro) 1983-07-07
PL232991A1 (en) 1983-01-31
AR228067A1 (es) 1983-01-14
IL74744A (en) 1986-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73195C (fi) Foerfarande foer framstaellning av alkansyror, vilka i -staellning aer substituerade med en aromatisk grupp, och estrar daerav, nya mellanprodukter och deras framstaellning.
EP2202215B1 (en) Novel process for the synthesis of (E)-Stilbene derivatives which makes it possible to obtain resveratrol and piceatannol
CA2550693C (en) Process for the preparation of pyridine derivatives
US4539420A (en) Optically active 1-aromatic-group-substituted-1-alkanones and methods for their manufacture
EP0011279B1 (en) Process for the preparation of aromatically substituted acetic acids
FI85974B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-(2,5-dimetylfenoxi)-2,2-dimetylpentansyra.
FI75336B (fi) Anvaendning av -hydroxyketonacetaler.
KR100475244B1 (ko) 아토르바스타틴 합성 중간체의 제조방법
US4496755A (en) Optically active 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(alkoxycarbonyl) amino-1-propanone, its derivatives and their halo analogs and the methods for their manufacture
JPH05117263A (ja) ３−アミノ−２−チオフエンカルボン酸誘導体の製造方法
CA1186319A (en) Alphasulfonyloxyketone acetals
FI106795B (fi) Menetelmä ketoni-enantiomeerin valmistamiseksi, välituotteet ja sertraliinin valmistaminen
DK160427B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-thiopheneddikesyreforbindelser
EP0183797B1 (en) 5-halo-4h-1,3-dioxin-4-one compounds, process for their preparation and their use in the preparation of alpha-halo-acetoacetic esters
KR20000057782A (ko) 디플루오로아세토페논 유도체의 제조방법
US4582913A (en) 5-halo-4H-1,3-dioxin-4-one compounds
JPS62126159A (ja) α−芳香族基置換アルカンニトリル類の製法
US4633013A (en) Preparation of α-haloacetoacetic esters
KR920006783B1 (ko) 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 유도체의 제조방법
FI64571C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-aryl-propionsyra
KR860000173B1 (ko) α-방향족기 치환 알칸산 및 그 에스테르의 제법
FR2863613A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation.
JP2000191554A (ja) 反応活性の高い官能基を有するアクリル酸誘導体の製造方法
HU188108B (en) Process for preparing alkane-carboxylic acids and esters thereof substituted with alpha-aromatic group
KR20000047396A (ko) (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SYNTEX PHARMACEUTICAL INTERNATIONAL