Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasów alkanokarboksylowych podstawionych w polozeniu cC grupa aromatyczna lub ich estrów o wzorze 1f w którym Ar oznacza grupe fenylowa, grupe 2-tienylowa, grupe 6-metoksy-2-naftylowa, grupe 5-chlorowco-6-metoksy-2-naftylowa lub grupe o wzorze 4-Y-fenyl, w którym Y oznacza atom chloru lub fluoru, grupe izobutylowa, III. rzede-butylowa, fenylowa, acetaminowa, metoksylowa, difluorometoksylowa, etoksylowa lub grupe 1-keto-2-izoindolinylowa, R oznacza atom wodoru lub nasycona grupe alifatyczna lub Ar i R , lacznie z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza skondensowany pierscien, a R ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa lub grupe hydroksyalkilowa.Liczne zwiazki o wzorze 1 maja wartosc handlowa. Przykladowo, kwas oC-/4-izobutylofenylo/ propionowy, czyli zwiazek o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe 4-izobutylofenylowa, R oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza atom wodoru, znany jest jako "Ibuprofen", lek przeciwzapalny.KwasoC-/6-metoksy-2-naftylo/propionowy, czyli zwiazek o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe 6-metoksy-2-naftylowa, R oznacza grupe metylowa, a R oznacza atom wodoru, znany jest jako HNaproxen". KwascC-./4-dwufluorometoksyfenylo/izowalerianowy, czyli zwiazek o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe 4-dwufluorometoksyfenylowa, R oznacza grupe izopropylowa, a R oznacza atom wodoru, jest bardzo aktywny jako kwasowy fragment piretroidowych srodków owadobójczych.Znane sa liczne sposoby wytwarzania kwasów alkanokarboksylowych podstawionych w polozeniu tC grupa aromatyczna. Na przykladzie wytwarzania kwasudC-/4-izobutylofenylo/propionowego (Ibu¬ profen) mozna je opisac nastepujaco: (1) Sposób, który obejmuje dzialanie na ester kwasu 4-izobutylofenylooctowego, wytworzony w dwóch etapach z 4-izobutyloacetofenonu, dzialaniem weglanu alkilu w obecnosci zasady, z wytwo¬ rzeniem odpowiedniego estru malonowego, metylowanie estru malonowego jodkiem metylu, hydrolize2 133 927 produktu metylowania i nastepnie termiczny rozklad produktu, z wytworzeniem pochodnych kwasu propionowego (brytyjski opis patentowy nr 971 700). (2) Sposób, który obejmuje przeprowadzenie 4-izobutyloacetofenonu w odpowiednia hydanto- ine, przez dzialanie cyjankiem potasu i weglanem amonu, hydrolize hydantoiny do<£ -aminokwasu, alkilowanie do zwiazku dwualkiloaminowego i redukcje tego zwiazku do kwasu oC -/4-izobutylofe- nylo/propionowego (brytyjski opis patentowy nr 1 167 192). (3) Sposób, który obejmuje poddanie 4-izobutyloacetofenonu i estru kwasu monochloroocto- wego reakcji Darzensa, z wytworzeniem odpowiedniego' estru kwasu epoksykarboksylowego, hydroli¬ ze estru, dekarboksylacje zhydrolizowanego produktu z wytworzeniemcC-/4-izobutylofenylo/propio- naldehydu i utlenienia tego aldehydu do odpowiedniej pochodnej kwasu propionowego (brytyJski opis patentowy nr 1 160 725). (4) Sposób, który obejmuje kondensacje 4-izobutylobenzaldehydu z merkaptalo S-tlenkiem formaldehydu, z wytworzeniem merkaptolo S-tlenku ketenu, reakcje tego zwiazku z chlorkiem tio- nylu z wytworzeniem merkaptaluoC-chloroketenu, alkoholize tego zwiazku z wytworzeniemo£-/4-izo- butylofenyW-alkilotiooctowego i poddanie estru metylowaniu, hydrolizie i redukcyjnemu odsiar¬ czeniu, w podanej kolejnosci, z wytworzeniem odpowiednich pochodnych kwasu propionowego (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 242 519)• Sposoby (1) i (4) obejmuja wiele etapów i nie sa korzystne w skali przemyslowej. Sposób (2) jest w skali przemyslowej niekorzystny dlatego, ze obejmuje uzycie trujacej substancji, jaka jest cyjanek potasu.Sposoby (1) i (3) sa niekorzystne ekonomicznie, poniewaz grupa etoksykarbonylowa wprowa¬ dzona w etapie poczatkowym jest usuwana w etapie koncowym w drodze dekarboksylacji.Z powyzszego wynika, ze opracowanie nowego, nadajacego sie do prowadzenia w skali prze¬ myslowej sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1 byloby znacznym wkladem do rozwoju technologii tych zwiazków.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania kwasów alkanokarboksylowych podstawionych w poloze- niu oC grupa aromatyczna lub ich estrów o wzorze 1, w którym Ar, R i R maja wyzej podane zna¬ czenie, polega na tym, ze acetaloC-sulfonyloksyketonu o wzorze 2, w którym R* i Rr9 niezaleznie od siebie, oznaczaja grupe alkilowa lub razem oznaczaja grupe alkilenowa, R^ oznacza podstawio¬ na lub niepodstawiona grupe alkilowa lub grupe aromatyczna, a Ar i R maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie hydrolizie lub dziala sie na acetal o wzorze 2 czynnikiem majacym powinowactwo do tlenu.Termin "grupa aromatyczna" uzywany w odniesieniu do podstawnika R nalezy w opisie i za¬ strzezeniach rozumiec w jego najszerszym znaczeniu, jako rodnik cyklicznego zwiazku wykazuja¬ cego aromatycznosc. Aromatycznosc polega na stabilizacji pierscienia przez delokalizacje ele¬ ktronówjT. Ogólnie, pierscien majacy (4n + 2) sprzezone elektronyX jest trwaly i wykazuje aro- matycznosc.Tak wiec, za grupe aromatyczna uwaza sie w niniejszym tekscie rodnik zwiazku majacego (4n + 2) sprzezone elektronyJT w pierscieniu glównym* Tfckimi rodnikami sa rodniki arylowe ewen¬ tualnie podstawione jednym lub wiecej podstawnikami i rodnikami heteroarylowe, ewentualnie pod¬ stawione jednym lub wiecej podstawnikami, które nizej zostana opisane szczególowo. (a) Grupy arylowe, ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem Sa to grupy aromatyczne weglowodorów jednopierscieniowych, wielopierscieniowych lub wielopierscieniowych skondensowanych, takie Jak przykladowe fenylowy, dwufenylowy i naftylowy* Grupy arylowe moga byc niepodstawione lub miec przy pierscieniu aromatycznym jeden lub wiecej podstawników* Przykladami takich podstawników sa atomy chlorowców, jak chloru, bromu, fluoru i jodu, nizsze grupy alkilowe, jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-bu- tylowa, izobutylowa i Ill.rzed-butylowa, grupy cykloalkilowe, jak cykloheksylowa i cyklopenty- lowa, grupy aralkilowe, jak benzylowa, nizsze grupy alkoksylowe, jak metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa i izopropoksylowa, nizsze grupy alkilotio, jak metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio i butylotio, grupy arylotio, Jak fenylotie, tolilotio i naftylotio, grupy alke- nylotio, grupy aralkilotio, Jak beittylotio, grupy acyloksylowe, jak acetoksylowa, grupy arollok-133 927 3 sylowe, jak benzoksylowa, grupy sililoksylowe, jak trójmetylosililoksylowa, nizsze grupy alke- nylowe, jak allilowa i prenylowa /(CH,)2OCHCH2~/? nizsze grupy alkenyloksylowe, jak alliloksy- lowa, grupy aralkoksylowe, jak benzoksylowa i fenetoksylowa, grupy aryloksylowe, jak fenoksylo¬ wa, nizsze grupy chlorowcoalkilowe, jak trójfluoroetylowa i trójfluoropropylowa, nizsze grupy chlorovcoalkoksylovav jak dwufluorometoksylowa i trójfluorometoksylowa, 4- do 6-czlonowe grupy heterocykliczne9 jak indolinylowa, keto-izoindolinylowat tionylowa, piperydyno i ftalimido, 4~ do 6-czlonowe grupy heterocykloksylowa, jak tiazoiloksylowa i pirydyloksylowa, grupa nitro¬ wa, grupy arylokarbonyIowa, jak benzoilowa, grupy acyloaminowe, jak acetyloaminowa i propiony- loaminowa, grupy arylokarbonyloaminowe, jak benzoiloaminowa i grupy dwualkiloaminowe, jak dwu- metyloaminowa i dwubenzyloaminowa. W przypadku obecnosci podstawników przy pierscieniu aroma¬ tycznym, ich liczba moze wynosic 1-5, korzystnie 1-3» Przykladami grup arylowych majacych takie podstawniki przy pierscieniu aromatycznym sa grupa chlorofenylowa, fluorofenyIowa, bromcfenylowa, jodofenylowa, tolilowa, etylofenyIowa , izo- propylofenylowa, izobutylofenyIowa, tert-butylofenylowa, cykloheksylofenyIowa, metoksyfenyIowaf etoksyfenylowa, izopropoksyfenylowaf metylotiofenylowa, etylotiofenylowa, n-propylotiofenyIowa, izopropylotiofenylowa9 butylotiofenyIowa, fenylotiofenylowa, tolilotiofenylowa9 allilotiofeny- lowa9 benzylotiofenyIowa f acetoksyfenyIowa 9 trójmetylosililoksyfenylowa, benzoksyfenyIowaf ben- zylofenylowaf propylofenylowa, alliloksyfenyIowa, benzoksyfenyIowa f fenokayfenyIowa, czterofluoro- etoksyfenyIowa, trójfluoroetylofenyIowa, trójfluorometoksyfenyIowa, dwufluorometoksyfenyIowa, ketoizoindolinylofenyIowa, tiazoliloksyfenyIowa., nitrofenyIowa, benzoilofenylowa, acetyloamino- fenylowa, piperydynofenyIowap fluorodwufenylowa, acetyloaminodwufenylowa, metok synaftyIowa, metylotionylofenylowa i acetyloamino-chlorofenylo-chloro-cykloheksylo-fenylowa. (b) Grupy heteroaromatyczne, ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem Grupa heteroaromatyczna moze byc jednopierscieniowa lub typu wielopierscieniowego, z pier¬ scieniami skondensowanymi* Heteroatomem pierscienia heteroaromatycznego moze byc atom azotu, tle¬ nu lub siarki* Heteroaromatyczny pierscien zawiera ogólnie 1-4, korzystnie 1-3 takich hetero¬ atomów i moze byc ogólnie 5- do 14-, korzystnie 5- do 6-czlonowy.Przykladami takich grup heteroaromatycznych sa tienylowa, furyIowa, pirolilowa, indolilo- wa, fenotlazynylowa, pirydyIowa, tiazolilowa i benzotiazolilowa.Heteroaromatyczna grupa moze byc niepodstawiona lub moze miec przy pierscieniu aromatycz¬ nym jeden lub wiecej podstawników. Przykladami podstawników pierscienia heteroaromatycznego sa nizsze grupy alkilowe, jak metylowa, etylowa, propylowa i butyIowa, grupy arylowe, jak fenyIowa i fluorofenyIowa, atomy chlorowców, jak chloru i fluoru, nizsze grupy alkoksylowe, jak metoksy- lowa, etoksylowa i propoksylowa, grupy aryloksylowe, jak fenoksylowa podstawiona nizszym rodni¬ kiem alkilowym, takim jak metylowy, etylowy, propylowy lub butylowy, grupy aralkilowe, jak ben¬ zylowa, grupy arylowe, jak fenylowa, tolilowa i fluorofenylowa, atomy chlorowców, jak fluoru, chlo¬ ru i bromu, nizsze grupy alkoksylowe, jak metoksylowa, etoksylowa i propoksylowa, grupy cykloal- kilowe, jak cykloheksylowa i cyklopentylowa, nizsze grupy alkenylowe, jak allilowa, i pronylowa, nizsze grupy alkenoksylowe* jak alliloksylowa, grupy aralkoksylowe, Jak benzoksylowa, grupy ary¬ loksylowe, jak fenoksylowa, nizsze grupy chlorowcoalkilowe, jak trójfluorometylowa, nizsze grupy alkilotio, jak metylotio, grupy arylotio, jak fenylotio, grupy aroilowe, jak benzoilowa, toluoilo- wa i chiorobenzoilowa, grupy acylowe, jak acetylowa, nizsze grupy chlorowcoalkilowe, jak trój¬ fluorometylowa i grupy cykloalkilowe, jak cykloheksylowa.V przypadku obecnosci powyzszych podstawników, dopuszczalna ich liczba jest 1-6, korzystnie 1-3.Przykladami grup heteroaromatycznych z takimi podstawnikami sa metylofenotiazynylowa, meto- ksy-metylo-fenotiazynylowa, metylopirolilowap toluilo-metylopirolilowa, fenylotienylowa, bromo- tienylowa, trójfluorometylotienylowa, benzoilotienylowa, cykloheksylotienylowa, fenoksytienylowa, metylo-metoksy-indolilowa, chlorobenzoilo-indolilowa, acetylopirolilowa, benzylopirolilowa.4 133 927 "Nasycona grupa alifatyczna11 oznacza w opisie i zastrzezeniach liniowa, rozgaleziona lub cykliczna nasycona grupe weglowodorowa, majaca ogólnie 1-10, korzystnie 1-6 atomów wegla* Przykladami takich liniowych lub rozgalezionych grup alkilowych majacych 1-6 atomów wegla sa zwlaszcza nizsze grupy alkilowe, jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowe, n-buty- lowa, izobutylowa, III»rzed«-butylowa, n-pentylowa, lzoamylowa i n-heksylowa oraz grupy cyklo- alkilowe majace 3-10 atomów wegla, zwlaszcza grupy cykloalkilowe majace 3-7 atomów wegla, jak cyklopropylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa9 cykloheptylowa.Przykladami "podstawionych grup alkilowych" sa atomy chlorowców, jak chloru, bromu i flu¬ oru, grupy arylowe, jak fenylowa, grupy alkoksylowe, jak metoksylowa i etoksylowa i grupy all- cykliczne, jak (1R, 4R) lub (1S, 4S)-7,7-dwumetylo-2-ketobicyklo(2,2,1)heptan-1-ylowa# Przykla¬ dami podstawionych grup alkilowych sa trójfluorometylowa, EK lub L-10-kamforylowa i benzylowa* "Grupa alkilowa" 1 "grupa alkilenowa" oznaczaja grupy typu liniowego lub rozgalezionego, a grupa alkilenowa korzystnie jest nizsza grupa alkilenowa, jak etylenowa, propylenowa, buty- lenowa, trójmetylenowa lub czterometylenowa* Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, jak wspomniano, poddaje sie hydrolizie acetalo£-sul- fonyloksyketonu o wzorze 2.Stwierdzono, ze gdy okreslony acetal majacy w polozeniu 2 grupe sulfonyloksy (0S02R )# a w polozeniu 1 grupe Ar poddaje sie hydrolizie, to zachodzi unikalna reakcja, w której grupa sulfonyloksylowa zostaje odszczepiona, a grupa aromatyczna przesunieta w polozenie 2, w wyniku czego powstaje kwas alkanokarboksylowy majacy w polozeniu o wzorze 1» ¦ Reakcje hydrolizy mozna przeprowadzic w nieobecnosci rozpuszczalnika, jednakze zwykle pozadane jest prowadzenie jej w obojetnym rozpuszczalniku* Przykladami obojetnego rozpuszczal¬ nika sa bezprotonowe rozpuszczalniki polarne, jak dwumetyloformamid (DMF), dwumetylosulfotlenek (DMSO), 1,3-dwumetylo-2-imidazolidynan (DMI), 1,4-dioksan, czterowodorofuran (IMF), eter dwu¬ metylowy-glikolu dwuetylenowego (diglyme), szesciometylotrójamid kwasu fosforowego (HMPA), 1,2- dwumetoksystan i pirydyna oraz polarne rozpuszczalniki protonowe, jak metanol, etanol, glikol etylenowy i kwas octowy. Rozpuszczalniki te mozna stosowac same lub w mieszaninie dwóch lub wiecej skladników.Temperatura reakcji nie jest krytyczna i mozna ja zmieniac w szerokim zakresie, w zalez¬ nosci od typu materialu wyjsciowego o wzorze 2 itp* Zwykle, odpowiednia jest temperatura w za¬ kresie 0-250°C, a korzystna jest temperatura od pokojowej do okolc 200°C.W celu przyspieszenia tempa reakcji korzystnie jest prowadzic ja w podwyzszonej tempera¬ turze, zwlaszcza w zakresie od okolo 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlod¬ nica zwrotna, korzystniej w temperaturze 50-180°Ci Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem atmo¬ sferycznym lub podwyzszonym.Wode potrzebna do hydrolizy zwiazku o wzorze 2 mozna uprzednio wprowadzic do rozpuszczal¬ nika wyzej podanego typu, po czym dla przeprowadzenia reakcji mozna w rozpuszczalniku mieszac zwiazek o wzorze 2* Mozna równiez zmieszac zwiazek o wzorze 2 z rozpuszczalnikiem, a do mieszani¬ ny dodac wody, dla przereagowania ze zwiazkiem o wzorze 2* Alternatywnie, zwiazek o wzorze 2 podgrzewa sie w rozpuszczalniku do temperatury w wyzej podanym zakresie, w warunkach bezwodnych, a nastepnie dodaje sie wode, w celu zhydralizowania zwiazku.Z punktu widzenia latwosci operacji, dogodnie jest wprowadzic zwiazek o wzorze 2 do mie¬ szaniny wody i jednego z powyzszych, polarnych rozpuszczalników* Ilosc wody wymaganej do hydrolizy nie jest krytyczna i moze zmieniac sie w szerokim zakre¬ sie, w zaleznosci od typu zwiazku o wzorze 2, warunków reakcji itp. Ogólnie, stosuje sie ja w ilosci co najmniej 1 mol, korzystnie co najmniej 5 moli na 1 mol zwiazku o wzorze 2* Jezeli wode stosuje sie w zbyt duzej ilosci, to zmniejsza sie rozpuszczalnosc zwiazku o wzorze 2* Stad ko¬ rzystnie jest stosowac wode w niezbyt duzej ilosci.133 927 5 W celu zapobiezenia niepozadanemu odszczepieniu od zwiazku o wzorze 2 grupy acetalowej przez kwas, hydrolize korzystnie prowadzi sie w warunkach obojetnych lub zasadowych (wartosc pH okolo 7-1^).Poniewaz w reakcji hydrolizy grupa sulfonyloksylowa (-OSO^-R^) w polozeniu 2 odszczepia sie jako kwas sulfonowy FrSO^H, dla utrzymania obojetnego lub zasadowego odczynu mieszaniny reakcyjnej, korzystna jest obecnosc w niej zasady.Przyklad zasad odpowiednich do tego celu obejmuja wodorotlenki metali alkalicznych, jak wodorotlenek potasu i wodorotlenek sodu, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, jak wodorotle¬ nek magnezu i wodorotlenek wapnia, weglany metali alkalicznych, jak weglan potasu i weglan so¬ du, weglany metali ziem alkalicznych, jak weglan magnezu i weglan wapnia, wodoroweglany metali alkalicznych, jak wodoroweglan potasu, wodoroweglan sodu, sole metali alkalicznych kwasów kar- boksylowych, jak mrówczan sodu, octan sodu, octan potasu i propionian sodu, fosforany metali alkalicznych, jak fosforan sodu i potasu oraz organiczne aminy trzeciorzedowe, jak pirydyna, trójetyloamina i trójbutyloamina. Te nieorganiczne i organiczne zasady korzystnie stosuje sie w ilosci co najmniej 1, korzystnie 1-10 równowazników na 1 mol zwiazku o wzorze 2i Reakcje hydrolizy mozna zakonczyc zwykle w ciagu 1 do okolo 250 godzin, choc zalezy to od typu zwiazku wyjsciowego o wzorze 2 i warunków reakcjii W powyzszej reakcji hydrolizy grupa sulfonyloksylowa (~0S02~R^) w polozeniu 2 zwiazku o wzorze 2 zostaje odszczepiona, a grupa Ar przesunieta z polozenia 1 w polozenie 2i Jednoczesnie zostaje odszczepiona jedna z grup acetalowych -OR^ i OR , a pozostala tworzy grupe -OR w zwiaz- ku o wzorze 1 (R oznacza grupe alkilowa). Zaleznie od warunków hydrolizy, a zwlaszcza w warun- kach silnie zasadowych, powstaly ester o wzorze 1 (zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza gru- pe alkilowa) ulega dalszej hydrolizie do zwiazku o wzorze 1, w którym w~ oznacza atom wodoru.W przypadku hydrolizy zwiazku o wzorze 2, w którym R^ i R lacznie stanowia grupe alkile- nowa, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Pr oznacza grupe hydroksyalkilowa.V innym wykonaniu sposobu wedlug wynalazku na zwiazek o wzorze 2 dziala sie czynnikiem majacym powinowactwo do tlenui Stwierdzono, ze w wyniku powyzszej reakcji grupa sulfonyloksylowa (-OSO2-R ) w polozeniu 2 zwiazku o wzorze 2 zostaje odszczepiona, a grupa Ar przemieszcza sie z polozenia 1 w poloze¬ nie 2, w wyniku czego powstaje zwiazek o wzorze 1,Wtej reakcji równiez jedna z grup -OR* lub OR zwiazku o wzorze 2 tworzy grupe -OR produktu o wzorze 1i Tak wiec, produktem reakcji jest ester o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa* "Czynnik majacy powinowactwo do tlenu" oznacza zwiazek majacy zdolnosc koordynowania bie¬ gu reakcji w taki sposób, zeby przyjac wolna pare elektronowa atomu tlenu* Przykladami czynni¬ ków majacych powinowactwo do tlenu sa miedzy innymi: a) Jodotrójalkilosilany o wzorze 3f w którym A , A i A* sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja grupe alkilowa, zwlaszcza nizsza grupe alkilowa, jak Jodotrójmetylosilan i jodotróje- tylosilan. b) Perfluoroalkilosulfoniany trójalkilosililu o wzorze 4, w którym A oznacza grupe per- fluoroalkilowa, zwlaszcza nizsza grupe perfluoroalkilowa, a A , A i A^ maja wyzej podane zna* czenie, jak trójfluorometanosulfonian trójmetylosililu i pieciofluoroetanosulfonian trójmety¬ losililu. c) Kwasy Lewisa, jak chlorek glinu, bromek glinu, chlorek cynku, chlorek cyny, chlorek tytanu, fluorek boru i chlorek zelazai Czynniki majace powinowactwo do tlenu moga byc stosowane jako czynnik jedyny lub w mie¬ szaninie dwóch lub wiecej takich czynników* Szczególnie odpowiednimi czynnikami majacymi po¬ winowactwo do tlenu sa w sposobie wedlug wynalazku jodotrójaetylosilan, trójfluorometylosulfe¬ nian trójmetylosililu, chlorek zelaza, chlorek glinu i chlorek cyny*6 133 927 Ilosc czynnika majacego powinowactwo do tlenu nie Jest scisle organiczona i moze zmie¬ niac sie w szerokim zakresie, w zaleznosci od typu zwiazku o wzorze 2 i/lub typu czynnika* Ogólnie, czynnik ten stosuje sie w ilosci co najmniej 0,1 mola, korzystnie 0,2-5,0 mola, a zwlaszcza 1,0-2,0 mola na mol zwiazku o wzorze 2* Reakcje czynnika o wzorze 2 z czynnikiem majacym powinowactwo do tlenu mozna przeprowa¬ dzic w nieobecnosci rozpuszczalnika* Zwykle jednak reakcje dogodnie jest prowadzic w rozpuszczalniku, zwlaszcza w rozpusz¬ czalniku bezprotonowym. Przykladowo, w przypadku gdy jako czynnik majacy powinowactwo do tle¬ nu stosuje sie kwas Lewisa lub jodotrójalkilosilan, szczególnie dobre wyniki uzyskuje sie sto¬ sujac jako rozpuszczalnik chlorowcowane weglowodory, jak chlorek metylenu, chloroform, 1-2- dwuchloroetan* W przypadku uzycia perfluoroalkanosulfonianu trójalkllosililu, jako rozpuszczalnik ko¬ rzystne sa chlorowcowane weglowodory, acetonitryl i ort©mrówczany, W tym wykonaniu reakcja przebiega z latwoscia w lagodnych warunkach. Temperatura reakcji jest okolo -40 do okolo 150°C, korzystnie okolo -20 do okolo 100°C, a zwlaszcza -10 do okolo 90°C* Dzialajac na zwiazek o wzorze 2 czynnikiem majacym powinowactwo do tlenu otrzymuje sie w powyzszych warunkach zwiazek o wzorze 1* Gdy czynnikiem majacym powinowactwo do tlenu jest kwas Lewisa, to produkt i czynnik czasami moga tworzyc kompleks• W tym przypadku produkt mozna wyodrebnic dodajac do mieszaniny reakcyjnej wody, w celu rozlozenia kompleksu, a nastepnie pod¬ dajac ja zwyklym operacjom izolacji* Zwiazek o wzorze 1 wytworzony w sposobie wedlug wynalazku, mozna wyodrebnic z mieszaniny reakcyjnej ogólnie znanymi sposobami, jak ekstrakcja, chromatografia, destylacja i krystalizacja* Zwiazki o wzorze 2 stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako material wyjsciowy sa zwiaz¬ kami nowymi, nie opisanymi w literaturze* Zwiazki o wzorze 2 zawieraja jako podstawnik Ar grupe aromatyczna o podanym wyzej znacze¬ niu* We wzorze 2 nizsze grupy alkilowe, jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowe lub butylowa sa korzystne jako nasycone grupy alifatyczne R , nizsze grupy alkilowe sa odpowiednie jako grupy alkilowe R* i R , przy czym nizsze grupy alkilenowe, jak etylenowa, propylenowa i trójmetylenowa sa odpowiednie jako grupa alkilenowa, która stanowia R^ i R^ lacznie* Przyklady korzystnych podstawionych lub niepodstawionych grup alkilowych R^ we wzorze 2 obejmuja niepodstawione nizsze grupy alkilowe, jak metylowa, etylowa i butylowa, oraz D- lub L-10-kamforylowa* Jako aromatyczna grupa R^ korzystna Jest podstawiona lub niepodstawiona gru¬ pa fenylowa, np* grupa o wzorze 5, w którym R' oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe ni¬ trowa lub nizsza grupe alkilowa.We wzorze 2 Ar i R' razen z atomem wegla, do którego sa przylaczone, moga stanowic skon¬ densowany pierscien* Przykladami zwiazków o wzorze 2, w których Ar i R1 wchodza w sklad skon¬ densowanego pierscienia sa zwiazki o wzorze 6 i 7* Hydroliza tych zwiazków lub dzialanie na nie zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku czynnikiem majacym powinowactwo do tlenu daja odpowiednie zwiazki o wzorze 8 lub 9* Zwiazki o wzorze 2 mozna syntetyzowac z oC -ketonów o wzorze 10, w którym X oznacza atom chlorowca, a Ar 1 R maja wyzej podane znaczenie lub innym latwymi, do przeprowadzenia sposobami* Do zwiazków o wzorze 1, które moga byc wytwarzane sposobem wedlug wynalazku naleza zwiaz¬ ki uzyteczne jako farmaceutyki i rolnicze srodki chemiczne* Typowymi przykladami takich uzy¬ tecznych zwiazków sa Ibuprofen, Naproxen i kwasdC-/Wl-keto-2-izoindolinylo/fenylo/propionowy (czynnik przeciwzapalny, Indoprofen* Typowymi przykladami sa równiez kwas cC«/2-tienylo/propionowy, ^-/4-acetyloaminofenylo/ propionian metylu, kwascC-/4/lII*rzed*-butylo/fenylo/izowalerianowy,cC-/4-alkoksyfenylo/izowa- lemiany metylu, kwascC -/4-dwufenylo/propionowy, oC-/4-dwufluorometoksyfenylo/izowalerianian metylu ioC-/4-alkoksyfenylo/propioniany metylu, które sa znane jako wazne substancje przejscio¬ we w produkcji srodków przeciwzapalnych i owadobójczych.133 927 7 Sposób wedlug wynalazku jest zilustrowany ponizszymi przykladani* Przyklad I. W 10 ii bezwodnej pirydyny rozpuszczono 1f91 g chlorku p-toluenosul- fonylu i roztwór mieszano w temperaturze pokojoweji Do roztworu wkroplono w ciagu 10 minut 10 ml bezwodnego pirydynowego roztworu dwuetyloacetalucf-hydroksypropiofenonu, a calosc mie¬ szano w ciagu 72 godzin.Po przerobieniu mieszaniny w zwykly sposób i oczyszczeniu produktu chromatografia kolum¬ nowa (Florisilf chlorek metylenu) otrzymano 1,16 g dwumetyloacetaluoC-/p-toluenosulfonyloksy/ propiofenonu w postaci bezbarwnego oleju* Wydajnosc: 85$ IR (film): 2980, 1360, 1192, 1178, 1087, 1055, 1042, 920 cm"1 NMR (C0Cl3): (7M, m), 7,80 (2H, d, J«9 Hz) Dla C2QH2605S Obliczono: C 63,46; H 6,93; S 8,4796 Znaleziono: C 63,54; H 6,90; S 8,35%.Przyklad II# 0,526 g Dwumetyloacetalu weglanu wapnia w 10 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzymywano w ciagu 72 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Dodano 10 ml wody i ekstrahowano mieszanine trzema 10 ml por¬ cjami eteru dwuetylowego* Ekstrakty przemyto 10 ml wody i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu.Produkt analizowano ilosciowo chromatografia gazowa (ze standardem wewnetrznym), stwier¬ dzajac, ze zawiera 0,162 g dl -fenylopropionionu metylu.Wydajnosc: 6696.Przykl ad III. 1,75 g Dwumetyloacetalu<£-/p-toluenosulfonyloksy/propiofenonu i 0,500 g weglanu wapnia w 33 ml wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzymywano w ciagu 72 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Dodano 50 ml wody i ekstrahowano mieszanine trzema 30 ml porcja¬ mi eteru dwuetylowego. Ekstrakty przemyto 30 ml wody i pod zmniejszonym cisnieniem odparowano do okolo 5 ml.Do pozostalosci dodano 12 ml metanolu, 5 ml wody i 7 ml 1096 wodnego roztworu wodorotlenku potasu, po czym mieszanine ogrzewano w ciagu 5 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna* Dodano 30 ml wody i przemyto mieszanine piecioma 20 ml porcjami eteru dwuetylowego. Za pomoca stezone¬ go kwasu solnego doprowadzono warstwe wodna do wartosci pH 1 i ekstrahowano czterema 20 ml por¬ cjami eteru dwuetylowego. Ekstrakty przemyto 200 ml wody, wysuszono siarczanem magnezu i odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,358 g kwasudC-fenylopropionowego w postaci bez¬ barwnego oleju. Wydajnosc 4896. Dane widmowe IR i NMR powyzszego produktu sa takie same jak autentycznej próbkii Przyklady IV-XVI« 0,526 g ImmetyloacetalucC-/p-toluenosulfonyloksy/propiofe- nonu i równomolowa ilosc jednej z zasad z tablicy 1 ogrzewano na lazni olejowej z 10 ml jednego z rozpuszczalników z tablicy 1* Dodano 10 ml wody i ekstrahowano mieszanine trzema 10 ml por¬ cjami eteru dwuetylowego. Ekstrakty przemyto 10 ml wody i wysuszono bezwodnym siarczanem magne¬ zu* Produkt analizowano chromatografia gazowa na<£ -fenylopropienian metylu, tak jak w przy¬ kladzie II. Wyniki przedstawiono w tablicy 1.e 133 927 Tablica 1 Przyklad 1 IV 1 V 1 VI 1 VII 1 VIII i U 1 X 1 XI XII 1 XI11 1 XIV 1 1 XV 1 1 XVI 1 Rozpuszczalnik (stosunek sklad- 2 dioksan:woda (9:1) dioksantwoda (6:4) DMF:woda (9:1) EMF:woda (6:4) EMF:woda (6:4) DMF:woda (6:4) DMSO:woda (6:4) DMSO:woda (4:6) bezwodny metanol metanol:woda (7:3) ¦etanol:woda (6:4) metanol:woda (4:6) kwas octowy Zasada 3 CH3COOK CaCO^ I CH^COOK CH^COOK CaCO^ CaCO^ CaCO^ CaCO, — CK^COOK J CaCO* CaCO, CH3COOK I I Temperatura lazni (°C) u I 110 I 110 I 150 I 150 I 100 100 100 ! 100 150x 110 110 ] 110 130 I Czas reakcji (godziny) 5 I 216 64 14 14 94 72 94 72 7 72 64 72 14 Wydajnosc cC-fenylopropioniaH nu metylu (%) b 54,3 I 56f 6 40f3 I 55,6 54,6 54,4 54,3 58,5 34,2 60,8 I 63,0 33,3 39,0 x) ogrzewanie w zatopionej marze o pojemnosci 30 ml Przyklad XVII* 0,410 g DwumetyloacetaluX-/p-toluenosulfonyloksy/-p»izobutylo- propiofenonu i 0,100 g weglanu wapnia w mieszaninie wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzymywano w ciagu 22 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* Dodano 15 al wody i ekstrahowano miesza¬ nine trzema 10 ml porcjami eteru i dwuetylowego* Ekstrakty przemyto 10 ml wody, wysuszono bez¬ wodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem* Oleista pozostalosc oczysz¬ czono chromatografia kolumnowa (zel krzemionkowy, chlorek metylenu), otrzymujac 0,180 goC-/4- izobutylofenylo/propionianu metylu w postaci bezbarwnego oleju* Wydajnosc 61*. Dane spektralne IR i NNR produktu sa takie same jak dla autentycznej próbki* Przyklad XVIII* 0,910 g IruiaetyloacetaluoC-/p-toluenoeulfonyloksy/-p-izobutylo- propiofenonu i 1,25 g weglanu potasu w 26 ml mieszaniny wody i «etanolu(3:7 wagowo) utrzy¬ mywano w ciagu 20 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Dodano 30 ml wody i przeayto mie¬ szanine czterema 10 al porcjami chlorku metylenu* Za pomoca rozcienczonego kwasu solnego do¬ prowadzono warstwe wodna do wartosci pK 2 i ekstrahowano czterema 20 ml porcjami chlorku mety¬ lenu*133 927 9 Ekstrakty przemyto 30 ni wody, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano, otrzymujac 0,335 g kwasu <£-/4-izobutylofenylo/-propionowego w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 71-75°C. Wydajnosc 73#* Dane spektralne IR i NMR produktu sa takie same jak dla próbki autentycznej* Przyklad XIX* 0,991 g DwumetyloacetaluoC-/aetanosulfonyloksy/-p»izobutylopro- piofenonu i 0,300 g weglanu wapnia w 10 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzymy¬ wano w ciagu 72 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* Po przerobieniu mieszaniny i hydro¬ lizie jak w przykladzie III otrzymano 0,519 g kwasu ot-/^-izobutylofenylo/proplonowego w po¬ staci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 73-75°C. wydajnosc 84*. Dane spektral¬ ne IR i IKR produktu sa takie same jak dla próbki autentycznej* Przyklad XX. 2,12 g I*umetyloacetalu#jC-/p-toluenosulfonyloksy/-p-metoksypropio- fenonu i 0,560 g weglanu wapnia w 20 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzymywano w ciagu 13 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej i hy¬ drolizie jak w przykladzie III otrzymano 0,714 g kwasu dC-/4-metoksyfenylo/propionowego w po¬ staci jasnozóltej barwy krysztalów o temperaturze topnienia 47-50°C. Wydajnosc 57*.Przyklad XXI. 0,735 g Dwumetyloacetalut£-/metanosulfoiiyloksy/-p-/terbutylo/izo- walerofenonu i 0,200 g weglanu wapnia w 10 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzy¬ mywano w ciagu 72 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Pd przerobieniu mieszaniny reakcyj¬ nej jak w przykladzie XVII i oczyszczeniu chromatografia kolumnowa (zel krzemionkowy, chlorek metylenu) otrzymano eC-/4-/lII.rzed.-butylo/izowalerianian metylu w postaci bezbarwnego oleju* IR (film): 2965. 1745, 1165, 1025 cm*1 NMR (CDCl3):cTo.71 (3H, d, 3-7 Hz), 1,02 (3Ht d, J-7 Hz), 1,32 (9H, s)t 2,1-2,6 (1H, m), 3,10 (1H, d, J-11 Hz), 3,60 (3H, s), 7,1-7,4 (4H, m) Dla C16H2402: Obliczono: C 77,37; H 9,74* Znaleziono: C 77,26; H 9,62% Przyklad XXII. 0,668 g EtylenoacetaludC-/p-toluenosulfonyloksy/acetofenonu roz¬ puszczono w 8 ml 193-dwumetylo-2-imidazolidynonu (DMI) i dodano 200 ml weglanu wapnia i 0,2 ml wody* Mieszanine ogrzewano w ciagu 22 godzin w te^eraturze 180°C przy mieszaniu* Po oziebieniu dodano 30 ml wody i ekstrahowano mieszanine trzema 20 ml porcjami eteru dwuetylowego* Ekstrakty przemyto dwiema 10 ml porcjami wody i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu* Warstwy wodne polaczono i dodano do nich 4 ml stezonego kwasu solnego* Mieszanine ekstrahowano trzema 20 ml porcjami eteru dwuetylowego* Ekstrakty przemyto dwiema 10 ml porcjami wody i wysuszono bezwod¬ nym siarczanem magnezu* Pozostalosci po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem ekstraktów z mieszaniny obojetnej i kwasnej polaczono i dodano do nich 400 ml wodorotlenku potasu. Mieszanine ogrzewano w ciagu 16 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 6 ml metanolu i 2 ml wody* Po oziebie¬ niu dodano 30 ml wody i przemyto mieszanine trzema 20 ml porcjami eteru dwuetylowego* Yarstwe wodna zakwaszono do wartosci pH okolo 2 przez dodanie okolo 7 ml 3,5# kwasu solnego i ekstra¬ howano trzema 20 ml porcjami eteru dwuetylowego* Ekstrakty przemyto 10 ml wody, wysuszono bez¬ wodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 92 mg pozosta¬ losci* Widmo WIR i chromatografia gazowa estru metylowego, otrzymanego przez potraktowanie pro¬ duktu dwuazotometanem, wykazala, ze produkt jest mieszanina zawierajaca 65 mg (wydajnosc 27*) kwasu benzoesowego 1 27 mg (wydajnosc 10#) kwasu fenylooctowego* Przyklad XXIII. 0,798 g Etylenoacetalu nu rozpuszczono w 8 ml DMI, a do roztworu dodano 200 mg weglanu wapnia i 0,5 ml wody* Miesza¬ nine ogrzewano w ciagu 18 godzin w temperaturze 160°C przy mieszaniu* Mieszanine reakcyjna prze¬ robiono podobnie jak w przykladzie XXII, a surowy produkt poddano zasadowej hydrolizie otrzy¬ mujac 84 mg substancji pólstalej* Spektrometria NMR wykazala, ze jest to mieszanina kwasu ben¬ zoesowego i kwasu fenylooctowego (7,0:4,5 molowo). Tak wiec mieszanina zawierala 49 mg (wydaj¬ nosc 2096 kwasu benzoesowego i 35 mg (wydajnosc 13%) kwasu fenylooctowego.10 133 927 Przyklad XXIV. 0,560 g Dwumetyloacetalu 1-/2-tienylo/-2-/metanosulfonyloksy/-1- propanonu i 0f200 g weglanu wapnia w mieszaninie wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzymywano w ciagu 42 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Dodano 30 ml wody i ekstrahowano mieszanine trzema 30 ml porcjami eteru dwuetylowego.Ekstrakty przemyto dwiema 10 ml porcjami wodyf wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 316 mgdC-/2-tienylo/-propionianu metylu w postaci bezbarwnego oleju. Dane spektralne IR i NMR produktu sa takie same jak dla autentycz¬ nej próbki. Wydajnosc 9396 (w postaci surowej).Surowy olej poddano zwyklej destylacji w temperaturze 130°C (temperatura lazni), pod cis¬ nieniem 2,26 MPa, otrzymujac 279 mg czystego produktu. Wydajnosc 82# (po oczyszczeniu).Warstwy wodne otrzymane przy ekstrakcji polaczono i dodano 6 ml stezonego kwasu solnego.Mieszanine ekstrahowano trzykrotnie 15 ml eteru dwuetylowego. Ekstrakty przemyto dwukrotnie 10 ml porcjami wody, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 20 mg kwasu cC -/2-tienylo/propionowego w postaci bezbarwnego oleju, wydajnosc &%. Da¬ ne spektralne IR i NMR sa takie same jak dla autentycznej próbki.Przyklad XXV. 0,565 g Dwumetyloacetalu 1-/2-tienylo/-2-/metanosulfonyloksy/-1-pro¬ panonu i 0,202 g weglanu wapnia w 6 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzymywano w ciagu 21 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,420 g wo¬ dorotlenku sodu, mieszano ja w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 2 godzin utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Dodano 30 ml wody i przemyto mieszanine 20 ml eteru dwuetylowego.Do warstwy wodnej dodano 4 ml stezonego kwasu solnego i ekstrahowano mieszanine trzema 20 ml porcjami eteru dwuetylowego. Ekstrakty przemyto 10 ml wody, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,299 g kwasu oG -/2-tienylo/propio- nowego w postaci bezbarwnego oleju, wydajnosc 95#« Przyklad XXVI. W 6 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) rozpuszczono 0,420 g wodorotlenku sodu i do roztworu dodano 0,574 g dwumetyloacetalu 1-/2-tienylo/-2-/metanosulfo- nyloksy/-1-propanonu. Mieszanine utrzymywano w ciagu 21 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna.Dodano 40 ml wody i przsmyto mieszanine 20 ml eteru dwuetylowego. Do warstwy wodnej dodano 3 ml stezonego kwasu solnego i ekstrahowano ja trzema 20 ml porcjami eteru dwuetylowego. Ekstrakty przemyto 5 ml wody, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 0,291 g kwasu cC -/2-tienylo/propionowego w postaci bezbarwnego oleju. Wy¬ dajnosc 9196.Przyklad XXVII. 0,674 g Dwumetyloacetalu 1-/2-tienylo/-2-/toluenosulfonyloksy/-1- propanonu i 0,200 g weglanu wapnia w 10 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzymywano w ciagu 12 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po przerobieniu jak w przykladzie XXXVI otrzymano oleisty produkt, który poddano destylacji w temperaturze 110-120°C (temperatura laz¬ ni) pod cisnieniem 2,26 kPa otrzymujac cC -/2-tienylo/propionianu metylu w postaci bezbarwnego oleju. Wydajnosc 7996* Przyklad XXVIII. 0,684 g Dwumetyloacetalu 1-/2-tienylo/-2-/benzosulfonyloksy/-1- propanonu i 0,200 g weglanu wapnia w 10 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzymywa¬ no w ciagu 8 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* Po przerobieniu jak w przykladzie XVII otrzymano oleisty produkt surowy, który poddano destylacji w temperaturze 110°C (temperatura lazni) pod cisnieniem 2,0 kPa otrzymujac 0,277 gcC-/2-tienylo/propionianu metylu w postaci bez¬ barwnego oleju, wydajnosc 8196.Przyklad XXIX. 0,299 g DwumetyloacetalucC-/metanosulfonyloksy/-p-acetyloamino- propiofenonu i 0,090 g weglanu wapnia w 3 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzymy¬ wano w ciagu 21 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* Dodano 30 ml wody i ekstrahowano mie-133 927 11 szanine trzema 20 ml porcjami chlorku metylenu* Ekstrakty przemyto 10 ml wody, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac krystaliczna pozostalosc* Pozostalosc oczyszczono chromatografia kolumnowa (zel krzemionkowy, chlorek me- tylenu-eter dwuetylowy) otrzymujac 0,186 g dC -/4-acetaloaminofenylo/propionianu metylu w po¬ staci bezbarwnych krysztalów* wydajnosc: 93% Temperatura topnienia: 107-109°C (z metanolu-heksanu) IR (KBr): 1740, 1665, 1610, 1555, 1515, 1415, 1330, 1160, 860, 840 cm"1 NMR (CDCl5):rfl,46 (3H, d, J-7 Hz)f 2,11 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,67 (1H, q, J-7 Hz), 7,17 (2H, d, J-8 Hz), 7,53 (2H, d, J-8 Hz), 8,17 (1H, szeroki s) Dla C12H15N03: Obliczono: C 65,14; H 6,831 N 6.3396 Znaleziono: C 64,94; H 7,00; N 6,27% Przyklad XXX* 0,329 g Dwumetyloacetaluc£-/benzenosulfonylokey/-p-izobutylopropio- fenonu i 0,10 g weglanu wapnia w 10 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzymywano w ciagu 10 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* Po oczyszczeniu podobnie jak w przykladzie XXIX z chromatografia kolumnowa (zel krzemionkowy, chlorek metylenu) i otrzymano 0,181 goC-/4- izobutylofenylo/propionianu metylu w postaci bezbarwnego oleju* Wydajnosc 82%* Przyklad XXXI* 0,392 g Dwumetyloacetalu <£ -/benzenosulfonyloksy/-p-izobutylopro- piofenonu w 4 ml mieszaniny wody i pirydyny (1:3 wagowo) ogrzewano w ciagu 19 godzin na lazni olejowej w temperaturze 100°C* R przerobieniu podobnie jak w przykladzie XXXIX i oczyszczeniu chromatografia kolumnowa (zel krzemionkowy, chlorek metylenu) otrzymano 0*164 g propionianu cC -/4-izobutylofenylo/metylu w postaci bezbarwnego oleju* Wydajnosc 74#.Przyklad XXXII* 0,392 g Dwumetyloacetalu piofenonu zmieszano z 10 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) i 2 ml 10% wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku potasu, a mieszanine ogrzewano w ciagu 9 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna* Dodano 30 ml wody i przemyto mieszanine czterema 15 ml porcjami chlorku metylenu* Za pomoca ste¬ zonego kwasu solnego doprowadzono warstwe wodna do wartosci pH ponizej 1 i ekstrahowano czterema 15 ml porcjami chlorku metylenu* Ekstrakty wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,138 g bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 73-75°C. Wydajnosc 67*.Przyklad XXXIII* 0,150 g Dwuetyloacetalu dC -/p-toluenosulfonyloksy/propiofenonu i 0,05 g weglanu wapnia w 10 ml mieszaniny wody 1 metanolu (3:7 wagowo) utrzymywano w ciagu 72 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* Dodano 20 ml wody 1 ekstrahowano mieszanine czterema porcjami po 5 ml eteru dwuetylowego i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu* Produkt zanalizo¬ wano ilosciowo chromatografia gazowa (ze standardem wewnetrznym), stwierdzajac, te warstwa 23 mg oC -fenylopropionianu etylu* Wydajnosc 32%* Przyklad XXXIV* 0,978 g DwumetyloacetaluoC-/metanosulfonyloksy/-p-fluoropropiofe- aonu i 0,33 g weglanu wapnia w 15 al mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzymywano w cia¬ gu 24 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* Po przerobieniu mieszaniny i oczyszczeniu produkt jak w przykladzie XXX otrzymano oC -/4-fluorofenylo/-propionian metylu w postaci bezbarwnego oleju. wydajnosc: 76% IR (film): 1744, 1607, 1513, 1460, 1439, 1340, 1230, 1210, 1170. 1160, 840, 796 cm*1 NMR (CDCL3): (f 1,46 (3H, d, J-7) Hz)f 3,60 (3H. s), 3,67 (1H, q. J-7 Hz), 6,8-7,4 (4H, m) Przyklad XXXV, 0,490 g Dwumetyloacetalu 1-/6-metoksy-2«*aftylo/-2-/metanesulfo- nyloksy/-1-propanonu i 0,140 g weglanu wapnia w 10 ml mieszaniny wody i dwumetyloformamidu (1:4 wagowo) utrzymywano w ciagu 5 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* Dodano 20 ml wody i ek¬ strahowano mieszanine czterema porcjami po 7 ni chlorku metylenu* Ekstrakty przemyto czterokrot¬ nie 10 ml porcjami wody, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cis-12 133 927 nieniem. Pozostalosc oczyszczono chromatografia kolumnowa (zel krzemionkowy, chlorek metylenu)9 otrzymujac 0f323 goC -/6-metoksy-2-naftylo/propianianu metylu w postaci bezbarwnych krysztalów 0 temperaturze topnienia 65-68°C. Wydajnosc 94*. Dane spektralne IR i NMR produktu sa takie sa¬ me Jak dla autentycznej próbki.Przyklad XXXVI. 0,354 g Dwumetyloacetalu 1-/6-metoksy-2-naftylo/-2-metanosulfo- nyloksy-1-propanonu i 0,10 g weglanu wapnia w 8 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzy¬ mywano w ciagu 26 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Dodano 20 ml wody i ekstrahowano mie¬ szanine trzema 10 ml porcjami chlorku metylenu* Ekstrakty przemyto 20 ml wody, wysuszono bezwod¬ nym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 0,178 g oC -/8-metoksy- -2-naftylo/propionianu metylu w postaci bezbarwnych krysztalów, wydajnosc 73%« Przyklad xxxviii 170 mg Jednego z dwóch mozliwych diastereoizomerów dwumetyloace¬ talu 1-/6-metoksy-2-naftylo/-2-/D-10-kamforsulfonyloksy/-1-propanom (temperatura topnienia 102- 105°C; /dC/|5 ? 32,5° (c-1f chloroform) i 40 mg weglanu wapnia w mieszaninie wody i dwumetylofor- mamidu (1:4 wagowo) ogrzewano w ciagu 14 godzin w lazni o temperaturze 110°C. Dodano 20 ml wody 1 ekstrahowano mieszanine czterema 10 ml porcjami wody, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszczono chromatografia kolumnowa (zel krzemionkowy, chlorek metylenu) otrzymujac 68 mg (-)-dC-/6-metoksy-2-naftylo/propionianu metylu w postaci bezbarwnych krysztalów.Wydajnosc: 80,2% Temperatura topnienia: 94,5 - 95°C /oC/^°: -78,2° (d, chloroform) IR (KBr): 2970, 1739, 1602, 1450, 1334, 1270, 1231, 1205, 1172, 1158, 1028, 893, 856, 823 cm"1 Widmo NMR produktu odpowiada widmu dC-/6-metoksy-2-naftylo/propionianu metylu otrzymanego w przykladzie XXXV.Przyklad XXXVIII. 0,31 ml (0,44 g ) Jodotrójmetylosilanu i 2 krople cykloheksanu w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu* Do mie¬ szaniny wkroplono roztwór 529 mg dwumetyloacetalu 1-fenylo-2-/p-toluenosulfonyloksy/-1-propanonu w 4 ml bezwodnego chlorku metylenu* Calosc mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie dodano 5 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodu. Warstwe organiczna przemy¬ to kolejno 5 ml 10% wodnego roztworu tiosiarczanu sodu, 5 ml wody, 5 ml 10% wodnego roztworu wo¬ doroweglanu sodu i 5 ml wody i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Produkt zanalizowano ilos¬ ciowo chromatografia gazowa (ze standardem wewnetrznym), stwierdzajac, ze zawiera 226,4 mgdC-fe- nylopropionianu metylu. Wydajnosc 91,9%* Przyklady XXXIX-XLIII. 176 mg Dwumetyloacetalu 1-fenylo-2-/p-toluenosulfonyloksy/- -1-propanonu i jeden z przedstawionych w tablicy 2 czynników majacych powinowactwo do tlenu, we wskazanej ilosci, w 4 ml bezwodnego chlorku metylenu mieszano w temperaturze podanej w tabli¬ cy 2* Dodano 5 ml wody i ekstrahowano mieszanine czterema 5 ml porcjami chlorku metylenu* Ekstrak¬ ty przemyto 10 ml wody i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu.Produkt analizowano chromatografia gazowa na zawartoscoC-fenylopropionianu metylu, jak w przykladzie XXXVIII. Wyniki przedstawiono w tablicy 2.133 927 13 Tablica 2 Przyklad XXXIX l XL I XLI I XLII I XLIII Czynnik majacy powinowactwo do tlenu A1C13 (0,6) A1C13 (0,7) A1C1, (1,0) AlClj (1,4) Ald4 (3,0) Warunki reakcji Temperatura (°C) wrzenia czas (godziny) 1 wrzenia pod chlodnica 1 zwrotna i wrzenia pod chlodnica 0,7 zwrotna • 0 1 wrzenia pod chlodnica 10 zwrotna 'Wydajnosc cC-fenylo- propionianu metylu (*0 52,5 63,6 69, Z 68,C I 16,S I Przyklad XLIV, 3,849 g Dwumetyloacetalu 1-/4-chlcrofenylo/-2-/p-toluenosulfony- loksy/-1-propanonu mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, w 10 ml bezwodnego chlorku metylenu. Wkroplono roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 1,71 ml (2,40 g) jodotró.jme- tylosilanu i 2 kropli cykloheksanu w 2 ml bezwodnego chlorku metylenu, w temperaturze pokojowej i calosc mieszano w ciagu 30 minut. Po przerobieniu jak w przykladzie XXXVIII otrzymano oleisty, surowy produkt. Widmo NMR wykazalo, ze zawieral on 1,61 gc£-/p-chlorofenylo/propianianiu metylu.Wydajnosc 81,095.Przyklad XLV. 0,20 ml (0,28 g) Jodotrójmetylosilanu i 1 krople cykloheksanu w 8 ml bezwodnego chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. "Wkrcplcno 6 ml bezwodnego roztworu 490 ml (1,00 mmola) dwumetyloacetalu 1-/6-metoksy-2-naftylo/-2-/l10- karoforsulfonyloksy/-1-propanonu o A^/S + 32,5° (c« 1,00 chloroform) w chlorku metylenu i ca¬ losc mieszano w ciagu godziny w temperaturze pokojowej* Dodano 10 ml nasyconego roztworu wodne¬ go wodoroweglanu sodu. Po przerobieniu jak w przykladzie XXXVIII i oczyszczeniu chromatografia kolumnowa (zel krzemionkowy, chlorek metylenu) otrzymano 230 mg (R)(-)-<£-/6-metoksy-2-naftylo/ propionianu metylu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 85 do 92°C* Wydaj¬ nosc 94,296. Rrodukt byl optycznie czysty, co stwierdzono spektroskopia NMR z uzyciem optycznie czynnego czynnika przesuwajacego sygnaly - Eu(TFC),.Przyklad XLVI. 1,007 g (3,308 mmoli) Dwumetyloacetalu 1-/4-metoksyfenylo/-2-meta- nosulfonyloksy-1-propanonu i 330 mg (3,30 mmoli) weglanu wapnia w 10 ml mieszaniny wody i meta¬ nolu (3:7 wagowo) utrzymywano w ciagu 20 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, przy miesza¬ niu. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej i oczyszczeniu jak w przykladzie XXX otrzymano 597 mg cC -/4-metoksyfenylo-propionianu metylu w postaci bezbarwnego oleju, wydajnosc 92,9*.NMR (CDC13): (f 1,47 (3H, d, J-7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,67 (1H, q, J«7 Hz), 3,73 (3H, s), 6,83 (2H, d, J«9 Hz), 7,19 (2H, d, J-9 Hz).Przyklad XLVII* 1,922 g (5,000 mmoli) Dwumetyloacetalu 1-/4-chlorofenylo/-2-/p- toluenosulfonyloksy/-1-propanonu i 500 mg (5,00 mmoli) weglanu wapnia w mieszaninie dwumetylo- formamidu i wody (4:1 wagowo) ogrzewano mieszajac w temperaturze 110°C (temperatury lazni) w ciagu 3 dni. Po przerobieniu jak w przykladzie XXXVI otrzymano 337 mg bezbarwnego oleju. Spektro¬ skopia NMR wykazala, ze zawieral on 238 mgc£ -/4-chlorofenylo/propionianu metylu* Wydajnosc 12,096*14 133 927 Przyklad XLVIII. Sposobem jak w przykladzie XXIX, z dwumetyloacetalu l-/Wl-ke- to-2-izoindolinylo/fenylo/-2-Betanosulfor]yloksy-1-propanonu otrzymano, z 86* wydajnoscia, cX,-/4-/1-keto-2-izoindolinylo/fenylo/propionian metylu w postaci bezbarwnych krysztalów.Przyklad XLIX* W sposób podobny jak w przykladzie I, z dwumetyloacetalu 1-/4-dwu- fenylo/-2-ttetanosulfonyloksy-1-propanonu otrzymano, z 80,5* wydajnoscia, oC -/4-dwufenylylo/-2- metanosulfonyloksy-1-propionian metylu w postaci bezbarwnego oleju* NMR (CDC13): d*1,47 (3H, d, J-7 Hz), 3,55 (3H, s), 3,68 (1H, q, J*7 Hz), 7,1-7,56 (9H, m) IR (film): 1741, 1490, 1215, 1167, 765, 701 cm"1 Przyklad L* W sposób podobny jak w przykladzie XXXVIII, z dwumetyloacetalu 1-/4- dwufenylo/-2-metanosulfonyloksy-1-propanonu otrzymano z 68* wydajnoscia, oC -/4-dwufenylo/pro- pionian metylu* Przyklad LI* Sposobem podobnym jak podany poprzednio z 2-bromo-1-keto-1,2,3,4-czte- rowodoronaftalenu otrzymano 1,1-dwumetoksy-1,2,3,4-czterowodoronaftalen* Produkt ten uzyto bez oczyszczania w reakcji opisanej w przykladzie LII* IR (film): 1138, 1080, 1058, 767 cm'1 Przyklad LII* Sposobem podobnym jak podany poprzednio z 1,1-dwumetoksy-2-hydroksy- 1,2,3,4-czterowodoronaftalenu otrzymanego w przykladzie LI sporzadzono 1,1-dwornetoksy-2-metano- sulfonyloksy-1,2,3,4-czterowodoronaftalen, w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 113-114,5°C* Wydajnosc 46,5* (z 2-bron»-1-keto-1,2,3,4-czterowodoronaftalenu)* Temperatura topnienia: 113-114,5°C (z chlorku metylenu) eteru dwuetylowego (n-heksanu) IR (KBr): 1361, 1340, 1260, 1175, 1141, 1033, 1060, 1050, 981, 959, 949, 917, 847, 781, 768, 625, 546, 530, 510 cm"1.NMR (CDC13): (f 2,37 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,43 (3H, s), 5,27 (1H, t, J-3 Hz), 7,17 (3H, m), 7,63 (1H, m).Dla C^H-jgO-S: Obliczono: C 54,53; H 6,34? S 11,20* Znaleziono: C 54,73; H 6,36; S 11,10* Przyklad LIII. V sposób podobny jak w przykladzie XXXV, z 1,1-dwumetoksy-2-meta- nosulfonyloksy-1,2,3,4-czterowodoronaftalenu otrzymano, z 4* wydajnoscia, ester metylowy kwa¬ su indano-1-karboksylowego* Przyklad LIV. V sposób podobny jak w przykladzie XXXIX, z dwumetyloacetalu 1-feny- lo-2-/p-toluenosulfonyloksy/-1-propanonu i chlorku cyny otrzymano, z 51,4* wydajnoscia, dC -fe- nylopropionian metylu* Przyklad LV, Sposobem podobnym jak w przykladzie XXXV, z dwumetyloacetalu 1-/4- dwufluorometoksyfenylo/-2-oetanosulfonylok8y-1-propanenu otrzymano, z wydajnoscia 51*, cC -/4- dwufluorometoksyfenylo/propionian metylu* IR (film): 1745, 1515, 1385, 1230, 1160, 1130, 1050 caT1 NMR (CDCl5):cf 1,46 (3H, d, J-7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,67 (1H, q, J-7 Hz), 6,43 (1H, t, J-74 Hz), 7,02 (2H, J-9 Hz), 7,26 (2H, J-9 Hz).Przyklad LVI* 0,368 g Dwumetyloacetalu 1-/4-dwufluorometok8yfenylo/-2-metanosul- fenyloksy»3-metylo-1-butanonu i 0,100 g weglanu wapnia w 3 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wa¬ gowo) utrzymywano w ciagu 18 dni we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* Po przerobieniu mieszaniny w konwencjonalny sposób 1 rozdziale chromatograficznym otrzymano 0,132 g dC -/4-dwufluorometoksy- fenylo/izowalerianianu metylu w postaci bezbarwnego oleju* wydajnosc 51** NMR (CDCI3): cT 0,71 (3Hf d, J-7 Hz), 1,02 (3H, d, J-7 Hz), 2f0-2,5 (1H, m), 3,14 (1H, d, J-11 Hz), 3,63 (3H, s), 6,47 (1H, t, J-74 Hz), 7.02 (2H, d, J-9 Hz), 7,31 (2H, d, J-9 Hz)* Przyklad LVII* V ciagu 12 dni* ogrzewano w 110°C 0,368 g 1-/4-dwufluorometoksyfeny- lo/-2-metanosulfonyloksy-»3-metylo-1-butanonu i 0,100 g weglanu wapnia w 3 ml mieszaniny wody i DMF (1:4 wagowo), po czym mieszanine w ciagu 3 dni utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna*133 927 15 Po przerobieniu w konwencjonalny sposób i rozdzieleniu otrzymano 78 agc£ -/4-dwufluorometoksy- fenylo/izowalerianianu metylu* Wydajnosc 3096* Przyklad LVIII* 724 mg Dwumetyloacetalu 1-/4-etoksyfenylo/-2-»etanosulfonyloksy- -3-metylo-1-butanonu i 200 mg weglanu wapnia w 7 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzymywano w ciagu 11 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Pd konwencjonalnym przerobieniu mieszaniny i oczyszczeniu otrzymano 467 mgoC -/4-etoksyfenylo/izowalerianlanu metylu w postaci bezbarwnego oleju* Wydajnosc 9996* Temperatura wrzenia: 160°C (temperatura lazni) 2f26 kPa NMR (CDC13): o 0,70 (3Hf df J-6 Hz), 1,01 (3H, d, J-6 Hz), 1,38 (3H, t, J-7 Hz), 2,0-2,6 (1H, m), 3,07 (1H, d, J-10 Hz), 3,30 (3H, s), 3,97 (2H, q, J-7 Hz), 6,80 (2H, d, J-9 Hz), 7,20 (2H, d, J-9 Hz) Dla C14H2003: Obliczono: C 71,16; H 8,5396 Znaleziono: C 70,93; H 8,5296 Przyklad LIX* 2,58 g Dwumetyloacetalu 1-/4~metoksyfenylo/-2-bydroksy-3-metylo-1- butanonu rozpuszczono w 5 ml bezwodnej pirydyny i roztwór mieszano przy oziebieniu lodem* Do roztworu dodano 2,00 g bezwodnika metanosulfonowego i kontynuowano mieszanie przy oziebianiu lodem w ciagu 4 godzin, a nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej* Do mieszaniny do¬ dano 20 ml wody i calosc mieszano w ciagu godziny w temperaturze pokojowej, po czym ekstrahowa¬ no trzema 20 ml porcjami eteru dwuetylowego* Ekstrakty przemyto dwiema 5 ml porcjami wody i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, a nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem* Oleista pozostalosc oczyszczono chromatogra¬ fia kolumnowa (Florisil, chlorek metylenu) otrzymujac 3,10 g dwumetyloacetalu 1-/4-metoksyfeny- lo/-2-metanosulfonyloksy-3-metylo-1-butanonu w postaci bezbarwnego oleju (przy staniu w tempe¬ raturze pokojowej zwiazek wykrystalizowal)* Wydajnosc 9396 (z 2-bromo-1-/4-metoksyfenylo/-3-me- tylo-1-butanonu)? Temperatura topnienia: 71,5-73°C IR (KBr): 1620, 1525, 1355, 1260, 1180, 1105, 1055, 980, 970, 960, 945, 865, 850 cm"1.NMR (CDC13): ^"o,69 (3Hf d, J-6 Hz), 0,89 (3H, d, J-6 Hz), 1,5-1,9 (1H, m), 3,14 (3Hf s), 3,16 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,72 (1H, d, J-4 Hz), 6,82 (2H, d, J-9 Hz), 7,36 (2H, d, J-9 Hz)* Przyklad LX* W sposób podobny jak w przykladzie LVIII z dwumetyloacetalu 1-/4-me- toksyfenylo/-2-metanosulfonyloksy-3-metylo-1-butanonu otrzymano, z 9496 wydajnoscia, <£ -/4-me- toksyfenylo/izowalerianian metylu w postaci bezbarwnego oleju* IR (film): 1740, 1515, 1255, 1160, 1040, 830 cm-1.NMR (CDCl^): r/"0,70 (3H, d, J-6 Hz)i 1,00 (3H, d, J-6 Hz), 2,0-2,6 (1H, m), 3,08 (1H, d, J-10 Hz), 3,63 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,80 (2H, d, J-9 Hz), 7,21 (2H, d, J-9 Hz).Przyklad LXI. 495 mg Etylenoacetalu 1-/4-metoksyfenylo/-2-metanosulfonyloksy-3- metylo-1-butanonu i 150 mg weglanu wapnia w 5 ml mieszaniny wody i metanolu (3:7 wagowo) utrzy¬ mywano w ciagu 148 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po konwencjonalnym przerobieniu mie¬ szaniny reakcyjnej i oczyszczeniu produktu chromatografia kolumnowa otrzymano 307 mg<£ -/4-me- toksyfenylo/izowalerianianu 2-hydroksyetylu w postaci bezbarwnego oleju. Wydajnosc 8196.IR (film): 3600-3200, 1735, 1610, 1510, 1255, 1170, 1160, 1035, 830 cm*1 NMR (CDC13): cfo,70 (3H, d, J-7 Hz), 1,03 (3H, d, J-7 Hz), 2,0-2,5 (1H, m), 2,27 (1H, sze¬ roki s), 3,13 (1H, d, J-10 Hz), 3,5-3,8 (2H, ra), 3,76 (3H, s), 4,0-4,3 (2H, m), 6,81 (2H, d, J-9 Hz), 7,21 (2H, d, J-9 Hz).16 133 927 Przyklad LXII. 350 mg Dwumetyloacetalu 1-fenylo-2-/p-toluenosulfonyloksy/-1-pro- panonu i 0f2O ml trójfluorometano sulfonianu trójmetylosililu w 1 ml trójmetylowego estru kwasu ortcnrówkowego mieszano w ciagu 9 godzin w temperaturze 65°C, Po przerobieniu w zwykly sposób, chromatografia gazowa stwierdzono, ze wydajnosc cC-fenylopropionianu nerylu wyniosla 50,5#» Analize przeprowadzono tak jak w przykladzie XXXVIII, Przyklad LXIII. V sposób podobny jak w przykladzie XXXIX, z dwunetyloacetalu 1-fe- nylo-2-/p-toluenosulfonyloksy/-1-propanonu i chlorku zelazawego otrzymano, z 80% wydajnoscia c£ -fenylopropionian metylu.Przyklad LXIV, 0,53 ml C,75 g Jodotrójmetylcsilanu dodano dc 10 ml chlorku mety¬ lenu w atmosferze argonu i calosc mieszano w temperaturze pokojowej. Do roztworu dodano w cia¬ gu 2C minut bezwodny roztwór w chlorku metylenu (10 ml) 1,074 g dwumetyloacetalu 1-/6-metoksy- -2-naftylo/-2-/p-toluenosulfonyloksy/propanonu-1 i calosc mieszano w tej samej temperaturze w ciagu 40 minut. Dodano 20 ml 20# wodnego roztworu tiosiarczanu sodu i mieszano calosc przez noci V,"arstwe organiczna przemyto kolejno piecioma porcjami tego samego roztworu tiosiarczanu sodu, wysuszono, bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc o- czyszczono chromatograficznie na kolumnie (zel krzemionkowy, chloroform), otrzymujac 495 mg dC -/6-raetoksy-2-naftylo/propianianu metylu. Wydajnosc 8196, Dane spektralne NMR produktu byly takie same jak produktu otrzymanego w przykladzie XXXV, Pt z y k l a d LXV, 555 mg Diastereomeru dwumetyloacetalu 1-/5-metoksy-2-naftylo/-2- /l-10-kamforosulfonyloksy/-1-propanonu poddno reakcji tak samo jak w przykladzie XXXVII otrzy¬ mujac 249 mg (+) -oL-/6-metoksy-2-naftylo/propionianu metylu, Yydajnosc 90%, loi /rp B +75° (c» 0,949, chloroform). Widmo spektralne IR i HMR produktu bylo zgodne z otrzymanym dla pro- duuktu z przykladu XXXVII, Przyklad LXVI, W reaktorze cisnieniowym, umieszczono 7 g (14,8 mmola) neopentyle- noacetalu 1-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-2-metanosulfonyloksypropanonu-1 (wzór 11) i 4 g wil¬ gotnej zywicy IRO50 w postaci zasadowej. Dodano aceton (144 ml) i 48 ml wody i mieszanine reakcyjna ogrzewano do temperatury 120°C pod cisnieniem 515.10 kPa w ciagu 8 godzin. Chroma¬ tografia cienkowarstwowa wykazala 95# konwersji w 2-hydroksyrnetylo-2-metylopropylo-2-/5-bromo- -6-metoksy-2-naftylo/propionian (wzór 12).Aceton odpedzono i otrzymana zawiesine przeniesiono do reaktora cisnieniowegoi Stosunek rozpuszczalników doprowadzono do 48 ml wody/150 ml acetonui Dodano 7 ml stezonego kwasu siar¬ kowego i calosc mieszano w temperaturze 80°C, pod cisnieniem 3,43»10 kPa w ciagu 20 godzin.Dalsza obróbka obejmowala usuniecie acetonu pod obnizonym cisnieniem, ekstrakcje 300 ml chlorku metylenu i ponowna ekstrakcje do roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór wodny oddzielono i wytra¬ cono stezonym kwasem solnym kwas 2-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/propionowy (wzór 15) w ilosci 3,35 g o temperaturze topnienia 167-170°C. Reakcje ilustruje schemat na rysunku^ Po rekrystalizacji z mieszaniny aceton/woda otrzymani bialy produkt krystaliczny z wydaj¬ noscia 57,6% w stosunku do neopentylenoacetalu 1-/5-bromo-6-metoksy-2-naftylo/-2-metanosulfo- nyloksypropanonu-1, Zastrzezenia patentowe 1, Sposób wytwarzania kwasów alkanokarboksylowych podstawionych w polozeniu grupa aro¬ matyczna lub ich estrów o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe fenylowa, grupe 2-tienylowa, gru¬ pe S-metoksy-a-naftylo^t grupe 5-chlorowco-6-metoksy-2-naftylowa lub grupe o wzorze4-Y-fenylo- wa, w którym Y oznacza atom chloru lub fluoru, grupe izobutylowa, Ill.rzed^-butylowa, fenylowa, acetarninowa, metoksylowa, difluorometoksylowa, etoksylowa lub grupe 1-keto-2-izoindolinylowat R1 oznacza atom wodoru lub nasycona grupe alifatyczna lub Ar i R', lacznie z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza skondensowany pierscien, a R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lut grupe hydroksyalkilowa, znamienny tym, ze acetal cyf -sulfonyloksyketonu o133 927 17 wzorze 2, w którym R^ i r\ niezaleznie od siebie, oznaczaja grupe alkilowa lub razem oznacza¬ ja grupe alkilenowa, R^ oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa lub grupe aro- matyczna, a Ar i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie* 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize przeprowadza sie w temperaturze 0-250°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze hydrolize przeprowadza sie w temperaturze 50-180°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize przeprowadza sie w bezprotonowym lub protonowym rozpuszczalniku polarnym. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize przeprowadza sie przy odczynie obojetnym lub zasadowym. 6* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize przeprowadza sie w obecnosci zasady. 7* Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zasade stosuje sie w ilosci co najmniej 1 równowaznika na 1 mol zwiazku o wzorze 2. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ar oznacza grupe 6-metoksy-2-naftylowa, R oznacza grupe metylowa * 4 * a R-", R i R^ maja znaczenie podane w zastrz. 1. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ar oznacza grupe 4-izobutylofenylowa, R oznacza grupe metylowa a R , R i Pr maja znaczenie podane w zastrz. 1. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ar oznacza grupe 4-metoksy- lub 4-etoksy-fenylowa, R oznacza grupe TA 5 izopropylowa, a R , R i R maja znaczenie podane w zastrz. 1. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ar oznacza grupe 4-metoksy- lub 4-etoksy-fenylowa, R oznacza grupe metylowa, a R , RH i R^ maja znaczenie podane w zastrz. 1. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ar oznacza grupe 4-dwufluorometoksyfenylowa, R oznacza grupe izopro- pylowa, a R , R i KJ maja znaczenie podane w zastrz* 1. 13* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ar oznacza grupe 2-tienylowa, R1 oznacza grupe metylowa a R3, R i R5 maja znaczenie podane w zastrz. 1. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwia¬ dl zek o wzorze 2, w którym Ar oznacza grupe 4-acetyloaminofenylowa, R oznacza grupe metylowa *, 4 c a R , R i R**^ maja znaczenie podane w zastrz. 1. 15# Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwia- zek o wzorze 2, w którym Ar oznacza grupe 4-/1-keto-2-izoindolinylo/fenylowa, R oznacza grupe t, 4 5 ¦etylowa, a R , R 1 R maja znaczenie podane w zastrz. 1* 16* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ar oznacza grupe 4-dwufenylilowa, R* oznacza grupe metylowa a R^, R i R maja znaczenie podane w zastrz* 1. 17# Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ar oznacza grupe 4-/lII0rzed«-butylo/fenylowa, R1 oznacza grupe izo¬ propylowa, a R^, R i Br maja znaczenie podane w zastrz. 1. 18* Sposób wytwarzania kwasów alkanokarboksylowych podstawionych w polozeniu oC grupa aro¬ matyczna lub ich estrów o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe fenylowa, grupe 2-tienylowa, gru¬ pe 6-metoksy-2-naftylowa-grupe 5-chlorowcow-5-oetoksy-2-naftylowa lub grupe o wzorze 4-Y-fenyl, w którym T oznacza atom chloru lub fluoru, grupe izobutylowa, Ill.rzed.-butylowa, fenylowa, ace-18 133 927 tarninowa, metoksylowa, difluorometoksylowa, etoksylowa lub grupe 1-keto-2-izoindolinylowa, R1 oznacza atom wodoru lub nasycona grupe alifatyczna lub Ar 1 R , lacznie z atomem wegla, do którego sa przylaczone tworza skondensowany pierscien, a R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub grupe hydroksyalkilowa, znamienny tym, ze na acetal co -sulfony- loksyketonu o wzorze 2, w którym r' i R , niezaleznie od siebie, oznaczaja grupe alkilowa lub razem oznaczaja grupe alkilenowa, R5 oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alki¬ lowa lub grupe aromatyczna, a Ar i R maja wyzej podane znaczenie, dziala sie czynnikiem ma¬ jacym powinowactwo do tlenu* 19. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze jako czynnik majacy po¬ winowactwo do tlenu stosuje sie jodotrójalkilosilan, perfluoroalkilosulfonian trójalkilosi- lilu lub kwas Lewisa. 20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze jako czynnik majacy po¬ winowactwo do tlenu stosuje sie jodotrójmetylosilan, trójfluorometanosulfonian trójmetylosi- lllu, chlorek glinu, chlorek cyny lub chlorek zelaza* 21. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze czynnik majacy powinowac¬ two do tlenu stosuje sie w ilosci co najmniej 0,1 mola na 1 mol zwiazku o wzorze 2. 22. Sposób wedlug zastrz. 21, znamienny tym, ze czynnik majacy powinowac¬ two do tlenu stosuje sie w ilosci 0,2-5,0 moli na 1 mol zwiazku o wzorze 2. 23* Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w zakresie temperatury od okolo -40 do okolo 150°C. 24. Sposób wedlug zastrz. 23, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w zakresie temperatury od okolo -20 do okolo 100°C. 25. Sposób wedlug zastrz* 18, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzo- 1 ^ 4 rze 2, w którym Ar oznacza grupe 6-metoksy-2-naftylowa, R oznacza grupe metylowa a R , R i R^ maja znaczenie podane w zastrz. 18* 26. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzo- 1 ^45 rze 2, w którym Ar oznacza grupe ^-izobutylofenylowa, R oznacza grupe metylowa a R , R i R maja znaczenie podane w zastrz. 16. 27. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Ar oznacza grupe 4-metoksy- lub 4-etoksyfenylowa, R oznacza grupe izopropylo- wa a R , R i R^ maja znaczenie podane w zastrz. 18. 28. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzo- rze 1, w którym Ar oznacza 4-metoksy- lub 4-etoksyfenylowa, R oznacza grupe metylowa, a R , R i R^ maja znaczenie podane w zastrz. 16. 29. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 1. w którym Ar oznacza grupe 4-dwufluorometoksyfenylowa, R oznacza grupe izopropylowa a R , R i B? maja znaczenie podane w zastrz. 18. 30. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym Ar oznacza grupe 2-tlenylowa, R1 oznacza grupe metylowa a R-', R i R^ maja znaczenie podane w zastrz. 18. 31* Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w któ- rze 1, w którym Ar oznacza grupe 4-acetyloaminofenylowa, R1 oznacza grupe metylowa a R , R i R* maja znaczenie podane w zastrz. 18. 32. Sposób wedlug zastrz. 1B, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym Ar oznacza grupe 4-/l-keto-2-izoindolinylo/fenylowa, R1 oznacza grupe metylowa a R^, R i R" maja znaczenie podane w zastrz. 18. 33. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym Ar oznacza grupe 4-dwufenylilowa, R1 oznacza grupe metylowa a R^, R i R^ maja znaczenie podane w zastrz. 18.133 927 19 3^» Sposób wedlug zastrz* 18, znamienny t y ir.f ze stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym Ar oznacza grupe ^-/TH.rzec.-butylo/fenylowa, a R oznacza grupe izopropylowa a P f 5 i ?/ maóa znaczenie podane w zastrz. 18» Ar-CH-COOR2 wzór 1 A2- S, -3 A *vzór 3 r! HZÓrS ^'oSOj-R' Ar-C-CH-R1 I OR4 h/zór 2 A1 Aa-S.-S03-A* I A3 wzór 4 OR* 0S0rR uzór 6 OR4 0S02-R! Hzór 7133 927 Oa -COOR5 wzór 8 COOR2 wzor 9 0 X Ar-C-CH-R1 */2Ór W rS <*/ VCH-CH3 OSO^ Wzór 1! CH3 /Q^ ch-oo-ch2 ch2-oh ^ Ó T Br Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL