DD202866A5 - Verfahren zur herstellung von alpha-substituierten alkansaeuren - Google Patents

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Shuichi Mitamura
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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von mit einer aromatischen Gruppe in alpha-substituierten Alkansaeuren oder deren Estern der allgemeinen Formel I angegeben, worin Ar eine aromatische Gruppe und R hoch 1 ein Wasserstoffatom oder eine gesaettigte aliphatische Gruppe darstellen, oder Ar und R hoch 1 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen kondensierten Ring bilden koennen, und R hoch 2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein alpha-Sulfonyloxyketonacetal der allgemeinen Formel II, worin R hoch 3 und R hoch 4 unabhaengig voneinander eine Alkylgruppe bedeuten oder zusammengenommen eine Alkylengruppe darstellen, R hoch 5 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder eine aromatische Gruppe darstellt und Ar und R hoch 1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert wird oder mit einem Mittel mit einer Affinitaet fuer Sauerstoff behandelt wird; sowie die neuen Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formel (II), die in dem vorstehend genannten Verfahren verwendet werden.

Description

AP CO7C/233 229/5 59 794 11
Verfahren zur Herstellung von oT-substituierten Alkaneäuren Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von mit einer aromatischen Gruppe of-substituierten Alkansäuren oder deren Estern, Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von mit einer aromatischen Gruppe in of-Stellung substituierten Alkansäuren oder deren Estern der nachstehenden allgemeinen Formel
R1 Ar-CH-COOR^ (I)
worin Ar eine aromatische Gruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte aliphatische Gruppe darstellen, oder Ar und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen kondensierten Ring bilden können, und
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet sowie neuartige Zwischenproduktverbindungen, die in dem vorstehend genannten Verfahren brauchbar sind о
1£APR19?2*0O3liC
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Viele der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wirtschaftlich wertvoll. Beispielsweise ist die Verbindung
oC"-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Ar eine 4-Isobutylphenylgruppe ist, R' eine Methylgruppe ist und R2 ein Wasserstoffatom ist, unter der Bezeichnung "Ibuprofen" bekannt, welches ein entzündungshemmendes Arzneimittel ist· cC -(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Ar eine 6-Methoxy-2-naphthylgruppe ist, R1 eine Methylgruppe ist und R ein Wasserstoffatom ist, ist unter der Bezeichnung "Haproxen" bekannt. oC -(4-Difluormethoxyphenyl)-isovaleriansäure, entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Ar eine 4-Difluormethoxyphenylgruppe ist,
1 ?
R eine Isopropylgruppe ist und R ein Wasserstoffatom iat, ist als Säureeinheit von Pyrethruminsektiziden sehr wirksame
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es waren bisher viele Verfahren zur Herstellung von mit einer aromatischen Gruppe ^-substituierten Alkansäuren bekannt* Sie können nachstehend mit Bezug auf die Herstellung von <*T-(4-
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Isobutylphenyl)-propionsäure (ibuprofen) typisch beschrieben werden.
(1) Ein Verfahren, welches die Umsetzung eines 4-Icobutylphenylessigsäureesters, hergestellt in zwei Stufen aus ΑΙ sobuty !acetophenon, mit einem Alkylcarbonat in Gegenwart einer Base zur Bildung des entsprechenden Malonsäureester, die Methylierung des Malonsäureester mit Methyljodid, Hydrolyse des Methylierungsproduktes und anschließende thermische Zersetzung des Produktes zur Gewinnung der gewünschten Propionsäure umfaßt (GB-PS 971 7oo).
(2) Ein Verfahren, welches die Umwandlung von 4-Isobutylacetophenon in das entsprechende Hydantoin durch die Einwirkung von Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat, Hydrolyse des Hydantoins zu einer α-Aminosäure, Alkylierung desselben zu einer Dialkylaminoverbindung und Reduktion derselben zur Bildung von α-(4-1sobutylphenyl)-propionsäure umfaßt (GB-PS 1 167 192).
(3) Ein Verfahren, welches das Unterwerfen von 4-Isobutylacetophenon und eines Monochloressigsäureesters an die Darzens-Reaktion zur Bildung des entsprechenden Epoxycarbonsaureesters, die Hydrolyse des Esters, die Decarboxylierung des hydrolysierten Produktes zur Bildung von a-(4-Isobutylphenyl)-propionaldehyd und die Oxydation des Aldehyds zu der gewünschten Propionsäure umfaßt (GB-PS 1 l6o 725).
(4) Ein Verfahren, welches die Kondensation von 4-Isobutylbenzaldehyd mit Formaldehydmercaptal-S-oxyd zur Bildung eines Ketenmercaptal-S-oxyds, Umsetzung desselben mit Thionylchlorid zur Bildung eines cx-Chlorketenmercaptals, Alkoholyse desselben zur Bildung eines a-(4-Isobutylphenyl)-a-alkylthio-
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essigsäureester und Unterwerfen des Esters an eine Methylierung, Hydrolyse und reduktive Desulfurierung in der angegebenen Reihenfolge zur Bildung der gewünschten Propionsäure (US-PS 4 242 519).
Die Arbeitsweisen (1) und (4) umfassen viele Verfahrensstufen und sind großtechnisch nicht vorteilhaft. Die Arbeitsweise (2) ist großtechnisch nachteilig, da sie eine Stufe der Verwendung einer giftigen Substanz, wie Kaiiumcyanid, umfaßt«
Die Arbeitsweisen (1) und (3) sind wirtschaftlich nachteilig, da die in der Anfangsstufe eingeführte Äthoxycarbony!gruppe durch die Ausführung der Decarboxylierung in der Endstufe schließlich entfernt wird.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen und großtechnisch vorteilhaften Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Darlegimg des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Technologie auf diesem Fachgebiet derart zu verbessern, daß in einem einzigartigen und großtechnisch vorteilhaften Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden können·
Erfindungsgemäß werden weiterhin neuartige Zwischenprdukte hergestellt, die bei dem vorstehend angegebenen Verfahren verwendet werden können«
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Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von uiiL einer aromatischen Gruppe α-substituierten Alkansäuren oder von deren Estern der allgemeinen Formel
R1
Ar-CH-COOR2 (I)
geschaffen, worin Ar eine aromatis die Gruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte aliphatis ehe Gruppe darstellen, oder Ar und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen kondensierten
ρ Ring bilden können, und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein a-Sulfonyloxyketonacetal der allgemeinen Formel
OR3 OSO0-R5
Ar- C-CH-R1 (II)
OR4
3 A worin R und R unabhängig voneinander eine Alkylgruppe darstellen oder zusammengenommen eine Alkylengruppe bedeuten, R eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder eine aromatische Gruppe darstellt und Ar und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert oder mit einem Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff behandelt wird.
Der in der vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendete Ausdruck "aromatische Gruppe" ist in seiner breitesten Bedeutung zu verstehen und bezeichnet
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eine Gruppe einer cyclischen Verbindung mit einer Aromatizität. Die Aromatizität bedeutet eine Erscheinung, gemäß welcher der Ring durch die Delokalisierung von Д'-Elektronen stabilisiert ist. Im allgemeinen ist ein Ring mit (4n + 2) konjugierten TC -Elektronen stabil und v/eist eine Aromatizität auf. Somit bezieht sich die hier verwendete Bezeichnung "aromatische Gruppe" auf eine Gruppe von Verbindungen mit (4n + 2) konjugierten 7C -Elektronen im Hauptring. Diese Gruppe kann grob in Arylgruppen, die gewünschtenfalls wenigstens einen Substituenten aufweisen, und heteroaromatische Gruppen, die gewünschtenfalls wenigstens einen Substituenten aufweisen, klassifiziert werden, welche nachstehend im einzelnen erläutert sind.
(a) Arylgruppen, gegebenenfalls mit wenigstens einem Substituenten:
Die Arylgruppen sind aromatische Kohlenwasserstoffgruppen vom monocyclisehen, polycyclischen oder kondensierten polycyclischen Typ und umfassen zum Beispiel Phenyl, Biphenyl und Naphthyl.
Die Arylgruppen können nichtsubstituiert sein oder einen oder mehrere Substituenten am aromatischen Ring aufweisen. Spezifische Beispiele für Substituenten umfassen Halogenatome z.B. Chlor, Brom, Fluor und Jod; niedere Alkylgruppen. z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl; Cycloalkylgruppen z.B. Cyclohexyl und Cyclopentyl; Aralkylgruppen z.B. Benzyl; niedere Alkoxygruppen z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und Isopropoxy; niedere Alkylthiogruppen z.B. Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio, Isopropylthio und Butylthio; Arylthiogruppen z.B. Phenylthio, Tolylthio und Naphthylthio; Alkenylthiogruppen z.B. Alkylthio; Aralkylthio z.B. Benzylthio; Acyloxygruppen z.B. Acet-
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oxy; Aroyloxygruppen z.B. Benzoyloxy; Silyloxygruppen z.B. Trimethylsilyloxy; nitsdore Alkenylgruppen z.B. Allyl und Prenyl /ГСН-2)2С=СН-иН2^7; niedere Alkenyloxygruppen z.B. Allyloxy; Aralkyloxygruppen z.B. Benzyloxy und Phenäthyloxy; Aryloxygruppen z.B. Phenoxy; niedere Halogenalkylgruppen z.B. Trifluoräthyl und Trifluorpropyl; niedere Halogenalkoxygruppen z.B. Difluormethoxy und Trifluormethoxy; 4- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppen z.B. Indolinyl, Oxo-isoindolinyl, Thienyl, Piperidino und Phthalimido; 4- bis 6-gliedrige Heterocycloxy-Gruppen z.B. Thiazoyloxy und Pyridyloxy; eine Nitrogruppe; Aroylgruppen z.B. Benzoyl; Acylaminogruppen z.B. Acetylamino und Propionylamino; Aroylaminogruppen z.B. Benzoylamino; und Dialkylaminogruppen z.B. Dimethylamino und Dibenzylamino. Bei Anwesenheit dieser Substituenten sind 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, hiervon an dem aromatischen Ring vorhanden.
Spezifische Beispiele für Arylgruppen mit derartigen Substituenten am aromatischen Ring umfassen Chlorphenyl, Fluorphenyl, Bromphenyl, Jodphenyl, Tolyl, Äthylphenyl, Isopropylphenyl, Isobutylphenyl, tert.-Butylphenyl, Cyclohexylphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Isopropoxyphenyl, Methylthiophenyl, Äthylthiophenyl, n-Propylthiophenyl, Isopropylthiophenyl, Butylthiophenyl, Phenylthiophenyl, ToIy1-thiophenyl, Allylthiophenyl, Benzylthiophenyl, Acetoxyphenyl, Trimethylsilyloxyphenyl, Benzoyloxyphenyl, Benzylphenyl, Prenylphenyl, Allyloxyphenyl, Benzyloxyphenyl, Phenoxyphenyl, Tetrafluoräthoxyphenyl, Trifluoräthylphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Difluormethoxyphenyl, Oxo-isoindolinylphenyl, Thioazolyloxyphenyl, Nitrophenyl, Benzoylphenyl, Acetylaminophenyl, Piperidinophenyl, Fluorbiphenyl, Acetylaminobiphenyl, Methoxynaphthyl, Methylthienylphenyl, Acetylaminochlorphenyl und Chlorcyclohexylphenyl und Acetylamino-chlor-phenyl-chlorcyclohexy!phenyl.
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(b) Heteroaromatische Gruppen, gegebenenfalls mit wenigstens einem Substituenten:
Die heteroaromatische Gruppe kann von irgendeiner der monocyclischen oder kondensierten polycyclischen Art sein. Das Heteroatom des heteroaromatischen Ringes kann Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein. Der heteroaromatische Ring enthält im allgemeinen 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3» derartiger Heteroatome, und er kann im allgemeinen 5- bis 14-gliedrig, vorzugsweise 5- bis 9-gliedrig sein. Spezifische Beispiele für derartige heteroaromatische Gruppen sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Indolyl, Phenothiazinyl, Pyridyl, Thiazolyl und Benzothiazolyl.
Die heteroaromatische Gruppe kann nichtsubstituiert sein oder sie kann einen oder mehrere Substituenten am Ring enthalten. Beispiele für Substituenten, die an dem heterocyclischen aromatischen Ring vorhanden sein können, sind niedere Alkylgruppen z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl; Aralkylgruppen z.B. Benzyl; Arylgruppen z.B. Phenyl, Tolyl und Fluorphenyl; Halogenatome z.B. Fluor, Chlor und Brom; niedere Alkoxygruppen z.B. Methoxy, Äthoxy undlfcopoxy; Aryloxygruppen z.B. Phenoxy; Cycloalkylgruppen z.B. Cyclohexyl und Cyclopentyl; niedere Alkenylgruppen z.B. Allyl und Prenyl; niedere Alkenyloxygruppen z.B. Allyloxy; Aralkyloxygruppen z.B, Benzyloxy; niedere Halogenalkylgruppen z.B. Trifluormethyl; niedere Alkylthiogruppen z.B. Methylthio; Arylthiogruppen z.B. Phenylthio; Aroylgruppen z.B. Benzoyl, Toluoyl und Chlorbenzoyl; Acylgruppen z.B. Acetyl; und Cycloalkylgruppen z.B. Cyclohexyl.
Bei Anwesenheit dieser Substituenten sind erwünschterweise 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 3 hiervon vorhanden.
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So umfassen Beispiele für heteroaromatische Gruppen mit derartigen Substituenten Methylphenothiazinyl, Methoxy-methylphenothiazinyl, Methylpyrrolyl, Toluoyl-methyl-pyrrolyl, Phenyl thienyl, Bromthienyl, Trifluormethylthienyl, Benzoylthienyl, Cyclohexylthienyl, Phenoxythienyl, Kethyl-methoxy-indo-IyI, Chlorbenzoyl-indolyl, Acetyl-pyrrolyl, Methyl-toluoylpyrrolyl und Benzylpyrrolyl.
Der in der Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendete Ausdruck "gesättigte aliphatis die Gruppe" bezeichnet eine lineare, verzweigte oder cyclische gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, welche im allgemeinen 1 bis Io Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, enthalten kann. Beispiele für derartige gesättigte aliphatische Gruppen umfassen lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere Alkylgruppen z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isoamyl und n-Hexyl, und Cycloalkylgruppen mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, insbesondere Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Beispiele für Substituenten, die an der Alkylgruppe in der "substituierten Alkylgruppe" vorhanden sein können, sind Halogenatome z.B. Chlor, Brom und Fluor; Arylgruppen z.B. Phenyl; Alkoxygruppen z.B. Methoxy und Äthoxy; und alicyclische Gruppen z.B. /IR, 4R7- oder /IS, 4S7-7,7-Dimethyl-2-oxobicyclo/S,2,l7heptan-l-yl. Spezifische Beispiele für derartige substituierte Alkylgruppen umfassen Trifluormethyl, d- oder JL -10-Camphoryl und Benzyl.
Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke "Alkylgruppe" und "Alkylengruppe" können irgend-
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welche der linearen oder verzweigten Arten sein und die Alkylengruppen sind vorzugsweise niedere Alkylengruppen z.B. Äthylen, Propylen, Butylen, Trimethylen oder Tetramethylen.
Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "niedere" zur Qualifizierung einer Gruppe oder einer Verbindung bedeutet, daß die so qualifizierte Gruppe oder Verbindung nicht mehr als 6, vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome, aufweist.
Bei einer Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird das a-Sulfonyloxyketonacetal der allgemeinen Formel (II) hydrolysiert.
Es wurde gefunden, daß, wenn die Verwendung der allgemeinen Formel (II), welche eine bestimmte Acetalverbindung mit einer Sulfonyloxygruppe (OSOpR ) in der 2-Stellung und eine aromatische Gruppe (Ar) in der 1-Stellung aufweist, hydrolysiert wird, eine einzigartige Reaktion stattfindet, bei welcher die Sulfonyloxygruppe abgespalten wird und die aromatische Gruppe zu der 2-Stellung verschoben wird, wobei eine mit einer aromatischen Gruppe α-substituierte Alkansäure der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
Die Hydrolysereaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Zweckmäßig wird sie jedoch im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind aprotische polare Lösungsmittel z.B. Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxyd (DMSO), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme), Hexaraethylphosphorsäuretriamid (HMPA), 1,2-Dimethoxyäthan und Pyridin; und protische polare Lösungsmittel z.B. Methanol, Äthanol, Äthylenglykol
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und Essigsäure. Diese Lösungsmittel können einzeln oder in Form einer Mischung von zwei oder mehreren zur Anwendung gelangen.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann in Übereinstimmung mit der Art des Ausgangsmaterials (II) u.dgl. weitgehend variiert werden. Im allgemeinen können Temperaturen zwischen etwa 00C und etwa 25o°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 2oo°C, zur Anwendung gelangen. Um die Reaktion zu fördern, wird die Umsetzung zweckmäßig bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise von etwa 4o°C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, insbesondere von etwa 5o°C bis etwa 18o°C ausgeführt. Die Reaktion kann bei atmosphärischen oder bei erhöhten Drücken ausgeführt werden.
Das für die Hydrolyse der Verbindung der Formel (II) erforderliche Wasser kann im voraus einem Lösungsmittel der vorstehend angegebenen Art einverleibt werden, und die Verbindung der Formel (II) kann in das Lösungsmittel für die Durchführung der Umsetzung eingemischt werden. Es ist auch möglich, die Verbindung der Formel (II) in das Lösungsmittel einzumischen, Wasser der Mischung zuzusetzen und das Wasser mit der Verbindung (II) umzusetzen.
Alternativ wird die Verbindung der Formel (II) auf eine Temperatur innerhalb des vorstehend angegebenen Bereiches in dem vorstehend genannten Lösungsmittel in wasserfreiem Zustand erhitzt, worauf Wasser zur Hydrolyse der Verbindung der Formel (II) zugegeben wird (vgl. nachstehende Beispiele 31 bis 35)
Im Hinblick auf die Leichtigkeit der Durchführung und des Betriebs ist es zweckmäßig, die Verbindung der Formel (II) in eine Mischung aus Wasser und dem vorstehend angegebenen polaren Lösungsmittel einzubringen.
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Die für die Hydrolyse erforderliche Menge Wasser ist nicht kritisch und kann in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Verbindung (il), den Reaktionsbedingungen u.dgl. in weitem Umfang variiert werden. Im allgemeinen wird Wasser in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise wenigstens 5 Mol je 1 Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet. Wenn es in einer zu großen Menge eingesetzt wird, nimmt die Löslichkeit der Verbindung der Formel (II) ab. Vorzugsweise wird daher Wasser nicht in einer zu überschüssigen Menge verwendet.
Um die unerwünschte Spaltung der Acetaleinheit der Verbindung der Formel (il) mittels einer Säure zu verhindern, wird die Hydrolyse vorzugsweise im allgemeinen unter neutralen oder basischen (pH etwa 7 bis 14) Bedingungen ausgeführt.
Da die Sulfonyloxygruppe (-0SO2-R ) in der 2-Stellung als Sulfonsäure R SO,H bei der Hydrolysereaktion abgespalten wird, wird zweckmäßig eine Base in dem Reaktionssystem anwesend gehalten, um das Reaktionssystem unter neutralen oder basischen Bedingungen während des Fortschreitens der Reaktion beizubehalten. Beispiele für die Base, welche für diesen Zweck verwendet werden kann, umfassen Alkalihydroxyde z.B. Kaliumhydroxyd und Natriumhydroxyd; Erdalkalihydroxyde z.B. Magnesiumhydroxyd und Calciumhydroxyd; Alkalicarbonate z.B. Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; Erdalkalicarbonate z.B. Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat; Alkalibicarbonate z.B. Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonat; Alkalicarboxylate z.B. Natriumformiat, Natriumacetat, Kaliumacetat und Natriumpropionat; Alkaliphosphate z.B. Natriumphosphat und Kaliumphosphat; und organische tertiäre Amine z.B. Pyridin, Tiäthylamin und Tributylamin. Diese anorganischen oder organischen Basen werden zweckmäßig in einer Menge von
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im allgemeinen wenigstens 1 Äquivalent, vorzugsweise 1 bis Io Äquivalent je 1 Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.
Die Hydrolysereaktion kann im allgemeinen innerhalb etwa 1 bis etwa 25o h beendet werden, obgleich dies von der Art der AusgangsVerbindung der Formel (11) und von den Reaktionsbedingungen abhängt.
Bei der vorstehend angegebenen Hydrolysereaktion wird die Sulfonyloxygruppe (-OSOp-R ) in der 2-Stellung der Verbindung der Formel (II) abgespalten und die aromatische Gruppe (Ar)
in der 1-Stellung zu der 2-Stellung verschoben. Gleichzeitig л
tig wird irgendeine der Acetalgruppen -OR^ und -OR abgespalten, wobei die zurückbleibende Acetalgruppe die Gruppe
2 2
-OR in der Verbindung der Formel (I) (worin R eine Alkylgruppe bedeutet) bildet. In Abhängigkeit von den bei der Hydrolyse angewandten Bedingungen, insbesondere unter stark basischen Bedingungen, unterliegt der gebildete Ester (I) /3ie Verbindung der Formel (I), worin R eine Alkylgruppe ist7 einer weiteren Hydrolyse unter Bildung der Verbindung
der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Wenn die Verbindung der Formel (ll), worin R und R zusammen eine Alkylengruppe bilden, hydrolysiert wird, wird eine entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten, worin
ρ R eine Hydroxyalkylgruppe darstellt.
Bei einer anderen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff behandelt. Es wurde gefunden, daß infolge dieser Behandlung die SuIf onyloxygruppe (-0SO2-R ) in der 2-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) abgespalten wird und die aromatische
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Gruppe (Ar) in der 1-Stellung zu der 2-Stellung verschoben wird, wobei die Verbindung der Formel (I) erhalten wird. Auch bei dieser Reaktion bildet eine der Gruppen -OR oder -OR der Verbindung der allgemeinen Formel (II) die -OR Gruppe des Produktes der Formel (i). Daher ist das Produkt bei dieser Umsetzung der E eine Alkylgruppe bedeutet.
bei dieser Umsetzung der Ester der Formel (I), worin R
Der hier verwendete Ausdruck "Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff" bezeichnet eine Verbindung mit der Fähigkeit, in solcher Weise zu koordinieren, daß sie ein einsames Elektronenpaar des Sauerstoffatoms aufnehmen kann. Spezifische Beispiele für Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff umfassen die folgenden.
(a) Jodtrialkylsilane der Formal
A1 A2 - Si - J (III),
12 Ъ
worin A , A und A gleich oder verschieden sind und Jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine niedere Alkylgruppe, darstellen, z.B. Jodtrimethylsilan und Jodtriäthylsilan.
(b) Trialkylsilylperfluoralkylsulfonate der Formel
A1
A2 - Si - SO, - A4 (IV),
worin A eine Perfluoralkylgruppe, insbesondere eine niedere Perfluoralkylgruppe bedeutet und A , A und kr die vorstehend
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angegebene Bedeutung besitzen, z.B. Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und Trimethylsilylpentai'luoräthan— sulfonat.
(c) Lewis-Säuren z.B. Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Zinnchlorid, Titanchlorid, Borfluorid und Eisenchlorid.
Diese Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff können einzeln oder in Form einer Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden. Besonders bevorzugte Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff, die gemäß der Erfindung verwendet werden, sind Jodtrimethylsilan, Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, Eisenchlorid, Aluminiumchlorid und Zinnchlorid.
Die Menge des verwendeten Mittels mit einer Affinität für Sauerstoff ist nicht streng beschränkt und kann in Abhängigkeit von der Art der Verbindung der Formel (ll) und/oder der Art des Mittels in breitem Umfang variiert werden. Im allgemeinen wird es in einer Menge von wenigstens o,l Mol, vorzugsweise o,2 bis 5,о Mol, insbesondere l,o bis 2,о Mol, je 1 Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.
Die Behandlung der Verbindung der Formel (II) mit dem Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Im allgemeinen wird die Behandlung zweckmäßig in einem Lösungsmittel, insbesondere einem aprotisehen Lösungsmittel, ausgeführt. Wenn z.B. eine Lewis-Säure oder ein Jodtrialkylsilan als Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff verwendet wird, ergeben halogenierte Kohlenwasserstoffe z.B. Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichloräthan besonders gute Ergebnisse. Wenn das Trialkylsilylperfluoralkansulfonat als das Mittel zur Anwendung
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gelangt, v/erden halogenierte Kohlenwasserstoffe, Acetonitril und Orthoformiate als Lösungsmittel bevorzugt.
Die Reaktion schreitet bei dieser Ausführungsform sehr glatt unter milden Bedingungen fort. Die Behandlungstemperatur liegt im Bereich von etwa -4o°C bis etwa 15o°C, vorzugsweise etwa -2o°C bis etwa loo°C, insbesondere -lo°C bis etwa 9o°C.
Bei der Behandlung der Verbindung der Formel (II) mit dem Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff unter diesen Bedingungen wird die Verbindung der Formel (I) erhalten. Wenn das Mittel mit der Affinität für Sauerstoff eine Lewis-Säure ist, können das Produkt und das Mittel bisweilen einen Komplex bilden. In diesem Fall kann das Produkt durch Zugabe von Wasser zu der Reaktionsmischung zwet^j Zersetzung des Komplexes und= anschließendes Unterwerfen an übliche Abtrennarbeitsgange isoliert werden.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellte Verbindung der Formel (I) kann aus der Reaktionsmischung nach an sich bekannten Arbeitsweisen,beispielsweise Extraktion, Chromatographie, Destillation und Kristallisation, abgetrennt werden.
Die als Ausgangsmaterial bei dem Verfahren gemäß der Erfin dung verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind neue Verbindungen, die in der Literatur nicht beschrieben sind und die einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen.
Die verschiedenen Gruppen in der Formel (II) werden nachstehend beispielsweise näher erläutert:
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(1) Arylgruppen, die gegebenenfalls wenigstens einen Substituenten aufweisen, werden als aromatische Gruppe Ar bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Gruppen der Formel R -Ar -, worin Ar eine Phenylen- oder Maphthylengruppe, und R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere HaIogenalkoxygruppe, eine niedere Alkanoylaminogruppe, eine Oxo-isoindolinylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten. Eine Thienylgruppe kann als weiteres bevorzugtes Beispiel für die aromatische Gruppe Ar genannt werden.
(2) Niedere Alkylgruppen z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Butyl werden als gesättigte aliphatische Gruppe R bevorzugt. Somit stellen ein Wasserstoffatom und niedere Alkylgruppen eine bevorzugte Klasse für R dar.
(3) Niedere Alkylgruppen sind als die jeweils durch die Reste R und R dargestellten Alkylgruppen geeignet. Niedere Alkylengruppen z.B. Äthylen, Propylen und Trimethylen sind als Alkylengruppe geeignet, die von R und R zusamme genommen gebildet wird.
(4) Beispiele für bevorzugte substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen, die durch R dargestellt werden, umfassen unsubstituierte niedere Alkylgruppen z.B. Methyl, Äthyl und Butyl; niedere Halogenalkylgruppen z.B. Trifluormethyl; und ein d- oder ^-lO-Canrphoryl. Bevorzugt als aromatische Gruppe R werden substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppen der Formel R~S£"\_ » worin R ein Wasser-
stoff atom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe darstellt.
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Unter den gemäß der Erfindung geschaffenen Verbindungen der Formel (ll) sind solche der folgenden Formel
C-CH
OR4'
-R
(1-1)
ρ 6"L
bevorzugt, worin Ar eine Gruppe der Formel R -Ar - oder
η ι eine Thienylgruppe, R ein V/asserstoffatom oder eine nie-
5' 4' dere Alkylgruppe und R^ und R unabhängig voneinander eine niedere Alkylgruppe darstellen oder R' und R zu-
5' sammengenommen, eine niedere Alkylengruppe bedeuten, R eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Halogenalkylgruppe, eine d- oder ^-10-Camphorylgruppe oder die Gruppe der Forr-
mel
7 1
R bedeutet, und Ar ,
R und R die vorstehend
angegebene Bedeutung besitzen.
In der Formel (II) können die Reste Ar und Fl zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen kondensierten Ring bilden. Spezifische Beispiele für Ver~
гД
bindungen der Formel (II), worin Ar und RJ ten Ring bilden, sind
einen kondensier-
OSO2-R-
und
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Die Hydrolyse dieser Verbindungen oder die Behandlung derselben mit dem Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff bei dem Verfahren gemäß der Erfindung ergibt jeweils die folgenden Verbindungen:
.... COOR2
COOR2
und
Die Verbindungen der Formel (II) können aus a-Halogenketonen der allgemeinen Formel
0 X Il I
Ar-C-CH-R1 (V)
synthetisiert werden, worin X ein Halogenatom darstellt und Ar und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei die Synthese über den Weg des nachstehend angegebenen Reaktionsscheraas erfolgt.
Reaktionsschema
0 X R3OH 0R^ °H „ /піл \ л OR^ 0SO0-R^
и t η K υΗ ι t τ or (R SO0;o0 . . 2t
Ar-C-CH-R-1· > Ar-C - CH-R1 2_£-> Ar-C - CH-R1
(VI) (II)
Ar-C - CH-R1
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In dem vorstehend angegebenen Reaktionsschema bedeutet M ein Alkalimetall und Hai ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, und Ar, R , R , R , R5 und X besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die Verbindung der Formel (V) kann mühelos hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
R1 - CH - COCl (VIII),
worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, der Friedel-Craft1sehen Reaktion mit einer Verbindung der Formel
Ar-H (IX)
unterwirft, worin Ar die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder indem man eine Verbindung der Formel
Il
Ar-C-CH2-R1 (X),
worin Ar und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise halogeniert.
Der Weg in dem Reaktionsschema wird nachstehend im einzelnen erläutert.
Stufe (V) —» (VI)
Diese Stufe umfaßt die Einwirkung eines Alkalialkoxyds (R^OM) auf die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart des entsprechenden Alkohols (R OH), wobei ein a-Hydroxyketonacetal der allgemeinen Formel (VI) erhalten
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wird. In der in dieser Stufe erzeugten Verbindung der allgemeinen Formel (VI) hat R die gleiche Bedeutung wie R . Lithiumalkoxyde, Natriumalkoxyde und Kaliuraalkoxyde können in geeigneter Weise als Alkalialkoxyde verwendet werden. Die Verwendung von Natriumalkoxyden wird aufgrund ihrer niedrigen Kosten bevorzugt. Die Menge des Alkalialkoxyds beträgt im allgemeinen wenigstens 1 WoI je 1 Mol der Verbindung der Formel (V), und die Umsetzung kann rasch vervollständigt werden, wenn es in einer Menge von 1,5 bis 3 Mol je 1 Mol der Verbindung der Formel (V) verwendet wird. Die Menge des Alkohols, der gleichzeitig anwesend sein soll, kann wenigstens 1 Mol je 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (V) sein. Vorteilhafterweise wird der Alkohol in einem Überschuß eingesetzt, damit er auch als Lösungsmittel dienen kann. Es ist auch möglich, ein aprotisches Lösungsmittel zuzugeben, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, DMF oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion schreitet bei einer Temperatur von etwa ~2o°C bis etwa loo°C glatt fort. Zur Vereinfachung der Arbeitsweise wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 6o°C ausgeführt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann diese Stufe ausgeführt werden, indem die Verbindung der Formel (V) mit dem Alkalialkoxyd (R OM) in einem aprotischen Lösungsmittel z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran order 1,2-Dimethoxyäthan unter Bildung einer Epoxyverbindung der Formel (VII) umgesetzt wird und dann diese Verbindung mit einem Alkohol (R OH) in Gegenwart einer katalytisehen Menge eines Alkalialkoxyds (R OM) umgesetzt wird, wobei ein a-Hydroxyketonacetal (VI) (vgl. Beispiele 8 und 9) erhalten wird. Gemäß dieser Arbeitsweise kann eine Verbindung der Formel (VI), in welcher
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von R verschieden sind, ebenfalls erhalten werden.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und dem Alkalialkoxyd (R OM) kann üblicherweise bei einer Temperatur von etwa O0C bis etwa 600C unter Verwendung von 1 bis 3 Mol, je 1 Mol der Verbindung der Formel (V), des Alkalialkoxyds ausgeführt werden. Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VIl) und dem Alkohol (R OH) kann im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa O0C bis etwa 1qo°C unter Verwendung von wenigstens 1 Mol/ je 1 Mol der Verbindung der Formel (VII)1 des Alkohols durchgeführt werden. Vorzugsweise wird der Alkohol im Überschuß verwendet, damit er gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieser Stufe wird das cc-Halogenketon der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart eines zweiwertigen Alkohols z.B. Äthylenglykol, Propylenglykol oder 1,3-Propandiol, mit einem Monosalz des zweiwertigen Alkohols und eines Alkalimetalls umgesetzt, wobei das a-Hydroxyketonacetal der allgemeinen Formel (VI) erhalten wird. Dieses Verfahren führt zu einem Produkt entsprechend
•5 л der Formel (VI), worin R^ und R zusammen eine Alkylengruppe z.B. Äthylen, Propylen oder Trimethylen bilden (vgl. Beispiel 111).
Die Umsetzung kann im allgemeinen bei O0C bis loo°C unter Verwendung von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 3 Mol, des zweiwertigen Alkoholmonosalzes des Alkalimetalls in Gegenwart von wenigstens o,5 Mol, vorzugsweise 2 bis Io Mol, des zweiwertigen Alkohols ausgeführt werden. Dabei kann ein aprotisches Lösungsmittel, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt, z.B. ein Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, zugegeben werden.
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Die in der vorstehend angegebenen Stufe erhaltenen Verbindungen der Formel (Vl), worin Ar ein^n anderen Rest als die Phenyl- und 4-Chlorphenylgruppe darstellt,und solche Verbindungen, in welchen R kein Wasserstoffatom ist, sind neue Verbindungen, die in der Literatur nicht beschrieben sind und einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen.
Typische Beispiele für solche Verbindungen der Formel (VI) sind nachstehend zusätzlich zu den in den Beispielen gezeigten aufgeführt: Verbindungen der Formel (VI), worin Ar ist 4-Prenylphenyl und R ist Methyl; Ar ist N-Methylphenothiazinyl und R ist Wasserstoff oder Methyl; Ar ist 1-Methylpyrrolyl und R ist Wasserstoff oder Methyl; Ar ist 2-Fluor-4-biphenylyl und R1 ist Methyl; Ar ist 2-Acetylamino-4-biphenylyl und R ist Methyl; Ar ist 4-Chlorphenyl und R ist Isopropyl; und Ar ist jS-Chlor-4-(;5-pyrrolin-l-yl)-phenyl und R ist Methyl.
Stufe (VI) -* (II)
Diese Stufe umfaßt die Einwirkung von einem O-Sulfonylierungsmittel der Formel R^-SO2-HaI oder (R5SOg)2O auf das in der vorstehenden Stufe erhaltene a-Hydroxyketonacetal der Formel (Vl), um die Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu bilden.
Beispiele für das O-Sulfonylierungsmittel umfassen mit einer aromatischen Gruppe substituierte Sulfonylhalogenide z.B. Benzolsulfonylchlorid, p-ToluolsulfonylChlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid, p-Nitrobenzolsulfonylchlorid und Naphthalinsulfonylchlorid; und Alkansulfony!halogenide oder Alkansulfonsäureanhydride z.B. Methansulfonylchlorid, Butansulf onylchlorid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethan-
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sulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonylchlorid, d-10-CamphorsulfonylChlorid, und Jt-lO-Camphorsulfonylchlorid.
Die Umsetzung wird zweckmäßig unter neutralen bis basischen Bedingungen ausgeführt, und im Hinblick darauf wird die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart von wenigstens 1 Mol/je 1 Mol der Verbindung der Formel (VI), eines tertiären Amins z.B. Triäthylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin ausgeführt. Auf diese V/eise kann die Umsetzung bei einer relativ niedrigen Temperatur im Bereich von etwa OC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Es kann auch ein aprotisches Lösungsmittel, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt, z.B. Methylenchlorid oder Diäthyläther, zugegeben werden.
Wie vorstehend beschrieben, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsmaterial bei dem Verfahren gemäß der Erfindung in zwei Stufen aus dem a-Halogenketonder allgemeinen Formel (V) hergestellt worden. Sie kann auch nach anderen Arbeitsweisen gebildet werden, z.B. nach einem Verfahren, bei welchem ein !-(aromatische Gruppe)~1-Alkoxy-1-alken der Formel
OR3
Ar-C=CH-R1 (XI),
worin Ar, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter Bildung der Epoxyverbindung der Formel (VII) oxydiert wird, das a-Hydroxyketonacetal der Formel (VI) aus der vorstehenden Epoxyverbindung gebildet wird und weiter die Stufe (Vl) —^ (II) ausgeführt wird; nach einem Verfahren, bei welchem das entsprechende cc-Sulfonyloxyketon zu der Verbindung der allgemeinen Formel (II) acetalisiert wird; und nach einem Verfahren, bei welchem ein a-Oxoketonacetal der nachstehenden Formel
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59 794 11 14.4.82
OR3 0
1 " 1 Ar - С - CR1 (XII),
OR4
worin Ar, R , R^ und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter Bildung des e^-Hydroxyketonacetals der Formel (VI) reduziert wird, und dieses der Stufe (VI) —» (II) unterworfen wird.
So kann das als Ausgangsmaterial bei dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendete oC -Sulfonyloxyketonacetal der Formel (II) naoh verschiedenen einfachen Arbeitsweisen und mit einer geringeren Anzahl von Stufen hergestellt werden·
Die Verbindungen der Formel (I), welche nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt werden, umfassen zahlreiche Verbindungen, die auf solchen Gebieten wie Arzneimittel und landwirtschaftliche Chemikalien brauchbar sind. Typische Beispiele solcher brauchbaren und wertvollen Verbindungen sind Ibuprofen, Naproxen und o^-/4"-(i-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäure (entzündungshemmendes Mittel, Indoprofen). Typische Beispiele umfassen auch «^-(2-Thienyl)-propionsäure, Methyl- -(4-acetylaminoühenyl)-propionat, of-/4*- (tert„-Butyl)-phenyl7-isovaleriansäure, Methyl- qf-(4-alkoxyphenyl)-isovalerianat, of—(4-Biphenylyl)-prop ionsäure, Methyl- o<f-(4-difluormethoxyphenyl)-isovalerianat und Me thy 1-oC-(4-alkoxyphenyl)-propionate, die als wichtige synthetische Zwischenprodukte für entzündungshemmende Mittel und Insektizide bekannt sind.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert«
32 2 9 5
Beispiel 1
9,81 g p-Toluolsulfonylchlorid wurden In Io ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Mischung wurde boo Raum temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden im Verlauf von Io min Io ml einer wasserfreien Pyridinlösung von 6565 g a-Hydroxypropiophenondimethylacetal tropfenweise zugege ben, und die Mischung wurde während 48 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 2oo ml Eiswasser gegossen und während 2 h gerührt. Die sich ergebende Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet, wobei lo,91 g a-(p-Toluolsulfonyloxy)-propiophenondimethylace- tal in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden.
Ausbeute: 9250
F: 62 bis 630C (aus Ligroin)
IR (KBr): 136o, 119o, 1175, Io9o, Іобо, Io4o, 91ot 71g cm"1,
NMR (CDCl3): S I,o7 (3H, d, J=6Hz), 2,73 (TH, s), 3,o8 (3H, s), 3,15 (3H, s), h,95 (IH, q, J=6Hz), 7,33 (7H, m), 7,77 (2H, d, J=9Hz).
Für C18H22O5S:
berechnet: C = 61,7o; H = 6,33; S =. 9,15% gefunden: C = 61,72; H = 6,26; S = 9
Beispiel 2
19»o g p-Isobutylpropiophenon wurden in einer Mischung von 15 ml wasserfreiem Diäthyläther und 5 rol wasserfreiem Dioxan gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt.
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17,6 g Brom wurden im Verlauf von 25 min tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde während 2,5h gerührt. 5o ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 2o ml Diäthylather dreimal extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5o ml Wasser viermal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 3o ml heißem Methanol, gelöst und auf -4o°C gekühlt. Die Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt und mit kaltem Methanol gewaschen, wobei 21,88 g a-Brom-p-isobutylpropiophenon in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden.
Ausbeute: 81%
F: 63 bis 6&C
IR (KBr) ι 295o, I68o, I6o8, 1419, 126o, 125o,
1167, 955, 862 cm"1
NMR (CDCl3) : S o,91 (6H, d, J=7Hz), 1,87 (3H, d,
J=7Hz), 1,8 - 2,2 (IH, m), 2,52
(2H, d, J=THz), 5,25 (IH, q,
J=7Hz), 7,22 (2H, d, J^
7,92 (2H, d, J=9Hz).
pur C13H17 OBr: oo; H - 6, 37; Br s ,6956
berechnet: C = 58, 80; H = 6. 27; Br = .42*.
gefunden: C » 57,
· 29
'· 29
Beispiel 3
1,134 g Natriummethoxyd wurden in 2o ml wasserfreiem Metha nol gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur In einer Atmosphäre von Argon gerührt. Zu der Lösung wurden im Ver lauf von 3o min bei Raumtemperatur 2o ml einer wasserfreien Methanollösung von 2,692 g a-Brom-p-isobutylpropiophenon
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tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurden 5o ml der Reaktionsmischung zugesetzt, und die Mischung wurde mit 2o ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2o ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck in Gegenwart einer geringen Menge von Kaliumcarbonat konzentriert, wobei 2,37o g a-Hydroxy-p-isobutylpropiophenondimethylacetal in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 9^%· Für die Elementaranalyse wurde das Produkt mittels Säulenchromatographie (Florisil; Methylenchlorid) gereinigt.
IR (rein) : 35oo, 295o, I46o, lloo, Io5o, 98o,
85o, 8oo, 74o cm .
NMR (CDCl3) : £ o,91 (6H, d, J=7Hz), 0,96 (3H,
d, J=7Hz), 1,6 - 2,1 (IH, M), 2,43 (2H, d, J=7Hz), 2,57 (IH, breit s), 3,2o (3H, s), 3,3o (3H, s), 4,o6 (IH, q, J=7Hz), 7,o8 (2H, d, J=9Hz), 7,33 (2H, d, J=9Hz).
Für C15H24O3 :
berechnet: C = 71,39; H = 9,59% gefunden: C = 71,39; H = 9,48%.
Beispiel 4
26,84 g Isobutylbenzpl und 29,34 g Aluminiumchlorid wurden unter Eiskühlung in 2o ml Schwefelkohlenstoff gerührt. Zu der Mischung wurden im Verlauf von 3o min 4o,63 g a-Chlorpropionylchlorid tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung während 1,5 h gerührt. Es wurde ferner während 3o min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions-
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mischung wurde auf 2oo ml Eiswasser gegossen und loo ml konzentrierter Salzsäure wurden zugegeben. Die Mischung wurde mit loo ml Diethylether viermal extrahiert. Der Extrakt wurde mit loo ml Wasser und dann viermal mit 5o ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde in 4o ml Methanol bei einer erhöhten Temperatur gelöst, mit Aktivkohle behandelt und auf -4о°С gekühlt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit gekühltem Methanol gewaschen, wobei 17,83 g a-Chlor-pisobutylpropiophenon in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 51 bis 530C erhalten wurde.
Ausbeute: ho%
IR (KBr): 295o, I690, 1608, 1419, 1357, 1266,
II80, 956, 861 cm""1. NMR (CDCl3): £ o,91 (6H, d, J=7Hz), 1,71 (3H, d,
J=7Hz), 1,5 - 2,2 (IH, m),
2,52 (2H, d, J=7Hz), 5,2o (IH, q,
J=7Hz), 7,23 (2H, d, J=9Hz),
7,91 (2H, d, J=9Hz).
Für C13H17OCl :
berechnet: C = 69,47; H = 7,63; Cl = 15,78% gefunden : C = 69,56; H = 7,44; Cl = 15,76%.
Beispiel 5
o,979 g Natriummethoxyd wurden in Io ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt. Zu der Lösung wurden im Verlauf von 2o min Io ml einer wasserfreien Methanollösung von 2,o36 g a-Chlor-p-isobutylpropiophenon tropfenweise zugegeben, und
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die Mischung wurde weiter bei Raumtemperatur wahrend 4 h gerührt. Bei üblicher Aufarbeitung, wie in Beispiel 4 angegeben, wurden 2,158 g (Ausbeute 95%) von a-Hydroxy-p-isobutylpropiophenondimethylacetal in Form eines blaßgelben Öls erhalten. Ausbeute 95%.
Beispiel 6
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde a-(p-Toluolsulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal in Form von farblosen Kristallen aus a-Hydroxy-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal hergestellt.
Ausbeute: 89%
F: 64 bis 650C (aus Hexan)
IR (KBr): 2960, ІЗ60, 1185, Io9o, Io5o, 93o,
915, 78o cm"1.
NMR (CDCl3): δ о,88 (6H, d, J=7Hz), 1,о9 CiH, d,
J=7Hz), 1,5 - 2,1 (IH, m), 2,4o (3H, s), 2,42 (:2H, d, J=7Hz), 3,o7 С=5Н, s), 3,15 (3H s), 4,93 (IH, q, J=7Hz), 6,9 - 7,4 (6H, m), 7,72 (?H, d, J=9Hz).
Für C22H50O5S :
berechnet: C = 64,99; H = 7,44; S = 7,89% gefunden: C = 64,78; H = 7,26; S = 7,93%.
Beispiel 7
2,94 g Methansulfonylchlorid wurden in 5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Zu der Lösung wurden im Verlauf von 15 min Io ml einer wasserfreien Pyridinlösung von 3,23 g a-Hydroxy-p-isobutyl-
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propiophenon-dimethylacetal tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 h lang und bei Raumtemperatur während 3o min gerührt. 3o ml W.iüser wurden zugegeben, und die Mischung wurde während 1 h gerührt. Die Mischung wurde mit Io ml Methylenchlorid dreimal extrahiert. Der Extrakt wurde mit Io ml Wasser dreimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in Gegenwart einer geringen Menge von wasserfreiem Kaliumcarbonat konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Florisil; Methylenchlorid) gereinigt, wobei 3,347 g a-(Methansulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal in Form eines farblosen Öles erhalten wurden.
Ausbeute: 79%
IR (rein): 2960, 135o, 1175, Io95, Io55, Io4o, 915 cm"1 NMR (CDCl3): £ 0,88 (6H, d, J-THz), 1,16 (3H, d,
J=7Hz), 1,6 - 2,1 (IH, m), 2,44
2H, d, J=7Hz), 3,o6 (3H, s),
3,18 (3H, s), 3,26 (3H, s),
4,95 (IH, q, J=7Hz), 7,Io (2H, d,
J=8Hz), 7,32 (2H, d, J=8Hz).
C16H26°5S:
berechnet: C = 58,16; H = 7,93; S = 9,69% gefunden : C = 58,06; H = 7,80; S= 9,60%.
Beispiel 8
9,2o g Natriummethoxyd wurden in Io ml wasserfreiem Diäthyläther suspendiert, und in einer Argonatmosphäre wurde die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Zu der Lösung wurden im Verlauf von 4o min 80 ml einer wasserfreien Diäthyläther- lösung von 15,o g a-Brom-p-methoxypropiophenon tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das unlösliche Material
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durch Filtration in einem Argonstrom abgetrennt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei 7,88 g l-(4-Methoxyphenyl)-l-methoxy-l,2-epoxypropan in Form eines blaßroten Öls erhalten wurden.
Ausbeute: 68%
NMR (CDCl3): £ l,oo (3H, d, J=6Hz), 3,23 (3H, s),
3,52 (IH, q, J=6Hz), 3,82 (3H, s), 6,92 (2H, d, J=7Hz), 7,38 (2H, d, J=7Hz).
Beispiel 9
7,88 g l-(4-Methoxyphenyl)-l-methoxy-l,2-epoxypropan und 2oo mg Natriummethoxyd wurden in 3o ml wasserfreiem Methanol bei Raumtemperatur während 15 h gerührt. 5o ml Wasser wurden der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde mit 2o ml Diethylether dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat und wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck in Gegenwart einer geringen Menge von wasserfreiem Kaliumcarbonat konzentriert, wobei 8,26 g a-Hydroxy-p-methoxypropiophenondimethylacetal in Form eines farblosen öls erhalten wurden. Für die Elementaranalyse wurde dieses Produkt mittels Säulenchromatographie (Florisil; Methylenchlorid) gereinigt.
Ausbeute: 6l%
IR (rein): 352o, Io5o cm""1.
NMR (CDCl3): £ o,9^ (3H, d, J=7Hz), 2,35 (IH, d,
J=4Hz), 3,2o (3H, s), 3,33 (3H, s),
3,78 (3H1s), 4,o5 (IH, dq, J=4
und 7Hz), 6,18 (2H, d, J=9Hz),
7,35 (2H, d, J=9Hz).
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Für C12
berechnet: C = 63,7o; H= 8,o2%
gefunden : C = 63,98; H= 8,08%.
Beispiel Io
2,67 g von p-Toluolsulfonylchlorid wurden in 5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösiang wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden im Verlauf von Io min 5 ml einer wasserfreien Pyridinlösung von 1,58 g a-Hydroxyp-methoxypropiophenon-dimethylacetal tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde während 72 h gerührt. Etwa 2o g Eiswasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 2o ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit 2o ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck in Gegenwart einer geringen Menge wasserfreiem Kaliumcarbonat konzentriert, wobei 2,12 g a-(p-Toluolsulfonyloxy)-p-methoxypropiophenon-dimethylacetal in Form eines blaßgelben Öls erhalten wurden.
Ausbeute: 80%
IR (rein): 1600, 151o, 135o, 1245, 117o, Io9o,
Io55, Io35, 9o5 cm.
NMR (CDCl3): S I,o7 (3H, d, J=7Hz), 2,4o (3H, s),
3,o7 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,92 (IH, q, J=7Hz), 6,7 - 7,o (2H, m), 7,1 - 7,4 (4H, m), 7,73 (2H, d, J=BHz).
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Beispiel 11
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 2 angegeben, wurde a-Brom-p-(tert.-butyl)-isovalerophenon in Form einer farblosen Flüssigkeit aus p-(tert.-Butyl)-isovalerophenon hergestellt.
Ausbeute: 72%
Kp: 128 bis l4o°C/l Torr
IR (rein): 2960, I680, I600 cm"1 NMR (CDCl3): S l,oo (3H, d, J=7Hz), l,2o (3H1 d,
J=7Hz), 1,35 (9H, s), 2,2 - 2,7 (IH, m), 4,9o (IH, d, J=9Hz), 7,47 (2H, d, J=IOHz), 7,9o (2H, d, J=IOHz).
Für C15H21OBr :
berechnet: C = 60,61; H = 7,12; Br = 26,89% gefunden : C = 60,71, H = 7,11; Br = 26,58%.
Beispiel 12
1,62 g Natriummethoxyd wurden in 2o ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Zu der sich ergebenden Lösung wurden 2o ml einer wasserfreien Methanollösung von 2,64 g a-Brom-p-(tert.-butyl)-isovalerophenon im Verlauf von 15 min zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 18 h gerührt.
Nach üblicher Aufarbeitung, wie in Beispiel 3 beschrieben, wurden 2,44 g <x-Hydroxy-p-(tert.-butyl)-isovalerophenon-dimethylacetal in Form eines blaßgelben Öls erhalten.
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Ausbeute: 98%
IR (rein): 295o, lllo, Io4o cm"1NMR (CDCl3): <Г o,7o (3H, d, J=7Hz), o,9o (3H, d,
J=7Hz), 1,32 (9H, s), l,o - 1,6 (IH, m), 2,45 (IH, breit s), 3,22 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,67 (IH, d, J=6Hz), 7,33 (4H, s).
Beispiel 13
l,9o g Methansulfonylchlorid wurden in 5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, und zu der Lösung wurden tropfenweise 5' ml einer wasserfreien Pyridinlösung von 2,34 g a-Hydroxy-p-(tert,-butyl)-isovalerophenon-dimethylacetal im Verlauf von Io min zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur während weiterer 24 h gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Abtrennung wie in Beispiel 7 angegeben, wurden 1,63 g a-(Methansulfonyloxy)-p-(tert.-butyl)-isovalerophenon-dimethylacetal in Form eines farblosen Öls erhalten (beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisierte diese Verbindung aus).
Ausbeute: 55%
F: 8o bis в&С
IR (rein): 2960, 1357, 1176, I060, 955 cm"1
NMR (CDCl3): S o,7o (3H, d, J=THz), o,9o (3H, d,
J=7Hz), 1,32 (9H, s), 1,4 - 1,9
(IH, m), 3,17 (3H, s), 3,2o (3H,s),
3,26 (3H, s), 4,76 (IH, d,
J=4Hz), 7,37 (4H, s).
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Für C18H3o°5S :
berechnet : C = 6o,3o; H = 8,44; S= 8,95% gefunden : C = 6o,o7; H = 8,23; S = 9,o7%
Beispiel 14
loo ml Benzol wurden zu einer Mischung von 7,12 g a-Acetoxyacetophenon, 7,44 g Äthylenglykol und o,2oo g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Wasser wurde mit Hilfe einer Dean-Stark-Einrichtung, die an dem Reaktor angebracht war, entfernt. Nach Halten unter Rückfluß während 21 h wurden 4,oo g Äthylenglykol zugegeben. Die Mischung wurde weiter unter Rückfluß während 6 h erhitzt. Das gebildete Wasser wurde abdestilliert. Nach Abkühlen wurden 3o ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbiсarbonat und 2o ml Wasser allmählich zugegeben, und die Mischung wurde mit 3o ml Diäthyläther zweimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 7,874 g eines Rückstandes erhalten wurden. Der Rückstand wurde mittels NMR und GLC als Mischung von a-Acetoxyacetophenon-äthylenacetal und a-Hydroxyacetophenon-äthylenacetal bestimmt. Die Mischung wurde in 2o ml Methanol gelöst, und es wurden o,3oo g Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. 2oo ml Wasser wurden zugesetzt, und die ausgefällten farblosen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und über Nacht im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet, wobei 4,79 g a-Hydroxyacetophenon-äthylenacetal erhalten wurden.
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Ausbeute: 67%
NMR (CDCl,): 2,Io (IH, breit s), 3,7o (2H, breit s),
3,7 - 4,o (2H, m), 4,о - 4,2 (2H, m), 7,2 - 7,6 (5H, m).
Beispiel 15
5 ml Pyridin wurden zu o,9oo g a-Hydroxyacetophenonäthylenacetal zugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung gerührt. Zu der Mischung wurden I,o8 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben, und die Mischung wurde während 2 h unter Eiskühlung und dann während 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde erneut mit Eis gekühlt. Io ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde während 1 h gerührt und mit 2o ml Diethylether dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser zweimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 1,584 g eines kristallinen Rückstandes erhalten wurden. Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Hexan gewaschen, wobei l,33o g a-(p-Toluolsulfonyloxy)-acetophenon-äthylenacetal in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden.
Ausbeute : 8o%
NMR (CDCl3): 6 2,4o (3H, s), 3,7 - 3,9 (2H, m),
3,9 - 4,1 (2H, m), 4,11 (2H, s), 7,1 - 7,5 (5H, m), 7,55 (2H, d , J=8Hz).
Beispiel 16
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 15 wurde a-(p-Brombenzolsulfonyloxy)-acetophenon-
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äthylenacetal in Form von farblosen Kristallen aus ct-Hydroxyacetophenon-äthylenacetal hergestellt.
Ausbeute: 86%
NMR (CDCl3): S 3,7 - 3,9 (2H, m), 3,9 - 4,1 (2H1 m),
4,16 (2H, s), 7,2 - 7,5 (5H, m), 7,63 (4H, s).
Beispiel 17
o,46 g metallisches Natrium wurde in Io ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden im Verlauf von Io min Io ml einer wasserfreien Methanollösung von 2,19 g l-(2-Thienyl)-2-brom-l-propanon tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde während weiterer 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wie in Beispiel 3 wurden l,9oo g l-(2-Thienyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal in Form eines farblosen Öles erhalten.
Ausbeute: 94%
IR (rein): 345o,lllo, Io55, 98o, 855, 71o cm"1 NMR (CDCl3): <£ I,o5 (3H, d, J=7Hz), 2,54 (IH, breit s),
3,26 (3H, s), 3,3o (3H, s), 4,16 (IH, breit q, J=7Hz), 6,9 - 7,2 (2H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m).
Beispiel 18
o,6o6 g l-(2-Thienyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal wurde in 5 ml Pyridin gelöst, und die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Zu der Lösung wurde im Verlauf von 1 min o,3o ml Methansulfonylchlorid zugegeben, und die Mischung
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wurde während 5 min unter Eiskühlung und dann während 5 h bei Raumtemperatur gerührt. 3o ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde während Jo min bei Raumtemperatur gerührt, und mit 3o ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser zweimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat und wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid) gereinigt, wobei o,788 g l-(2-Thienyl)~2-(methansulfonyloxy)-l-propanon-dimethylacetal in Form eines farblosen Öles erhalten wurde.,
Ausbeute: 94%
IR (rein): ІЗбо, II80, 112o, Io55, 99o, 975,
93o, 9o5, 855, 81o, 715, 54o, 525 cm"1
NMR (CDCl3): £ 1,27 (3H, d, J=7Hz), 3,o9 (3H, s),
3,27 (6H, s), 5,o2 (IH, q, J=7Hz), 6,9 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m).
CloHl6°5S2 : berechnet: C = 42,84; H = 5,75; S - 22,87% gefunden : C = 42,64; H = 5,64; S = 22,9o%.
Beispiel 19
2,öl g BenzolsulfonylChlorid wurden in Io ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden im Verlauf von 15 min Io ml einer wasserfreien Pyridinlösung von 1,93 g a-Hydroxy-pisobutylpropiophenon-dimethylacetal tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde während 72 h gerührt. Nach ähnlicher Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 angegeben, wurden
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2,62 g a-(Benzolsulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal in Form von farblosen Kristallen erhalten.
Ausbeute: 88%
F: 79 - 820C
IR (KBr): 295o, 1362, 1195, Io97, Io43, 99o,
921, 813, 594 cnT1
NMR (CDCl5): S о,86 (6Н, d, J=7Hz), 1,о8 (3H, d,
J=7Hz), 1,6 - 2,1 (IH, m), 2,41 (2H, d, J=7Hz), 3,o2 (3H, s), 3,lo (3H, s), 4,94 (IH, q, J=7Hz), 7,o4 (2H, d, J=9Hz), 7,19 (2H, d, J=9Hz), 7,36 - 7,7o (3H, m), 7,84 - 8,o2 (2H, m).
Beispiel 2o
1,91 g p-Toluolsulfonylchlorid wurden in Io ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden im Verlauf von Io min Io ml einer wasserfreien Pyridinlösung von 1,13 g a-Hydroxypropiophenon-diäthylacetal tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde während 72 h gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Reinigung mittels Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid) wurden 1,16 g α-(p-Toluolsulfonyloxy)-propiophenondiäthylacetal in Form von farblosem Öl erhalten.
Ausbeute: 85%
IR (rein): 298o, ІЗбо, 1192, 1178, Io87, Io55,
Io42, 92o cm NMR (CDCl3): S o,8 - 1,3 (9H, m), 2,38 (3H, s),
3,1 - 3,6 (AH, m), 4,89 (IH, q,
J=7Hz), 7,1 - 7,5 (7H, m), 7,8o
(2H, d, J=9Hz).
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Für C20H26O5S :
berechnet: C = 63,46; H = 6,93j S = 8,47% gefunden : C = 63,54; H = 6,9o; S = 8,35%.
Beispiel 21
0,526 g a-(p-Toluolsulfonyloxy)-propiophenon-dimethylacetal und o,15o g Calciumcarbonat wurden unter Rückfluß während 72 h in Io ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) erhitzt. Io ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit Io ml Diethylether dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde mittels Gaschrornatographie (internes Standardverfahren) quantitativ analysiert, wobei gefunden wurde, daß es o,l62 g Methyl-a-phenylpropionat enthielt. Ausbeute: 66%.
Beispiel 22
1»75 g a-(p-Toluolsulfonyloxy)-propiophenon-dimethylacetal und o,5oo g Calciumcarbonat wurden unter Rückfluß während 72 h in 33 ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) erhitzt. 5o ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 3o ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit 3o ml Wasser gewaschen und unter verringertem Druck auf etwa 5 ml konzentriert. 12 ml Methanol, 5 ml Wasser und 7 ml einer !oxigen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd wurden zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß während 5 h erhitzt. 3o ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 2o ml Diäthyläther fünfmal gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und mit
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2o ml Diäthyläther viermal extrahiert. Die Extrakte wurden mit 2o ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 0,358 g a-Phenylpropionsäure als farbloses Öl erhalten wurden. Ausbeute 48%. Dieses Produkt war vollständig in Übereinstimmung mit einer authentischen Probe hinsichtlich der IR- und NMR-Spektralwerte.
Beispiele 23 bis 35
o,526 g a-Cp-ToluolsulfonyloxyJ-propiophenon-dimethylacetal und eine äquimolare Menge von jeder der in der nachstehenden Tabelle I angegebenen verschiedenen Basen wurden auf einem Ölbad in Io ml der jeweiligen verschiedenen Lösungsmittel, wie in Tabelle I aufgeführt, erhitzt. Io ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit Io ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Produkte wurden mittels Gaschromatographie in gleicher Weise wie in Beispiel 21 auf Methyl-a-phenylpropionat analysiert.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt.
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Tabelle
Bei spiel Lösungsmittel (Mischungs verhältnis) Base Bad tempe ratur (0C) Reak tions zeit (h) Ausbeute an MethyI-a- phenylpro- pionat (%)
23 Dioxan:Wasser (9:1) CH3COOK Ho 216 54,3
24 Dioxan:Wasser (6:4) CaCO, Ho 64 56,6
25 DMF:Wasser (9:1)- CH3COOK 15o 14 4o,3
26 DMF:Wasser (6:4) CH3COOK 15o 14 55,6
27 DMF:Wasser (6:4) CaCO3 loo 94 54,6
28 DMF:Wasser (6:4) CaCO3 loo 72 54,4
29 DMSO:Wasser (6:4) CaCO3 loo 94 54,3
3o DMSO:Wasser (4:6) CaCO3 loo 72 58,5
31 wasserfreies Methanol - 15o<*> 7 34,2
32 Methanol: Wasser (7:3) CH3COOK Ho 72 60,8
33 Methanol: Wasser (6:4) CaCO3 Ho 64 63,o
34 Methanol: Wasser (4:6) CaCO3 Ho 72 33,3
35 Essigsäure CH3COOK 13o 14 39,o
♦)
erhitzt in einem 3o ml verschlossenen Rohr
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Beispiel 36
o,4lo g a-(p-Toluolsulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal und ο,ΐοο g Calciumcarbonat wurden unter Rückfluß in einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) während 22 h erhitzt. 15 ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit Io ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselsäuregel, Methylenchlorid) gereinigt, wobei o,18o g Methyl-α-(4-isobutylphenyl)-propionat als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 81%. Dieses Produkt war in vollkommener Übereinstimmung mit einer authentischen Probe hinsichtlich der IR- und NMR-Spektralwerte.
Beispiel 37
o,91o g a-(p-Toluolsulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal und 1,25 g Kaliumcarbonat wurden während 2o h unter Rückfluß in 26 ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3i7, bezogen auf Gewicht) erhitzt. 3o ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit Io ml Methylenchlorid viermal gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mittels verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit 2o ml Methylenchlorid viermal extrahiert. Die Extrakte wurden mit 3o ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei o,335 g α-(4-1sobutylyhcnyl)-propionsäure in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 754C erhalten wurden. Ausbeute Ti%. Dieses Produkt war in vollständiger Übereinstimmung mit einer authentischen Probe hinsichtlich der IR- und NMR-Spektralwerte.
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Beispiel 38
°i991 g a-CMethansulfonyloxyJ-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal und o,3oo g Calciumcarbonat wurden unter Rückfluß während 72 h in Io ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung und anschließender alkalischer Hydrolyse des Rohproduktes, wie in Beispiel 22 angegeben, wurden o,519 g a-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 750C erhalten. Ausbeute 84?6. Dieses Produkt war in vollständiger Übereinstimmung mit einer authentischen Probe hinsichtlich der IR- und NMR-Spektralwerte.
Beispiel 39
2,12 g a-(p-Toluolsulfonyloxy)-p-methoxypropiophenon-dimethylacetal und o,56o g Calciumcarbonat wurden während 13 h in 2o ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung, gefolgt von einer alkalischen Hydrolyse des Rohproduktes, wie in Beispiel 22 angegeben, wurde o,7l4 g a-(4-Methoxyphenyl)-propionsäure in Form von blaßgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 47 bis 5o°C erhalten. Ausbeute 57#.
Beispiel 4o
0,735 g <x-(Methansulfonyloxy)-p-(tert.-butyl)-isovalerophenondimethylacetal und o,2oo g Calciumcarbonat wurden während 72 h in Io ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung, wie in Beispiel 36 angegeben, und nach Reinigung mittels Säulenchromatographie (Kieselsäuregel, Methylenchlorid) wurde
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Methyl-a-/5-(tert.-butyl)-phenyl7-isovalerianat als farbloses Ol erhalten.
IR (rein): 2965, 1745, 1165, Io25 cm"1 NMR (CDCl3): o,71 (3H, d, J=7Hz), I,o2 (3H, d, J=7Hz),
1,32 (9H, s), 2,1 - 2,6 (IH, m), 3,lo (IH, d, J=IlHz), 3,60 (3H, s), 7,1 - 7,4 (4H, m).
Für C16H24O2:
berechnet: С = 77,37; H = 9,74 % gefunden : С = 77,26; H = 9,62 %.
Beispiel 41
0,668 g a-(p-Toluolsulfonyloxy)-acetophenon-äthylenacetal wurde in 8 ml 1,3-ОітеШуі-г-іп^агоііаіпоп (DMI) gelöst, und 2oo mg Calciumcarbonat und o,2 ml Wasser wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei 18o°C 22 h lang unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen wurden 3o ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit 2o ml Diethylether dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die wäßrigen Schichten wurden vereinigt und 4 ml konzentrierter Salzsäure wurden zugegeben. Die Mischung wurde mit 2o ml Diethylether dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Rückstände, welche nach Konzentrierung unter verringertem Druck der in neutralem Zustand und in saurem Zustand erhaltenen Extrakte gewonnen wurden, wurden vereinigt, und es wurden 4oo mg Kaliumhydroxyd zugegeben. Die Mischung wurde während 16 h in einer Mischung von 6 ml Methanol und 2 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurden 3o ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit 2o ml Diäthyläther dreimal gewaschen. Die wäßrige Schicht
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wurde auf einen pH-Wert von etwa 2 durch Zugabe von etwa 7 ml einer 3,5%igen Salzsäure angesäuert unü mit 2o ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 92 mg eines Rückstandes erhalten wurden. Dieser Rückstand erwies sich als eine Mischung von Benzoesäure und Phenylessigsäure aufgrund der NMR- und GLC-Werte von deren Methylester, der bei Behandlung mit Diazomethan erhalten wurde. Die NMR-Spektralwerte zeigten, daß die Mischung 65 mg (Ausbeute 27%) an Benzoesäure und 27 mg (Ausbeute lo%) an Phenylessigsäure enthielt.
Beispiel 42
о»798 g a-(p-Brombenzolsulfonyloxy)-асеtophenon-äthylenacetal wurde in 8 ml DMI gelöst, und 2oo mg Calciumcarbonat und o,5 ml Wasser wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei 1бо°С während 18 h unter Rühren erhitzt. In ähnlicher Weise wie in Beispiel wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet,und das Rohprodukt wurde einer alkalischen Hydrolyse unterworfen, wobei 84 mg eines halbfesten Materials erhalten wurden. Das halbfeste Material erwies sich mittels NMR als Mischung von Benzoesäure und Phenylessigsäure (7,о : 4,5, bezogen auf molare Basis). Demgemäß wurde festgestellt, daß die Mischung 49 mg (Ausbeute 2o%) Benzoesäure und 35 mg (Ausbeute 13%) Phenylessigsäure enthielt.
Beispiel 43
о,5бо g l-(2-Thienyl)-2-(methansulfonyloxy)-l-propanon-dimethylacetal und o,2oo g Calciumcarbonat wurden unter Rückfluß während 42 h in einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) erhitzt. 3o ml Wasser wurden züge-
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geben, und die Mischung wurde mit 3o ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser zweimal gewascheri, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 316 mg Methyl-a-(2-thienyl)-propionat als farbloses Öl erhalten wurden. Dieses Produkt war in vollkommener Übereinstimmung mit einer authentischen Probe hinsichtlich der IR- und NMR-Spektralwerte. Ausbeute 93% (als Rohprodukt).
Das Rohöl wurde einer einfachen Destillation bei 13o°C (Badtemperatur) und 17 Torr unterworfen, wobei 279 mg eines reinen Produktes erhalten wurden. Ausbeute 82% (nach Reinigung).
Die bei Extraktion erhaltenen wäßrigen Schichten wurden vereinigt, und 6 ml konzentrierter Salzsäure wurden zugesetzt. Die Mischung wurde mit 15 ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser zweimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 2o mg a-(2-Thienyl)-propionsäure als farbloses öl erhalten wurden. Ausbeute 6%. Dieses Produkt war in vollständiger Ubereinstinimung mit einer authentischen Probe hinsichtlich der IR- und NMR-Spektralwerte.
Beispiel 44
o,565 g l-(2-Thienyl)-2-(methansulfonyloxy)-l-propanon-dimethyl> acetal und o,2o2 g Calciumcarbonat wurden unter Rückfluß während 21 h in 6 ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde o,42o g Natriumhydroxyd gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 15 h gerührt und dann unter Rückfluß während 2 h erhitzt. 3o ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 2o ml Diäthyläther gewaschen. 4 ml konzen-
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trierter Salzsäure wurden der wäßrigen Schicht zugegeben, und die Mischung wurde mit 2o ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei o,299 g α-(2-Thienyl)-propionsäure als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 95%·
Beispiel 45
o,42оg Nairiumhydroxyd wurde in 6 ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) aufgelöst,und 0,574 g l-(2-Thienyl)-2-(methansulfonyloxyj-l-propanon-dimethylacetal wurden zugegeben. Die Mischung wurde während 21 h unter Rückfluß erhitzt. 4o ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 2o ml Diäthyläther gewaschen. 3 ml konzentrierter Salzsäure wurden der wäßrigen Schicht zugesetzt, und die Mischung wurde mit 2o ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit 5 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei o,291 g α-(2-Thienyl)-propionsäure als farbloses öl erhalten wurde. Ausbeute 91%.
Beispiel 46
0,674 g l-(2-Thienyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)-l-propanon-dimethylacetal und o,2oo g Cacliumcarbonat wurden unter Rückfluß während 12 h in Io ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3i7, bezogen auf Gewicht) erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wie in Beispiel 36 wurde ein öliges Rohprodukt erhalten, das einer einfachen Destillation bei Ho bis 12o°C (Badtemperatur) und 17 Torr unterworfen wurde, wobei o,253 g Methyl-a-(2-thienyl)-propionat als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 79%.
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Beispiel 47
о,684 g 1-(2-Thienyl)-2-(benzolsulfonylcocy)-1-propanon-dimethylacetal und o,2oo g Calciumcarbonat wurden wahrend 8 h in Io ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wie in Beispiel 36 wurde ein öliges Rohprodukt erhalten, das einer einfachen Destillation bei Ho0C (Dadtemperatur) und 15 Torr unterworfen wurde, wobei о,277 g Methyl-α-(2-thienyl)-propionat als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 81%.
Beispiel 48
o,299 g a-(Methansulfonyloxy)-p-acetylaminopropiophenon-dimethylacetal und ofo9o g Calciumcarbonat wurden während 21 h in 3 ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3i7, bezogen auf Gewicht) unter Rückfluß erhitzt. 3o ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 2o ml Methy!) enchlorid dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselsäuregel, Methylenchlorid-Diäthyläther) gereinigt, wobei o,186 g Methyl-α-(4-acetylaminophenyl)-propionat als farblose Kristalle erhalten wurden.
Ausbeute: 93%
F: Io7 - lo9°C (aus Äthanol-Hexan)
IR (KBr): 174o, 1665, I6lo, 1555, 1515, 1415, ІЗЗо, Ибо,
86o, 84o cm
NMR (CDCl3): S 1,46 (3H, d, J=THz), 2,11 (3H, s), 3,64
(3H, s), 3,67 (IH, q, J=7Hz), 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,53 (2H, d, J=8Hz), 8,17 (IH, breite).
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Für C12H153
berechnet: C = 65,14: H = 6,83; Ы - 6,33 % gefunden : C = 64,94; H = 7,00; N = 6,27%.
Beispiel 49
o»329 g a-(Benzolsulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal und o,lo g Calciumcarbonat wurden während Io h in Io ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) unter Rückfluß erhitzt. Nach ähnlicher Aufarbeitung wie in Beispiel 48 und Reinigung mittels Säulenchromatographie (Kieselsäuregel, Methylenchlorid) wurde 0,181 g Methyl-a-(4-isobutylphenyl)-propionat als farbloses Öl erhalten.Ausbeute 82%.
Beispiel 5o
o,392 g a-(Benzolsulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal wurde in 4 ml einer Mischung von Wasser und Pyridin (1:3, bezogen auf Gewicht) über einem Ölbad bei IqO0G während 19 h erhitzt. Nach ähnlicher Aufarbeitung wie in Beispiel 48 und Reinigung mittels Säulenchromatographio (Kieselsäuregel, Methylenchlorid) wurden o,l64 g Methyl-α-(4-isobutylphenyl)-propionat als farbloses Öl erhalten. Ausbeute 74%.
Beispiel 51
o»392 g a-(Benzolsulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenon-dimethylacetal wurde mit Io ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) und 2 ml einer lo%igen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd gemischt, und die Mischung wurde unter Rückfluß während 9 h erhitzt. 3o ml Wasser wurden züge-
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geben, und die Mischung wurde mit 15 ml Methylenchlorid viermal gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von unterhalb 1 eingestellt und mit 15 ml Methylenchlorid viermal extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei o,138 g <x-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 750C erhalten wurden. Ausbeute 67%.
Beispiel 52
o,15o g a-(p-Toluolsulfonyloxy)-propiophenon-diäthylacetal und o,o5 g Calciumcarbonat wurden unter Rückfluß während 72 h in Io ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7» bezogen auf Gewicht) erhitzt. 2o ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 5 ml Diäthyläther viermal extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde mittels Gaschromatographie (internes Standardverfahren) quantitativ analysiert, und es wurde gefunden, daß es 23 mg Äthyl-a-phenylpropionat enthielt. Ausbeute 32?£.
Beispiel 53
°»978 g a-(Methansulfonyloxy)-p-fluorpropio.-phenon-dimethylacetal und o,33 g Calciumuarbonat wurden unter Rückfluß während 24 h in 15 ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) erhitzt. Nach gleicher Aufarbeitung und Reinigung wie in Beispiel 49 wurde o,454 g Methylex-(4-fluorphenyl)-propionat als farbloses Öl erhalten.
Ausbeute: 76 %
IR (rein): 1744, I6o7, 1513, 146o, 1439, 134o, 123o, 121o,
117o, Ибо, 84o, 796 ~~
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NMR (CDCl3): il,46 (3H, d, J=7Hz)f 3,6o (3H, s),
3,67 (IH, q, J=7Hz), 6,8 - 7,A (4H, m).
Beispiel 54
o,49o g l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(methansulfonyloxy)-lpropanon-dimethylacetal und o,l4o g Calciumcarbonat wurden während 5 h in Io ml einer Mischung von Wasser und Dimethylformamid (1:4, bezogen auf Gewicht) unter Rückfluß erhitzt. 2o ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 7 ml Methylenchlorid viermal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser viermal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselsäuregel, Methylenchlorid) gereinigt, wobei o,323 g Methyl-α-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 6e°C erhalten wurden. Ausbeute 94%. Das Produkt war in vollständiger Übereinstimmung mit einer authentischen Probe hinsichtlich der IR- und NMR-Spektralwerte.
Beispiel 55
o,354 g l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxy-l-propanondimethylacetal und o,lo g CaIoiuracarbonat wurden unter Rückfluß während 28 h in 8 ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) erhitzt. 2o ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit Io ml Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit 2o ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei α,170 g Mtithyl-a-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat als farblose Kristalle erhalten vmrde. Ausbeute 7396.
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Beispiel 56
Eines von zwei möglichen Diastereomeren von l-(6-Methoxy-2-n <iphthyl)-2-(d-10-camphorsulfonyloxy)-l-propanon-dimGthylacetal (F. Io2 bis 1054C /57q5 + 32,5° (c=l, Chloroform)) wurde vorgesehen. 17otng von diesem Diastereomeren und 4o mg Calciumcarbonat wurden bei einer Badtemperatur von Ho^ während 14 h in 5 ml einer Mischung von Wasser und Dimethylformamid (1:4, bezogen auf Gewicht) erhitzt. 2o ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit Io ml Diäthyläther viermal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser viermal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselsäuregel, Methylenchlorid) gereinigt, wobei 68 mg Methyl-(-)-a-(6-methoxy~2-naphthyl)-propionat als farblose Kristalle erhalten wurden.
Ausbeute: 8o,2 % F: 94,5 bis 950C
/°7b°: ~78'2° (c=1 » Chloroform) IR (KBr) : 297o, 1739, I6o2, 145o, 1334, I27o, 1231,
12o5, 1172, 1158, Io28, 893, 856, 823 cm"1.
Das Produkt war in Übereinstimmung hinsichtlich der NMR-Spektralwerte mit dem in Beispiel 54 erhaltenen Methyl-oc-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat.
Beispiel 57
o,31 ml (o,44 g) Jodtrimethylsilan und zwei Tropfen Cyclohexen wurden in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt. Zu der Mischung wurden 4 ml einer wasserfreien Methylenchloridlösung von
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529 mg l-Phenyl-2-(p-toluolsulfonyloxy)-l-propanon~dimethylacetal tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Dann wurden 5 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 5 ml einer lo^igen wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat, 5 ml Wasser, 5 ml einer lo^igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde mittels Gaschromatographie (internes Standardverfahren) quantitativ analysiert, und es wurde gefunden, daß es 226,A mg Methyl-a-phenylpropionat enthielt. Ausbeute 91,9%.
Beispiele 53 bis 62
176 mg l-Phenyl-2-(p-toluolsulfonyloxy)-l-propanon-dimethylacetal und jeweils eines der in Tabelle II gezeigten Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff in den darin angegebenen Mengen wurden in 4 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei jeweils den in Tabelle II angegebenen Temperaturen gerührt. 5 ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 5 ml Methylenchlorid viermal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Produkt wurde auf Methyl-a-phenylpropionat mittels Gaschromatographie in gleicher Weise wie im Beispiel 57 analysiert. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt.
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Tabelle
II
Bei spiel Mittel mit einer Affi nität für Sauerstoff (Molver hältnis) Reaktionsbedingungen Zeit (h) Ausbeute an Methyl-a- phenylpropio- nat OQ
58 59 6o 61 62 AlCl3 (o,6) AlCl3 (o,7) AlCl3 (l,o) AlCl3 (1,4) TiCl4 (3,o) Temperatur (0C) 1 1 o,7 1 Io 52,5 63,6 69,3 68, о 16,8
0 Rückfluß temperatur Rückfluß temperatur 0 Rückfluß temperatur
Beispiel 63
3,849 g l-(4-Chlorphenyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)-l-propanon-
dimethylacetal wurden bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre in Io ml wasserfreiem Methylenchlorid gerührt. Eine durch Auflösen von 1,71 ml (2,4o g) Jodtrimethylsilan und zwei Tropfen Cyclohexan in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid erhaltene Lösung wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt und die Mischung wurde während 3o min gerührt. Nach gleicher Aufarbeitung, wie in Beispiel 57 angegeben, wurde ein öliges Rohprodukt erhalten, und es wurde mit Hilfe seines NMR-Spektrums festgestellt,
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daß es 1,61 g Methyl-a-(p-chlorphenyl)-propionat enthielt. Ausbeute 81,o%.
Beispiel 64
o,2o ml (o,28 g) Jodtrimethylsilan und ein Tropfen Cyclohexen wurden in 8 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt. Dann wurden 6 ml einer wasserfreien Methylenchloridlösung von 49o mg (l,oo Millimol) l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(d-3o-camphorsulfonyloxy)-l-propanondimethylacetal mit einem Wert /jx/^ von +32,5° (c=l,oo , Chloroform) tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Io ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat wurden zugegeben. Nach gleicher Aufarbeitung wie in Beispiel 57 und nachfolgender Reinigung mittels Säulenchromatographie (Kieselsäuregel, Methylenchlorid) wurden 23o mg Methyl-(R) (-) -α-(6-ineth.oy.y-2-naphthyl)-propionat in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 920C erhalten. Ausbeute: 94,2%. Mittels NMR-Spektroskopie unter Verwendung eines optisch aktiven Verschiebungsmittels Eu (TFC), wurde festgestellt, daß dieses Produkt optisch rein war.
Beispiel 65
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel wurde l-(4-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-l-propanon--dimethylacetal als blaßgelbes öl aus l-(4-Methoxyphenyl)-2~brom-l~propanon hergestellt. Ohne Reinigung wurde das Rohprodukt bei der Umsetzung von Beispiel 66 verwendet.
Beispiel 66
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 7 wurde l-(4-Methoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-l-propanon-di-
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methylacetal als hellgelbes Öl aus dem l-(4-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-1-propanon-dimethylacetal, wie in Beispiel 65 erhalten, hergestellt. Ausbeute 8o,l% /von l-(4-Methoxyphenyl)-2-brom-l-propanon7.
IR (rein): 2935, 1615, 1517, 1358, 1257, 1176, lloo,
Io65, 145, 915 cm"1. WMR (CDCl)3: f 1,18 (3H, d, J=6Hz), 3,o9 (3H, s), 3,21
(3H, s), 3,28 (3H, s), 3,8o (3H, s), 4,97
(IH, q, J=6Hz), 6,87 (2H, d, J=9Hz), 7,37
(2H, d, J=9Hz).
Beispiel 67
I,oo7 g (3,3o8 Millimol) l-(4-Methoxyphenyl)-2-raethansulfonyloxy-1-propanon-dimethylacetal und 33o mg (3,3o Millimol) Calciumcarbonat wurden unter Rühren während 2o h in Io ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) unter Rückfluß erhitzt. Nach der gleichen Aufarbeitung und Reinigung, wie in Beispiel 49 angegeben, wurden 597 mg Methyl-α-(4-methoxyphenyl)-propionat als farbloses Öl erhalten,
Ausbeute: 92,9%
NMR (CDCl3): <Tl,47 (3H, d, J=7Hz), 3,61 (3H, s), 3,67
(IH, q, J=7Hz), 3,73 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,19 (2H, d, J=9Hz).
Beispiel 68
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2o wurde l-(2-Thienyl)-2-p-toluolsulfonyloxy)-l-propanon-dimethylacetal als farbloses Öl in einer Ausbeute von 64% aus l-(2-Thienyl)-2-hydroxy-lpropanon-dimethylacetal hergestellt.
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IR (rein): ІЗбо, 119o, II80, I060, 905, 925, 9o5,
82o, 79o, 7I0, 665, 565 cm"1
NMR (CDCl3): h 1,19 (3H, d, J=7Hz), ?M (3H, s), 3,o8
(3Ht s), 3,14 (3H, s), 4,98 (IH, q, J=7Hz), 6,94 (2H, d, J=JHz), 7,2 - 7,4 (3H, m), 7t8o 2H, d, J=8Hz).
Beispiel 69
In ähnlicher Welse wie in Beispiel 2o wurde 1~(2-Thienyl)-2-(benzolsulfonyloxy)-l-propanon-dimethylacetal als farbloses öl in einer Ausbeute von 83% aus l-~(2-Thienyl)-2-hydroxy-lpropanon-dimethylacetal und Benzolsulfonylchlorid hergestellt.
IR (rein): 136ο, 119ο, Іобо, 98ο, 925, 9оо, 59ο, 555 cm"1
NMR (CDCl3): S l,2o (ЗН, d, J=7Hz), 3,o8 (3H, s), 3,14
(3H, s), 5,ol (IH, q, J=7Hz), 6,8 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m), 7,4 - 7,7 (3H, m), 7,9 - 8,1 (2H, m).
Beispiel 7o
l»3o g (56,5 Millimol) metallisches Natrium wurden in 3o ml wasserfreiem Äthanol gelöst, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden im Verlauf von 15 min 2o ml einer wasserfreien Äthanollösimg von 5,33 g (o,o25 Mol) cc-Brom-propiophenon tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde während weiterer 4o min bei Raumtemperatur gerührt. loo ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde mit 6o ml Diäthyläther zweimal extraliiert. Die Extrakte wurden
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mit "Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat und wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 3o ml wasserfreiem Äthanol, das eine katalytische Menge an metallischem Natrium gelöst enthielt, gelöst,und die Lösung wurde während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wie in Beispiel 3 angegeben, wurden 4,497 g l-Phenyl-2-hydroxy-l-propanon-diäthylacetal als farbloses öl erhalten.
Ausbeute: 8o,2 %
IR (rein): 2960, 1452, 112o, Io92, Io57, Io4o, 772,
7o9 cm"1
NMR (CDCl3): S o,94 (3H, d, J=6Hz), 1,o5 - lf4o (бН, m),
2,61 (IH, breit s), 3,22 - 3,83 (4H, m), 4,o5 (IH, q, J=6Hz), 7,1 - 7,7 (5H, m).
Beispiel 71
3,33 g Acetanilid und 4,о ml (5,2 g) a-ChlorpropionylChlorid wurden bei Raumtemperatur in 2o ml Schwefelkohlenstoff gerührt. Dann wurden 7,o g fein pulverisiertes Aluminiumchlorid in Teilmengen im Verlauf von 2 min zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 25 min gerührt und unter Rückfluß während 5o min unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen trennte sich die Reaktionsmischung in zwei Schichten. Die obere Schicht wurde mittels Dekantieren entfernt und die untere Schicht, die schwarz und teerig war, wurde in Eiswasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Bei Umkristallisation aus Äthanol wurden 1,8бо g von l-(4-Acetylaminophenyl)-2-chlor-l-propanon als farblose Kristalle erhalten. Die obere Schicht der Reaktionsmischung, das während der Sammlung der Kristalle gebildete Filtrat und die Mutterlauge der Umkristallisation wurden vereinigt und mit 5o ml Methylen-
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chlorid dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit 5o ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentrierx. Bei Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol wurden 1,434 g l-(4-Acetylaminophenyl)-2-chlor-l-propanon erhalten. Die Mutterlauge wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselsäuregel, Methylenchlorid und Äther) gereinigt. Bei Umkristallisation aus Methanol wurden o,068 g zusätzlich von dem vorstehend genannten Produkt erhalten. Die Gesamtmenge des Produktes betrug 4,l62 g, und die Gesamtausbeute war 75?6.
Farblose Kristalle F: 123 - 1250C (aus Äthanol)
IR (KBr): I69o, 1675, 1595, 154o, 1415, 132o, 1360,
II80, 965, 860, 665 cm"1
NMR (CDCl3): £ l,7o (3H, d, J=7Hz), 2,18 (3H, s), 5,18
(IH, q, J=7Hz), 7,63 (2H, d, J=9Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,8 - 8,1 (IH, breit s).
Für C11H12ClNO2:
berechnet: C = 58,54; H = 5,36; Cl = 15,71; N = 6,21 % gefunden : C = 58,59; H = 5,4o; Cl = 15,63; N = 6,23 %.
Beispiel 72
Gemäß einer ähnlich Arbeitsweise wie in Beispiel 17 wurde l-(4-Acetylaminophenyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal als glasartige Substanz aus l-(4-Acetylaminophenyl)-2-chlor-1-propanon hergestellt. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung bei der Umsetzung in Beispiel 73 verwendet.
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NMR (CDCl3) : £ о,95 (3H, d, J=7Hz), 2,14 (3H, s), 2,94
(IH, breit s), 3,21 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,lo (IH, q, J=7Hz), 7,37 (2H, d, J=8Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 8,93 (IH, breit s).
Beispiel 73
Die Gesamtmenge des in Beispiel 72 erhaltenen l-(4-Acetylaminophenyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetals wurde in 5 ml Pyridin gelöst und о,бо ml (о,89 g)Methansulfonylchlorid wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis gekühlt, und 3o ml Wasser wurden zugegeben. Die Temperatur wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht, und die Mischung wurde Io min lang gerührt und mit 2o ml Äthylacetat viermal extrahiert. Die Extrakte wurden unter aufeinanderfolgendem Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat und wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid und Diäthyläther) gereinigt, wobei 1,537 g l-(4-AcetyIaminophenyl )-2-methansulfonyloxy-1-propanon-dimethylacetal als farblose glasartige Substanz erhalten wurden. Ausbeute 93% ^"von l-(4-Acetylaminophenyl)-2-chlor-l-propanon7.
IR (KBr): 1675, l6lo, 154o, 135o, 1175, 915, 525 cm"1 NMR (CDCl3): £ 1,14 (3H, d, J=7Hz), 2,52 (3H, s), 3,o8 (3H, s),
3,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,9^ (IH, q, J=7Hz), 7,36 (2H, d, J=9Hz), 7,54 (2H, d, J=9Hz), 8,52 (IH, breit s).
Beispiel 74
In gleicher Weise wie in Beispiel 17 wurde l-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal als blaßgelbes öl aus
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l-(4-Fluorphenyl)-2-brom-l-propanon hergestellt. Ohne Reinigung wurde dieses Produkt bei den Umsetzungen der Beispiele 75 und 76 verwendet.
IR (rein): 2975, 2937, l6lo, 1512, 123ο, 1159, Ho5,
Io53, 982, 839 cm"1
NMR (CDCl3): 5 °»93 (3H, d, J=6Hz), 2,53 (IH, breit s),
3,23 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,o8 (IH, breit q, J=6Hz), 6,83 - 7,18 (2H, m), 7,32 - 7,6o (2H, m).
Beispiel 75
Gemäß der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 7 angegeben, wurde l-(4-Fluorphenyl)-2-methansulfonyloxy-l-propanon-dimethylacetal als farbloses Öl aus dem in Beispiel 74 erhaltenen l-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal hergestellt. Ausbeute 82,3 % /von l-(4-Fluorpheriyl)-2-broml-propanony7.
IR (rein): 294o, I6lo, 1512, 1359, 1228, 118o, Ибо,
Io98, Io67, Io45, 972, 918 cm"1
NMR (CDCl3): S 1,15 (3H, d, J=--6Hz), 3,o6 (3H, s), 3,21
(3H, s), 3,24 (3H, s), 4,96 (IH, q, J=6Hz), 6,88 - 7,16 (2H, m), 7,32 - 7,58 (2H, m).
Beispiel 76
In gleicher Weise wie in Beispiel 2o wurde l-(4-Fluorphenyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)-l-propanon-dimethylacetal als farblose Kristalle mit einem Schrnelüpunkt von 96 bis 990G aus dem in Beispiel 74 erhaltenen l-(4-T"luorphenyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal hergestellt.
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Ausbeute 76,2% /von l-(4-Fluorphenyl)-2-brom-l-propanon7 F: lol°C (aus Methanol)
IR (KBr): 2948, I6o5, 151o, ІЗ60, 1346, 1192, 1181, Io9o,
Io53, 932, 918, 82o, 786, 67o, 561 cm"1
NMR (CDCl5): I,o5 (3H, d, J=6Hz), 2,4o (3H, s), 3,o8
(3H, s), 3,lo (3H, s), 4,93 (IH, q, J = 6Hz), 6,82 - 7,08 (2H, m), 7,16 - 7,46 (4H, m), 7,73 (2H, d, J=8Hz).
Für ci8H21F0:5S:
berechnet: C = 58,68; H = 5,75 %
gefunden : C = 58,98; H = 5,96 %.
Beispiel 77
8,57 g l-(6-Methoxy-2^naphthyl)-l-propanon (US-PS 2 683 738) wurden in 60 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 13,57 g Pyrldinium-hydrobromid-perbromid zugegeben, worauf während einer weiteren Stunde gerührt wurde. 2oo ml einer 3$igen wäßrigen Lösung von Natriumbisulfit wurden der Mischung zugesetzt, und nach Rühren bei Raumtemperatur während 3 h wurden die ausgefällten Kristalle filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet, wobei 11,66 g l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-brom-l-propanon mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 750C als blaßgelbe Kristalle erhalten wurden
Ausbeute: 9996
F: 68 bis 694C (aus Benzol)
NMR (CDCl^): cT l,9o (3H, d, J=7Hz), 3,85 (3H, s), 5,36
(IH, q, J=7Hz), 6,9 - 7,3 (2H, m), 7,5 - 8,1
(3H, m), 8,38 (IH, breit s).
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Für C14H13BrO2:
berechnet: C = 57,35; H = 4,47; Br = 27,26 % gefunden : C = 57,27; H = 4,66; Br = 27,23 %
Beispiel 78
Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3 angegeben, wurde 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal als farbloses Öl aus l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-brom-1-propanon hergestellt. Ausbeute: loo%. Das Produkt kristallisierte nach seiner Reinigung mittels Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid) und nach Stehenlassen bei Raumtemperatur.
Farblose Kristalle F: 56 bis 590C
IR (KBr) : 35oo, 1637, I6I0, 1488, 1276, 1215, 1175, 1118,
II06, Io4o, 859 cm"1
NMR (CDCl,): £ o,97 (3H, d, J=7Hz), 2,48 (IH1 breit s),
3,2o (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,82 (3H s), 4,14 (IH, q, J=7Hz), 7,oo - 7,24 (2H, m), 7,4o - 7,98 (4H, m).
Cl6H2o°4 : berechnet: C = 69,54; H = 7,3o % gefunden : C = 69,25; H = 7,28 %
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Beispiel 79
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 7, wurde l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxy-l-propanon-dimethylacetal als farbloses Öl aus l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxyl-propanon-dimethylacetal hergestellt.
Ausbeute: 84 %
IR (rein): I64o, 1615, 1492, I360, 128o, 1182, 9ol,
82o cm"1
NMR (CDCl3): S 1,19 (3H, d, J=7Hz), 3,o9 (3H, s), 3,22
(3H, s), 3,31 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,o5
(IH, q, J=7Hz), 7,o4 - 7,24 (2H, m), 7,42 - 7,94
(4H, m).
Für C17H22O6S:
berechnet: C = 57,61; H = 6,26; S = 9,o5 % gefunden : C = 57,21; H = 6,o2; S = 8,85 %.
Beispiel 80
35o mg Natriummetall wurden in 4o ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. 2,93 g l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-brom-l-propanon wurden der Lösung zugegeben, worauf 24 h gerührt wurde. 5o ml Wasser wurden der Mischung zugesetzt, die dann mit 15 ml Methylenchlorid viermal extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat und wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 2,845 g eines Rohprodukts von l-(6~Methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-1-propanon-dimethylacetal erhalten wurden. 1,11 g des Rohprodukts wurden in 3 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf bei Raumtemperatur gerührt wurde. 993 mg d-10-Camphor-
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sulfonylchlorid wurden der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde während 4o min gerührt. 2o ml Wasser wurden der Mischung zugesetzt, die dann mit Io ml Metb.ylenchlor.iddreimal extrahiert wurde. Der Extrakt wurde durch aufeinanderfolgendes Zugeben von wasserfreiem Magnesiumsulfat und wasserfreiem Kaliumcarbonat zu dem Extrakt getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das Restöl wurde mittels Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid) gereinigt, wobei 1,467 g l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(d-10-camphorsulfonyloxy)-l-propanondimethylacetal als farblose glasartige Substanz erhalten wurden. Ausbeute 76,8 % /von l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-brom-l-propanon7· Mit Hilfe der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie und des NMR-Spektrums wurde festgestellt, daß das Produkt eine l:l-Mischung von zwei Diastereomeren bestand.
1,об7 g des so erhaltenen Produktes wurden in 4 ml Methanol gelöst, und die Lösung wurde zwei Tage lang bei 2 bis 40C stehengelassen, wobei 355 mg farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 9o bis 950C erhalten wurden. Die Kristalle wurden weiter aus Methanol umkristallisiert, wobei 22o mg von einem der Diastereomeren als reines Produkt erhalten wurden.
F: Io2 bis lo5°C
5 +32,5° (c=l, Chloroform).
IR (KBr): 295o, 1753, 1634, l6llf 1487, 1354, 1273, 1219, II80, 1166, I068, Io42, 99o, 919, 899, 862, 84o cm
NMR (CDCl3): J~ o,87 (3H, s), 1,12 .(3H,s), 1,23 (3H, d,
J=6Hz), 1,3 - 2,7 (7H, m), 3,o4 (IH, d, J=15 Hz), 3,24 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,86 (IH, d, J=15Hz), 5,15 (IH, q, J=6Hz), 7,о4-7,2б (2H, m), 7,46-7,98 (4H, m).
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Für C26H33O7S:
berechnet: C = 63,78; H = 6,79; S = 6,55 % gefunden : C = 63,66; H = 7,o6; S = 6,57 %.
Das andere Diastereomere wurde aus der Mischung als farbloses Öl mittels der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie ^Säule: Microporasil, hergestellt von Waters Co.J Säulengröße : 7,8 mm χ 3o cm; Entwicklungslösungsmittel: Hexan + Äthylacetat (9:1.27 abgetrennt.
/о7ц5 +4,2° (c=0,143, Chloroform).
IR (KBr): 295o, 175o, I63I, I608, 1485, 1352, 1271, 1216, 1172, I062, Io4o, 985, 914, 895, 855, 8I0 cm"1.
NMR (CDCl3): /o,91 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,26 (3H, d,
J=6Hz), 1,3-2,7 (7H, m), 3,29 (IH, d, J=15Hz), 3,3o (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,74 (IH, d, J=15Hz), 3,96 (3H, s), 5,2o (IH, q, J=6Hz), 7,lo-7,3o (2H, m), 7,5o-8,o2 (4H, m).
Beispiel 81
1,922 g (5,ooo Millimol) l-(4-Chlorphenyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)-l-propanon-dimethylacetal und 5oo mg (5,00 Millimol) CaI-ciumcarbonat wurden unter Rühren bei Ho0C (Badtemperatur) während 3 Tagen in einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser (4:1, bezogen auf Gewicht) erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung wie in Beispiel 36, wurden 337 mg eines farblosen Öls erhalten. Mittels NMR-Spektroskopie wurde festgestellt, daß das Öl 238 mg Methyl-α-(4-chlorphenyl)-propionat enthielt. Ausbeute: 12,0%.
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Beispiel 82
Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 17 angegeben, wurde l-(A-Chlorphenyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal als farbloses Öl aus l-(4-Chlorphenyl)-2-brom-propanon hergestellt. Ohne weitere Reinigung wurde dieses Produkt bei der Umsetzung von Beispiel 83 verwendet.
IR (reinj: 345o, 2975, 293o, Ібоо, 1492, 1398, Ilo8, Io95, Io52, Iol6, 98o, 829, 743 спГ1
Beispiel 83
In gleicher Weise wie in Beispiel 2o wurde l-(4-Chlorphenyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)-l-propanon-dimethylacetal als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 770C aus dem in Beispiel 82 erhaltenen l-(4-(Chlorphenyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal hergestellt. Ausbeute 86% /von l-(4-Chlorphenyl)-2-brom-l-propanon7·
F: 78 bis 79^C (aus Methanol)
IR (KBr): 2945, l6ol, 1493, 1364, 1347, 1195, 1188, Io94, Io57, lllo, 936, 919, 822, 789, 669, 565 cm"1
NMR(CDCl3): & I,o5 (3H, d, J=6Hz), 2,4o (3H, s), 3,o8, (3H, s), 3,lo (3H, s), 4,93 (IH1 q, J=6Hz), 7,25 (4H, s), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,76 (2H, d, J=8Hz).
Für C18H21SO3Cl:
berechnet: C = 56,17; H = 5,5o; Cl = 9,21; S = 8,33 % gefunden : C = 56,22; H = 5,48; Cl = 9,13; S = 8,32 %.
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Beispiel 84
In gleicher Weise wie in Beispiel 71 wurde l-/5-(l-0xo-2-isoindolinyl)-phenyl7-2-chlor-l-propanon als farblose Kristalle in einer Ausbeute von 89% aus 2-Phenyl-l-isoindolinon und a-Chlorpropionylchlorid hergestellt.
Beispiel 85
In gleicher Weise wie in Beispiel 17 wurde l-/5-(l-0xo-2-isoindolinyl)-phenyl7-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal aus l-/5-(l-0xo-2-isoindolinyl)-phenyl7-2-chlor-l-propanon in einer Ausbeute von 83% als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 13o bis 1350C erhalten.
IR (KBr): 353o, I68o, 1515, 1385, 131o, 112o, Io45,
74o cm"1
NMR (CDCl3): £ 0,96 (3H, d, J=7Hz), 2,36 (IH, breit s),
3,2o (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,Io (IH, breit q, J=7Hz), 4,8o (2H, s), 7,4-7,6 (5H, m), 7,8-8,o (3H, m).
Für C19H21NO4:
berechnet: C = 69,7o; H = 6,47; N = 4,28 % gefunden : C = 69,63; H = 6,49; N = 4,21 %.
Beispiel 86
In gleicher Weise wie in Beispiel 73 wurde l-/5-(l-0xo-2-isoindolinyl)-phenyl7-2-methansulfonyloxy-l-propanon-dimethylacetal in einer Ausbeute von 95% als farblose Kristalle aus 1-/5-(l-Oxo-2-i soindoliny1)-phenyl7-2-hydroxy-1-propanon-dimethylacetal und MethansulfonylChlorid hergestellt.
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IR (КЪг): 1695, 152ο, 139ο, 135ο, 134ο, 1175, 975, 91ο,
74ο cm
NMR (CDCl3): £ 1,2ο (3Η, d, J=7Hz), 3,11 (3Η, s), 3,24
(ЗН, s), 3,3ο (3Η, s), 4,81 (2H, s), 5,oo (IH, q, J=THz), 7,4-7,6 (5H, m), 7,8-8,о (ЗН, m).
Beispiel 87
In gleicher Weise wie in Beispiel 48 wurde Methyl-a-/5-(l-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionat in einer Ausbeute von 86% als farblose Kristalle aus l-^5-(l-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl7-2-methansulfonyloxy-l-propanon-dimethylacetal hergestellt.
Beispiel 88
Gemäß der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 17 wurde l-(4-Biphenylyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 78,5 bis 8o°C in einer Ausbeute von 95% aus l-(4-Biphenylyl)-2-brom-lpropanon hergestellt.
F: 78,5 bis 8o°C (aus Äther/n-Hexan) NMR(CDCl3): ί Ι,οο (ЗН, d, J=7Hz), 2,44 (IH, d, J=3,lHz),
3,23 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,12 (IH, q, d, J=7Hz, 3,1Hz), 7,2-7',7 und 7,55 (m und s„
IR (KBr): 1118, Ilo2, Io45, Ioo7, 979, 838, 77o, 735,
695 cm" .
Für C17H20O3:
berechnet: C = 74,97; H = 7,4o % gefunden : C = 74,88; H = 7,27 %.
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Beispiel 89
In gleicher Weise wie in Beispiel 7 wurde 1-(4-Biphenylyl)- -°-methansulfonyloxy-l-propanon-dimethylacetal als farbloses öl aus l-(4-Biphenylyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal hergestellt. Ohne Reinigung wurde dieses Produkt bei der Umsetzung von Beispiel 9o verwendet.
IR (rein): l49o, 1357, 1335, 1177, 1123, lloo, Io65, Io45, 971, 916, 847, 811, 773, 753, 74 ο, 7o2, 538, 527 cm"1
NMR (CDCl3): S 1,21 (3H, d, J=7Hz), 3,o3 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,31 (3H, s), 5,ol (IH, q, J=7Hz), 7,1-7,7 (m) - 7,56 (s) gesamt 9H.
Beispiel 9o
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 wurde Methyl-cc-(4-biphenylyl)-propionat als farbloses Öl aus dem in Beispiel erhaltenen 1-(4-Biphenylyl)-2-methansulfonyloxy-l-propanondimethylacetal hergestellt. Ausbeute 8o,5% /von l-(4-Biphenylyl)-2-hydгoxy-l-propanon-dimethylacetal7.
NMR (CDCl3): S 1,47 (3H, d, J=7Hz), 3,55 (3H, s), 3,68
(IH, q, J=7Hz), 7,1-7,56 (9H, m).
IR (rein): 1741 , l49o, 1215, 1167, 765, 7ol cm"1.
Beispiel 91
Gemäß einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 57 wurde Methyl-α-(4-biphenyIyl)-propionat aus dem in Beispiel 89 hergestellten l-(4-Biphenylyl)-2-methansulfonyloxy-1-ргорапоп-dimethylacetal hergestellt. Ausbeute 68% /von l-(4-Biphenylyl)-2-hydгoxy-l-pгopaпoп-dimethylacetal7.
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Beispiel 92
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel wurde 1,l-Dimethoxy-2-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin aus 2-Brom-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin hergestellt. Ohne Reinigung wurde dieses Produkt bei der Umsetzung in Beispiel 93 verwendet.
IR (rein): 1138, Io8o, Io58, 767 cm"1.
Beispiel 93
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 wurde l,l-Dimethoxy-2-methansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114,50C aus dem in Beispiel 92 erhaltenen !,l-Dimethoxy-^-hydroxy-l^^,^- tetrahydronaphthalin hergestellt. Ausbeute 46,596 /von 2-Brom-1-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin7·
F: 113 bis 114,50C (aus Methylenchlorid/Diäthyläther/n-Hexan)
IR (KBr): 1361, 134o, 12o6, 1175, 1141, іоЗЗ, Іобо, Io5o, 981, 959, 949, 917, 847, 781, 768, 625, 546, 53o, 51o cm"
NMR (CDCl3): S 2,37 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,94 (3H, s),
2,98 (3H, s), 3,43 (3H, s), 5,27 (IH, t, J=3Hz), 7,17 (3H, m), 7,63 (IH, m).
für C13H18O5S:
berechnet: C = 54,53; H = 6,34; S = 11,2o % gefunden : C = 54,73; H = 6,36; S = 11,Io %,
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Beispiel 94
Gemäß einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 54 angegeben, wurde Methylindan-l-carboxylat aus l,l-Dimethoxy-2-methansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin hergesteilt. Ausbeute: k%.
Beispiel 95
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel wurde Methyl-oc-phenylpropionat in 51,4%iger Ausbeute aus l-Phenyl-2-(p-toluolsulfonyloxy)-l-propanon-dimethylacetal und Zinnchlorid hergestellt.
Beispiel 96
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 77 wurde 2-Brom-l-(4-difluormethoxyphenyl)-l-propanon als farbloses Öl aus 1-(4-Difluormethoxyphenyl)-l-propanon hergestellt.
NMR (CDCl3): S 1,92 (3H, d, J=7Hz), 5,23 (IH1 q, J=7Hz),
6,58 (IH, t, J=72Hz), 7,15 (2H, d, J=9Hz), 8,00 (2H, d, J=9Hz).
Beispiel 97
Gemäß einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 17 wurde l-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal als farbloses Öl aus 2-Brom~l-(4-difluormethoxyphenyl)-propanon hergestellt.
IR (rein): 3600- 32oo, 1515, 1385, 123o, 113o, Io5o, 84 о cm""
233229 5
NMR (CDCl3): & о,95 (3H, df J=7Hz), 2,37 (IH, d, J=3Hz),
3,23 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,Io (IH, dq, J=3 und 7Hz), 6,52 (IH, t, J=74Hz), 7,Io (2H, d, J=9Hz), 7,49 (2H, d, J=9Hz).
Beispiel 98
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 wurde 1-(4-Di fluorine thoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-l-propanon-dimethylacetal als farbloses Öl aus dem in Beispiel 97 erhaltenen l-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal hergestellt. Ausbeute 55% /von l-(4-Difluormethoxyphenyl)-l-propanon7.
IR (rein): 1515, 136ο, 1235, II80, 113o, lloo, Io7o,
Io45, 975, 92o, 54o, 53o cm"1
NMR (CDCl3): S 1,18 (3H, d, J=7Hz), 3,o9 (3H, s), 3,15
(3H, s), 3,18 (3H, s), 4,98 (IH, q, J=7Hz), 6,53 (IH, t, J=74Hz), 7,Io (2H, d, J=9Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz).
Beispiel 99
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 77 wurde 2-Brom-l-(4-difluormethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon als farbloses öl aus 1-(4-Difluormethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon hergestellt.
IR (rein): I690, 1бо5, 123o, 112o, Io55 cm"1 NMR (CDCl3): S I,o2 (3H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, d, J=THz),
2,1-2,8 (IH, m), 4,85 (IH, d, J=9Hz), 6,6o (IH, t, J=74Hz), 7,18 (2H, d, J=9Hz), 8fo3 (2H, d, J=9Hz).
233229 5
Beispiel loo
Gemäß einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 17 wurde 1_(/+-Difluormethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-l-butanon-diraethylacetal als farbloses öl aus 2-Brom-l-(4-difluormethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon hergestellt.
IR (rein): 3600-ЗЗ00, 1515, 139o, 123o, 113o, Io5o cm""1 NMR (CDCl3): & 0,69 (3H, d, J=6Hz), 0,88 (3H, d, J=6Hz),
1,2-1,7 (IH, m), 2,5o (IH, d, J=3Hz), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,7o (IH, dq, J=3 und 6Hz), 6,5o (IH, t, J=74Hz), 7,o7 (2H, d, J=9Hz), 7,52 (2H, d, J=9Hz).
Beispiel lol
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 13 wurde l-(4-Difluormethoxyphenyl )-2-methansulfonyloxy-3-methy1-1-butanon-dimethylacetal als farbloses öl aus l-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-l-butanon-dimethylacetal hergestellt.
Ausbeute 76% /von l-(4-Difluormethoxyphenyl)-3-methyl-lbutanon7.
Beim Stehen bei niedrigen Temperaturen kristallisierte dieses Produkt.
F: 60 bis 6l°C
IR (KBr): 1515, 135o, 1230, II80, 1145, I080, Io55, Io35, 975 cm"1
NMR (CDCl3): ei o,67 (3H, d, J=6Hz), o,91 (3H, d, J=6Hz),
1,4-1,9 (IH, m), 3,17 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,75 (IH, d, J=4Hz), 6,5o (IH, t, J=74Hz), 7,o8 (2H, d, J=9Hz), 7,5o (2H, d, J=9Hz)
233229 S
Beispiel Io2
Unter Anwendung einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel wurde Methyl-a-(4-difluormethoxyphenyl)--propionat in einer Ausbeute von 51% aus dem in Beispiel 98 erhaltenen l-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-l-propanon-dimethylacetal hergestellt.
IR (rein): 1745, 1515, 1385, 123o, Ибо, 113o, Io5o cm"1 NMR (CDCl3): £.1,46 (3H1 d, J=7Hz), 3,61 (3H, s), 3,67
(IH, q,J=7Hz), 6,43 (IH, t, J=74Hz), 7,o2 (2H, J=9Hz), 7,26 (2H, J=9Hz).
Beispiel Io3
o,368 g von l-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-butanon-dimethylacetal und ο,ΐοο g Calciumcarbonat wurden unter Rückfluß in 3 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Wasser und Methanol (3ί7, bezogen auf Gewicht) während 18 Tagen erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung unter nachfolgender chromatographischer Trennung wurden 0,132 g Methyla-(4-difluormethoxyphenyl)-isovalerianat als farbloses Öl erhalten.
Ausbeute 51%
NMR (CDCl3): S o,71 (3H, d, J=7Hz), I,o2 (3H, d, J=THz),
2,o-2,5 (IH, m), 3,14 (IH, d, J=IlHz), 3,63 (3H, s), 6,47 (IH, t, J=74Hz), 7,o2 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (2H, d, J=9Hz).
233229 5
Beispiel Io4
In 3 ml eines Lösungsmittelgemisches von V/asser und DMF (1:4, bezogen auf Gewicht) wurden o,368 g l-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-butanon und ο,ΐοο g Calciumcarbonat bei Ho0C während 12 Tagen erhitzt, worauf 3 Tage lang unter Rückfluß gehalten wurde. Nach üblicher Aufarbeitung und Abtrennung wurden 78 mg Methyl-α-(4-difluormethoxyphenyl)-isovalerianat erhalten. Ausbeute 3o%.
Beispiel Io5
23o mg Natriummetall wurden in 3 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 2 ml einer wasserfreien Methanollösung von 1,43 g 2-Brom-l-(4-äthoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1,5 h und dann bei 5o°C während 45 min gerührt. Die übliche Aufarbeitung ergab 1,344 g eines Rohproduktes von l-(4-Äthoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-l-butanon-dimethylacetal als farblose ölige Substanz erhalten. Dieses Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung der Umsetzung in Beispiel Io6 unterworfen.
IR (rein): 3600-ЗЗ00, I6I0, 1515, 1485, I4oo, 125o, 1175,
1115, Io5o, 99o, 925, 84o, 8I0 cm"1
NMR (CDCl3): ($0,68 (3H, t, J=6Hz), o,87 (3H, d, J=6Hz), 1,39
(3H, t, J=7Hz), 1,2-1,7 (IH, m), 2,5o (IH, d, J=3Hz), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,68 (IH, dd, J=3 und 5Hz), 4,ol (2H, q, J=7Hz), 6,82 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz).
233229 5
Beispiel Io6
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 13 wurde 1-(4-Äthoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-butanon-dimethy!acetal in Form von farblosen Kristallen aus dem in Beispiel Io5 erhaltenen 1-(4-Äthoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-l-butanon~dimethylacetal hergestellt. Ausbeute 62% ^von 2-Brom-l-(4-äthoxyphenyl) -^-methyl-l-butanon/.
F: 83 bis 870C
IR (KBr): I6lo, 1335, 126o, 1245, 1175, 955, 85o, 84o cm"1 NMR (CDCl3): So,71 (3H, d, J=6Hz), o,94 (3H, d, J=6Hz),
l,4o (3H, t, J=7Hz), 1,5-1,9 (IH, m), 3,18 (3H, s), 3,2o (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,o2 (2H, q, J=7Hz), 4,57 (IH, d, J=3Hz), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz).
Beispiel Io7
In 7 ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) wurden 724 mg l-(4-Äthoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-butanon-dimethylacetal und 2oo mg Calciumcarbonat unter Rückfluß während 11 h erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung und Reinigung wurden 467 mg Methyl-α-(4-äthoxyphenyl)~ isovalerianat in Form eines farblosen Öles erhalten.
Ausbeute: 99%
Kp: l6o°C (Badtemperatur)/17 Torr
NMR (CDCl3): S o,7o (3H, d, J=-6Hz), l,ol (3H, d, J=6Hz),
1,38 (3Hf t, J=7Hz), 2,o-2,6 (IH, m), 3,o7 (IH, d, J=IOHz), 3,3o (3H, s), 3,97 (2H, q, J=7Hz), 6,8o (2H, d, J=9Hz), 7,2o (2H, d, J=9Hz).
233229 5
Für C14H20O3:
berechnet: C = 71,16; H = 8,53 % gefunden : C = 7o,93; H = 8,52 %.
B eispiel Io8
In ähnlicher Weise wie in Beispiel Io5 wurden 2,58 g des Rohprodukts von l-(4-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl~l-butanondimethylacetal als farbloses öl aus 2,71 g 2~Brom-l-(4-methoxyphenyl )-3-methyl-l-butanon hergestellt und der Umsetzung in Beispiel Io9 ohne Reinigung unterworfen.
IR (rein): 3600-ЗЗ00, I6l5, 1515, 1255, 1175, 1115, Io45
84o cm
NMR (CDCl3): S o,7o (5H1 d, J=6Hz), o,87 (5H, d, J=6Hz),
1,2-1,7 (IH, m), 2,53 (IH, breit s), 3,33 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,69 (IH, d, J=5Hz), 3,78 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,4o (2H, d, J=9Hz).
Beispiel Io9
2,58 g des in Beispiel I08 erhaltenen l-(A-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-l-butanon-dimethylacetals wurden in 5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Zu der Lösung wurden 2,00 g Methansulfonsaureanhydrid zugegeben, und die Mischung wurde während 4 h unter Eiskühlung und während 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 2o ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde während 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 2o ml Diethylether dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit 5 ml Wasc?r zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-
233229 5
trocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Plorisil, Methylenchlorid) gereinigt, wobei 3,lo g l~(4-Methoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-butanon-dimethylacetal als farbloses Öl erhalten wurden (beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisierte diese Verbindung aus).
Ausbeute 93% /von 2-Brom-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon7. F: 71,5 bis 730C
IR (KBr): I62o, 1525, 1355, 12бо, 118o, Ilo5, Io55, 98o,
97o, 960, 945, 865, 85o cm"1
NMR (CDCl3): ζ о,б9 (3H, d, J=6Hz), o,89 (3H, d, J=6Hz),
1,5-1,9 (IH, m), 3,14 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,72 (IH, d, J=4Hz), 6,82 (2H, d, J=9Hz), 7,36 (2H, d, J=9Hz).
Beispiel Ho
In ähnlicher Weise wie in Beispiel Io7 wurde Methyl-α-(4-methoxyphenyl)-isovalerianat als farbloses Öl aus l-(4-Methoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-butanon-dimethylacetal hergestellt.
Ausbeute: 94%
IR (rein): 174o, 1515, 1255, Ибо, 1о4о, 8З0 cm"1 NMR (CDCl3): S o,7o (3H, d, J=6Hz), l,oo (3H, d, J=6Hz),
2,0-2,6 (IH, m), 3,08 (IH, d, J=IoHz), 3,63 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,80 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=9Hz).
233229 5
Beispiel 111
Zu einer Suspension von 0,65 g Natriumhydrid (55% in Mineralöl) in Io ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden unter Rühren ?,7 ml Äthylenglykol unter Eiskühlung zugegeben. Nach Rühren während 4o min bei Raumtemperatur wurden 2,71 g 2-Brom-l-(/4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon der Reaktionsmischung zugesetzt, und die Mischung wurde während 12 h bei 600C gerührt. Nach Zusatz von 5o ml Wasser wurde die Reaktionsmischung mit 3o ml Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit Io ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Ölige Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid) unterworfen, wobei 719 mg 2-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-butanon-äthylenacetal als farbloses Öl erhalten wurden. Ausbeute 29%.
IR(rein): Збоо-34оо, 1б2о, 152ο, 1255, 1175, 1ο4ο, 845 cm"1
NMR (CDCl3): S 0,88 (3H, d, J=6Hz), o,9o (3H, d, J=6Hz),
1,2-1,7 (IH, m), 2,55 (IH, breit d, J=5Hz), 3,5-4,2 (5H, m), 3,77 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,36 (2H, d, J=9Hz).
Beispiel 112
in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13 wurde 1-(4-Methoxyphenyl)· 2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-butanon-athylenacetal in Form von farblosen Kristallen aus 2-Hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-Dutanon-äthylenacetal hergestellt.
Ausbeute: 78% F: 82 bis 83:
IR (KBr): I6I0, 15ІО, 1335, 125o, 117o, Io5o, 97o, 94of 93of 815 cm"1
233229 5
NMR (CDCl3): £ о,91 (6H, d, J=7Hz), 1,5-1,9 (IH, m),
2,99 (3H, s), 3,6-4,2 (АН, ш), 3,75 (3H, s),
4,67 (IH, d, J=AHz), 6,83 (2H, d, J=9Hz),
7,34 (2H, d, J=9Hz).
Beispiel 113
in 5 ml einer Mischung von Wasser und Methanol (3:7, bezogen auf Gewicht) wurden 495 mg l-(4-Methoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-butanon-äthylenacetal und 15o mg Calciumcarbonat unter Rückfluß während 148 h erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung unter anschließender Reinigung mittels Säulenchromatographie wurden 3o7 mg 2-Hydroxyäthyl-a-(4-methoxyphenylHsovalerianat als farbloses Öl erhalten.
Ausbeute: 81%
IR (rein): 36oo-32oo, 1735, Ібіо, 151ο, 1255, 117o, Ибо,
1ο35, 83ο cm"1
NMR (CDCl3): £ ο,7ο (3Η, d, J=7Hz), 1,оЗ (3H, d, J=7Hz),
2,0-2,5 (IH, m), 2,27 (3H, breit s), 3*13 (IH, d, J=IoHz), 3,5-3,8 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,o-4,3 (2H, m), 6,81 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=9Hz).
Beispiel 114
35o mg l-Phenyl-2-(p-toluolsulfonyloxy)-l-propanon~dimethylacetal und o,2o ml Trimethylsilyltrifluormethansulfonat wurden in 1 ml Orthoameisensäure-trimethylester bei 650C während 9 h gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wurde mittels der GLC-Analyse in gleicher Weise wie in Beispiel 57 festgestellt, daß das Methyl-a-phenylpropionat in einer Ausbeute von 5o,5% vorlag.
32 2 9 5
Beispiel 115
Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 58 angegeben, wurde Methyl-a-phenylpropionat in einer Ausbeute von 8o% aus l-Phenyl-2-(p-toluolsulfonyloxy)-l-propanondimethylacetal und Ferrichlorid hergestellt.
32 2 9
Beispiel 11б
In gleicher Weise wie in Beispiel 80 wurde 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(jE-10-camphorsulf onyloxy )-l-propanon-dimethylacetal als Mischung von zwei Diastereomeron aus Jt -10-Camphorsulfonylchlorid und l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-lpropanon-dimethylacetal hergestellt. Die Mischung wurde zweimal aus Methan umkristallisiert, um eines der Diastereomeren (F: 93 - 96°C; L^-J^ "32,2° (c=0,801, Chloroform)) als farblose Kristalle in Plättchenform zu erhalten. Dieses Produkt ensprach vollständig einem der in Beispiel 80 erhaltenen Diastereomeren von l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(d-10-camphorsulfonyloxy)-l-propanon-dimethylacetal Chloroform) bezüglich seiner IR und NMR.
sulfonyloxy)-l-propanon-dimethylacetal (/«*7q +32,5 (c = 1,
Die Ausgangsverbindung f-10-Camphorsulfonyl wurde aus
j - -22
im Handel erhältlichem Ammonium-/-1O-camphorsulfonat (/°£/D -18,' (c = 5j3, Wasser)) und Thionylchlorid nach dervonH. Sutherland,
R. L. Shriner in "J. Am. Chem. Soc." 58, 62 (1936) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
/5IZp -32,3°(c = 1,36, Chloroform)
F: 58 - 64°C
Beispiel 117
555 mg des in Beispiel II6 isolierten Diastereomeren von l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(A-10-camphorsulfonyloxy)-lpropanon-dimethylacetal wurden in gleicher Weise, wie in Beispiel 56 beschrieben, umgesetzt, um 2^9 mg Methyl(+)-oC-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat zu. ergeben. Die Ausbeute betrug 90 %.
/3c7^5 +75,0° (c = 0,9*19, Chloroform). Die IR und NMR-Werte entsprachen denjenigen des in Beispiel erhaltenen Produktes.
2aMA119*2*0
233229 5
Beispiel 118
799 mg l-(6-Methoxy-2- naphthyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal wurden in 3 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 833 mg p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben, und die Mischung wurde drei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (30 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde dreimal hintereinander mit jeweils 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxydgel, Methylenchlorid), um 1,019 g von l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)-l-propanon-dimethylacetal in Form eines farblosen Öls zu ergeben
Ausbeute: 81,9 % IR (rein): 1612, 1489, ІЗбО, 1278,
1192, 1178, 899, 560 cm"1
NMR (CDCl3): Sl,1Ъ (ЗН, d, J=7 Hz), 2,^0 (3H, s),
3,13 (ЗН, s), 3,21 (ЗН, s), 3,88 (ЗН, s), 5,OiJ (ін, q, J = 7 Hz), 7,0 - 7,9 (ЮН, m).
Beispiel 119
Einer Lösung aus 132 mg metallischem Natrium in 5 ml wasserfreiem Methanol wurden 879 mg l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-brom-l-propanon zugegeben. Die Mischung wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die Mischung werde dreimal aufeinanderfolgend mit jeweils 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Den Extrakten wurden zweiTropfen Pyridin zugegeben und die Mischung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter verringertem Druck konzentriert, wobei rohes l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-
233229 5
l-propanon-dimethylacetal erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung in 2 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und die Lösung wurde bei Raumtempenatur gerührt. Der Lösung wurden 0,60 ml Benzolsulfonylchlorid zugegeben, und die Mischung wurde 20 Stunden lang gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde dreimal aufeinanderfolgend mit jeweils 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter verringertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxydgel, Methylenchlorid), wobei 1,02*1 g l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-benzolsulfonyloxy-1-propanon-dimethylacetal in Form eines farblosen Öls erhalten wurden. Die Ausbeute an Produkt betrug 82,0 Ϊ, bezogen auf l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-brom~l-propanon. IR (rein): 1637, 1612, 1488, 1156, 1365,
1278, 1190, 925, 900, 76I, 598 cm"*1 NMR (CDCl3): 51,15 (3H, d, J=7 Hz),
3,10 (3H, s), 3,18 (3H, s),
5,08 (IH, q, J=7 Hz),
7,0 - 8,1 (HH, m).
Beispiel 120
In einer Argon-Atmosphäre wurde Jodtrimethylsilan (0,53 ml; 0,75 g) zu 10 ml Methylenchlorid zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Eine wasserfreie Methylenchloridlösung (10 ml) von 1-(6-Methoxy-2-naphthy1)-2-(p-töluolsulfonyloxy)-l-propanondimethylacetal wurde der Lösung während 20 Minuten zugegeben, und die Mischung wurde 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt,
233229 5
Es wurden 20 ml einer 20 ί-igen wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat zugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die organische Schicht wurde fünfmal aufeinanderfolgend mit jeweils 20 ml der vorstehend erwähnten Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Siliciumdioxydgel, Chloroform) gereinigt, wobei 495 mg Methyl-tC-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 81 %. Die NMR-Werte des Produktes stimmtem völlig mit denjenigen des gemäß Beispiel 51* erhaltenen Produktes überein.

Claims (9)

  1. Erfindungsanspruoh
    1. Verfahren zur Herstellung von mit einer aromatischen Gruppe «^-substituierten Alkansäuren oder deren Estern der allgemeinen Formel
    R1
    Ar-CH-COOR2 (I),
    worin Ar eine aromatische Gruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte aliphatische Gruppe darstellen« oder Ar und R1 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen kondensierten Ring bilden können, und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß ein оЛ-Sulfonyloxyketonacetal der allgemeinen Formel
    OR3 OSO0-R5
    Ar-C-CH-R1 (II),
    OR4
    worin R-^ und R4 unabhängig voneinander eine Alkylgruppe oder zusammengenommen eine Alkylengruppe darstellen, R eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe oder eine aromatische Gruppe darstellt, und Ar und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert oder mit einem Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff behandelt wird«
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur von etwa 0 0C bis etwa 250 0C ausgeführt wird.
    32 2 9 5 5Ч
  2. 14.4.82
    3· Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur von etwa 50 0C bis etwa 180 0C ausgeführt wird.
    4· Verfahren nach einem der Punkte 1 bia 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrolyse in einem aprotischen oder protischen polaren Lösungsmittel ausgeführt wird·
    5· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4» gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrolyse unter neutralen oder basischen Bedingungen ausgeführt wird.
    6«, Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5» gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrolyse in Gegenwart einer Base ausgeführt wird.
    7· Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Base in einer Menge von wenigstens einem Äquivalent je 1 Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet wird«
  3. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff aus der Gruppe von Jodtrialkylfiilan » Trialkylsilyl-perfluoralk ansulfonaten und Lewis-Säuren ausgewählt wird.
    9· Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß das Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff aus der Gruppe von JodtrimethylBilan » Trimeth.ylsilyl-trifluormethansulfonat, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid und iiisenchlorid ausgewählt wird«
    10· Verfahren nach einem der Punkte 1, 8 und 9, gekennzeichnet dadurch, daß das Mittel mit einer Affinität für Sauer-
    23322 9 5 59 794
  4. 14.4*82
    Stoff in einer Menge von wenigstens 0,1 Mol je 1 Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet wird»
    11» Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß das Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff in einer Menge von 0,2 bis 5,0 Mol Je 1 Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet wird.
    12· Verfahren nach einem der Punkte 1 und 8 bis 11, gekennzeichnet daduroh, daß die Behandlung mit dem Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff bei einer Temperatur von etwa -40 0C bis etwa 150 0C ausgeführt wird·
    13· Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß die Behandlung mit dem Mittel mit einer Affinität für Sauerstoff bei etwa -20 0C bis etwa 100 0C ausgeführt wird.
    14· Verfahren naoh Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 6-Methoxy-2-naphthylgruppe und R eine Methylgruppe ist.
    15· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 4-Isobutylphenylgruppe und R eine Methylgruppe ist.
  5. 16. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 4-niedere-Alkoxyphenylgruppe und R eine Isopropylgruppe ist·
  6. 17. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 4-nie<
    gruppe ist,
    eine 4-niedere-Alkoxypheny!gruppe und R eine Methyl-
    59 794 11 14.4·82
  7. 18. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 4-Difluormei;hoxyphenylgruppe und R eine Isopropylgruppe ist»
  8. 19. Verfahren naoh Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 2-Thienylgruppe und R eine Methylgruppe ist.
    20» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine
    ist.
    eine 4-Acetylaminophenylgruppe und R eine Methylgruppe
  9. 21. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 4-(1-Oxo-2«i8oindolinyl)-phenylgruppe und R eine Methylgruppe ist.
    22· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 4-BiphenyIyIgruppe und R eine Methylgruppe ist.
    23· Verfahren naoh Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 4-(tert,~Butyl)-phenylgruppe und R' eine Isopropy!gruppe ist.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2423863A (en) * 1940-11-16 1947-07-15 George F Wales Sheet metal compartment with shelf supports and method of manufacture
IL65629A (en) * 1981-04-30 1987-08-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
FI82680C (fi) * 1981-12-11 1991-04-10 Syntex Pharma Int Framstaellning av - arylalkansyror.
IT1173216B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-idrossiaril-alcanoici
EP0160241B1 (de) * 1984-04-14 1988-11-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung eines in alpha-Stellung durch eine aromatische Gruppe substituierten Alkansäurederivats
IT1188181B (it) * 1985-07-31 1988-01-07 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi e relativi intermedi
JPS62263153A (ja) * 1986-05-28 1987-11-16 エフ・ホフマン―ラ　ロシユ　アーゲー カルバゾ−ル誘導体
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
EP0380316A3 (de) * 1989-01-25 1990-11-28 Syntex Pharmaceuticals International Limited Herstellung von Alpha-Methylarenessigsäuren
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1109200B (it) * 1979-02-20 1985-12-16 Montedison Spa Processo per la preparazione di esteri di acidi arilacetici da alfa-alo-alchilarilchetoni
IE50897B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of alkanoic acids via rearrangement of alpha-haloketals
IL65629A (en) * 1981-04-30 1987-08-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof
FI82680C (fi) * 1981-12-11 1991-04-10 Syntex Pharma Int Framstaellning av - arylalkansyror.

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