KR920006783B1 - 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 유도체의 제조방법 - Google Patents

항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-{4-(4-트리풀루오로메칠-벤질옥시)페닐}-1-나프틸]쿠마린의 신규 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 공지화합물로서 예를들면 대한민국 특허공고 제91-404호에 그 제조방법에 기재되어 있다. 이 방법에 의하면, 4-하이드록시쿠마린을 다음 일반식(A)의 화합물과 열축합시키거나,
다음 일반식(C)의 1-하이드록시-3-(p-할로디페닐)테트라린을 CuCN과 반응시켜서 상응하는 올레핀을 생성한다음 이 생성된 올레핀을 4-하이드록시쿠마린과 커플링시키거나,
또는 1-케토-3-(p-할로디페닐)-테트라린을 CuCN과 반응시킨 다음 생성된 시아노테트랄론을 상응하는 1-하이드록시화합물로 환원시키고, 상기 하이드록시화합물을 4-하이드록시쿠마린과 축합시켜서 제조하였다.
그러나, 이들 방법은 실제로 그 중간단계의 반응물질들 및 최종생성물질을 제조하는데 공정도 대단히 복잡하고, 그 조작이 복잡할 뿐만아니라, 그 제조수율도 또한 낮아서 상업적 생산에는 문제가 있었다.
본 발명자들은 이러한 기존의 제조방법의 문제점을 해결하기 위하여 오랜 연구를 행한 결과, 온화한 조건하에서 높은 수율로 목적화합물인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 발명하였다.
본 발명을 다음에서 상세히 설명한다.
1-페닐아세틸할라이드(XI)를 알콕시벤젠(Ⅹ)과 함께 염화알루미늄촉매 존재하에 반응시켜서 1-(4'-알콕시)페닐-2-페닐-1-에탄올(Ⅸ)를 제조한다. 이 반응은 염화메틸렌과 같은 용매존재하에 반응시킴이 바람직하다. 반응은 약 10도 이하에서 반응시킴이 바람직하다. 반응시간은 1-24시간 반응시킨다. 반응후에는 물이나 기타 용매로 세척한후 염화메틸렌등의 용매로 추출한후 황산마그네슘과 같은 건조제로 건조시킨후 용매를 제거하고 필요하면 재결정등의 통상의 방법으로 정제하여 목적화합물을 제조한다.
앞에서 얻어진 케톤유도체(Ⅸ)를 알킬할로아세테이트 존재하에 환원시켜서 3-하이드록시-3-(4'-알콕시)페닐-4-페닐부타노인산 알킬에스테르(Ⅷ)를 제조한다. 환원제로는 아연등 통상의 환원제를 사용한다. 이 반응은 벤젠, 톨루엔등의 방향족 탄화수소 용매 및 요오드 존재하에 환류시킨다. 반응은 약 30분 내지 5시간 행한다. 앞에서 얻어진 알콜 유도체(Ⅷ)를 염화메틸렌 등과 같은 용매중에서 트리알킬실란 및 트리풀루오로아세트산 및 보론트리풀루오라이드와 함께 반응시켜서 3-워치의 하이드록시키를 환원시켜서 3-(4'-알콕시)페닐-4-페닐부타노인산 알킬에스테르(Ⅶ)를 제조한다. 반응은 환류조건하에 약 3-24시간 반응을 행한다.
반응후 염화메틸렌으로 추출한 후 물로 세척하고 통상의 방법으로 건조시키고 용매를 제거하여 3-(4'-알콕시)페닐-4-페닐부타노인산 알킬에스테르(Ⅶ)를 제조한다. 앞에서 얻어진 에스테르 유도체(Ⅶ)를 메탄올, 에탄올 또는 이들 용매와 물의 혼합용매에서 수산화 칼륨, 수산화 나트륨등과 같은 알칼리로 가수분해시켜서 3-(4'-알콕시)페닐-4-페닐부타노인산(Ⅵ)을 제조한다. 이때 가수분해조건은 통상의 에스테르 가수분해의 조건을 사용한다.
앞에서 얻어진 부타노인산 유도체(Ⅵ)를 염화주석존재하에 오염화인으로 처리하여 환원시켜서 3-(4'-알콕시)페닐-1-테트라론(Ⅴ)을 제조한다. 이때 반응온도는 충분히 냉각시키며 0-10도에서 행한다. 반응후 통상의 방법으로 추출 및 정제 및 건조시킨다. 앞에서 얻어진 테트라론 유도체(Ⅴ)를 소디움보로하이드라이드와 같은 환원제로 환원시켜서 3-(4'-알콕시)페닐-1-테트라올(Ⅳ)을 제조한다.
환원조건은 통상의 조건을 사용하며 환원후 통상의 용매로 추출하고 중화 및 건조시키고 용매를 제거하여 목적화합물을 제조한다. 앞에서 제조한 테트라올 유도체((Ⅳ)를 4-하이드록시쿠마린과 반응시켜서 4-하이드록시-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-(4-알콕시페닐)-1-나프틸]-쿠마린(Ⅲ)을 제조한다. 반응은 약 100-110도에서 1-5시간 환류시켜서 행한다. 반응후에는 통상의 방법으로 추출, 건조 여과 또는 용매를 제거하여 목적화합물을 제조한다. 앞에서 얻어진 쿠마린화합물(Ⅲ)을 아세트산 및/또는 취화수소산등과 같은 할로겐화수소산과 5-10시간 환류하여 알콕시기를 가수분해시켜서 4-하이드록시-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-(4-하이드록시페닐)-1-나프틸]쿠마린(Ⅱ)을 제조한다. 가수분해 조건은 통상의 에테르의 가수분해 조건하에서 행한다.
앞에서 얻어진 쿠마린화합물(Ⅱ)을 트리풀루오로메틸벤젠할라이드와 반응시켜서 4-하이드록시-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-[4-(4-트리풀루오로메틸벤젠옥시)페닐]-1-나프틸]-쿠마린(Ⅰ)을 제조한다.
반응은 알콜류 바람직하게는 t-부틸알콜의 알카리금속의 알콕사이드존재하에 알콜류용매중에서 트리플루오로메틸벤젠할라이드를 반응시킨다. 반응후에는 통상의 방법으로 추출, 건조, 세척 및 용매를 제거하여 목적화합물을 제조한다.
이를 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
식중 R 및 R1은 탄소수 1-4의 저급알킬기이며, X는 염소, 취소 또는 요오드를 나타낸다.
본 발명에서 제조된 모든 중간체는 신규의 물질이다. 앞의 설명 및 다음의 실시예의 온도는 모두 섭씨온도를 나타낸다. 다음에 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
[1-(4'-메톡시)페닐-2-페닐-1-에탄온(Ⅸ)의 제조]
삼구 플라스크에 100g의 페닐 아세틸 클로라이드(XI)와 73.4g 아니솔(Ⅹ), 그리고 메칠렌 클로라이드 600㎖를 넣고, 교반시킨다. 94.9g의 알루미늄 클로라이드를 10℃이하에서 조심스럽게 소량씩 가한다음 16시간동안 교반시킨다. 반응물을 물과 염산이든 용기에 저어주면서 조심스럽게 붓는다. 물로써 반응물을 세척한뒤 메칠렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨뒤 여과시켜 감압증류하여 용매를 제거하고 재결정하여 127.2g의 생성물을 얻는다.
(수율 : 87% mp 71-73)
NMR(CDCl,) δ 3.84(S, 3H), 4.22(S, 2H), 6.91(d, 2H, J=8.5㎐), 7.22-7.34(m, 5H), 8.00(d, 2H, J=8.5㎐)
[실시예 2]
[3-하이드록시-3-(4'-메톡시)페닐-4-페닐 부타노익 엑시드 에스테르(Ⅷ)의 제조]
삼구 플라스크에 134g의 실시예 1에서 얻어진 케톤 유도체(Ⅸ)와 42.6g의 아연 그리고 370㎖의 벤젠을 넣고 1시간 동안 환류시키고 108.9g의 에칠 브로모아세테이트와 0.537g의 요오드 그리고 약간량의 벤젠을 혼합해서 소량씩 가한다음 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 식힌뒤 15% 황산 가하고 벤젠으로 추출하여 유기층을 10% 중조로 처리하고 물로써 3차례 세척한후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류시켜 용매를 제거후 잔류물을 모은다.
(수율 96.6%) 179.8%
NMR(CDCl,) δ 1.08(t, 3H), 3.76(S, 2H), 3.81(S, 3H), 3.94-4.01(q, 2H), 4.21(S, 2H), 6.90(d, 2H, J=8.5㎐), 7.21-7.32(m, 5H), 7.98(d, 2H, J=8.5㎐)
[실시예 3]
[3-(4'-메톡시)페닐-4-페닐 부타노익에시드 에스테르(Ⅶ)의 제조]
삼구 플라스크에 250g의 실시예 2에서 얻어진 알콜유도체(Ⅷ)를 300㎖의 메칠렌클로라이드에 녹여넣고 105.5g의 트리에칠 실란과 376.23g의 트리풀루오르아세트산과 3㎖의 보론트라풀로리이드를 가한다. 이 용액을 8시간 동안 환류시킨후 30% 탄산칼륨으로 씻어준다. 메칠렌 클로라이드로 추출한 다음 물로 두번 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 용매를 제거한다.
(수율 91%)생성량 223.7%
[실시예 4]
[3-(4'-메톡시)페닐-4-페닐 부타노익 에시드(Ⅵ)의 제조]
삼구 플라스크에 6.0g(0.019㏖)의 실시예 3에서 얻어진 에스테르 유도체(Ⅶ)를 20㎖의 에탄올에 녹여 넣은다음 4.3g(0.076㎖)의 수산화칼륨을 물 15㎖에 녹여 가한다. 이 용액을 8시간 동안 환류한다. 실온으로 식힌다음 용매를 제거한후 물을 가하고 벤젠으로 추출후 물층을 10% 염산으로 산성화(pH 1-2)시킨다. 다시 메칠렌 클로라이드를 사용하여 추출한후 물로씻고 황산마그네슘으로 건조시킨다음 여과, 농축하여 4.62g의 생성물을 얻는다.
(수율 85% mp 122-125)
NMR(CDCl,) δ 2.55-2.72(q, 2H), 2.88(d, 2H, J=7㎐), 3.40-3.51(q, 1H), 3.76(S, 3H), 6.78(d, 2H, J=9㎐), 7.00-7.05(m, 5H), 7.18(d, 2H, J=9㎐)
[실시예 5]
[3-(4'-메톡시)페닐-1-테트라론(Ⅴ)의 제조]]
50㎖의 삼구 플라스크에 실시예 4에서 얻어진 부타노인산 유도체(Ⅵ) 6g을 넣고 벤젠 20㎖을 넣는다. 이 용액을 ice bath 얼음, 물, 중탕에서 충분히 냉각시킨 다음 오염화인 9.3g(0.045㏖)소량씩 더한 다음 완전히 녹았을때, 얼음-물중탕으로 제거하고 1시간 동안 환류한다. 실온으로 냉각 식힌 다음 다시 얼음-물중탕으로 충분히 냉각시킨 다음 염화주석 7㎖을 벤젠에 녹여 소량씩 첨가한다. 이 용액을 0-10℃에서 1시간 동안 교반한다. 얼음/물을 첨가한 후 약간 양의 에테르와 IN염산 10㎖을 넣어 추출한후 5% KOH 10㎖물, sat-NaCl, 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 용매를 제거한다.
(85% 수율, mp 102-105)의 생성물을 얻는다.
NMR(CDCl,) δ 2.68-2.75(m, 2H), 3.06(d, 2H, J=8㎐), 3.30(m, 1H), 3.71(S, 3H), 6.82(d, 2H, J=12㎐), 7.10-7.29(m, 4H), 7.4(d, 1H, J=7.5㎐), 7.98(d, 1H, J=7.5㎐)
[실시예 6]
[3-(4'-메톡시)페닐-1-테트라올(Ⅳ)의 제조]
50㎖의 삼구 플라스크에 5.0g의 실시예 5에서 얻어진 테트라론 유도체(Ⅴ)과 에탄올 20㎖를 넣고 교반시키면서 소디움 보로하이드라이드 0.893g을 소량씩 첨가시킨다. 4시간 동안 저어준다음 반응물을 물에 붓고 10% 염산으로 산성화(pH2)시킨다. 메칠렌 클로라이드로 추출한후 물고 씻고, 중조로 씻고, 황산마그네슘으로 건조시킨다음 용매를 감압하에서 제거시킨다.
4.39g(87% 수율 mp 107-109)의 생성물을 얻는다.
NMR(CDCl,) δ 1.93(q, 2H), 2.45(m, 1H), 2.9(m, 2H), 3.8(S, 3H), 4.97(q, 1H), 6.87(d, 2H, J=9㎐), 7.1(d, 1H, J=7.5㎐), 7.18-7.29(m, 4H), 7.62(d, 1H, J=7.5㎐)
[실시예 7]
[4-하이드록시-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-(4-메톡시페닐)-1-나프틸]-쿠마린(Ⅲ)의 제조]
100㎖ 삼구 플라스크에 실시예 6에서 얻어진 테트라올유도체(Ⅳ) 12.64g 4-하이드록시쿠마린 8.10g, 아세트산 25㎖를 넣고 105℃로 가열하여 녹인후 교반하면서 80% 황산 3.4㎖를 방울 방울씩 가한다음 110℃에서 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공회전 증발기로 완전히 농축시키고 여기에 물을 가하고 메칠렌 클로라이드로 추출한다. 황산마그네슘으로 추출물을 건조시키고 여과한후 용매를 제거한다. 석유에테르(bp30-70)로 재결정하여 18.06g(91%수율)의 생성물을 얻는다.
NMR(CDCl,) δ 2.15(m, 2H), 2.56(m, 1H), 2.8-3.1(m, 2H), 3.70(S, 3H), 5.17(m, 1H), 6.63-798(m, 12H)
[실시예 8]
[4-하이드록시-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-(4-하이드록시페닐)-1-나프틸]-쿠마린(Ⅱ)의 제조]
250㎖ 삼구 플라스크에 20.0g의 실시예에서 얻어진 쿠마린 유도체(Ⅲ)와 50㎖의 아세트산, 39㎖의 47% 취산을 넣은다음 이용액을 6시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨후 약간량의 메칠렌클로라이드를 넣고 10% 수산화나트륨 용액으로 추출한다. 수용액을 10% 염산으로 산성화(pH2)한다음 메칠렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다음 여과하고 감압하에서 용매를 제거한다.
17-95%(93%수율)의 생성물을 얻는다.
NMR(CDCl,) δ 1.92(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.90-3.10(m, 2H), 4.95(S, 1H), 6.75-8.0(m, 12H)
[실시예 9]
[4-하이드록시-3[1,2,3,4-테트라하이드로-3-[4-(4-트리풀루오르메칠-벤젠옥시)페닐]-1-나프틸]-쿠마린(Ⅰ)의 제조]
질소 가스하에서 500㎖ 삼구 플라스크에 tert-부틸알콜 30㎖를 넣고 1.8g의 포타슘을 넣은후 포타슘이 다녹을때까지 교반한다. 이 용액에 실시예 8에서 얻어진 쿠마린 유도체(Ⅱ) 12.91g을 100㎖ 부틸알콜에 녹인후 더한다음 30분간 교반한다. 이 용액을 70℃로 가열된 진공회전 증발기로 용매를 제거한후 고체를 디메칠포름 아마이드 100㎖에 녹인후 8.0g의 트리플루오르메틸 벤젠 브로마이드를 더한다. 16시간동안 교반한 후 물 100㎖로 희석하고 100㎖의 에테르로 추출한다. 물로 씻어주고 황산마그네슘으로 건조한다. 여과한후 용매를 감압하에서 제거한다.
15.1g(83%수율, mp 86-88)의 생성물을 얻는다.
NMR(CDCl,) δ 2.31(t, 1H), 3.00-3.12(m, 3H), 4.70(t, 1H), 4.85(q, 1H), 5.09(d, 2H, J=6㎐), 6.9(t, 2H), 7.1-7.33(m, 8H), 7.48-7.67(m, 6H)

Claims (5)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 트리풀루오로메틸 벤젠 할라이드와 반응시켜서 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  2. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물.
  3. 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 가수분해시켜서 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
    식중 R은 탄소수 1-4의 저급알킬기이다.
  4. 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물.
    식중 R은 탄소수 1-4의 저급알킬기이다.
  5. 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 4-하이드록시쿠마린과 반응시켜서 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법.
    식중 R은 탄소수 1-4의 저급알킬기이다.
KR1019910015769A 1991-09-10 1991-09-10 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 유도체의 제조방법 KR920006783B1 (ko)

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