DK163056B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-sulfonyloxyketonacetaler - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-sulfonyloxyketonacetaler Download PDF

Info

Publication number
DK163056B
DK163056B DK055790A DK55790A DK163056B DK 163056 B DK163056 B DK 163056B DK 055790 A DK055790 A DK 055790A DK 55790 A DK55790 A DK 55790A DK 163056 B DK163056 B DK 163056B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
formula
water
yield
dimethyl acetal
Prior art date
Application number
DK055790A
Other languages
English (en)
Other versions
DK163056C (da
DK55790D0 (da
DK55790A (da
Inventor
Genichi Tsuchihashi
Shuichi Mitamura
Kouji Kitajima
Original Assignee
Syntex Pharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27519313&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK163056(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP55125355A external-priority patent/JPS5750956A/ja
Priority claimed from JP55143042A external-priority patent/JPS5767535A/ja
Priority claimed from JP55157049A external-priority patent/JPS5798232A/ja
Priority claimed from JP1170081A external-priority patent/JPS57128661A/ja
Priority claimed from JP9097981A external-priority patent/JPS5810537A/ja
Application filed by Syntex Pharma Int filed Critical Syntex Pharma Int
Publication of DK55790D0 publication Critical patent/DK55790D0/da
Publication of DK55790A publication Critical patent/DK55790A/da
Publication of DK163056B publication Critical patent/DK163056B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163056C publication Critical patent/DK163056C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/307—Compounds having groups having acetal carbon atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 163056 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte a-sulfonyloxyke-tonacetaler med den almene formel OR3 0S02-R5 5 II.
Ar - C - CH - R1 (II) OR4 i hvilken Ar betyder phenyl, 4-X1-phenyl, hvor X1 er chlor, 10 fluor, isobutyl, tert.butyl, phenyl, acetamino, methoxy, difluormethoxy, ethoxy eller l-oxo-2-isoindolyl, eller 2-thienyl eller 6-methoxy-2-naphthyl, R1 betyder hydrogen eller lavere alkyl, eller Ar og R1 kan sammen med de car-bonatomer, hvortil de er bundet, danne en indanyl- eller 15 tetrahydronaphthalengruppe, R3 og R4 betyder hver især en lavere alkylgruppe eller betyder tilsammen en alkylengruppe med 2-6 carbonatomer, og R5 betyder lavere alkyl, lavere halogenalkyl, phenyl, lavere alkylphenyl, halogenphenyl, d-eller 1-10-camphoryl. Forbindelserne med formlen (II) kan 20 anvendes til fremstilling af med en aromatisk gruppe a-sub-stituerede alkancarboxylsyrer eller estere deraf med den almene formel R1 25 Ar-CH-COOR2 (I) hvor Ar betyder phenyl, 4-X-phenyl, hvor X er chlor, fluor, isobutyl, tert.butyl, phenyl, acetamino, methoxy, difluormethoxy, ethoxy eller l-oxo-2-isoindolyl, eller 2-thienyl eller 6-methoxy-2-naphthyl, R1 betyder hydrogen eller lavere 30 alkyl, eller Ar og R1 betyder sammen med det carbonatom, til hvilket de er bundet, en indanylgruppe, og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroxyalkyl, idet denne fremstilling sker ved, at en forbindelse med formlen (II) hydrolyseres ved en temperatur på 0-250“C, fortrinsvis 50-35 180*C, i et aprotisk eller protisk polært opløsningsmiddel under neutrale eller basiske betingelser, eller behandles med iodtrialkylsilaner, trialkylsilylperfluoralkylsulfonater eller Lewis-syrer i en mængde på mindst 0,1, fortrinsvis 0,2-5,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen (II), ved 40 en temoeratur i området fra -40 til 150eC. fortrinsvis ved
DK 163056 B
2 fra -20 til 100eC, jfr. DK fremlæggelsesskrift nr. 161.020 (DK patentansøgning nr. 3965/81).
Mange af forbindelserne med den almene formel (I) har kommerciel værdi. Således er f.eks. a-(4-isobutyl-5 phenyl) -propionsyre svarende til en forbindelse med den almene formel (I)/ hvor Ar betyder en 4-isobutylphenyl- 1 2 gruppe, R betyder en methylgruppe, og R betyder et hydrogenatom, kendt som "Ibuprofen", som er et anti-inflam-matorisk lægemiddel, a-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre 10 svarende til en forbindelse med den almene formel (I) , hvor
Ar betyder en 6-methoxy-2-naphthylgruppe, R^ betyder en 2 methylgruppe, og R betyder et hydrogenatom, er kendt som "Naproxen". α-(4-difluormethoxyphenyl) -isovalerianesyre svarende til en forbindelse med den almene formel (I), hvor 15 Ar betyder en 4-difluormethoxyphenylgruppe, R^ betyder en 2 isopropylgruppe, og R betyder et hydrogenatom, er meget effektiv som en syredel i pyrethroid-insekticider.
Der kendes mange fremgangsmåder til fremstilling af med en aromatisk gruppe α-substituerede alkancarboxyl-20 syrer. Disse kan typisk beskrives i det følgende med reference til fremstilling af a-(4-isobutylphenyl)propionsyre (Ibuprofen).
(1) En fremgangsmåde, der omfatter omsætning af en 4-isobutylphenyleddikesyreester, fremstillet i to trin 25 ud fra 4-isobutylacetophenon, med et alkylcarbonat i nærværelse af en base til dannelse af den tilsvarende malon-syreester, methylering af malonsyreesteren med methylio-did, hydrolyse af methyleringsproduktet og efterfølgende termisk sønderdeling af produktet til dannelse af den øn-30 skede propionsyre (GB patentskrift nr. 971.700).
(2) En fremgangsmåde, der omfatter omdannelse af 4-isobutylacetophenon til den tilsvarende hydantoin ved påvirkning med kaliumcyanid og ammoniumcarbonat, hydrolysering af hydantoinen til en α-aminosyre, alkylering her- 35 af til en dialkylaminoforbindelse og reduktion til dannelse af a-(4-isobutylphenyl)-propionsyre (GB patentskrift nr. 1.167.192).
DK 163056 B
3 (3) En fremgangsmåde, der omfatter en Darzens reaktion mellem 4-isobutylacetophenon og en monochlored-dikkesyreester til dannelse af den tilsvarende epoxycar-boxylsyreester, hydrolyse af esteren, decarboxylering 5 af det hydrolyserede produkt til dannelse af a-(4-isobutyl-phenyl)-propionaldehyd og oxydation af aldehydet til den ønskede propionsyre (GB patentskrift nr. 1.160.725) .
(4) En fremgangsmåde, der omfatter kondensation af 4-isobutylbenzaldehyd med formaldehydmercaptal-S-oxid 10 til dannelse af et keten mercaptal-S-oxid, omsætning heraf med thionylchlorid til dannelse af en a-chlorketenmer-captal, alkoholisering heraf til dannelse af en a-(4-iso-butylphenyl)-α-alkylthioeddikesyreester og methylering af esteren, hydrolyse og reduktiv afsvovlning i den nævnte 15 rækkefølge til dannelse af den ønskede propionsyre (US patentskrift nr. 4.242.519).
Fremgangsmåderne (1) og (4) omfatter mange procestrin og er industrielt ufordelagtige.Fremgangsmåde (2) er industrielt ufordelagtig, fordi den omfatter et trin, 20 der involverer anvendelse af et giftigt stof, såsom kaliumcyanid .
Fremgangsmåderne (1) og (3) er økonomisk ufordelagtige, fordi ethoxycarbonylgruppen, der indføres i det indledende trin, til slut fjernes ved at udføre en 25 decarboxylering i det sidste trin.
Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af de udgangsforbindelser med den almene formel (II), der anvendes ved den i det ovennævnte DK fremlæggelsesskrift beskrevne frem-30 gangsmåde.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af a-sulfonyloxyketonacetalerne med den almene formel (II) er til opnåelse af dette formål ejendommelig ved, at (a) en forbindelse med formlen 35 X 0 1 '
Ar - C - CH - R1 (V)
DK 163056 B
4 hvor X betyder et halogenatom, og Ar og R1 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et alkalimetalalkoxid med formlen
5 R30M
hvor M betyder et alkalimetal, og R3 har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af en alkohol med formlen
10 R3OH
hvor R3 har den ovenfor anførte betydning, eller forbindelsen med formlen (V) omsættes med et alkalimetalalkoxid med formlen 15
R30M
hvor R3 og M har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en epoxyforbindelse med formlen 20 OR3 I ,
Ar - C - CH - R1 (VII) \ / 25 0 hvor Ar, R1 og R3 har den ovenfor anførte betydning, hvorpå epoxyforbindelsen omsættes med en alkohol med formlen
30 R40H
hvor R4 har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af et alkalimetalalkoxid med formlen
35 R40M
hvor R4 har den ovenfor anførte betydning, og M betyder et alkalimetal, eller forbindelsen med formlen (V) omsættes
DK 163056 B
5 med en alkylenglycol, og (b) den fremkomne forbindelse med formlen
OR3 OH
5 1 1 1
Ar - C - CH - R1 (VI) 1 4 OR4 10 hvor Ar, R1, R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen R5 - S02 - Hal eller (R5-S02)20 15 hvor R5 har den ovenfor anførte betydning, og Hal betyder et halogenatom.
Udtrykket "lavere alkyl", alene eller i sammensætninger, betyder en lineær eller forgrenet alkylgruppe med op til 6 carbonatomer, fortrinsvis op til 4 carbonatomer, 20 og de nævnte alkylengrupper med 2-6 carbonatomer er f.eks. ethylen, propylen, butylen, trimethylen eller tetramethylen.
Når en forbindelse med den almene formel (II), som er en specifik acetalforbindelse med en sulfonyloxygruppe (0S02R5) i 2-stillingen og en aromatisk gruppe (Ar) i 1-25 stillingen, hydrolyseres som angivet i det foregående, sker der en enestående reaktion, hvor sulfonyloxygruppen spaltes fra, og den aromatiske gruppe forskydes til 2-stillingen til dannelse af en med gruppen Ar α-substitueret alkancar-boxylsyre med den almene formel (I).
30 Ved hydrolysereaktionen fraspaltes sulfonyloxygruppen (-oso2-R5) i 2-stillingen i forbindelsen med formlen (II), og gruppen Ar i 1-stillingen forskydes til 2-stillingen. Samtidigt fraspaltes den ene af acetalgrupperne -OR3 og OR4-, og den anden acetalgruppe danner gruppen -OR2 i forbin-35 delsen med formlen (I) (hvor R2 er en alkylgruppe). Afhængigt af de betingelser, der anvendes ved hydrolysen, især under stærkt basiske betingelser, undergår den dannede ester (I) [forbindelsen med formlen (I), hvor R2 er en alkylgruppe]
DK 163056 B
6 yderligere hydrolyse til dannelse af forbindelsen med formlen (I) , hvor R2 betyder et hydrogenatom.
Når forbindelsen med formlen (II) , hvor og 4 R tilsammen danner en alkylengruppe, hydrolyseres, fås 2 5 der en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor R betyder en hydroxyalkylgruppe.
Man kan som nævnt også behandle forbindelsen med den almene formel (II) med iodtrialkylsilaner, trialkylsilyl-perflouralkylsulfonater eller Lewis-syrer. Det har vist 10 sig, at som et resultat af denne behandling fraspaltes sulfo-ny1oxygruppen (-0S02R5) i 2-stillingen i forbindelsen med den almene formel (II), og gruppen Ar i 1-stillingen forskydes til 2-stillingen til dannelsen af forbindelsen med formlen (I). Ved denne reaktion danner ligeledes den ene af 15 grupperne -OR3 eller -OR4 af forbindelsen med den almene formel (II) -OR2 gruppen i produktet med formlen (I). Produktet fra denne reaktion er derfor esteren med formlen (I), hvor R2 betyder en alkylgruppe.
Blandt forbindelserne med formlen (II), der kan frem-20 stilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, foretrækkes de følgende forbindelser OR3'0S02-R5 I I ., (ii-i) 25 Ar - C - CH - R1 OR«' hvor Ar har den ovenfor angivne betydning, R1' betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R3' og R4' hver 30 især betyder en lavere alkylgruppe eller tilsammen danner en lavere alkylengruppe, og R5 har den ovenfor angivne betydning.
I formlen (II) kan Ar og R1 danne en kondenseret ring sammen med det carbonatom, hvortil der er bundet, idet 35 et specifikt eksempel på en forbindelse med formlen (II) kan være
DK 163056 B
7 r3o or4
QjX^scvn5
Hydrolyse af denne forbindelse eller behandling heraf med midlet med affinitet til oxygen som ovenfor omtalt giver følgende forbindelse: 10 CXt“coor2 15 Forbindelserne med formlen (II) syntetiseres ifølge opfindelsen ud fra α-halogenketonerne med den almene formel 5? , (v,
Ar-C-CH-R
20 hvor X betyder et halogenatom, og Ar og R1 har den ovenfor anførte betydning, på den i det følgende reaktionsskema anførte måde: 25 Reaktionsskema 5 0 X , OR3 OH R -^°2?a3· OR3 0S0,-R5
Ar-C-CH-R1 —Ar-C - CH-R1 β11βΓ (R Ar-C - CH-R1 \ 4 OR4 OR4 30 (V) \r3om /R40M (vi) (i1) \| OR3 /
Ar-C - CH-R1 \ / ° (VII) 35 dette reaktionsskema betyder M et alkalimetal, og
DK 163056B
8
Hal betyder et halogenatom, især et chloratom, og Ar, R1, R3, R4, R5 og X har den ovenfor anførte betydning.
Forbindelsen med formlen (V) kan let fremstilles ved at underkaste en forbindelse med formlen 5
X
R1 - CH - C0C1 (VIII) hvor R^ og X har den ovenfor anførte betydning, en Frie-10 del-Craft reaktion med en forbindelse med formlen
Ar-H (IX) hvor Ar har den ovenfor anførte betydning, eller ved ha-15 logenering af en forbindelse med formlen 0
Ar-C-O^-R1 (X) 20 hvor Ar og R^ har den ovenfor anførte betydning, på en i og for sig kendt måde.
Reaktionsskemaet er i detaljer beskrevet i det følgende. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Trin (V)-> (VI) 2
Dette trin involverer indvirkning af et alkali- 3 3 metalalkoxid (R OM) på forbindelsen med den almene formel 3 4 (V) i nærværelse af den tilsvarende alkohol (R OH) til 5 dannelse af en α-hydroxyketonacetal med den almene formel 6 (VI). I forbindelsen med den almene formel (VI) fremstil- 7 4 3 8 let i dette trin er R den samme som R . Lithiumalkoxider, natriumalkoxider og kaliumalkoxider kan hensigtsmæssigt 9 anvendes som alkalimetalalkoxid. Anvendelsen af natrium 10 alkoxider foretrækkes på grund af den lave pris. Mængden 11 af alkalimetalalkoxid ligger almindeligvis på mindst 1 mol per mol forbindelse med formlen (V), og reaktionen kan hur- 0 9
DK 163056 B
tigt bringes til ende, hvis det anvendes i en mængde på 1,5 til 3 mol per mol forbindelse med formlen (V). Mængden af alkohol, der samtidigt skal være til stede, kan være mindst 1 mol per mol forbindelse med den almene for-5 mel (V). Det er fordelagtigt at anvende alkoholen i overskud, således at den også tjener son opløsningsmiddel. Det er også muligt at tilsætte et aprotisk opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen, såsom diethylether, tetrahy-drofuran, DMF eller 1,2-dimethoxyethan. Reaktionen forlø-10 ber glat ved en temperatur på ca. -20°C til ca. 100°C.
For at simplificere processen gennemføres reaktionen fortrinsvis ved temperaturer fra stuetemperatur til 60°C.
Ifølge en anden udførelsesform kan dette trin udføres ved omsætning af forbindelsen med formlen (V) med alkalimetal-15 alkoxidet (R OM) i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, til dannelse af en epoxyforbindelse med formlen (VII), 4 og derefter omsætning heraf med en alkohol (R OH) i nær- 4 værelse af en katalytisk mængde alkalimetalalkoxid (R OM) 20 til dannelse af en α-hydroxyketonacetal (VI) (jvf. eksemplerne 8 og 9). Ifølge denne fremgangsmåde kan der også frem- 3 stilles en forbindelse med formlen (VI) , hvor R er for- 4 skellig fra R .
Reaktionen mellem forbindelsen med formlen (V) 3 25 og alkalimetalalkoxidet (R OM) kan sædvanligvis gennemføres ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 60°C, idet der anvendes 1 til 3, mol per mol forbindelse med formlen (V) , af alkalimetalalkoxidet. Reaktionen mellem forbindelsen 4 med formlen (VII) og alkoholen (R OH) kan almindeligvis 30 gennemføres ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 100°C ved anvendelse af mindst 1 mo], per mol forbindelse med formlen (VII) af alkoholen. Alkoholen anvendes fortrinsvis i overskud, således at den også tjener som opløsningsmiddel .
35 Ifølge en anden udførelsesform af dette trin om sættes α-halogenketonen med den almene formel (V) i nær-
DK 163056B
10 o værelse af en divalent alkohol, såsom ethyl.englycol, pro- pylenglycol eller l,3-propandion,med et monosalt af den divalente alkohol og et alkalimetal til dannelse af a-hy- droxyketonacetalen med den almene formel (VI). Denne frem- 5 gangsmåde giver et produkt svarende til formlen (VI), hvor 3 4 R og R tilsammen danner en alkylengruppe, såsom ethylen, propylen eller trimethylen (jvf. eksempel 111).
Reaktionen kan almindeligvis gennemføres ved 0°C til 100°C under anvendelse af mindst 1 mol, fortrinsvis 1,5 10 til 3 mol, divalent alkohol monosalt af alkalimetal i nærværelse af mindst 0,5 mol, fortrinsvis 2 til 10 mol, divalent alkohol. Der kan tilsættes et aprotisk opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan.
15 Forbindelser med formlen (VI) fremstillet i det ovenfor anførte trin, hvor Ar er forskellig fra phenyl og 4-chlorphenyl, og de hvor R^ er forskellig fra hydrogen, er hidtil ukendte forbindelser, der ikke er beskrevet i litteraturen.
20 Typiske eksempler på sådanne forbindelser (VI) er anført i det følgende foruden de, der er anført i eksemplerne. Forbindelsen (VI), hvor Ar betyder 4-prenyl-phenyl, betyder R^ methyl, Ar betyder 1-methylphenothiazi-nyly betyder hydrogen eller methyl, Ar betyder 1-methyl-25 pyrrolyl, betyder R^ hydrogen eller methyl, Ar betyder 2-fluor-4-biphenylyl, betyder R^ methyl, Ar betyder 2-ace-tylamino-4-biphenylyl, betyder R^ methyl, Ar betyder 4-chlorphenyl, betyder R1 isopropyl, og Ar betyder 3-chlor--4-(3-pyrrolin-l-yl)phenyl, betyder R^ methyl.
30
Trin (VI)—^ (II)
Dette trin involverer indvirkning af et O-sulfo- 5 5 nylerende middel med formlen R -S02~Hal eller (R SO2)20 på α-hydroxyketonacetalen med formlen (VI) fremstillet 35 ved det ovenfor anførte trin til dannelse af forbindelsen med den almene formel (II) .
DK 163056 B
11
Eksempler på det O-sulfonylerende middel omfatter med en aromatisk gruppe substituerede sulfonylhalo-genider, såsom benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonyl-chlorid, p-brombenzensulfonylchlorid, p-nitrobenzensulfo-5 nylchlorid og naphthalensulfonylchlorid, og alkansulfo-nylhalogenider eller alkansulfonsyreanhydrider, såsom methansulfonylchlorid, butansulfonylchlorid, methansulfon-syreanhydrid, trifluormethansulfonsyreanhydrid, trifluor-methansulfonylchlorid, d-10-camphersulfonylchlorid, og 10 C'-lO-camphersulfonylchlorid.
Det er ønskeligt at gennemføre reaktionen under neutrale til basiske betingelser, og set ud fra dette standpunkt, er det fordelagtigt at gennemføre reaktionen i nærværelse af mindst 1 mol af en tertiær amin, såsom 15 triethylamin, pyridin eller 4-dimethylaminopyridin, per mol forbindelse med formlen (VI) . På denne måde kan reaktionen gennemføres ved en relativt lav temperatur på fra ca. 0°C til stuetemperatur. Det er også muligt at tilsætte et aprotisk opløsningsmiddel, som ikke deltager i re-20 aktionen, såsom methylenchlorid eller diethylether.
Som beskrevet ovenfor kan forbindelserne med den almene formel (II) som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne (I) fremstilles i to trin ud fra α-halogenketonerne med den almene formel (V) .
25 De kan også fremstilles ifølge andre metoder, såsom ved oxidation af en 1-(aromatisk gruppe)-l-alkoxy-l-alken med formlen OR3 I 1 (YT} 30 Ar-C=CH-R 11 hvor Ar, R1 og R3 har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af epoxyforbindelsen med formlen (VII), fremstilling af α-hydroxyketonacetalen med formlen (VI) ud 35 fra epoxyforbindelsen som ovenfor, og yderligere gennemførelse af trinnet (VI)-» (II). Forbindelserne kan også fremstilles ved acetalisering af de tilsvarende a-sulfonyl- 12
DK 163056B
oxyketoner til forbindelserne med den almene_formel (II), eller ved en metode, der består i reduktion af en a-oxo-ketonacetal med formlen 5 OR3 0
Ar - C - CR1 (XII)
• 4 OR
13 4 hvor Ar, R , R og R har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af α-hydroxyketonacetalerne med formlen (VI), hvorefter de underkastes trinnet (VI)—^ (II).
a-sulfonyloxyketonacetalerne med formlen (II) som udgangsmateriale ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne (I) kan således fremstilles ifølge flere 15 forskellige lette metoder med et mindre antal trin.
Forbindelserne med formlen (I) omfatter mange forbindelser, der er anvendelige inden for sådanne områder som farmaceutiske præparater og landbrugskemikalier. Typiske eksempler på sådanne anvendelige forbindelser er Ibuprofen, 20 Naproxen og a-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl] propionsyre (anti-inflammatorisk middel, Indoprofen). Typiske eksempler omfatter også a-(2-thienyl)-propionsyre, methyl-a-(4-acetyl-aminophenyl) -propionat, a-[4-(tert.butyl) -phenyl-isovale-rianesyre, methyl-a-(4-alkoxyphenyl)isovalerater, a-(4-biphe-25 nylyl)-propionsyre, methyl-a-(4-difluormethoxyphenyl)-isova-lerat og methyl-a-(4-alkoxyphenyl)-propionater, der er kendte som vigtige syntetiske mellemprodukter til anti-inflammato-riske midler og insekticider.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er belyst nærmere 30 i de følgende eksempler, der omfatter eksempler, der illustrerer anvendelsen af forbindelserne (II) til fremstilling af forbindelserne (I).
35 0 13
DK 163056 B
Eksempel 1 9,81 g p-toluensulfonylchlorid opløses i 10 ml vandfri pyridin, og blandingen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minut-5 ter 10 ml af en vandfri pyridinopløsning af 6,65 g α-hydroxypropiophenondimethylacetal, og blandingen omrøres i 48 timer. Reaktionsblandingen hældes på 200 ml isvand og omrøres i 2 timer. Det fremkomne bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres under 10 formindsket tryk over kaliumhydroxid til dannelse af 10,91 g a-(p-toluensulfonyloxy)propiophenondimethylacetal som farveløse krystaller.
Udbytte: 92% smp: 62-63°C (fra ligron) 15 IR (KBr): 1360, 1190, 1175, 1090, 1060, 1040, 910, 710 cm-1.
NMR (CDC13) : <5*1,07 (3H, d, J=6Hz) , 2,73 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,95 (IH, q, 20 J=6Hz) , 7,33 (7H, m) , 7,77 (2H, d, J=9Hz).
For C18H22°5S:
Beregnet: C: 61,70; H: 6,33; S: 9,15%.
Fundet: C: 61,72; H: 6,26; S: 9,19%.
25
Eksempel 2 19,0 g p-isobutylpropiophenon opløses i en blanding af 15 ml vandfri diethylether og 5 ml vandfri dioxan, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Der tilsættes 30 dråbevis 17,6 g brom i løbet af 25 minutter, og blandingen omrøres i 2,5 timer. Der tilsættes 50 ml vand og blandingen ekstraheres med 20 ml diethylether 3 gange. Ekstraktet vaskes med 50 ml vand fire gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk.
35 Remanensen opløses i 30 ml varm methanol og afkøles til 0 14
DK 163056 B
-40°C. Bundfaldet opsamles ved filtrering og vaskes med kold methanol til dannelse af 21,88 g a-brom-p-isobutyl-propiophenon som farveløse krystaller.
5 Udbytte: 81%
smp: 63-66°C
IR (KBr): 2950, 1680, 1608, 1419, 1260, 1250, 1167, 955, 862 cm”1.
NMR (CDC1 ): <5~0,91 (6H, d, J=7Hz) , 1,87 3 10 (3H, d, J=7Hz) , 1,8 - 2,2 (IH, m), 2,52 (2H, d, J=7Hz), 5,25 (IH, g, J=7Hz), 7,22 (2H, d, J=9Hz), 7,92 (2H, d, J=9Hz).
For C13H^0Br: 15 Beregnet: C: 58,00; H: 6,37; Br: 29,69%
Fundet: C: 57,80; H: 6,27; Br: 29,42%.
Eksempel 3 1,134 g natriummethoxid opløses i 20 ml vandfri 20 methanol og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i en argonatmosfære. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter ved stuetemperatur 20 ml af en vandfri methanolopløsning af 2,692 g a-brom-p-isobutylpropio-phenon. Efter tilsætningen tilsættes der 50. ml vand til 25 reaktionsblandingen og blandingen ekstraheres 3 gange med 20 ml diethylether. Ekstraktet vaskes med 20 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og kaliumcarbonat og koncentreres under formindsket tryk i nærværelse af en lille mængde kaliumcarbonat til dannelse af 2,370 g 30 α-hydroxy-p-isobutylpropiophenondimethylacetal som et farveløst olieagtigt stof. Udbyttet er 94%. Til elementæranalyse renses produktet ved søjlechromatografi (Florisil, methylenchlorid) .
35 0 15
DK 163056 B
IR (ren): 3500, 2950, 1460, 1100, 1050, 980, 850, 800, 740 cm”1.
NMR (CDC13): £ 0,91 (6H, d, J=7Hz), 0,96 (3H, d, J«7H2), 1,6 - 2,1 (IH, m), 2,43 (2H, c, J=7Hz), 2,57 (IH, bred s), 3,20 (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,06 (IH, q, J=7Hz) , 7,08 (2H, d, J=9Hz), 7,33 (2H, d, J=9Hz).
10 For C15H24°3:
Beregnet: C: 71,39; H: 9,59%.
Fundet: C: 71,39; H: 9,48%.
Eksempel 4 15 26,84 g isobutylbenzen og 29,34 g aluminiumchlorid omrøres under isafkøling i 20 ml carbondisulfid. Blandingen tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter 40,63 g a-chlor-propionylchlorid, og blandingen omrøres under isafkøling i 1,5 timer. Blandingen omrøres yderligere i 30 minutter 20 ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på 200 ml isvand, og der tilsættes 100 ml koncentreret saltsyre. Blandingen ekstraheres med 100 ml dimethylether i alt fire gange. Ekstraktet vaskes med 100 ml vand og derpå fire gange med 50 ml af en mættet vandig opløsning af natrium-25 hydrogencarbonat, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens opløses i 40 ml methanol ved forhøjet temperatur, behandles med aktiveret trækul og afkøles til -40°C. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med af-30 kølet methanol til dannelse af 17,83 g a-chlor-p-isobutyl-propiophenon som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 51-53°C.
35 0 16
DK 163056 B
Udbytte: 40% IR (KBr): 2950, 1690, 1608, 1419, 1357, 1266, 1180, 956, 861 cm”1.
NMR (CDC13) : 6*0,91 (6H, d, J=7Hz) , 1,71 5 (3H, d, J=7Hz), 1,5 - 2,2 (IH, m), 2,52 (2H, d, J=7Hz), 5,20 (IH, q, J=7Hz), 7,23 (2H, d, J=9Hz), 7,91 (2H, d, J=9Hz).
For C13H170C1: 10 Beregnet: C: 69,47; H: 7,63; Cl: 15,78%
Fundet: C: 69,56; H: 7,44; Cl: 15,76%.
Eksempel 5 0,979 g natriummethoxid opløses i 10 ml vandfri 15 methanol, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i en argonatmosfære. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 20 minutter 10 ml af en vandfri methanolopløsning af 2,036 g α-chlor-p-isobutylpropiophenon, og blandingen omrøres yderligere ved stuetemperatur i 4 timer. Ved sædvan-20 lig oparbejdning som beskrevet i eksempel 4 fås der 2,158 g (udbytte: 95%) a-hydroxy-p-isobutylpropiophenondimethylace-tal som en lysegul olie.
Eksempel 6 25 Ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, frem stilles a-(p-toluensulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenondi-methylacetal som farveløse krystaller ud fra a-hydroxy-p--isobutylpropiophenondimethylacetal. 1 2 3 4 5 6
Udbytte: 89% 2 smp: 64-65°C (fra hexan) 3 IR (KBr): 2960, 1360, 1185, 1090, 1050, 4 930, 915, 780 cm”1.
5 NMR (CDC13) : ¢^0,88 (6H, d, J=7Hz) , 1,09 (3H, 6 d, J=7Hz), 1,5-2,1 (IH, m) , 2,40 0 17
DK 163056 B
(3H, s), 2,42 (2H, d, J=7Hz), 3,07 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,93 (IH, q, J=7Hz), 6,9 - 7,4 (6H, m), 7,72 (2H, d, J=9Hz).
5 For C22H30O5S:
Beregnet: C: 64,99; H: 7,44; Ss 7,89%.
Fundet: C: 64,78; H: 7,26; S: 7,93%.
Eksempel 7 10 2,94 g methansulfonylchlorid opløses i 5 ml vand fri -pyridin, og opløsningen omrøres under afkøling. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter 10 ml af en vandfri pyridinopløsning af 3,23 g a-hydroxy-p-iso-butylpropiophenondimethylacetal. Blandingen omrøres under 15 isafkøling i 1 time og ved stuetemperatur i 30 minutter.
Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen omrøres i 1 time. Blandingen ekstraheres tre gange med 10 ml methylenchlo-rid. Ekstraktet vaskes med 10 ml vand i alt tre gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres i 20 nærværelse af en lille mængde vandfrit kaliumcarbonat.
Den olieagtige remanens renses ved søjlechromatografi (Florisil, methylenchlorid) til dannelse af 3,347 g a-(methansulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenondimethylace- tal som en farveløs olie.
25
Udbytte: 79% IR (ren): 2960, 1350, 1175, 1095, 1065, 1040, 915 cm"1.
NMR (CDC13): S °'88 <6H' d' J=7Hz), 1,16 30 (3H, d, J=7Hz) , 1,6 - 2,1 (IH, m) , 2,44 (2H, d, J=7Hz), 3,06 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,26 (3H, s), 4,95 (IH, q, J=7Hz), 7,10 (2H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, 35 d, J=8Hz) .
DK 163056B
18 0 F0r C16H26°5S:
Beregnet: C: 58,26; H: 7,93; S: 9,69%.
Fundet: C: 58,06; H: 7,80; S: 9,60%.
5 Eksempel 8 9,20 g natriummethoxid suspenderes i 10 ml vandfri diethylether, og under argonatmosfære omrøres opløsningen under isafkøling. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 40 minutter 80 ml af en vandfri diethylether-10 opløsning af 15,0 g α-brom-p-methoxypropiophenon. Efter tilsætningen skilles uopløseligt stof fra ved filtrering i en argonstrøm. Filtratet koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 7,88 g 1-(4-methoxyphenyl)-1-methoxy--1,2-epoxypropan som en lys rød olie.
15 Udbytte: 68%.
NMR (CDC13): S 1/00 (3H, d, J=6Hz), 3,23 (3H, s), 3,52 (IH, q, J=6Hz), 3,82 (3H, s), 6,92 (2H, d, J=7Hz), 7,38 (2H, d, J=7Hz).
20
Eksempel 9 7,88 g 1-(4-methoxyphenyl)-l-methoxy-l,2-epoxy-propan og 200 mg natriummethoxid omrøres i 30 ml vandfri methanol ved stuetemperatur i 15 timer. Reaktionsopløs-25 ningen tilsættes 50 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Ekstrakterne tørres over vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kaliumcarbonat og koncentreres under formindsket tryk i nærværelse af en lille mængde vandfrit kaliumcarbonat til dannelse af 30 8,26 g a-hydroxy-p-methoxypropiophenondimethylacetal som en farveløs olie. Til elementaranalyse renses produktet ved søjlechromatografi (Florisil, methylenchlorid).
35 0 19
DK 163056 B
Udbytte: 61% IR (ren) : 3520, 1050 cm"*1.
NMR (CDC13): c 0,94 (3H, d, J=7Hz), 2,35 (IH, d, J=4Hz), 3,20 (3H, s), 5 3,33 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,05 (IH, dq, J=4 og 7 Hz), 6,18 (2H, d, J=9Hz), 7,35 (2H, d, J=9Hz) .
F°r ci2Hl8°4:
Beregnet: C: 63,70; H: 8,02%.
10 Fundet: C: 63,98; H: 8,08%.
Eksempel 10 2,67 g p-toluensulfonylchlorid opløses i 5 ml vandfri pyridin, og opløsningen omrøres ved stuetempera-15 tur. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 5 ml af en vandfri pyridinopløsning af 1,58 g a-hy-droxy-p-methoxypropiophenondimethylacetal. Blandingen omrøres i 72 timer. Der tilsættes ca. 20 g isvand, og blandingen ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Eks-20 trakterne vaskes med 20 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk i nærværelse af en lille mængde vandfrit kaliumcarbonat til dannelse af 2,12 g a-(p-toluensulfonyloxy)-p-methoxypro- piophenondimethylacetal som en svagt gul olie.
25
Udbytte: 80%.
IR (ren): 1600, 1510, 1350, 1245, 1170, 1090, 1055, 1035, 905 cm"1.
NMR (CDC13): 6 1,07 (3H, d, J=7Hz), 2,40 30 (3H, s) , 3,07 (3H, s) , 3,12 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,92 (IH, q, J=7Hz) , 6,7 - 7,0 (2H, m) , 7,1 - 7,4 (4H, m), 7,73 (2H, d, J=8Hz).
35 0 20
DK 163056 B
Eksempel 11
Ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2 fremstilles a-brom-p-(tert.butyl)isovalero-phenon som en farveløs væske ud fra p-(tert.buty1)iso-5 valerophenon.
Udbytte: 72% kp: 128-140°C/1 torr.
IR (ren): 2960, 1680, 1600 cm NMR (CDC13): 6 1,00 (3H, d, J=7Hz), 1,20 10 (3H, d, J=7Hz) , 1,35 (9H, s), 2,2 - 2,7 (IH, m), 4,90 (IH, d, J=9Hz), 7,47 (2H, d, J=10Hz), 7,90 (2H, d, J=10Hz).
For C15H21OBr 15 Beregnet: C: 60,61; H: 7,12; Br: 26,89%.
Fundet: C: 60,71; H: 7,11; Br: 26,58%.
Eksempel 12 1,62 g natriummethoxid opløses i 20 ml vandfri 20 methanol, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur under argonatmosfære. Den fremkomne opløsning tilsættes 20 ml af en vandfri methanolopløsning af 2,64 g α-brom-p-(tert.-butyl)isovalerophenon i løbet af 15 minutter, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. .
25 Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 3 giver 2,44 g α-hydroxy-p-(tert.butyl)isovalerophenondi-methylacetal som en lysegul olie.
Udbytte: 98% IR (ren): 2950, 1110, 1040 cm-1.
30 NMR (CDC13) : 6 0,70 (3H, d, J=7Hz) , 0,90 (3H, d, J=7Hz), 1,32 (9H, s), 1,0 - 1,6 (IH, m), 2,45 (IH, bred s), 3,22 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,67 (IH, d, J=6Hz), 35 7,33 (4H, s) .
0 21
DK 163056 B
Eksempel 13 1,90 g methansulfonylchlorid opløses i 5 ml vandfri pyridin, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur, og opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 5 5 ml af en vandfri pyridinopløsning af 2,34 g a-hydroxy- -p-(tert.butyl)isovalerophenondimethylacetal. Blandingen omrøres ved denne temperatur i yderligere 24 timer. Sædvanlig oparbejdning og fraskillelse som beskrevet i eksempel 7 giver 1,63 g a-(methansulfonyloxy)-p-(tert.butyl)-10 isovalerophenondimethylacetal som en farveløs olie (ved henstand ved stuetemperatur krystalliserer denne forbindelse) .
Udbytte: 55%
smp: 80 - 86°C
15 IR (ren): 2960, 1357, 1176, 1060, 955 cm"1.
NMR (CDC13): 0 0,70 (3H, d, J=7Hz), 0,90 (3H, d, J=7Hz), 1,32 (9H, s), 1,4 - 1,9 (IH, m), 3,17 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,26 (3H, s), 4,76 20 (IH, d, J=4Hz) , 7,37 (4H, s).
For C18H30O5S:
Beregnet: C: 60,30? H: 8,44? S: 8,95%.
Fundet: C: 60,07? H: 8,23? S: 9,07%. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Eksempel 14 2 100 ml benzen sættes til en blanding af 7,12 g 3 a-acetoxyacetophenon, 7,44 g ethylenglycol og 0,200 g 4 p-toluensulfonsyremonohydrat, og blandingen opvarmes un 5 der tilbagesvaling. Dannet vand fjernes ved hjælp af et 6
Dean-Stark apparat forbundet til reaktionsbeholderen.
7
Efter tilbagesvaling i 21 timer tilsættes 4,00 g ethylen 8 glycol. Blandingen opvarmes yderligere under tilbagesva 9 ling i 6 timer. Dannet vand destilleres fra. Efter afkø 10 ling tilsættes successivt 30 ml af en mættet vandig op- 11 løsning af natriumhydrogencarbonat og 20 ml vand, og 22
DK 163056 B
0 blandingen ekstraheres med 30 ml diethylether i alt to gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 7,874 g remanens. Remanen-5 sen bestemmes ved NMR og GLC til at være en blanding af α-acetoxyacetophenonethylenacetal og a-hydroxyacetophe-nonethylenacetal. Blandingen opløses i 20 ml methanol, og der tilsættes 0,300 g kaliumcarbonat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Der tilsættes 200 10 ml vand, og de udfældede farveløse krystaller opsamles ved filtrering og tørres natten over under formindsket tryk på kaliumhydroxid til dannelse af 4,79 g a-hydroxy-acetophenonethylenacetal.
Udbytte: 67% 15 NMR (CDC13) : δ 2,10 (IH, bred s), 3,70 (2H, bred s), 3,7 - 4,0 (2H, m), 4,0 - 4,2 (2H, m), 7,2 - 7,6 (5H, m).
Eksempel 15 20 5 ml pyridin sættes til 0,900 g a-hydroxyaceto- phenonethylenacetal, og blandingen omrøres under isafkøling. Blandingen tilsættes 1,08 g p-toluensulfonylchlorid, og blandingen omrøres i 2 timer under isafkøling og derefter i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen af-25 køles igen med is. Der tilsættes 10 ml vand, og blandingen omrøres i en time og ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 1,584 g af 30 en krystallinsk remanens. Remanensen vaskes med en lille mængde hexan til dannelse af 1,330 g a-(p-toluensulfonyl-oxy) acetophenonethylenacetal som farveløse krystaller.
35 0 23
DK 163056 B
Udbytte: 80% NMR (CDC13): 6 2,40 (3H, s), 3,7 - 3,9 (2H, m), 3,9 - 4,1 (2H, m), 4,11 (2H, s), 7,1-7,5 (5H, m), 5 7,55 (2H, d, J=8Hz).
Eksempel 16
Under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 15 fremstilles a-(p-brombenzensulfonyloxy)aceto-10 phenonethylenacetal som farveløse krystaller ud fra a-hy-droxyacetophenonethylenacetal.
Udbytte: 86% NMR (CDC13): £ 3,7 - 3,9 (2H, m), 3,9 - 4,1 (2H, m), 4,16 (2H, s), 7,2 - 7,5 15 (5H, m) , 7,63 (4H, s) .
Eksempel 17 0,46 g metallisk natrium opløses i 10 ml vandfri methanol, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløs- 20 ningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 10 ml af en vandfri methanolopløsning af 2,19 g 1-(2-thienyl)-2-brom- -1-propanon, og blandingen omrøres yderligere i 3,5 timer ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 3 giver 1,900 g 1-(2-thienyl)-2-hydroxy-2-pro-25 panondimethylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 94% IR (ren): 3450, 1110, 1055, 980, 855, 710 cm"1.
NMR (CDC13): ζ 1,05 (3H, d, J=7Hz), 2,54 (IH, bred s), 3,26 (3H, s), 3,30 (3H, 30 s), 4,16 (IH, bred q, J=7Hz) , 6,9 - 7,2 (2H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m).
35 0 24
DK 163056 B
Eksempel 18 0,606 g 1-(2-thienyl)-2-hydroxy-l-propanondime-thylacetal opløses i 5 ml pyridin, og opløsningen omrøres under isafkøling. Opløsningen tilsættes i løbet af 5 1 minut 0,30 ml methansulfonylchlorid, og blandingen om røres i 5 minutter under isafkøling og derefter i 5 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og ekstra-heres med 30 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne 10 vaskes med 10 ml vand i alt to gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kaliumcarbonat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjle-chromatografi (Florisil, methylenchlorid) til dannelse af 0,788 g 1-(2-thienyl)-2-(methansulfonyloxy)-1-propanondi-15 methylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 94% IR (ren): 1360, 1180, 1120, 1055, 990, 975, 930, 905, 855, 810, 715, 540, 525 cm-1.
20 NMR (CDCI3) : S 1/27 (3H, d, J=7 Hz), 3,09 (3H, S), 3,27 (6H, s), 5,02 (IH, q, J= 7Hz), 6,9 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m).
For c10h16°5S2: 25 Beregnet: C: 42,84; H: 5,75; S: 22,87%.
Fundet: C: 42,64; H: 5,64; S: 22,90%.
Eksempel 19 2,01 g Benzensulfonylchlorid opløses i 10 ml vand-30 fri pyridin og opløsningen omrøres ved stuetemperatur.
Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter 10 ml af en vandfri pyridinopløsning af 1,93 g a-hydroxy-p-iso-butylpropiophenondimethylacetal, og blandingen omrøres i 72 timer. Ved oparbejdning som beskrevet i eksempel 1 fås 35 der 2,62 g a-(benzensulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenondi-methylacetal som farveløse krystaller.
0 25
DK 163056 B
Udbytte: 88%.
Smp.: 79 - 82°C.
IR (KBr): 2950, 1362, 1195, 1097, 1043, 990, 921, 813, 594 cm-1.
5 NMR (CDC13): 6 0,86 (6H, d, J=7Hz), 1,08 (3H, d, J=7Hz), 1,6 - 2,1 (IH, m) , 2,41 (2H, d, J=7Hz), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,94 (IH, q, J=7Hz), 7,04 (2H, d, J=9Hz), 10 7,19 (2H, d, J=9Hz) , 7,36 - 7,70 (3H, m), 7,84 - 8,02 (2H, m).
Eksempel 20 1,91 g p-toluensulfonylchlorid opløses i 10 ml vandfri pyridin og opløsningen omrøres ved stuetempe-15 ratur. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 10 ml af en vandfri pyridinopløsning af 1,13 g α-hydroxypropiophenondiethylacetal, og blandingen omrøres i 72 timer. Sædvanlig oparbejdning og rensning ved søjle-chromatografi (Florisil, methylenchlorid) giver 1,16 g 20 a-(p-toluensulfonyloxy)-propiophenondiethylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 85% IR (ren): 2980, 1360, 1192, 1178, 1087, 1055, 1042, 920 cm"1.
25 NMR (CDC13): 6 0,8 - 1,3 (9H, m) , 2,38 (3H, s), 3,1 - 3,6 (4H, m), 4,89 (IH, q, J=7Hz), 7,1 - 7,5 (7H, m), 7,80 (2H, d, J=9Hz).
For C20H26O5S: 30 Beregnet: C: 63,46; H: 6,93? S: 8,47%.
Fundet: C: 63,54; H: 6,90; S: 8,35%.
Eksempel 21 0,526 g a-(p-toluensulfonyloxy) propiophenondime-35 thylacetal og 0,150 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 10 ml vand, og blandingen ekstraheres med 10 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand og tørres over 0
DK 163056B
26 vandfrit magnesiumsulfat. Produktet analyseres kvantitativt ved gaschromatografi (indre standard metode) og viser sig at indeholde 0,162 g methyl-a-phenylpropionat.
Udbytte: 66%.
5
Eksempel 22 1,75 g a-(p-toluensulfonyloxy)propiophenondi-methylacetal og 0,500 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer i 33 ml af en blanding af 1Q vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 50 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 30 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 30 ml vand og koncentreres under formindsket tryk til ca. 5 ml. Der tilsættes 12 ml methanol, 5 ml vand og 7 ml af en 10%'s van-15 dig opløsning af kaliumhydroxid til remanensen, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen vaskes med 20 ml diethylether i alt fem gange. Det vandige lag indstilles til en pH-værdi på 1 med koncentreret saltsyre og ekstraheres 20 med 20 ml diethylether i alt fire gange. Ekstrakterne vaskes med 20 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 0,358 g α-phenylpropionsyre som en farveløs olie. Udbytte: 48%. Produktet stemmer fuldstændig overens med en 25 autentisk prøve i IR- og NMR-spektraldata.
Eksempel 23 til 35 0,526 g a-(p-toluensulfonyloxy)propiophenondime-thylacetal og en ækvimolær mængde af hver af de forskelgø lige baser anført i tabel I opvarmes på et oliebad i 10 ml af hver af de forskellige opløsningsmidler anført i tabel I. Der tilsættes 10 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 10 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
35 Produktet analyseres for methyl-a-phenylpropionat ved gaschromatografi på samme måde som beskrevet i eksempel 21.
De fremkomne resultater er anført i tabel I.
DK 163056B
0 27
Tabel I
Eks. Opløsnings- Base Bad- Reak- Udbytte middel tem- tions- af methyl- (blandings- pera- tid -a-phenyl- 5 forhold) tur (timer) propionat (°C) (%) 23 Dioxan: vand CH COOK 110 216 54,3 (9:1) -5 24 Dioxan: vand CaCO, 110 64 56,6 (6:4) 10 25 DMF: vand CH-COOK 150 14 40,3
(9:1) J
26 DMF: vand CH,COOK 150 14 55,6 i (6:4) J j
27 DMF: vand CaCO., 100 94 54,6 I
(6:4) J
15 28 DMF: vand CaCO, 100 72 54,4 (6:4) i 29 DMSO: vand CaCO, 100 94 54,3 I (6:4) j 30 DMSO: vand CaCO, 100 72 58,5
(4:6) J
20 i 31 vandfri - 150 (*) 7 34,2 i methanol I 32 Methanol: CH-COOK 110 72 60,8 vand (7:3) 33 Methanol: CaCO, 110 64 63,0 vand (6:4) 25 34 Methanol: CaCO, 110 72 33,3 vand (4:6) 35 Eddikesyre CHjCOOK 130 14 39,0 _____„ 1 35 (*) Opvarmet i et 30 ml forseglet rør.
0
DK 163056 B
28
Eksempel 36 0,410 g a-(p-toluensulfonyloxy)-p-isobutylpropio-phenondimethylacetal og 0,100 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i en blanding af vand og methanol (3:7 5 baseret på vægt) i 22 timer. Der tilsættes 15 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 10 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk.
Den olieagtige remanens renses ved søjlechromatografi (si-10 licagel, methylenchlorid) til dannelse af 0,180 g methyl--a-(4-isobutylphenyl)propionat som en farveløs olie. Udbytte: 81%. Produktet stemmer fuldstændigt overens med en autentisk prøve i IR- og NMR-spektraldata.
15 Eksempel 37 0,910 g a-(p-toluensulfonyloxy)-p-isobutylpropi-onphenondimethylacetal og 1,25 g kaliumcarbonat opvarmes i 20 timer under tilbagesvaling i 26 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 30 20 ml vand, og blandingen vaskes med 10 ml methylenchlorid i alt fire gange. Det vandige lag indstilles til en pH--værdi på 2 med fortyndet saltsyre og ekstraheres fire gange med 20 ml methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med 30 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat til dan- 25 nelse af 0,335 g a-(4-isobutylphenyl)propionsyre som far veløse krystaller med et smeltepunkt på fra 71 til 75°C. Udbytte: 73%. Produktet stemmer fuldstændigt overens med en autentisk prøve i IR- og NMR-spektraldata. 1 2 3 4 5 6
Eksempel 38 2 0,991 g a-(methansulfonyloxy)-p-isobutylpropio- 3 phenondimethylacetal og 0,300 g kalciumcarbonat opvarmes 4 under tilbagesvaling i 72 timer i 10 ml af en blanding af 5 vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sædvanlig opar- 6 bejdning efterfulgt af alkalisk hydrolyse af råproduktet
DK 163056B
0 29 som beskrevet i eksempel 22 giver 0,519 g a-(4-isobutyl-phenyl)propionsyre som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 73 til 75°C. Udbytte: 84%. Produktet stemmer fuldstændigt overens med en autentisk prøve i IR- og 5 NMR-spektraldata.
Eksempel 39 2,12 g a-(p-toluensulfonyloxy)-p-methoxypropio-phenondimethylacetal og 0,560 g kalciumcarbonat opvarmes 10 under tilbagesvaling i 13 timer i 20 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sædvanlig oparbejdning efterfulgt af alkalisk hydrolyse af råproduktet som beskrevet i eksempel 22 giver 0,714 g a-(4-methoxyphenyl)-propionsyre som lysegule krystaller med et smeltepunkt på 15 47 til 50°C. Udbytte: 57%.
Eksempel 40 0,735 g a-(methansulfonyloxy)-p-(tert.butyl)isoval er ophenondimethyl acetal og 0,200 g kalciumcarbonat op-20 varmes under tilbagesvaling i 72 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 36 og rensning ved søjlechromatografi (silicagel, methylenchlorid) giver methyl-a-[4-(tert.butyl)phenyl]isovalerat som en farveløs 25 olie.
IR (ren): 2965, 1745, 1165, 1025 cm-1.
NMR (CDC13) : <5 0,71 (3H, d, J=7Hz) , 1,02 (3H, d, J=7Hz), 1,32 (9H, s), 2,1 - 2,6 (IH, m), 3,10 (IH, d, 30 J=llHz) , 3,60 (3H, s), 7,1 - 7,4 (4H, m).
For C16H24°2:
Beregnet: C: 77,37; H: 9,74%.
Fundet: C: 77,26; H: 9,62%.
35 30
DK 163056 B
0
Eksempel 41 0,668 g a-(p-toluensulfonyloxy) ace'tophenonethy-lenacetal opløses i 8 ml l,3-dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), og der tilsættes 200 mg kalciumcarbonat og 0,2 ml 5 vand. Blandingen opvarmes ved 180°C i 22 timer under omrøring. Efter afkøling tilsættes der 30 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. De vandige lag forenes, og 10 der tilsættes 4 ml koncentreret saltsyre. Blandingen ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Remanenserne, der fås efter koncentrering under formindsket tryk af ekstrakterne opnået i 15 neutralitet og aciditet, forenes, og der tilsættes 400 ml kaliumhydroxid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer i en blanding af 6 ml methanol og 2 ml vand.
Efter afkøling tilsættes der 30 ml vand, og blandingen vaskes med 20 ml diethylether i alt tre gange. Det van-20 dige lag syrnes til en pH-værdi på ca. 2 ved tilsætning af ca. 7 ml 3,5%'s saltsyre og ekstraheres med 20 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 92 mg re-25 manens. Remanensen viser sig at være en blanding af benzoesyre og phenyleddikesyre ved hjælp af NMR og GLC af dets methylester, der fremkommer ved behandling med diazo-methan. NMR-spektraldata viser, at det indeholder 65 g (udbytte: 27%) benzoesyre og 27 mg (udbytte: 10%) phenyl-30 eddikesyre.
35 0 31
DK 163056 B
Eksempel 42 0,798 g a-(p-brombenzensulfonyloxy)acetophenon-ethylenacetal opløses i 8 ml DMI, og der tilsættes 200 mg kalciumcarbonat og 0,5 ml vand. Blandingen opvarmes ved 5 160°C i 18 timer under omrøring. Reaktionsblandingen op arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 41 og råproduktet underkastes alkalisk hydrolyse til dannelse af 84 mg af et halvfast stof. Det halvfaste stof viser sig ved NMR-analyse at være en blanding af benzoesyre og phe-10 nyleddikesyre (7,0:4,5 baseret på mol). Følgelig bestemmes blandingen til at indeholde 49 mg (udbytte: 20%) benzoesyre og 35 mg (udbytte: 13%) phenyleddikesyre.
Eksempel 43 15 0,560 g 1-(2-thienyl)-2-(methansulfonyloxy)-1- -propanondimethylacetal og 0,200 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 42 timer i en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen ekstraheres med 30 ml diethyl-20 ether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 316 mg methyl-o-(2-thienyl)-2-propionat som en farveløs olie. Produktet stemmer fuldstændig overens med en autentisk 25 prøve i IR- og NMR-spektraldata. Udbytte: 93% (i rå form).
Den rå olie underkastes en simpel destillation ved 130°C (badtemperatur) og 17 torr til dannelse af 279 mg rent produkt. Udbytte: 82% (efter rensning).
De vandige lag, der fås ved ekstraktion, forenes, 30 og der tilsættes 6 ml koncentreret saltsyre. Blandingen ekstraheres med 15 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 20 mg a-(2-thienyl)-propion-35 syre som en farveløs olie. Udbytte: 6%. Produktet stemmer fuldstændig overens med en autentisk prøve i IR- og NMR--spektraldata.
0 32
DK 163056 B
Eksempel 44 0/565 g l-(2-thienyl)-2-(methansurfonyloxy)-l--propanondimethylacetal og 0,202 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 21 timer i 6 ml af en blan-5 ding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Reaktionsblandingen tilsættes 0,420 g natriumhydroxid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 timer, hvorpå den opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen vaskes med 20 ml diethylether. Der 10 tilsættes 4 ml koncentreret saltsyre til det vandige lag, og blandingen ekstraheres med 20 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 0,299 g a-(2-thienyl)propionsyre som 15 en farveløs olie. Udbytte: 95%.
Eksempel 45 0,420 g Natriumhydroxid opløses i 6 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt), og 20 der tilsættes 0,574 g 1-(2-thienyl)-2-(methansulfonyloxy)--1-propanondimethylacetal. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 21 timer. Der tilsættes 40 ml vand, og blandingen vaskes med 20 ml diethylether. Der tilsættes 3 ml koncentreret saltsyre til det vandige lag, og blandingen 25 ekstraheres med 20 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 5 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 0,291 g a-(2-thienyl)propionsyre som en farveløs olie. Udbytte: 91%.
30
Eksempel 46 0,674 g 1-(2-thienyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)--1-propanondimethylacetal og 0,200 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 12 timer i 10 ml af en 35 blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sæd- 33
DK 163056 B
0 vanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 36 giver et olieagtigt råprodukt, der underkastes en simpel destillation ved 110 til 120°C (badtemperatur) og 17 torr til dannelse af 0,253 g methyl-α-(2-thienyl)-propionat som en 5 farveløs olie. Udbytte: 79%.
Eksempel 47 0,684 g 1-(2-thienyl)-2-(benzensulfonyloxy)-1--propanondimethylacetal og 0,200 g kalciumcarbonat opvar-10 mes under tilbagesvaling i 8 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt) . Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 36 giver et olieagtigt råprodukt, der underkastes en simpel destillation ved 110°C (badtemperatur) og 15 torr til dannelse af 0,277 g methyl-15 a-(2-thienyl)propionat som en farveløs olie. Udbytte: 81%.
Eksempel 48 0,299 g a- (methansulfonyloxy) -p-acetylaminopropio-phenondimethylacetal og 0,090 g kalciumcarbonat opvarmes 20 under tilbagesvaling i 21 timer i 3 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen ekstraheres med 20 ml methylenchlo-rid i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under 25 formindsket tryk til dannelse af en krystallinsk remanens. Remanensen renses ved søjlechromatografi (silicagel, me-thylenchlorid-diethylether) til dannelse af 0,186 g methyl -α- (4-acetylaminophenyl)propionat som farveløse krystaller.
30 Udbytte: 93%.
smp.: 107-109°C (fra ethanol-hexan).
IR (KBr): 1740, 1665, 1610, 1555, 1515, 1415, 1330, 1160, 860, 840 cm"1.
35 0 34
DK 163056 B
NMR (CDC13): S 1,46 (3H, d, J=7Hz), 2,11 (3H, s) , 3,64 (3H‘, s) , 3,67 (IH, g, J=7Hz), 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,53 (2H, d, J=8Hz), 5 8,17 (IH, bred s).
For C12H15N03:
Beregnet: C: 65,14; H: 6,83; N: 6,33%.
Fundet: C: 64,94; H: 7,00; N: 6,27%.
10 Eksempel 49 0,329 g a-(benzensulfonyloxy)-p-isobutylpropio-phenondimethylacetal og 0,10 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 10 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Ved en oparbejd-15 ning som beskrevet i eksempel 48 og rensning ved søjle- chromatografi (silicagel, methylenchlorid) fås der 0,181 g methyl-a-(4-isobutylphenyl)propionat som en farveløs olie. Udbytte: 82%.
20 Eksempel 50 0,392 g a-(benzensulfonyloxy)-p-isobutylpropio-phenondimethylacetal opvarmes i 4 ml af en blanding af vand og pyridin (1:3 baseret på vægt) på et oliebad ved 100°C i 19 timer. En oparbejdning som beskrevet i eksem-25 pel 48 og rensning ved søjlechromatografi (silicagel, me thylenchlorid) giver 0,164 g methyl-α-(4-isobutylphenyl)-propionat som en farveløs olie. Udbytte: 74%.
Eksempel 51 30 0,392 g a-(benzensulfonyloxy)-p-isobutylpropio- phenondimethylacetal blandes med 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt) og 2 ml af en 10%'s vandig opløsning af kaliumhydroxid, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 9 timer. Der tilsættes 30 ml vand, 33 og blandingen vaskes med 15 ml methylenchlorid i alt fire gange. Det vandige lag indstilles til en pH-værdi på mindre
DK 163056B
0 35 end 1 med koncentreret saltsyre og ekstraheres fire gange med 15 ml methylenchlorid. Ekstrakterne tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 0,138 g a-(4-isobutylphenyl)propion-5 syre som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 73 til 75°C. Udbytte: 67%.
Eksempel 52 0,150 g et-(p-toluensulfonyloxy) propio 10 diethylacetal og 0,05 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 20 ml vand, og blandingen ekstraheres fire gange med 5 ml di-ethylether og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Pro-15 duktet analyseres kvantitativt ved gaschromatografi (indre standard metode), og det viser sig, at det indeholder 23 mg ethyl-a-phenylpr-pionat. Udbytte: 32%.
Eksempel 53 20 0,978 g a-(methansulfonyloxy)-p-fluorpropiophenon- dimethylacetal og 0,33 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer i 15 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Ved den samme oparbejdning og rensning som beskrevet i eksempel 49 fås der 0,454 25 g methyl-a-(4-fluorphenyl)propionat som en farveløs olie. Udbytte: 76%.
IR (ren): 1744, 1607, 1513, 1460, 1439, 1340, 1230, 1210, 1170, 1160, 840, 796 cm”1.
30 NMR (CDC13) : (5 1,46 (3H, d, J=7Hz) , 3,60 3H, s), 3,67 (IH, q, J=7Hz), 6,8 - 7,4 (4H, m).
35 0 36
DK 163056 B
Eksempel 54 0,490 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl) -2-(methansul-fonyloxy)-1-propanondimethylacetal og 0,140 g kalcium-carbonat opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer i 10 ml 5 af en blanding af vand og dimethylformamid (1:4 baseret på vægt). Der tilsættes 20 ml vand, og blandingen ekstra-heres med 7 ml methylenchlorid i alt fire gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand,fire gange, tørres over vandfrig magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Re-10 manensen renses ved søjlechromatografi (silicagel, methy lenchlorid) til dannelse af 0,323 g methyl-a-(6-methoxy--2-naphthyl)propionat som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 65 til 68°C. Udbytte: 94%. Produktet stemmer fuldstændig overens med en autentisk prøve i IR- og 15 NMR-spektraldata.
Eksempel 55 0,354 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl) -2-methansulfo-nyloxy-l-propanondimethylacetal og 0,10 g kalciumcarbonat 20 opvarmes under tilbagesvaling i 28 timer i 8 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt) . Der tilsættes 20 ml vand, og blandingen ekstraheres med 10 ml methylenchlorid i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 20 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og kon-25 centreres under formindsket tryk til dannelse af 0,178 g methyl-a- (6-methoxy-2-naphthyl) propionat som farveløse krystaller. Udbytte: 73%.
Eksempel 5 6 30 Der fremstilles en af to mulige diastereomere af 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -2- (d-10-camphersulfonyloxy) --1-propanondimethylacetal (smeltepunkt: 102 til 105°C, [α]ρ·* + 32,5° (c=l, chloroform)). 170 g af denne diaste-reomere og 40 mg kalciumcarbonat opvarmes ved en badtem-35 peratur på 110°C i 14 timer i 5 ml af en blanding af vand 37
DK 163056 B
0 og dimethylformamid (1:4 baseret på vægt).„ Der tilsættees 20 ml vand, og blandingen ekstraheres fire gange med 10 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt fire gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentre-5 res under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjle-chromatografi (silicagel, methylenchlorid) til dannelse af 68 mg methyl-(-)α-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat som farveløse krystaller.
Udbytte: 80,2%.
10 smp.: 94,5 - 95°C.
[a]p°: -78,2° (c=l, chloroform) IR (KBr): 2970, 1739, 1602, 1450, 1334, 1270, 1231, 1205, 1172, 1158, 1028, 893, 856, 823 cm"1.
15 Produktet stemmer i NMR-spektraldata overens med methyl-α-(6-methoxy-2-naphthyl)propionatet fra eksempel 54.
Eksempel 57 0,31 ml (0,44 g) iodtrimethylsilan og to dråber 20 cyclohexen omrøres i 5 ml vandfrit methylenchlorid ved stuetemperatur i en argonatmosfære. Blandingen tilsættes dråbevis 4 ml af en vandfri methylenchloridopløsning af 529 mg l-phenyl-2- (p-toluensulfonyloxy) -1-propanondime-thylacetal. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 ti- 25 mer. Derefter tilsættes der 5 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag vaskes successivt med 5 ml af en 10%'s vandig opløsning af natriumthiosulfat, 5 ml vand, 5 ml af en 10%'s vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og 5 ml vand og tør- on res over vandfrit magnesiumsulfat. Produktet analyseres kvantitativt ved gaschromatografi (indre standard metode) og det viser sig, at det indeholder 226,4 mg methyl-a--phenylpropionat. Udbytte: 91,9%.
35
DK 163056B
0 38
Eksempel 58 til 62 176 mg l-phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propa-nondimethylacetal og hvert af midlerne med affinitet til oxygen anført i tabel II i de anførte mængder omrøres i 5 4 ml vandfrit methylenchlorid ved hver af de temperaturer, der er anført i tabel II. Der tilsættes 5 ml vand, og blandingen ekstraheres fire gange med 5 ml methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
10 Produktet analyseres for methyl-a-phenylpropionat ved gaschromatografi på samme måde som beskrevet i eksempel 57. Resultaterne er anført i tabel II.
Tabel II 15
Eks. Middel med Reaktionsbetingelser Udbytte af me- affinitet -- thyl-a-phenylpro- til oxygen Temperatur Tid pionat (molforhold) (°C) (timer) (%) 20 58 A1C13 (0,6) 0 1 52,5 59 Aid., (0,7) tilbagesva- lingstemp. 1 63,6 60 A1C13 (1,0) tilbagesva- lingstemp. 0,7 69,3 61 A1C13 (1,4) 0 1 68,0 25 62 TiCl. (3,0) Tilbagesva- lingstemp. 10 16,8
Eksempel 63 3,849 g 1-(4-chlorphenyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)- 30 -l-propanondimethylacetal omrøres ved stuetemperatur i en argonatmosfære i 10 ml vandfrit methylenchlorid. En opløsning fremstillet ved opløsning af 1,71 ml (2,40 g) iodtri-methylsilan og 2 dråber cyclohexen i 2 ml vandfrit methylenchlorid tilsættes dråbevis ved stuetemperatur, og bian-
QC
dingen omrøres i 30 minutter. Samme oparbejdning som be- 0 39
DK 163056 B
skrevet i eksempel 57 giver et olieagtigt råprodukt, som ved NMR-spektrum viser sig at indeholde 1,61 g methyl--a-(p-chlorphenyl)propionat. Udbytte: 81,0%.
5 Eksempel 64 0,20 ml (0,28 g) iodtrimethylsilan og 1 dråbe cyclohexen omrøres i 8 ml vandfrit methylenchlorid ved stuetemperatur i en argonatmosfære. Derpå tilsættes der dråbevis 6 ml af en vandfri methylenchloridopløsning af 10 490 mg (1,00 millimol) 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(d- -10-camphersulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal med (a]p^ på + 32,5° (c=l,00, chloroform),og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Der tilsættes 10 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat.
15 Samme oparbejdning som beskrevet i eksempel 57 efterfulgt af rensning ved søjlechromatografi (silicagel, methylenchlorid) giver 230 mg methyl -(R)-(-)-a-(6-methoxy-2-naphthyl) propionat som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 85 til 92°C. Udbytte: 94,2%. Dette produkt viser 20 sig optisk rent ved NMR-spektroskopi under anvendelse af et optisk aktivt forskydningsmiddel Eu (TFC)^·
Eksempel 65
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 25 fremstilles 1-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-l-propanondi- methylacetal som en svagt gul olie ud fra 1-(4-methoxyphenyl)-2-brom-l-propanon. Uden rensning anvendes råproduktet til reaktionen ifølge eksempel 66. 1 2 3 4 5 6
Eksempel 66 2
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 7 3 fremstilles 1-(4-methoxyphenyl) -2-methansulfonyloxy-l- 4 -propanondimethylacetal som en lys gul olie ud fra l-(4- 5 -methoxyphenyl) -2-hydroxy-l-propanondimethylacetal frem- 6 stillet ifølge eksempel 65. Udbytte: 80,1% [ud fra l-(4--methoxyphenyl)-2-brom-l-propanon].
40
DK 163056 B
0 IR (ren): 2935, 1615, 1517, 1358, 1257, 1176, 1100, 1065, -145, 915 cm”1.
NMR (CDC13): O 1,18 (3H, d, J=6Hz), 3,09 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,28 (3H, 5 S) , 3,80 (3H, s), 4,97 (IH, q, J=6Hz), 6,87 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 67 10 1,007 g (3,308 millimol) 1-(4-methoxyphenyl)-2- -methansulfonyloxy-l-propanondimethylacetal og 330 mg (3,30 millimol) kalciumcarbonat tilbagesvales under omrøring i 20 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Ved samme oparbejdning og rensning som 15 beskrevet i eksempel 49 fås der 597 mg methyl-a-(4-methoxyphenyl) pr opionat som en farveløs olie. Udbytte: 92,9%.
NMR (CDC13): ζ 1,47 (3H, d, J=7Hz), 3,61 (3H, s), 3,67 (IH, q, J=7Hz), 3,73 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,19 20 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 68 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 fremstilles 1-(2-thienyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanon-25 dimethylacetal som en farveløs olie i et udbytte på 64% ud fra 1-(2-thienyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal.
IR (ren). 1360, 1190, 1180, 1060, 985, 925, 905, 820, 790, 710, 665, 565 cm"1.
NMR (CDC13): O 1,19 (3H, d, J=7Hz), 2,40 (3H, 30 s) , 3,08 (3H, s) , 3,14 (3H, s) , 4,98 (IH, q, J=7Hz), 6,94 (2H, d, J=3Hz), 7,2 - 7,4 (3H, m), 7,80 (2H, d, J=8Hz).
35 0 41
DK 163056 B
Eksempel 69 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 fremstilles 1-(2-thienyl)-2-(benzensulfonyloxy)-1-propanon-dimethylacetal som en farveløs olie i et udbytte på 83% 5 ud fra 1-(2-thienyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal og benzensulfonylchlorid.
IR (ren): 1360, 1190, 1060, 980, 925, 900, 590, 555 cm-1.
NMR (CDC13): S 1/20 (3H, d, J=7Hz), 3,08 (3H, 10 s), 3,14 (3H, s), 5,01 (IH, q, J=7Hz) , 6,8 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m), 7,4 - 7,7 (3H, m) 7,9 - 8,1 (2H, m).
15 Eksempel 70
Metallisk natrium (1,30 g, 56,5 millimol) opløses i 30 ml vandfri ethanol, og blandingen omrøres ved stuetemperatur . Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter 20 ml af en vandfri ethanolopløsning af 5,33 g 20 (0,025 mol) α-brom-propiophenon, og blandingen omrøres yderligere i 40 minutter ved stuetemperatur. Der tilsættes 100 ml vand, og blandingen ekstraheres med 60 ml di-ethylether i alt to gange. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kalium-25 carbonat og koncentreres under formindsket tryk. Remanen sen opløses i 30 ml vandfri ethanol indeholdende en katalytisk mængde metallisk natrium opløst deri, og opløsningen omrøres i 2 dage ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 3 giver 4,497 g 1-phenyl-30 -2-hydroxy-l-propanondiethylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 80,2%.
IR (ren): 2960, 1452, 1120, 1092, 1057, 1040, 772, 709 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0,94 (3H, d, J=6Hz) , 1,05 - 35 1,40 (6H, m) , 2,61 (IH, bred s), 3,22 - 3,83 (4H, m), 4,05 (IH, q, J=6Hz), 7,1 - 7,7 (5H, m) .
0 42
DK 163056 B
Eksempel 71 3,33 g acetanilid og 4,0 ml (5,2 g) a-chlorpro-pionylchlorid omrøres ved stuetemperatur i 20 ml carbon-disulfid. Derefter tilsættes der portionsvis i løbet af 5 2 minutter 7,0 g fint pulveriseret aluminiumchlorid. Blan dingen omrøres ved stuetemperatur i 25 minutter og opvarmes under tilbagesvaling i 50 minutter under omrøring.
Efter afkøling skiller reaktionsblandingen i to lag. Det øverste lag fjernes ved dekantering, og det nederste lag, 10 der er sort og tjæreagtigt, hældes i isvand. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering. Omkrystallisation fra ethanol giver 1,860 g 1-(4-acetylaminophenyl)-2-chlor-l--propanon som farveløse krystaller. Det øverste lag i reaktionsblandingen, filtratet dannet under opsamling af 15 krystallerne samt moderluden fra omkrystallisationen forenes og ekstraheres med 50 ml methylenchlorid i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 50 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Omkrystallisation af remanensen fra ethanol giver 20 1,434 g 1-(4-acetylaminophenyl)-2-chlor-l-propanon. Moder luden koncentreres under formindsket tryk, og remanensen renses ved søjlechromatografi (silicagel, methylenchlorid og ether). Omkrystallisation fra methanol giver yderligere 0,868 g af det ovenfor anførte produkt. Den samlede mængde 25 produkt er 4,162 g, og det samlede udbytte er 75%. Farveløse krystaller.
Smp.: 123 - 125°C (fra ethanol) IR (KBr): 1690, 1675, 1595, 1540, 1415, 1320, 1360, 1180, 965, 860, 665 cm”1.
30 NMR (CDClg) ϊ 6 1,70 (3H, d, J=7Hz) , 2,18 (3H, s), 5,18 (IH, q, J=7Hz), 7,63 (2H, d, J=9Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,8 - 8,1 (IH, bred s).
Por CllH12ClN02! 35 Beregnet: C: 58,54; H: 5,36; Cl: 15,71; N: 6,21%.
Fundet: C: 58,59; H: 5,40; Cl: 15,63; N: 6,23%.
0 43
DK 163056 B
Eksempel 72
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-(4-acetylaminophenyl)-2-hydroxy-l-propa-nondimethylacetal som et glasagtigt stof ud fra l-(4-ace-5 tylaminophenyl)-2-chlor-l-propanon. Uden rensning anvendes råproduktet til omsætningen beskrevet i eksempel 73.
NMR (CDC13) : £ 0,95 (3H, d, J=7Hz), 2,14 (3H, s), 2,94 (IH, bred s), 3,21 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,10 (IH, g, J=7Hz), 10 7,37 (2H, d, J=8Hz) , 7,51 (2H, d, J=8Hz), 8,93 (IH, bred s).
Eksempel 73
Al 1-(4-acetylaminophenyl)-2-hydroxy-l-propanon-15 dimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 72 opløses i 5 ml pyridin og der tilsættes 0,60 ml (0,89 g) methan-sulfonylchlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen afkøles med is, og der tilsættes 30 ml vand. Temperaturen føres tilbage til stue-20 temperatur λog blandingen omrøres i 10 minutter og ekstra-heres med 20 ml ethylacetat fire gange. Ekstrakterne tørres ved successivt at tilsætte vandfrit natriumsulfat og vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi (Flo-25 risil, methylenchlorid og diethylether) til dannelse af 1,537 g 1-(4-acetylaminophenyl)-2-methansulfonyloxy-l--propanondimethylacetal som et farveløst glasagtigt stof. Udbytte: 93% (ud fra 1-(4-acetylaminophenyl)-2-chlor-l--propanon].
30 IR (KBr): 1675, 1610, 1540, 1350, 1175, 915, 525 cm-1.
NMR (CDC13): 6 1,14 (3H, d, J=7Hz), 2,52 (3H, s) , 3,08 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,94 (IH, q, J=7Hz), 35 7,36 ( 2H, d, J=9Hz) , 7,54 (2H, d, J=9Hz), 8,52 (IH, bred s).
0 44
DK 163056 B
Eksempel 74 På samme måde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1- (4-fluorphenyl) -2-hydroxy-l-propanondimethyl-acetal som en svagt gul olie ud fra 1-(4-fluorphenyl)-2-5 -brom-l-propanon. Uden rensning anvendes dette produkt til omsætningerne beskrevet i eksempel 70 og 76.
IR (ren): 2975, 2937, 1610, 1512, 1230, 1159, 1105, 1053, 982, 839 cm-1.
NMR (CDC13): C 0,93 (3H, d, J=6Hz), 2,53 (IH, 10 bred s), 3,23 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,08 (IH, bred q, J=6Hz), 6,83 - 7,18 (2H, m), 7,32 - 7,60 (2H, m).
15 Eksempel 75
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1—(4-fluorphenyl)-2-methansulfonyloxy--1-propanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 1- (4-chlorphenyl) -2-hydroxy-l-propanondimethylacetal frem-20 stillet ifølge eksempel 74. Udbytte: 82,3% [ud fra l-(4--f luorphenyl)-2-brom-l-propanon].
IR (ren): 2940, 1610, 1512, 1359, 1228, 1180, 1160, 1098, 1067, 1045, 972, 918 cm 25 NMR (CDC13) : 6 1,15 (3H, d, J=6Hz) , 3,06 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,96 (IH, q, J=6Hz), 6,88 - 7,16 (2H, m), 7,32 - 7,58 (2H, m). 1 2 3 4 5 6
Eksempel 76 2 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 frem 3 stilles 1-(4-fluorphenyl) -2-(p-toluensulfonyloxy)-1-pro- 4 panondimethylacetal som farveløse krystaller med et smel 5 tepunkt på 96 til 99°C ud fra 1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy- 6 -1-propanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 74.
DK 163056B
0 45
Udbytte: 76/2% [ud fra 1-(4-fluorphenyl)-2-brom-l-propa- non] .
Smp.: 101°C (fra methanol) IR (KBr): 2948, 1605, 1510, 1360, 1346, 1192, 5 1181, 1090, 1053, 932, 918, 820, 786, 670, 561 cm"1.
NMR (CDC13): 6 1,05 (3H, d, J=6Hz), 2,40 (3H, s), 3,08 (3H, s) , 3,10 (3H, s), 4,93 (IH, q, J=6Hz), 6,82 - 7,08 10 (2H, m) , 7,16 - 7,46 (4H, m) , 7,73 (2H, d, J=8Hz).
For ci8H2iF03S:
Beregnet: C: 58,68; H: 5,75%.
Fundet: C: 58,98; H: 5,96%.
15
Eksempel 77 8,57 g 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanon (US--patentskrift nr. 2.683.738) opløses i 60 ml vandfri dioxan, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen til-20 sættes 13,57 g pyridiniumhydrobromid-perbromid efterfulgt af omrøring i yderligere 1 time. 200 ml af en 3%'s vandig opløsning af natriumbisulfit sættes til blandingen, og efter omrøring ved stuetemperatur i 3 timer filtreres de udfældede krystaller, vaskes med vand og tørres under for-25 mindsket tryk over kaliumhydroxid til dannelse af 11,66 g l-(6-methoxy-2~naphthyl)-2-brom-l-propanon med et smeltepunkt på 73 - 75°C som svagt gule krystaller. Udbytte: 99%.
o
Smp.: 68 - 69 C (fra benzen).
NMR (CDC13): 6 1,90 (3H, d, J=7Hz) , 3,85 (3H, 30 s), 5,36 (IH, q, J=7Hz) , 6,9 - 7,3 (2H, m), 7,5 - 8,1 (3H, m), 8,38 (IH, bred s).
For C,.Ηη,Br0o: 14 13 2
Beregnet: C: 57,35; H: 4,47; Br: 27,26%. 1
Fundet: C: 57,27; H: 4,66) Br: 27,23%.
0 46
DK 163056 B
Eksempel 78 På samme måde som beskrevet i eksempel 3 fremstilles 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-l-propanondi-methylacetal som en farveløs olie ud fra 1-(6-methoxy-2-5 -naphthyl)-2-brom-l-propanon. Udbytte: 100%. Produktet krystalliserer efter rensning ved søjlechromatografi (Florisil, methylenchlorid) og får lov at henstå ved stuetemperatur. Farveløse krystaller.
Smp.: 56 - 59°C.
10 IR (KBr): 3500, 1637, 1610, 1488, 1276, 1215, 1175, 1118, 1106, 1040, 859 cnf1.
NMR (CDC13): S 0,97 (3H, d, J=7Hz), 2,48 (IH, bred s), 3,20 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,14 (IH, q, 15 J=7Hz) , 7,00 - 7,24 (2H, m) , 7,40 - 7,98 (4H, m).
For C16H20O4:
Beregnet: C: 69,54; H: 7,30%.
Fundet: C: 69,25; H: 7,28%.
20
Eksempel 79 På samme måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxy-l--propanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 1—(6— 25 -methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal. Udbytte: 84%.
IR (ren): 1640, 1615, 1492, 1360, 1280, 1182, 901, 820 cm-1.
NMR (CDC13): 6 1,19 (3H, d, J=7Hz), 3,09 30 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,31 (3H, S), 3,87 (3H, s), 5,05 (IH, q, J=7Hz), 7,04 - 7,24 (2H, m), 7,42 - 7,94 (4H, m) .
For C17H2206S: 35 Beregnet: C: 57,61; H: 6,26; S: 9.05%.
Fundet: C: 57,21; H: 6,02; S: 8,85%.
DK 163056B
0 47
Eksempel 80 350 mg natriummetal opløses i 40 ml vandfri methanol, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes 2,93 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-brom-5 -1-propanon efterfulgt af omrøring i 24 timer. Blandingen tilsættes 50 ml vand, hvorpå den ekstraheres med methylen-chlorid (15 ml x 4). Ekstraktet tørres over vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kaliumcarbonat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 2,845 g råprodukt 10 af 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-l-propanondimethyl-acetal. 1,11 g af råproduktet opløses i 3 ml vandfri py-ridin efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes 993 mg d-10-camphersulfonylchlorid, og blandingen omrøres i 40 minutter. Blandingen tilsættes 20 ml 15 vand, hvorpå den ekstraheres med methylenchlorid (10 ml x 3). Ekstraktet tørres ved successiv tilsætning af vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kaliumcarbonat til ekstraktet og koncentrering under formindsket tryk. Remanensolien renses ved søjlechromatografi (Florisil, methylen-20 chlorid) til dannelse af 1,467 g (R)-(+)-1-(6-methoxy-2- -naphthyl) -2- (d-10-camphersulfonyloxy) -1-propanondimethyl-acetal som et farveløst glasagtigt stof. Udbytte: 76,8% [ud fra 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-brom-l-propanon]. Produktet viser sig at være en 1:1 blanding af to diastereo-25 mere ved HPL chromatografi og NMR-spektrum.
1,067 g af det således fremstillede produkt opløses i 4 ml methanol, og opløsningen får lov at henstå i 2 dage ved 2 - 4°C til dannelse af 355 mg farveløse krystaller med et smeltepunkt på 90 - 95°C. Krystallerne 30 omkrystalliseres yderligere fra methanol til dannelse af 220 mg af en af de diastereomere som et rent produkt.
Smp.: 102 - 105°C.
[a]^5 + 32,5° (c=l, chloroform).
IR (KBr): 2950, 1753, 1634, 1611, 1487, 35 1354, 1273, 1219, 1180, 1166, 1068, 1042, 990, 919, 899, 862, 840 cm”1.
0 48
DK 163056 B
NMR (CDC13): 0 0,87 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1.23 (3H, d, J=6Hz), 1,3- 2,7 (7H, m) ,‘ 3,04 (IH, d, J=15Hz), 3.24 (3H, S), 3,35 (3H, s), 3,86 5 (3H, s), 3,86 (IH, d, J=15Hz), 5,15 (IH, q, J=6Hz), 7,04 - 7,26 (2H, m), 7,46 - 7,98 (4H, m).
F°r C26H33°7S:
Beregnet: C: 63,78; H: 6,79; S: 6,55%.
10 Fundet: C: 63,66; H: 7,06; S: 6,57%.
Den anden diastereomer skilles fra blandingen som en farveløs olie ved HPL chromatografi [søjle: Micropora-sil fremstillet af Waters CO.; søjlestørrelse: 7,8 mm x 15 30 cm, fremkalderopløsningsmiddel: hexan / ethylacetat (9:1)1.
[a]^ + 4,2° (c=0,143, chloroform).
IR (KBr): 2950, 1750, 1631, 1608, 1485, 1352, 1271, 1216, 1172, 1062, 20 1040, 985, 914, 895, 855, 810 cm"1.
NMR (CDC13): Q 0,91 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6Hz), 1,3 - 2,7 (7H, m), 3,29 (IH, d, J=15Hz), 3,30 (3H, S), 3,42 (3H, s), 3,74 25 (IH, d, J=15Hz) , 3,96 (3H, s), 5,20 (IH, q, J=6Hz), 7,10 - 7,30 (2H, m), 7,50 - 8,02 (4H, m).
Eksempel 81 30 1,922 g (5,000 millimol) 1-(4-chlorphenyl)-2-(p- -toluensulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal og 500 mg (5,00 millimol) kalciumcarbonat opvarmes under omrøring ved 110°C (badtemperatur) i 3 dage i en blanding af dimethyl formamid og vand (4:1 baseret på vægt). Gængs op-35 arbejdning som beskrevet i eksempel 36 giver 337 mg af en 0 49
DK 163056 B
farveløs olie. Olien viser sig at indeholde 238 mg methyl--a-(4-chlorphenyl)propionat ved NMR-spektroskopi. Udbytte: 12,0%.
5 Eksempel 82
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l-propanondime-thylacetal som en farveløs olie ud fra 1-(4-chlorphenyl)--2-brom-l-propanon. Uden yderligere rensning anvendes dette 10 produkt i reaktionen i eksempel 83.
IR (ren): 3450, 2975, 2930, 1600, 1492, 1398, 1108, 1095, 1052, 1016, 980, 829, 743 cm”1.
15 Eksempel 83 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 fremstilles 1-(4-chlorphenyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-pro-panondimethylacetal som hvide krystaller med et smeltepunkt på 76 til 77°C ud fra 1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-20 -l-propanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 82.
Udbytte: 86% [ud fra 1-(4-chlorphenyl)-2-brom-l-propanon].
Smp.: 78 - 79°C (fra methanol) IR (KBr): 2945, 1601, 1493, 1364, 1347, 1195, 1188, 1094, 1057, 1110, 25 936, 919, 822, 789, 669, 565 cm”1.
NMR (CDC13): 5 1,05 (3H, d, J=6Hz), 2,40 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,93, (IH, q, J=6Hz), 7,25 (4H, s), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 30 7,76 (2H, d, J=8Hz) .
For c;l8H21S03C1:
Beregnet: C: 56,17; H: 5,50; Cl: 9,21; S: 8,33%.
Fundet: C: 56,22; H: 5,48; Cl: 9,13; S: 8,32%.
35 o
DK 163056 B
50
Eksempel 84 På samme måde som beskrevet i eksempel 71 fremstilles 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-2-chlor-l-pro-panon som farveløse krystaller i et udbytte på 89% ud fra 5 2-phenyl-l-isoindolinon og a-chlorpropionylchlorid.
Eksempel 85 På samme måde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-2-hydroxy-l-10 -propanondimethylacetal ud fra 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)- phenyl]-2-chlor-l-propanon i et udbytte på 83% som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 130 til 135°C.
IR (KBr) 3530, 1680, 1515, 1385, 1310, 1120, 1045, 740 cm 13 NMR (CDC13) S 0,96 (3H, d, J=7Hz), 2,36 (IH, bred s), 3,20 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,10 (IH, bred q, J=7Hz), 4,80 (2H, s), 7,4-7,6 (5H, m) , 7,8-8,0 (3H, m).
“ For C19H21N04:
Beregnet: C: 69,70; H: 6,47; N: 4,28%.
Fundet: C: 69,63; H: 6,49; N: 4,21%.
Eksempel 86 25 På samme måde som beskrevet i eksempel 73 fremstil les 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-2-methansulfonyloxy--1-propanondimethylacetal i et udbytte på 95% som farveløse krystaller ud fra 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-2-hy-droxy-l-propanondimethylacetal og methansulfonylchlorid.
30 IR (KBr): 1695, 1520, 1390, 1350, 1340, 1175, 975, 910, 740 cm-1.
NMR (CDC13): & 1,20 (3H, d, J=7Hz), 3,11 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,00 (IH, q, J=7Hz), 7,4-7,6 35 (5H, m) , 7,8-8,0 (3H, m) .
0 51
DK 163056 B
Eksempel 87 På samme måde som beskrevet i eksempel 48 fremstilles methyl-a-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionat i et udbytte på 861 som farveløse krystaller ud fra l-[4-(l-oxo-5 -2-isoindolinyl) phenyl] -2-methansulfonyloxy-l-propanondime- thylacetal.
Eksempel 88
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 10 fremstilles 1- (4-biphenylyl)-2-hydroxy-l-propanondimethyl- acetal som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 78,5 til 80°C i et udbytte på 95% ud fra 1-(4-biphenylyl)-2--brom-l-propanon.
Smp. : 78,5-80°C (fra ether/n-hexan).
15 NMR (CDC13): b 1,00 (3H, d, J=7Hz) , 2,44 (IH, d, J=3,1Hz), 3,23 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,12 (IH, q, d, J=7Hz, 3,1Hz), 7,2-7,7 og 7,55 (m og s, 9H).
IR (KBr): 1118, 1102, 1045, 1007, 979, 838, 20 770, 735, 695 cm"1.
For c17H2o°3:
Beregnet: C: 74,97; H: 7,40%.
Fundet: C: 74,88; H: 7,27%. 1 2 3 4 5 6 35
Eksempel 89 2 På samme måde som beskrevet i eksempel 7 fremstil 3 les 1-(4-biphenylyl)-2-methansulfonyloxy-l-propanondime- 4 thylacetal som en farveløs olie ud fra 1-(4-biphenylyl)- 5 -2-hydroxy-l-propanondimethylacetal. Uden rensning anvendes 6 dette produkt i reaktionen ifølge eksempel 90.
IR (ren): 1490, 1357, 1335, 1177, 1123, 1100, 1065, 1045, 971, 916, 847, 811, 773, 753, 740, 702, 538, 527 cm"1.
0 52
DK 163056 B
NMR (CDC13): i 1,21 (3H, d, J=7Hz), 3,03 (3H, S), 3,24 (3H, s), 3,31 (3H, s), 5,01 (IH, q, J=7Hz), 7,1-7,7 (m) - 7,56 (s) totalt 9H.
5
Eksempel 90 På samme måde som beskrevet i eksempel 21 fremstilles methyl-α-(4-biphenylyl)propionat som en farveløs olie ud fra 1-(4-biphenylyl)-2-methansulfonyloxy-l-propa-10 nondimethylacetal fremstillet i eksempel 89. Udbytte: 80,5% [ud fra 1-(4-biphenylyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylace-tal] .
NMR (CDC13): 6 1/47 (3H, d, J=7Hz), 3,55 (3H, s), 3,68 (IH, q, J=7Hz), 7,1-7,56 (9H, m) . 15 IR (ren): 1741, 1490, 1215, 1167, 765, 701 cm'"1.
Eksempel 91
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 57 fremstilles methyl-a-(4-biphenylyl)propionat ud fra 1—(4— 20 -biphenylyl)-2-methansulfonyloxy-l-propanondimethylacetal fremstillet i eksempel 89. Udbytte: 68% [ud fra 1-(4-biphenylyl) -2-hydroxy-l-propanondimethylacetal].
Eksempel 92 25 Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1,l-dimethoxy-2-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalen ud fra 2-brom-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthaien. Dette produkt anvendes uden rensning i reaktionen vist i eksempel 93.
30 IR (ren): 1138, 1080, 1058, 767 cm”1.
Eksempel 93 På samme måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1,l-dimethoxy-2-methansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-35 naphthalen som farveløse krystaller med et smeltepunkt på o
DK 163056 B
53 113 til 114,5°C ud fra 1,l-dimethoxy~2-hydroxy-l,2,3,4--tetrahydronaphthalen fremstillet ifølge eksempel 92. Udbytte: 46,5% [ud fra 2-brom-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaph-thalen].
5 Smp.: 113-114,5°C (fra methylenchlorid/- diethylether/n-hexan) IR (KBr): 1361, 1340, 1206, 1175, 1141, 1033, 1060, 1050, 981, 959, 949, 917, 847, 781, 768, 625, 546, 530, 510 cm"1.
10 NMR (CDC13): 6 2,37 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,43 (3H, s), 5,27 (IH, t, J=3Hz), 7,17 (3H, m), 7,63 (IH, m).
For c13h18°5S: 15 Beregnet: C: 54,53; H: 6,34; S: 11,20%.
Fundet: C: 54,73; H: 6,36, S: 11,10%.
Eksempel 94
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 54 20 fremstilles methyl-indan-l-carboxylat ud fra 1,1-dimethoxy--2-methansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen. Udbytte: 4%.
Eksempel 95 25 På samme måde som beskrevet i eksempel 58 fremstil les methyl-a-phenylpropionat i et udbytte på 51,4% ud fra l-phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal og tinchlorid. 1 2 3 4 5 6
Eksempel 96 2 På samme måde som beskrevet i eksempel 77 fremstil 3 les 2-brom-l-(4-difluormethoxyphenyl-l-propanon som en far 4 veløs olie ud fra 1-(4-difluormethoxyphenyl)-1-propanon.
5 NMR (CDC13): £> 1,92 (3H, d, J=7Hz) , 5,23 (IH, q, 6 J=7Hz), 6,58 (IH, t, J=72Hz), 7,15 (2H, d, J=9Hz), 8,00 (2H, d, J=9Hz).
0 54
DK 163056 B
Eksempel 97
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal som en farveløs olie ud fra 2-brom-l-(4-di-5 f luormethoxyphenyDpropanon.
IR (ren): 3600-3200, 1515, 1385, 1230, 1130, 1050, 840 cm-1.
NMR (CDC13): S 0,95 (3H, d, J=7Hz), 2,37 (IH, d, J=3Hz), 3,23 (3H, s), 3,33 (3H, s), 10 4,10 (IH, dq, J=3 og 7Hz), 6,52 (IH, t, J=74Hz), 7,10 (2H, d, J=9Hz), 7,49 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 98 15 På samme måde som beskrevet i eksempel 7 fremstil les 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-l-propa-nondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 1-(4-difluormethoxyphenyl) -2-hydroxy-l-propanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 97. Udbytte: 55% [ud fra 1-(4-difluor-20 methoxyphenyl)-1-propanon].
IR (ren): 1515, 1360, 1235, 1180, 1130, 1100, 1070, 1045, 975, 920, 540, 530 cm”1. NMR (CDC13): S 1,18 (3H, d, J=7Hz), 3,09 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,18 (3H, s), 4,98 (IH, 25 q, J=7Hz) , 6,53 (IH, t, J=74Hz) , 7,10 (2H, d, J=9Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 99 30 På samme måde som beskrevet i eksempel 77 fremstil les 2-brom-l-(4-difluormethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon som en farveløs olie ud fra 1-(4-dif luormethoxyphenyl)-3-methyl--1-butanon.
IR (ren): 1690, 1605, 1230, 1120, 1055 cm”1.
35
DK 163056B
0 55 NMR (CDC13): <8 1,02 (3H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, d, J=7Hz), 2,1-2,8 (IH, m), 4,85 (IH, d, J=9Hz) , 6,60 (IH, t, J=74Hz) , 7,18 (2H, d, J=9Hz), 8,03 (2H, d, 5 J=9Hz).
Eksempel 100
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1- (4-difluormethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-10 -1-butanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 2-brom--1-(4-difluormethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon.
IR (ren): 3600-3300, 1515, 1390, 1230, 1130, 1050 cm"1.
NMR (CDC13): <S 0,69 (3H, d, J=6Hz), 0,88 (3H, d, 15 J=6Hz), 1,2-1,7 (IH, m), 2,50 (IH, d, J=3Hz), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,70 (IH, dq, J=3 og 6Hz), 6,50 (IH, t, J=74Hz), 7,07 (2H, d, J=9Hz), 7,52 (2H, d, J=9Hz).
20
Eksempel 101 På samme måde som beskrevet i eksempel 13 fremstilles 1- (4-difluormethoxyphenyl) -2-methansulfonyloxy-3-me-thyl-l-butanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 1-25 - (4-dif luormethoxyphenyl) -2-hydroxy-3-methyl-l-butanondi- methylacetal.
Udbytte: 76% [fra 1-(4-difluormethoxyphenyl)-3- -methyl-l-butanon].
Ved henstand ved lav temperatur, krystalliserer det-30 te produkt.
Smp.: 60-61°C.
IR (KBr): 1515, 1350, 1230, 1180, 1145, 1080, 1055, 1035, 975 cm"1.
NMR (CDC13): 8 0,67 (3H, d, J=6Hz), 0,91 (3H, d, 35 J=6Hz), 1,4-1,9 (IH, m), 3,17 (3H, s), 0 56
DK 163056 B
3,19 (3H, s), 3,22- (3H, s), 4,75 (IH, d, J=4Hz), 6,50 (IH, t, J=74Hz), 7,08 (2H, d, J=9Hz), 7,50 (2H, d, J=9Hz).
5
Eksempel 102
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 54 fremstilles methyl-a-( 4-dif luormethoxyphenyDpropionat i et udbytte på 51¾ ud fra 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-methansul-10 fonyloxy-l-propanondimethylacetal fremstillet i eksempel 98.
IR (ren): 1745, 1515, 1385, 1230, 1160, 1130, 1050 cm-1.
NMR (CDC13): & 1/46 (3H, d, J=7Hz), 3,61 (3H, s), 3,67 (IH, q, J=7Hz), 6,43 (IH, t, 15 J=74Hz), 7,02 (2H, J=9Hz), 7,26 (2H, J=9Hz).
Eksempel 103 0,368 g 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-methansulfo-20 nyloxy-3-methyl-l-butanondimethylacetal og 0,100 g calcium-carbonat opvarmes under tilbagesvaling i 3 ml af et blandet opløsningsmiddel af vand og methanol (3:7 efter vægt) i 18 dage. Gængs oparbejdning efterfulgt af chromatografisk separation giver 0,132 g methyl-a-(4-difluormethoxyphenyl)-25 isovalerat som en farveløs olie. Udbytt: 51%.
NMR (CDC13): & 0,71 (3H, d, J=7Hz), 1,02 (3H, d, J=7Hz), 2,0-2,5 (IH, m), 3,14 (IH, d, J=llHz), 3,63 (3H, s), 6,47 (IH, t, J=74Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 7,31 30 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 104 I 3 ml af et blandet opløsningsmiddel af vand og DMF (1:4 efter vægt), opvarmes 0,368 g 1-(4-difluormethoxy-35 phenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-butanon og 0,100 g 0 57
DK 163056 B
calciumcarbonat ved 110°C i 12 dage, hvorpå der tilbagesvales i 3 dage. Efter gængs oparbejdning og adskillelse fås der 78 mg methyl-α-(4-difluormethoxyphenyl)isovalerat. Udbytte: 30%.
5
Eksempel 105 230 mg natriummetal opløses i 3 ml vandfri methanol. Opløsningen tilsættes en vandfri methanolopløsning (2 ml) af 1,43 g 2-brom-l- (4-ethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon.
10 Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 timer, derpå ved 50°C i 45 minutter. Gængs oparbejdning giver 1,344 g af et råprodukt af 1-(4-ethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methy1-1--butanondimethylacetal som et farveløst, uden yderligere rensning, olieagtigt stof. Råproduktet underkastes reaktio-ig nen i eksempel 106.
IR (ren): 3600-3300, 1610, 1515, 1485, 1400, 1250, 1175, 1115, 1050, 990, 925, 840, 810 cm"”1.
NMR (CDC13): & 0,68 (3H, t, J=6Hz), 0,87 (3H, 20 d, J=6Hz) , 1,39 (3H, t, J=7Hz) , 1,2-1,7 (IH, m), 2,50 (IH, d, J=3Hz), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,68 (IH, dd, J=3 og 5Hz), 4,01 (2H, q, J=7Hz) , 6,82 (2H, d, J=9Hz), 7,37 25 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 106 På samme måde som beskrevet i eksempel 13 fremstilles 1-(4-ethoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-buta-30 nondimethylacetal som farveløse krystaller ud fra 1—(4— -ethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-l-butanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 105. Udbytte: 62% [ud fra 2-brom--1-(4-ethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon].
Smp.: 83-87°C.
35 IR (KBr): 1610, 1335, 1260, 1245, 1175, 955, 850, 840 cm"1.
DK 163056B
0 58 NMR (CDC13): S 0,71 (3H, d, J=6Hz) , 0,94 (3H, d, J=6Hz), 1,40 (3H, t, J-7Hz), 1,5-1,9 (IH, m), 3,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,02 5 (2H, q, J-7Hz), 4,57 (IH, d, J=3Hz), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 107 10 I 7 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 ef ter vægt), opvarmes 724 mg 1-(4-ethoxyphenyl)-2-methansul-fonyloxy-3-methyl-l-butanondimethylacetal og 200 mg calcium-carbonat under tilbagesvaling i 11 timer. Efter gængs oparbejdning og rensning fås der 467 mg methyl-α-(4-ethoxyphe-15 nyl)isovalerat som en farveløs olie. Udbytte: 99%.
Kp.: 160°C (badtemperatur)/17 torr.
NMR (CDC13): 6 0,70 (3H, d, J=6Hz), 1,01 (3H, d, J=6Hz), 1,38 (3H, t, J=7Hz), 2,0-2,6 (IH, m), 3,07 (IH, d, J=10Hz), 3,30 20 (3H, s), 3,97 (2H, q, J=7Hz) , 6,80 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (2H, d, J=9Hz).
For C14H20°3:
Beregnet: C: 71,16? H: 8,53%.
Fundet: C: 70,93, H: 8,52%.
25
Eksempel 108 På samme måde som beskrevet i eksempel 105 fremstilles 2,58 g af råproduktet af l-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy--3-methyl-l-butanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 30 2,71 g 2-brom-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon og un derkastes reaktionen i eksempel 109 uden rensning.
IR (ren): 3600-3300, 1615, 1515, 1255, 1175, 1115, 1045, 840 cm”1.
NMR (CDC13): 6 0,70 (3H, d, J=6Hz), 0,87 (3H, d, 35 J=6Hz), 1,2-1,7 (IH, m), 2,53 (IH, o
DK 163056B
59 bred s), 3,33 (3H,-s) , 3,34 (3H, s), 3,69 (IH, d, J=5Hz), 3,78 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (2H, d, J=9Hz).
5
Eksempel 109 2,58 g 1-(4-methoxyphenyl) -2-hydroxy-3-methyl-l--butanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 108 opløses i 5 ml vandfri pyridin, og opløsningen omrøres under 10 isafkøling. Opløsningen tilsættes 2,00 g methansulfonsyrean- hydrid, og blandingen omrøres i 4 timer under isafkøling, derpå i 2 timer ved stuetemperatur. Blandingen tilsættes 20 ml vand, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og ekstraheres med 20 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrak-15 terne vaskes med 5 ml vand i alt to gange og tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens renses ved søjlechromatogra-fi (Florisil, methylenchlorid) til dannelse af 3,10 g l-(4--me thoxypheny1)-2-methansu1fonyloxy-3-methyl-1-butanondi-20 methylacetal som en farveløs olie (ved henstand ved stuetemperatur krystalliserer forbindelsen). Udbytte: 93% [ud fra 2-brom-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-butanon] .
Smp.: 71,5-73°C.
IR (KBr): 1620, 1525, 1355, 1260, 1180, 1105, 25 1055, 980, 970, 960, 945, 865, 850 cm”1.
NMR (CDC13)s 6 0,69 (3H, d, J=6Hz) , 0,89 (3H, d, J=6Hz), 1,5-1,9 (IH, m), 3,14 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,72 (IH, d, J=4Hz), 6,82 (2H, d, 30 J=9Hz) , 7,36 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 110 På samme måde som beskrevet i eksempel 107 fremstilles methyl-a-(4-methoxyphenyl)isovalerat som en farveløs 35 olie ud fra 1-(4-methoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl--1-butanondimethylacetal. Udbytte: 94%.
DK 163056B
0 60 IR (ren): 1740, 1515, 1255, 1160, 1040, 830 cm-1.
NMR (CDC13): £ 0,70 (3H, d, J=6Hz), 1,00 (3H, d, J=6Hz), 2,0-2,6 (IH, m), 3,08 (IH, d, J=10Hz), 3,63 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5 6,80 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 111
Til en omrørt suspension af 0,65 g natriumhydrid 10 (55% i mineralolie) i vandfri tetrahydrofuran (10 ml) sæt tes 2,7 ml ethylenglycol under isafkøling. Efter omrøring i 40 minutter ved stuetemperatur tilsættes reaktionsblandingen 2,71 g 2-brom-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon, og blandingen omrøres i 12 timer ved 60°C. Efter tilsætning af 15 50 ml vand ekstraheres reaktionsblandingen med 30 ml methy- lenchlorid i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens underkastes søjle- chromatografi (Florisil, methylenchlorid) til dannelse af 20 719 mg 2-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon- ethylenacetal som en farveløs olie. Udbytte: 29%.
IR (ren): 3600-3400, 1620, 1520, 1255, 1175, 1040, 845 cm"1.
NMR (CDC13): b 0,88 (3H, d, J=6Hz) , 0,90 (3H, d, 25 J=6Hz) , 1,2-1,.7 (IH, m) , 2,55 (IH, bred d, J=5Hz), 3,5-4,2 (5H, m), 3,77 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,36 (2H, d, J=9Hz). 1 2 3 4 5 6
Eksempel 112 2 På samme måde som beskrevet i eksempel 13 fremstil 3 les 1-(4-methoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-buta- 4 nonethylenacetal som farveløse krystaller ud fra 2-hydroxy- 5 -1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanonethylenacetal. Udbyt- 6 te: 78%.
0 61
DK 163056 B
Snip.: 82-83°C.
IR (KBr): 1610, 1510, 1335, 1250, 1170, 1050, 970, 940, 930, 815 cnf1.
NMR (CDC13): b 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,5-1,9 (IH, 5 m), 2,99 (3H, s), 3,6-4,2 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,67 (IH, d, J=4Hz), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,34 (2H, d, J=9Hz).
10 Eksempel 113 I 5 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 efter vægt), opvarmes 495 mg 1-(4-methoxyphenyl)-2-methansul-fonyloxy-3-methyl-l-butanonethylenacetal og 150 mg calcium-carbonat under tilbagesvaling i 148 timer. Efter gængs op-15 arbejdning efterfulgt af søjlechromatografisk rensning fås der 307 mg 2-hydroxyethyl-a-(4-methoxyphenyl) isovalerat som en farveløs olie. Udbytte: 81%.
IR (ren): 3600-3200, 1735, 1610, 1510, 1255, 1170, 1160, 1035, 830 cm"1.
20 NMR (CDC13): b 0,70 (3H, d, J=7Hz) , 1,03 (3H, d, J=7Hz), 2,0-2,5 (IH, m), 2,27 (IH, bred s), 3,13 (IH, d, J=10Hz), 3,5--3,8 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,0-4,3 (2H, m), 6,81 (2H, d, J=9Hz), 7,21 25 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 114 350 mg l-phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanon-· dimethylacetal og 0,20 ml trimethylsilyltrifluormethansul-^ fonat omrøres i 1 ml orthomyresyretrimethylester ved 65°C i 9 timer. Efter gængs oparbejdning viser GLC analyse på samme måde som beskrevet i eksempel 57, at der fås et udbytte på 50,5% methyl-a-phenylpropionat.
35
DK 163056 B
0 62
Eksempel 115 På samme måde som beskrevet i eksempel 58 fremstilles methyl-a-phenylpropionat i et udbytte på 80% ud fra 1--phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal og 5 ferrichlorid.
10 15 20 25 30 35 0 63
DK 163056 B
Eksempel 116 På samme måde som beskrevet i eksempel 80 fremstilles 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -2- (iJ-10-kamfersulfonyloxy) -1--propanondimethylacetal som en blanding af to diastereomere 5 ud fra ϋ-10-kamfersulfonylchlorid og 1-(6-methoxy-2-naphthyl)--2-hydroxy-l-propanondimethylacetal. Blandingen omkrystalliseres to gange fra methanol til dannelse af en af de diastereomere (smeltepunkt: 93-96°C, [a]^ -32,2° (c = 0,801, chloroform)) som farveløse pladelignende krystaller. Dette pro-10 dukt stemmer fuldstændigt overens med en af de diastereomere af 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(d-10-kapf ersulfonyloxy)-1--propanondimethylacetal, som er fremstillet i eksempel 80 ([a]« +32,5° (c = 1, chloroform)) i IR og NMR spektraldata.
Udgangsmaterialet £-10-kamfersulfonyl fremstilles 22 15 ud fra kommercielt ammonium-^-10-kamfersulfonat ([a]p -18,4° (c = 5,3, vand)) og thionylchlorid ifølge fremgangsmåden beskrevet i H. Sutherland og R.L. Shriner, J. Am. Chem. Soc., 58, 62 (1936).
[a]^ -32,3 (c = 1,36, chloroform) 20 smp. t 58-64°C.
Eksempel 117 555 mg af diastereoroeren af 1-(6-methoxy-2-naphthyl)--2- (<£-10-kamfersulfonyloxy) -1-propanondimethylacetal, som er 25 isoleret i eksempel 116, omsættes på samme måde som beskrevet eksempel 56 til dannelse af 249 mg methyl-(+)-a-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionat. Udbytte: 90%. [a]j^ +75,0° (c = 0,949, chloroform). Produktets IR og NMR spektraldata stemmer overens med data fra produktet fremstillet ifølge ek-30 sempel 56.
Eksempel 118 799 mg 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-l-propa-nondimethylacetal opløses i 3 ml vandfrit pyridin, og opløs-35 ningen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes o
DK 163056 B
64 833 mg p-toluensulfonylchlorid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 dage. Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen ekstraheres med 3 successive 10 ml portioner methy-lenchlorid. Ekstrakterne tørres over vandfrit magnesiumsul-5 fat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens renses ved søjlechromatografi (silicagel, methy-lenchlorid) til dannelse af 1,019 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)--2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal som en farveløs olie.
10 Udbytte: 81,9% IR (ren): 1612, 1489, 1360, 1278, 1192, 1178, 899, 560 cm NMR (CDC13): 6 1,13 (3H, d, J=7 Hz), 2,40 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,88 15 (3H, s), 5,04 (IH, q, J=7 Hz), 7,0 - 7,9 (10H, m).
Eksempel 119
Til en opløsning af 132 mg metallisk natrium i 20 5 ml vandfri methanol sættes 879 mg 1-(6-methoxy-2-naphthyl)- -2-brom-l-propanon. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 7 timer. Der tilsættes 20 ml vand, og blandingen ekstraheres med 3 successive 10 ml portioner methylenchlorid. Der tilsættes 2 dråber pyridin til ekstrakterne, og blandingen 25 tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres derefter under formindsket tryk til dannelse af den rå 1-(6-methoxy-2--naphthyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal. Uden rensning opløses råproduktet i 2 ml vandfri pyridin, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes 30 0,60 ml benzensulfonylchlorid, og blandingen omrøres i 20 ti mer. Der tilsættes 10 ml vand, og blandingen ekstraheres med 3 successive 10 ml portioner methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige 35 remanens renses ved søjlechromatografi (silicagel, methy- o
DK 163056 B
65 lenchlorid) til dannelse af 1,024 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)--2-benzensulfonyloxy-l-propanondimethylacetal som en farveløs olie. Udbyttet af produktet er 82,0% baseret på l-(6-methoxy--2-naphthy1)-2-brom-1-propanon.
5 IR (ren): 1637, 1612, 1488, 1456, 1365, 1278, 1190, 925, 900, 761, 598 cm”1.
NMR (CDC13): i 1,15 (3H, d, J=7 Hz), 3,10 (3H, s), 3,18 (3H, s), 5,08 (IH, q, J=7 Hz), 7,0 - 8,1 (11H, m).
10
Eksempel 120 0,53 ml (0,75 g) iodtrimethylsilan sættes til 10 ml methylenchlorid under argon og omrøres ved stuetemperatur.
10 ml af en vandfri methylenchloridopløsning af 1,074 g l-(6-15 -methoxy-2-naphthyl)-2- (p-toluensulfonyloxy)-1-propanondi- methylacetal sættes til opløsningen i løbet af 20 minutter, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 40 minutter.
Der tilsættes 20 ml af en 20%'s vandig opløsning af natrium-thiosulfat, og blandingen omrøres natten over. Det organiske 20 lag vaskes med 5 successive 20 ml portioner af den samme na-triumthiosulfatopløsning som omtalt ovenfor, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi (silicagel, chloroform) til dannelse af 495 mg methy1-a-(6-methoxy-2-25 -naphthyl)propionat. Udbytte: 81%. NMR spektraldata for produktet stemmer fuldstændigt overens med data fra produktet fremstillet ifølge eksempel 54. 1 35

Claims (5)

  1. 5 OR3 0S02~R5 1 1 1 Ar - C - CH - R1 (II) OR4 10 i hvilken Ar betyder phenyl, 4-X1-phenyl, hvor X1 er chlor, fluor, isobutyl, tert.butyl, phenyl, acetamino, methoxy, difluormethoxy, ethoxy eller l-oxo-2-isoindolyl, eller 2-thienyl eller 6-methoxy-2-naphthyl, R1 betyder hydrogen 15 eller lavere alkyl, eller Ar og R1 kan sammen med de car-bonatomer, hvortil de er bundet, danne en indanyl- eller tetrahydronaphthalengruppe, R3 og R4 betyder hver især en lavere alkylgruppe eller betyder tilsammen en alkylengruppe med 2-6 carbonatomer, og R5 betyder lavere alkyl, lavere 20 halogenalkyl, phenyl, lavere alkylphenyl, halogenphenyl, d-eller 1-10-camphoryl, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen O X
  2. 25 II, Ar - C - CH - R1 (V) hvor X betyder et halogenatom, og Ar og R1 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et alkalimetalalkoxid med 30 formlen R30M hvor M betyder et alkalimetal, og R3 har den ovenfor anførte 35 betydning, i nærværelse af en alkohol med formlen R30H DK 163056 B 67 hvor R3 har den ovenfor anførte betydning, eller forbindelsen med formlen (V) omsættes med et alkalimetalalkoxid med formlen
  3. 5 R30M hvor R3 og M har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en epoxyforbindelse med formlen
  4. 10 OR3 I . Ar - C - CH - R1 (VII) \ / 0 15 hvor Ar, R1 og R3 har den ovenfor anførte betydning, hvorpå epoxyforbindelsen omsættes med en alkohol med formlen R40H 20 hvor R4 har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af et alkalimetalalkoxid med formlen R4OM 25 hvor R4 har den ovenfor anførte betydning, og M betyder et alkalimetal, eller forbindelsen med formlen (V) omsættes med en alkylenglycol, og (b) den fremkomne forbindelse med formlen 30 OR3 OH 1 1 Ar - C - CH - R1 (VI)
  5. 35 OR4 hvor Ar, R1, R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen DK 163056 B 68 R5 - S02 - Hal eller (R5-S02)20 hvor R5 har den ovenfor anførte betydning, og Hal betyder 5 et halogenatom.
DK055790A 1980-09-11 1990-03-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-sulfonyloxyketonacetaler DK163056C (da)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12535580 1980-09-11
JP55125355A JPS5750956A (en) 1980-09-11 1980-09-11 Alpha-sulfonyloxyalkanophenone acetal
JP55143042A JPS5767535A (en) 1980-10-15 1980-10-15 Preparation of alpha-aromatic group substituted alkanecarboxylic acid
JP14304280 1980-10-15
JP55157049A JPS5798232A (en) 1980-11-10 1980-11-10 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal
JP15704980 1980-11-10
JP1170081A JPS57128661A (en) 1981-01-30 1981-01-30 1-(4-substituted aminophenyl)-2-oxy-1-alkanone acetal
JP1170081 1981-01-30
JP9097981A JPS5810537A (ja) 1981-06-15 1981-06-15 α−芳香族基置換アルカン酸類の製造方法
JP9097981 1981-06-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK55790D0 DK55790D0 (da) 1990-03-02
DK55790A DK55790A (da) 1990-03-02
DK163056B true DK163056B (da) 1992-01-13
DK163056C DK163056C (da) 1992-06-15

Family

ID=27519313

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK396581A DK161020C (da) 1980-09-11 1981-09-08 Fremgangsmaade til fremstilling af med en aromatisk gruppe alfa-substituerede alkancarboxylsyrer eller estere deraf samt forbindelser til brug ved fremgangsmaaden
DK055790A DK163056C (da) 1980-09-11 1990-03-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-sulfonyloxyketonacetaler
DK055690A DK163179C (da) 1980-09-11 1990-03-02 Alfa-hydroxyketonacetaler

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK396581A DK161020C (da) 1980-09-11 1981-09-08 Fremgangsmaade til fremstilling af med en aromatisk gruppe alfa-substituerede alkancarboxylsyrer eller estere deraf samt forbindelser til brug ved fremgangsmaaden

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK055690A DK163179C (da) 1980-09-11 1990-03-02 Alfa-hydroxyketonacetaler

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP0048136B1 (da)
AR (1) AR228067A1 (da)
AU (1) AU599006B2 (da)
CA (1) CA1186318A (da)
DD (1) DD202866A5 (da)
DE (1) DE3174810D1 (da)
DK (3) DK161020C (da)
FI (1) FI73195C (da)
GR (1) GR75077B (da)
HK (1) HK20589A (da)
IE (1) IE53333B1 (da)
IL (3) IL63791A0 (da)
IN (1) IN155107B (da)
MY (1) MY8700825A (da)
NO (1) NO157616C (da)
NZ (1) NZ198271A (da)
PH (3) PH17798A (da)
PL (1) PL133927B1 (da)
PT (1) PT73624B (da)
RO (3) RO86227B (da)
SG (1) SG98187G (da)
YU (2) YU43500B (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2423863A (en) * 1940-11-16 1947-07-15 George F Wales Sheet metal compartment with shelf supports and method of manufacture
IL65629A (en) * 1981-04-30 1987-08-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
FI82680C (fi) * 1981-12-11 1991-04-10 Syntex Pharma Int Framstaellning av - arylalkansyror.
IT1173216B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-idrossiaril-alcanoici
EP0160241B1 (en) * 1984-04-14 1988-11-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing an alpha-aromatic group substituted alkanoic acid derivative
IT1188181B (it) * 1985-07-31 1988-01-07 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi e relativi intermedi
JPS62263153A (ja) * 1986-05-28 1987-11-16 エフ・ホフマン―ラ　ロシユ　アーゲー カルバゾ−ル誘導体
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
EP0380316A3 (en) * 1989-01-25 1990-11-28 Syntex Pharmaceuticals International Limited Preparation of alpha-methylareneacetic acids
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1109200B (it) * 1979-02-20 1985-12-16 Montedison Spa Processo per la preparazione di esteri di acidi arilacetici da alfa-alo-alchilarilchetoni
IE50897B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of alkanoic acids via rearrangement of alpha-haloketals
IL65629A (en) * 1981-04-30 1987-08-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof
FI82680C (fi) * 1981-12-11 1991-04-10 Syntex Pharma Int Framstaellning av - arylalkansyror.

Also Published As

Publication number Publication date
FI73195B (fi) 1987-05-29
RO86227B (ro) 1985-04-02
PH21746A (en) 1988-02-10
AU4588985A (en) 1986-01-02
PH21751A (en) 1988-02-18
NO157616B (no) 1988-01-11
IE812057L (en) 1982-03-11
FI812820L (fi) 1982-03-12
DK163179B (da) 1992-02-03
IL63791A0 (en) 1981-12-31
PT73624A (pt) 1981-10-01
NO813088L (no) 1982-03-12
DE3174810D1 (en) 1986-07-17
DD202866A5 (de) 1983-10-05
EP0048136B1 (en) 1986-06-11
CA1186318A (en) 1985-04-30
IN155107B (da) 1985-01-05
NO157616C (no) 1988-04-20
YU228886A (en) 1988-02-29
PH17798A (en) 1984-12-13
EP0048136A2 (en) 1982-03-24
DK163056C (da) 1992-06-15
DK161020C (da) 1991-10-28
MY8700825A (en) 1987-12-31
EP0151702A3 (en) 1985-10-02
DK161020B (da) 1991-05-21
RO85818A (ro) 1984-11-25
FI73195C (fi) 1987-09-10
RO86227A (ro) 1985-03-15
PT73624B (pt) 1982-11-17
AU599006B2 (en) 1990-07-12
RO82085B (ro) 1983-06-30
IL74744A0 (en) 1985-06-30
GR75077B (da) 1984-07-13
DK55690D0 (da) 1990-03-02
IE53333B1 (en) 1988-10-26
YU45076B (en) 1991-08-31
DK396581A (da) 1982-03-12
EP0048136A3 (en) 1982-10-27
NZ198271A (en) 1985-05-31
DK55790D0 (da) 1990-03-02
HK20589A (en) 1989-03-17
EP0151702B1 (en) 1987-11-25
EP0151702A2 (en) 1985-08-21
SG98187G (en) 1993-02-19
RO85818B (ro) 1984-11-30
PL133927B1 (en) 1985-07-31
YU43500B (en) 1989-08-31
DK55790A (da) 1990-03-02
DK55690A (da) 1990-03-02
YU216181A (en) 1983-12-31
DK163179C (da) 1992-06-22
RO82085A (ro) 1983-07-07
PL232991A1 (en) 1983-01-31
AR228067A1 (es) 1983-01-14
IL74744A (en) 1986-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK163056B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-sulfonyloxyketonacetaler
US4539420A (en) Optically active 1-aromatic-group-substituted-1-alkanones and methods for their manufacture
JP4881298B2 (ja) インデノールエステルまたはエーテルの製造方法
JPS6125012B2 (da)
EP0011279B1 (en) Process for the preparation of aromatically substituted acetic acids
NO172439B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten
IL44859A (en) 4-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl)-coumarin derivatives
US4225704A (en) Preparation of halogenovinyl-substituted tetra-hydrofuran-2-ones
US4992577A (en) Preparation of 3-vinyl-substituted 2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acids and esters and intermediates therefor
US4335057A (en) 4-(2&#39;,2,2&#39;-Trihalogenoethyl)-cyclobutane-1-sulfonic acid salts with optically active bases
US5162577A (en) Process for lithiation of 1,3-bis(trifluoromethyl)benzene
US4234517A (en) 2-(2&#39;,2&#39;-Dihalovinyl)-cyclobutanones and 2-(2&#39;,2&#39;,2&#39;-trihaloethyl)-cyclobutanones
US4663465A (en) Preparation of 2,2-dimethyl-3-aryl-cyclopropanecarboxylic acid and esters and new intermediates therefor
HU182472B (en) Process for preparing 2-phenyl-alkancarboxylic acid derivatives
JPH11171829A (ja) トリ置換安息香酸中間体
US4577025A (en) Method of preparing α-aromatic propionic acids and intermediates thereof
CA1186319A (en) Alphasulfonyloxyketone acetals
EP0209905B1 (en) 1,1-(3-ethylphenyl)phenylethylene and method for its preparation
NO166708B (no) Mellomprodukter ved fremstilling av alkansyrer og estere derav.
US4131747A (en) Process for preparing α-substituted phenylalkanecarboxylic acid
US4927945A (en) Process for preparing diphenyl ethers
FI75336C (fi) Anvaendning av -hydroxyketonacetaler.
KR860000173B1 (ko) α-방향족기 치환 알칸산 및 그 에스테르의 제법
Uemura et al. A new route to epoxides and ketones by m-chloroperbenzoic acid oxidation of β-hydroxyalkyl phenyl selenides and tellurides
HU188108B (en) Process for preparing alkane-carboxylic acids and esters thereof substituted with alpha-aromatic group

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed