FI110000B - Process for obtaining 3- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] -ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro -4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-4-one - Google Patents

Description

110000110000

Menetelmä 3-{2-[4-(6-fluori-bentso[d]isoksatsol-3-yyli)piperidin-1-yyli]-etyyli}- 2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saamiseksi Förfarande för erhallande av 3-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin- 1-yl]-etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on 5Method 3- {2- [4- (6-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- to give pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one Furarande för erhallande av 3- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one 5

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisen 3-{2-[4-(6-fluori-bentso- [d]isoksatsol-3-yyli)piperidin-1-yyli]-etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saamiseksi, yhdisteen, jolla onThe present invention relates to a process for preparing 3- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -2-methyl-6,7,8 , 9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one, to give a compound of

N-OWELL

10 Ί1 i CH3 15 , farmaseuttisia sovellutuksia antipsykoottisista ominaisuuksistaan johtuen.10Ί1 i CH3 15, pharmaceutical applications due to their antipsychotic properties.

Samoin keksinnön kohteena on kaavan II mukainen 3-(2-aminoetyyli)-2-·' 20 metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni ja yleisen kaavan IIIThe invention also relates to 3- (2-aminoethyl) -2- [20-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula II and to the general formula III

; mukaiset tuotteet, jossa Y ja Z ovat poistuvia ryhmiä (projecting groups), kuten ·.· · halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, ja Y ja Z voivat olla keske-nään samat tai erilaisia. Molemmat tuotteet ovat reagoivia välituotteita edellä i.j : mainitussa menetelmässä.; wherein Y and Z are projecting groups, such as halogen or alkyl or arylsulfonyloxy, and Y and Z may be the same or different. Both products are reactive intermediates in the process mentioned above i.j.

0': 250 ': 25

. . O N-O. . O N-O

O -- ---N-'- lr- ^ Y-- ---- - :» CH3 fO - --- N -'- lr- ^ Y-- ---- -: »CH3 f

f·; 30 Z· f; 30 Z

Il IIIIl III

2 1100002 110,000

Tuotteita II ja III, yhdessä joidenkin niiden prekursoreista kanssa, ei ole kuvattu tekniikan alalla.Products II and III, together with some of their precursors, have not been described in the art.

Patenttijulkaisussa EP 196123 kuvataan neljä erilaista menetelmää 3-{2-[4-(6-5 fluoribentso[d]isoksatsol-3-yyli)piperidin-1-yyli]-etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saamiseksi. Kolme näistä koostuu 2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onijärjestelmän muodostuksesta erilaisten kondensointi- ja syklisointimenetelmien avulla. Neljäs menetelmä koostuu 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-bentso-[d]isoksatsolin N-alkylointi-10 reaktiosta 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midine-4-onin tai vastaavien kanssa, joissa on eri poistuvat ryhmät.EP 196123 describes four different processes for 3- {2- [4- (6-5-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -piperidin-1-yl] -ethyl} -2-methyl-6,7,8,9 -tetra-hydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one. Three of these consist of the formation of the 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one system by various condensation and cyclization processes. The fourth process consists of the N-alkylation-10 reaction of 6-fluoro-3- (4-piperidinyl) -benzo [d] isoxazole 3- (2-chloroethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H -pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one or the like having different leaving groups.

Patenttijulkaisuissa ES 2006888 ja ES 2006889 kuvataan menetelmiä, jotka koostuvat isoksatsolirenkaan erityyppisistä lopullisista syklisoinneista.ES 2006888 and ES 2006889 describe methods consisting of various types of final cyclization of an isoxazole ring.

1515

Keksinnön perustana olevien N-alkyyli- tai N-aryylipiperidiinien konstruointi kuvataan kemiallisessa kirjallisuudessa sekä 1,5-dihalogeenipentaanien reaktiolla primääristen amiinien kanssa (J. von Braun, Chem. Ber., 37, 3210 (1904); 39, 4351 (1906); 40, 3914 ja 3930 (1907); 42, 2048 ja 2052 (1909), että 1,5-bis-The construction of the N-alkyl or N-arylpiperidines underlying the invention is described in the chemical literature and by the reaction of 1,5-dihalopentanes with primary amines (J. von Braun, Chem. Ber., 37, 3210 (1904); 39, 4351 (1906); 40, 3914, and 3930 (1907); 42, 2048, and 2052 (1909), that the 1,5-bis

Ml .·' : 20 alkyyli- tai aryylisulfonyylioksipentaanien ja primääristen amiinien reaktiolla (K. Reynolds, J. Amer. Chem. Soc., 72, 1597 (1950)).Ml · ': 20 by reaction of alkyl or arylsulfonyloxypentanes with primary amines (K. Reynolds, J. Amer. Chem. Soc., 72, 1597 (1950)).

« · • · • * · • · · • * ·«• • * * • •

Menetelmä keksinnön kohteena olevan kaavan I mukaisen 3-{2-[4-(6-fluori- « · · bentso[d]isoksatsol-3-yyli)piperidin-1-yyli]-etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro- • · · : 25 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saamiseksi koostuu kaavan II mukaisen 3-(2-aminoetyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin saat-tamisesta reagoimaan yleisen kaavan III mukaisten tuotteiden kanssa, jossa Y ja Z ovat poistuvia ryhmiä, kuten halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksi-: V: ryhmä, jolloin Y ja Z voivat olla keskenään samat tai erilaisia, seuraavan kaavi- 30 on mukaisesti: » · · 3 110000Process for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluoro-2-benzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-6,7 , 8,9-Tetrahydro- · · ·: 4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one consists of 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8 of formula II, On reacting 9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one with products of general formula III wherein Y and Z are leaving groups such as halogen or alkyl or arylsulfonyloxy: group V , where Y and Z may be the same or different from each other, according to the following formula: »· · 3 110000

O N — OO N - O

oöc · 7¾oöc · 7¾

5 Z5 Z

Il IIIIl III

I 7anACHj 15I 7anACHj 15

Reaktio suoritetaan polaarisessa liuottimessa, kuten pienimolekyylimassaises-sa alkoholissa kuten metanoli, etanoli, isopropanoli tai n-butanoli, edullisesti etanolissa, tai polaarisissa aproottisissa liuottimissa kuten asetonitriili, N,N-dimetyyliformamidi tai N-metyylipyrrolidoni, edullisesti asetonitriilissä, orgaani- # · · .·' ; 20 sen emäksen kuten trietyyliamiinin, tai epäorgaanisen emäksen kuten hydrok- : sidin, karbonaatin tai alkalimetallibikarbonaatin läsnä ollessa, lämpötilassa välil- • · : lä 40 ja 120°C, edullisesti noin 80°C:ssa. Saatu kaavan I mukainen tuote eriste- • · · :; tään tavanomaisilla menetelmillä ja puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä.The reaction is carried out in a polar solvent such as a low molecular weight alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol, preferably ethanol, or in polar aprotic solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, preferably acetonitrile. · '; In the presence of a base such as triethylamine, or an inorganic base such as hydroxide, carbonate or alkali metal bicarbonate, at a temperature between 40 and 120 ° C, preferably about 80 ° C. The product of formula I obtained is an insulating material; is purified by recrystallization.

« «· ·«« · ·

I I II I I

: 25 Kaavojen II ja III mukaisia yhdisteitä, jotka ovat välttämättömiä vaaditun menetelmän toteuttamiseen, ei ole kuvattu tekniikan tasolla, ja ne ovat myös keksin-:.**i nön kohteena.The compounds of formulas II and III which are necessary for carrying out the claimed process have not been described in the prior art and are also the subject of the invention.

: V: 3-(2-aminoetyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni : 30 voidaan saada seuraavan synteesikaavion mukaisesti: » * · I M t t 4 110000 c6c 5 3: V: 3- (2-Aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one: 30 can be obtained according to the following synthetic scheme: »* · IM tt 4 110000 c6c 5 3

I'VI'v

: p cCcx Γ oXr: p cCcx Γ oXr

IIII

• « · .·· ·· 20 : Reaktio kloorin korvaamiseksi kaavan IV mukaisessa 3-(2-kloorietyyli)-2- : metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midin-4-onissa (JP 52005797; H. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29 75-98 (1977)) dibentsyyliamiinilla, i jolloin saadaan kaavan V mukainen 3-(2-dibentsyyliaminoetyyli)-2-metyyli-25 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni, suoritetaan sopivassa liuo-ttimessa kuten asetonitriili, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni tai me- • · tanoli, epäorgaanisen emäksen kuten hydroksidin, alkalimetallikarbonaatin tai • · · -bikarbonaatin, tai orgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa, : Y: lämpötilassa välillä 50 ja 100°C, edullisesti välillä 70 ja 90°C. Lisäksi reaktio- : Y 30 väliaineeseen voidaan lisätä alkalimetallijodidia katalysaattoriksi.• · · · · · · 20: Reaction to replace chlorine in 3- (2-chloroethyl) -2-: methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrrole of formula IV -Midin-4-one (JP 52005797; H. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29 75-98 (1977)) with dibenzylamine to give 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl of formula V -25 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one, is carried out in a suitable solvent such as acetonitrile, Ν, Ν-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or • in the presence of an inorganic base such as hydroxide, alkali metal carbonate or • · · bicarbonate, or an organic base such as triethylamine: at a temperature between 50 and 100 ° C, preferably between 70 and 90 ° C. In addition, alkali metal iodide may be added to the reaction medium as a catalyst.

.,..: Kaavan V mukaisen 3-(2-dibentsyyliaminoetyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onin hydrogenointi, jolloin saadaan kaavan II mukainen 3-(2-aminoetyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 5 110000 4-oni, suoritetaan inertissä liuottimessa kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, tai mainittujen alkoholien seos veden kanssa eri suhteissa, lämpötilassa välillä 20 ja 60°C, edullisesti välillä 45 ja 55°C, ja vetypaineessa välillä 101,3 - 2026,5 kPa, vaikka edullisesti hieman ilmakehän painetta korkeammas-5 sa paineessa, Pd/C-katalysaattorin läsnä ollessa osuudessa välillä 5 ja 15 paino-% kaavan V mukaiseen alkutuotteeseen nähden. Kaavojen Vja II mukaiset tuotteet eristetään tavanomaisilla menetelmillä, eivätkä ne vaadi seu-raavaa puhdistusta.., ..: Hydrogenation of 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula V to give 3- (2-Aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-11,000,000 4-one of II is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, or a mixture of said alcohols with water in various ratios, at a temperature between 20 and 60 ° C, preferably between 45 and 55 ° C, and hydrogen pressure between 101.3 and 2026.5 kPa, although preferably slightly above atmospheric pressure, In the presence of Pd / C in a proportion of between 5 and 15% by weight relative to the starting product of formula V. The products of formulas V and II are isolated by conventional methods and do not require subsequent purification.

10 Yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan saada 5-vaiheisen synteesikaa-vion mukaisesti.Compounds of general formula III may be obtained according to a 5-step synthetic scheme.

Kaavan VI mukainen 4-tetrahydropyranokarbonyylikloridi (J. Gibson, J. Chem. Soc., 2525 (1930)) ja kaavan VII mukainen 1,3-difluoribentseeni reagoivat ve- 15 dettömän alumiinitrikloridin läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan Vili mukainen Friedel-Crafts-alkylointituote (2,4-difluorifenyyli)-(tetrahydropyran-4-yyli)-meta-noni, joko sopivassa liuotinväliaineessa kuten dikloorimetaani tai 1,2-dikloori-etaani, tai itse 1,3-difluoribentseeniylimäärän toimiessa liuottimena. Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 40 ja 85°C, edullisesti noin 80°C:ssa. Tuote • · · ·’ ' 20 eristetään tavanomaisilla menetelmillä ja puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä.4-Tetrahydropyranocarbonyl chloride of formula VI (J. Gibson, J. Chem. Soc., 2525 (1930)) and 1,3-difluorobenzene of formula VII are reacted in the presence of anhydrous aluminum trichloride to give Friedel-Crafts of formula VIII. an alkylation product of (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) -methanone, either in a suitable solvent medium such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, or the excess 1,3-difluorobenzene itself acts as a solvent. The reaction is carried out at a temperature between 40 and 85 ° C, preferably at about 80 ° C. The product · · · · '' 20 is isolated by conventional methods and purified by recrystallization.

• · · • · ’·: ' Oksiimi saadaan kaavan Vili mukaisesta yhdisteestä reaktiolla hydroksyyli-amiinihydrokloridin kanssa klassisilla menetelmillä (katso esimerkiksi teosta ··' · "Advanced Organic Chemistry" J. March, 4. painos, s. 406). Kaavan IX mukai- « t · * « · '* * 25 sen (2,4-difluorifenyyli)-(tetrahydropyran-4-yyli)-metanonin oksiimin sin- ja anti-isomeerien 75:25-seos. Tämä isomeerien seos eristetään tavanomaisilla mene- ’; |: telmillä, ja sitä voidaan joko käyttää seuraavassa reaktiossa ennen mainittujen isomeerien edeltävää erotusta, tai päätuote sin-oksiimi voidaan eristää pylväs- ν’.: kromatografialla silikageelillä.The oxime is obtained from a compound of formula Vili by reaction with hydroxylamine hydrochloride by classical methods (see, e.g., ··· Advanced Organic Chemistry, J. March, 4th Ed., P. 406). 75 * 25 mixture of the oxime sin and anti-isomers of (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) -methanone of formula IX. This mixture of isomers is isolated by conventional methods; |, and can either be used in the next reaction before the previous separation of said isomers, or the main product, sinoxime, can be isolated by column chromatography - on silica gel.

30 * » 6 110000 •Cr*“ * ά,30 * »6 110000 • Cr *“ * ά,

VI T VIIVI T VII

0¾ 10 i Vili OXx,0¾ 10 to Vili OXx,

15 | IX15 | IX

N —ON —O

oXx, i *oXx, i *

· ' : 20 N —O· ': 20 N —O

S '7^, OH , i XlS '7 ^, OH, i Xl

:;Γ: 25 N-O:; Γ: 25 N-O

a r z 111 Y, Z = Cl, Br, I, CH3-SO3-, p-CH3-C6H4-S03-Y ja Z ovat keskenään samat tai erilaisia 30 7 110000a r z 111 Y, Z = Cl, Br, I, CH 3 -SO 3, p-CH 3 -C 6 H 4 -SO 3 -Y and Z are the same or different from each other.

Kaavan IX mukaisen oksiimiseoksen tai vastaavan isomeerin syklisointi kaavan X mukaiseksi 6-fluori-3-(tetrahydropyran-4-yyli)bentso[d]isoksatsoliksi suoritetaan sopivassa liuottimessa ja emäksen kuten metanolin, etanolin ja hydroksidin, alkalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin tai muuten tetrahydrofuraanin tai 5 dioksaanin ja alkalimetallihydridin tai alkoksidin läsnä ollessa. On edullista käyttää metanolia ja kaliumhydroksidia. Reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä 50 ja 100°C, edullisesti reaktioseoksen kiehumispisteessä. Kaavan X mukainen tuote eristetään tavanomaisilla menetelmillä. Se on eristettävä alkuperäisen, kaavan IX mukaisen oksiimin ei-reaktiivisesta isomeeristä pylväskromatografi-10 alla silikageelillä, jos lähtöaineena käytettiin oksiimien seosta.The cyclization of an oxime mixture of formula IX or a corresponding isomer to 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole of formula X is carried out in a suitable solvent and a base such as methanol, ethanol and hydroxide, alkali metal carbonate or bicarbonate or otherwise in the presence of dioxane and an alkali metal hydride or alkoxide. It is preferable to use methanol and potassium hydroxide. The reaction is carried out at temperatures between 50 and 100 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture. The product of formula X is isolated by conventional methods. It must be isolated from the non-reactive isomer of the original oxime of Formula IX by column chromatography on silica gel if a mixture of oximes was used as starting material.

Tetrahydropyraniilieetterin avaus kaavan X mukaisessa 6-fluori-3-(tetrahydro-pyran-4-yyli)bentso[d]isoksatsolissa suoritetaan erilaisia reagensseja käyttäen yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden haluttujen Y- ja Z-ryhmien luonteen 15 mukaan. Siten esimerkiksi fosforitribromidi bromivetyhapon tai fosforihapon läsnä ollessa 140°C:ssa (P. Volynskii, Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. H, 2528 (1979), C.A. 128341 (1980) antaa kaavan III mukaisen yhdisteen (Y = Z = Br) suoraan. Kaavan X mukaisen yhdisteen käsittely joko asetyylibromidilla sinkkikloridin läsnä ollessa katalysaattorina (V.N. Odinov, Khim Prir. Soedin.The opening of the tetrahydropyranyl ether in 6-fluoro-3- (tetrahydro-pyran-4-yl) -benzo [d] isoxazole of formula X is carried out using various reagents according to the desired Y and Z groups of the compounds of general formula III. Thus, for example, phosphorus tribromide in the presence of hydrobromic acid or phosphoric acid at 140 ° C (P. Volynskii, Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. H, 2528 (1979), CA 128341 (1980)) gives a compound of formula III (Y = Z Treatment of a compound of formula X with either acetyl bromide in the presence of zinc chloride as a catalyst (VN Odinov, Khim Prir. Soedin.

• · · • · * 20 (2), 272-6 (1989)) tai vedettömällä magnesiumbromidilla etikkahappoanhydri- : '* dissä (D.J. Goldsmith, J. Org. Chem. 40, 3571 (1975)), minkä jälkeen seuraa « * : saadun bromiasetaatin saippuointi kaliumkarbonaatilla metanolissa ympäristön lämpötilassa, antaa kaavan XI mukaisen bromialkoholin (Y = Br). Samalla lailla kaavan XI mukainen yhdiste, jossa Y = I, saadaan käsittelemällä kaavan X mu- ♦ · · '·' * 25 kaisen yhdisteen asetyylijodidilla asetonitriilissä refluksoiden (A. Oku, Tetrahedron Lett. 23, 681 (1982)) saippuoimalla sen jälkeen saadun jodiasetaattiväli- • * » ’· "· tuotteen.20 (2), 272-6 (1989)) or anhydrous magnesium bromide in acetic anhydride (DJ Goldsmith, J. Org. Chem. 40, 3571 (1975)), followed by «*. : saponification of the resulting bromoacetate with potassium carbonate in methanol at ambient temperature gives the bromo alcohol of formula XI (Y = Br). Similarly, a compound of formula XI wherein Y = I is obtained by treating a compound of formula X with acetyl iodide in acetonitrile under reflux (A. Oku, Tetrahedron Lett. 23, 681 (1982)) by saponifying the resulting compound. iodoacetate intermediate • * »'·" · product.

* > **> *

v.: Yleisen kaavan XI mukaiset halogeenialkoholit muutetaan yleisen kaavan IIIv .: The haloalcohols of general formula XI are modified by the general formula III

* 4 t 30 mukaisiksi dihalogenoiduiksi tuotteiksi käsittelemällä klassisilla alkoholihalo- . geeni-dehydroksylointireagensseilla kuten tionyylikloridi, fosforitrikloridi ja ....: -pentakloridi, fosforioksitrikloridi tai fosforitribromidi (katso esimerkiksi teosta "Advanced Organic Chemistry", J. March, 4. painos, s. 433). Samalla lailla kaa- 8 110000 van XI halogeeni-alkoholien käsittely alkyylihalogenidilla tai aryylisulfonyylillä, kuten metanosulfonyyli- tai p-tolueenisulfonyylikloridilla antaa kaavan III mukaiset vastaavat halogeenimetanosulfonaatit tai halogeeni-p-toluenosulfonaatit.* To 4 t 30 dihalogenated products by treatment with classic alcohol halo. gene dehydroxylation reagents such as thionyl chloride, phosphorus trichloride and .... pentachloride, phosphorus oxychloride or phosphorus tribromide (see, e.g., Advanced Organic Chemistry, J. March, 4th Edition, p. 433). Similarly, treatment of the halogen alcohols of formula XI with an alkyl halide or arylsulfonyl such as methanesulfonyl or p-toluenesulfonyl chloride gives the corresponding halogen methanosulfonates of formula III or halo-p-toluenesulfonates.

5 Kokeellinen osa5 Experimental section

Esimerkki 1 3-(2-Dibentsvvliaminoetvvlh-2-metvvli-6,7.8.9-tetrahvdro-4H-pvridoM.2-a1-10 pyrimidin-4-oni (V) 14 g (0,1666 mol) natriumbikarbonaattia ja 24 g (0,1218 mol) dibentsyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 25 g (0,1104 mol) 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia 125 ml:ssa asetonotryyliä.Example 1 3- (2-Dibenzylaminoamino) -H-2-methyl-6,7,8,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [2,1-a] 10-pyrimidin-4-one (V) 14 g (0.1666 mol) of sodium bicarbonate and 24 g (0.1218 mol) of dibenzylamine is added to a solution of 25 g (0.1104 mol) of 3- (2-chloroethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2- a] Pyrimidin-4-one in 125 ml of acetonotryl.

15 Seosta refluksoidaan 16 tuntia, sitten jäähdytetään 5°C:een ja ravistellaan 30 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Sitten se suodatetaan imulla. Kiinteä aine suspentoidaan 125 ml:ssa vettä, ja seos kuumennetaan 60°C:een ravistellen tunnin ajan. Suspensio jätetään jäähtymään ympäristön lämpötilaan ja sitä ravistellaan 30 minuutin ajan. Kiinteä aine suodatetaan imulla ja kuivataan tyh-’ 20 jössä 40°C:ssa, jolloin saadaan 35,7 g valkoista kiinteää ainetta.The mixture is refluxed for 16 hours, then cooled to 5 ° C and shaken for 30 minutes at this temperature. It is then filtered with suction. The solid is suspended in 125 ml of water and the mixture is heated to 60 ° C with shaking for one hour. Allow the suspension to cool to ambient temperature and shake for 30 minutes. The solid is filtered off with suction and dried in vacuo at 40 ° C to give 35.7 g of a white solid.

; " Saanto: 84 %.; Yield: 84%.

Sulamispiste: 110-111°CMelting point: 110-111 ° C

IR (KBr), cm'1: 3020, 2980-2800, 1655, 1588, 1533, 1444, 1188, 744, 694 RMN (CDCb), δ (ppm): 7,40-7,15 (sc, 10H; aromaattiset), 3,80 (t J=6, 2H; ’ 25 CH2pyridopyrimidoni), 3,65 (s, 4H; CH2 bentsyyli), 2,85 (t J=6, 2H; CH2 pyrido- . , pyrimidoni), 2,70 I · * (sc, 2H; CH2 etyleeni), 2,60 (sc, 2H; CH2 etyleeni), 2,10 T* (s, 3H; CH3), 1,90 (sc, 4H; CH2 pyridopyrimidoni) v.: Alkuaineanalyysi: C25H29N3O (MP: 387,53) :!!!: 30 % laskettu: C 77,49 H 7,54 N 10,84 : Λ % saatu: C 77,36 H 7,59 N 10,77 • « »· * I » 9 110000IR (KBr), cm -1: 3020, 2980-2800, 1655, 1588, 1533, 1444, 1188, 744, 694 RMN (CDCl 3), δ (ppm): 7.40-7.15 (sc, 10H; aromatic), 3.80 (t J = 6, 2H; 25 CH 2 pyridopyrimidone), 3.65 (s, 4H; CH 2 benzyl), 2.85 (t J = 6, 2H; CH 2 pyrido, pyrimidone), 2.70 L · * (sc, 2H; CH 2 ethylene), 2.60 (sc, 2H; CH 2 ethylene), 2.10 T * (s, 3H; CH 3), 1.90 (sc, 4H; CH 2 pyridopyrimidone) ): Elemental Analysis: C25H29N3O (MP: 387.53): ?: 30% Calculated: C 77.49 H 7.54 N 10.84: Λ% Found: C 77.36 H 7.59 N 10 , 77 • «» · * I »9 110000

Esimerkki 2 3-(2-Aminoetvvli)-2-metvvli-6.7.8.9-tetrahvdro-4H-pvrido-f1,2-alPvrimidin-4-oni m 5 2 g Pd/C:ä 10 %:ssa ja 50 % kosteuden kanssa lisätään suspensioon, jossa on 20 g (0,0517 mol) 3-(2-dibentsyyliaminoetyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia 100 ml:ssa etanolia. Seosta hydrataan 45-50°C:ssa kunnes 2,7 l vetyä on absorboitunut. Sitten seos jätetään jäähty-10 mään ympäristön lämpötilaan, katalyytti suodatetaan dekaliitin (Celite) läpi, ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, joka kiteytyy käsiteltäessä heptaanilla. Tämä kuivataan tyhjössä ympäristön lämpötilassa, jolloin saadaan 0,3 g valkoista kiinteää ainetta.Example 2 3- (2-Aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-1,2,2-pyrimidin-4-one m 2 2 g Pd / C in 10% and 50% humidity with 20 g (0.0517 mol) of 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-4 onion in 100 ml of ethanol. The mixture is hydrogenated at 45-50 ° C until 2.7 l of hydrogen is absorbed. The mixture is then allowed to cool to ambient temperature, the catalyst is filtered through decalite (Celite) and the solvent removed in vacuo to give an oily residue which crystallizes upon treatment with heptane. This is dried under vacuum at ambient temperature to give 0.3 g of a white solid.

Saanto: 88 %Yield: 88%

15 Sulamispiste: 126°CMelting point: 126 ° C

IR (KBr), cm·1: 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194 RMN (CDCI3), δ (ppm): 3,90 (t J=6, 2H; CH2 pyridopyrimidoni), 2,85 (t J=7, 4H; CH2 pyridopyrimidoni ja CH2 etyleeni), 2,70 (t J=7, 2H; CH2 etyleeni), 2,30 (s, 3H; CH3), 1,90 (sc, 4H; CH2 pyridopyri-; 20 midoni), 1,70 (sa, 2H; NH2, deut.) « 1 , Alkuaineanalyysi: C11H17N3O (MP: 207,28) • · : % laskettu: C 63,74 H 8,27 N 20,27 • I * % saaatu: C 63,69 H 8,26 N 20,35 v · 25 Esimerkki 3 * >IR (KBr), cm -1: 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194 RMN (CDCl 3), δ (ppm): 3.90 (t J = 6, 2H; CH 2 pyridopyrimidone), 2.85 (t J = 7, 4H; CH 2 pyridopyrimidone and CH 2 ethylene), 2.70 (t J = 7, 2H; CH 2 ethylene), 2.30 (s, 3H; CH 3), 1.90 (sc, 4H; CH 2 pyridopyrrole (midon), 1.70 (sa, 2H; NH 2, deut.) 1 1, Elemental analysis: C 11 H 17 N 3 O (MP: 207.28) • ·:% calculated: C 63.74 H 8.27 N 20, 27 • I *% found: C 63.69 H 8.26 N 20.35 v · 25 Example 3 *>

(2.4-Difluorifenvvlintetrahvdropvran-4-vvl0metanoni (VUO(2,4-Difluorophenyl) tetrahydropyran-4-ylmethanone (SO

1 t ( * » :V: 34,1 g (0,229 mol) 4-tetrahydropyranokarbonyylikloridia lisätään tipoittain ravis- :' ’ [: 30 teltuun suspensioon, jossa on 61,3 g (0,460 mol) vedetöntä alumiinitrikloridia , ,·, 113 ml:ssa 1,3-di-fluoribentseeniä. Seosta refluksoidaan 20 tunnin ajan, jäte- . . . | tään jäähtymään ympäristön lämpötilaan, ja sitten reaktioseos kaadetaan 500 g.aan jäitä ja 50 ml .aan väkevöityä suolahappoa. Seos uutetaan kolme 110000 ίο kertaa 200 ml:lla dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään suolalla kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan suolaa, joka kiteytyy. Se uudelleen-kiteytetään heptaanilla, jolloin saadaan 41,4 g valkoista kiinteää ainetta.1 hour (*): V: 34.1 g (0.229 mol) of 4-tetrahydropyranocarbonyl chloride are added dropwise to a shaking suspension of 61.3 g (0.460 mol) of anhydrous aluminum trichloride, 113 ml 1,3-di-fluorobenzene The mixture is refluxed for 20 hours, cooled to ambient temperature and then the reaction mixture is poured into 500 g of ice and 50 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is extracted three times 110,000 times. The combined organic phases are washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is evaporated in vacuo to give a salt which crystallizes and is recrystallized with heptane to give 41.4 g of a white solid.

5 Saanto: 80 %Yield: 80%

Sulamispiste: 50-51 °CMelting point: 50-51 ° C

IR (KBr), cm'1: 3054, 2964, 2845, 1680, 1605, 1485, 1421, 1093 RMN (CDCI3), δ (ppm) 7,85 (ddd, 1H; aromaattinen), 6,90 (m, 2H; aromaattinen), 4,05 (dt, 2H; H-eq-oc-O-THP), 3,50 (m, 2H; H-ax—O-THP), 3,30 (m, 1H; 10 CH-C=0), 1,85 (sc, 4H; THP)IR (KBr), cm -1: 3054, 2964, 2845, 1680, 1605, 1485, 1421, 1093 RMN (CDCl 3), δ (ppm) 7.85 (ddd, 1H; aromatic), 6.90 (m, 2H; aromatic), 4.05 (dt, 2H; H-eq-α-O-THP), 3.50 (m, 2H; H-ax-O-THP), 3.30 (m, 1H; CH-C = O), 1.85 (sc, 4H; THP)

Alkuaineanalyysi: C12H12F2O2 (MP: 226,22) % laskettu: C 63,71 H 5,35 F 16,80 % saatu: C 63,65 H 5,38 F 16,75 15 Esimerkki 4 (2.4-DifluorifenvvliWtetrahvdropvran-4-vvlhmetanonin (M oksiimi ·:·. 10 g (0,144 mol) hydroksyyliamiinihydrokloridia, joka oli liuotettu 50 ml:aan vet- 20 tä ja 20 (0,147 mol) trihydratoitua natriumasetaattia, lisätään liuokseen, jossa • · · • • .·. on 31 g (0,137 mol) (2,4-difluorifenyyli)-(tetrahydropyran-4-yyli)-metanonia .···. 100 ml:ssa etanolia. Saatua liuosta refluksoidaan 10 tunnin ajan. Seos jäähdy- : tetään ja etanoli haihdutetaan tyhjössä. 100 ml vettä lisätään, saatu suspensio jäähdytetään 5°C:een, ja kiinteä aine suodatetaan, pestään jäävedellä ja kuiva-25 taan 40°C:ssa. Saadaan 32,24 g valkoista kiinteää ainetta, tämä on sin/anti-oksiimien (3:1)-seos.Elemental Analysis: C 12 H 12 F 2 O 2 (MP: 226.22)% Calculated: C 63.71 H 5.35 F 16.80% Found: C 63.65 H 5.38 F 16.75 Example 4 (2,4-Difluorophenyl) tetrahydropyran-4- 10 g (0.144 mol) of hydroxylamine hydrochloride dissolved in 50 ml of water and 20 (0.147 mol) of trihydrated sodium acetate are added to a solution of 31 ml of methanone (M oxime ·: ·. g (0.137 mol) of (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) -methanone · 100 ml of ethanol The resulting solution is refluxed for 10 hours, the mixture is cooled and the ethanol is evaporated in vacuo. 100 ml of water are added, the resulting suspension is cooled to 5 ° C, and the solid is filtered off, washed with ice water and dried at 40 ° C to give 32.24 g of a white solid, this is sin / anti-oxime : 1) mixture.

• I• I

·*": Saanto: 98 %· * ": Yield: 98%

Haluttu sin-oksiimi erotetaan sen isomeeristä kormatografisesti silikageelillä • · ’·’ 30 käyttäen heptaani/etyyliasetaattia (7:3) eluointiaineena.The desired sinoxime is separated from its isomer by chromatography on silica gel using heptane / ethyl acetate (7: 3) as eluent.

Sulamispiste: 115-116°CMelting point: 115-116 ° C

IR (KBr), cm-1: 3323, 2936, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110, 969, 845 RMN (CDCI3), δ (ppm): 8,10 (s, 1H; N-OH, deut.), 7,15 (ddd, 11 110000 1H; aromaattinen), 6,95 (m, 2H; aromaattinen), 4,00 (dt, 2H; H-eq-oc-O-THP), 3,40 (m, 2H; H-ax-oc-O-THP), 2,70 (m, 1H; CH-C=0), 1,70 (sc, 4H; THP)IR (KBr), cm -1: 3323, 2936, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110, 969, 845 RMN (CDCl 3), δ (ppm): 8.10 (s, 1H; N-OH, deut. ), 7.15 (ddd, 110000 1H; aromatic), 6.95 (m, 2H; aromatic), 4.00 (dt, 2H; H-eq-α-O-THP), 3.40 (m , 2H; H -ax-a-O-O-THP), 2.70 (m, 1H; CH-C = O), 1.70 (sc, 4H; THP)

Alkuaineanalyysi: C12H13F2NQ (MP: 241,22) 5 % laskettu: C 59,65 H 5,42 F 13,24 N 5,80 % saatu: C 59,61 H 5,48 F 13,19 N 5,82Elemental Analysis: C 12 H 13 F 2 NO 4 (MP: 241.22) 5% Calculated: C 59.65 H 5.42 F 13.24 N 5.80% Found: C 59.61 H 5.48 F 13.19 N 5.82

Esimerkki 5 10 6-Fluori-3-(tetrahvdropvran-4-vvli)bentsofdlisoksatoli (X) 10 g (0,0415 mol) (2,4-difluorifenyyli)-(tetrahydropyran-4-yyli)metanonin sin-oksiimia lisätään liuokseen, jossa on 3 g (0,454 mol) kaliumhydroksidia 100 ml:ssa 85 % etanolia. Seosta refluksoidaan tunnin ajan, jäähdytetään ym-15 päristön lämpötilaan, ja liuotin haihdutetaan kuiviin. 50 ml vettä lisätään. Saatua suspensiota ravistellaan 15 minuutin ajan, ja kiinteä aine suodatetaan, pestään hyvin vedellä. Saatu valkoinen kiinteä aine kuivataan tyhjössä 40°C:ssa, jolloin saadaan 9,0 g 6-fluori-3-(tetrahydropyran-4-yyli)bentso[d]-isoksatsolia.Example 5 10 6-Fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzofdisoxatol (X) 10 g (0.0415 mol) of (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone sinoxime are added to the solution, containing 3 g (0.454 mol) of potassium hydroxide in 100 ml of 85% ethanol. The mixture is refluxed for one hour, cooled to ambient temperature and the solvent evaporated to dryness. Add 50 ml of water. The resulting suspension is shaken for 15 minutes and the solid is filtered, washed well with water. The resulting white solid is dried under vacuum at 40 ° C to give 9.0 g of 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole.

*:·. Saanto: 98 %*: ·. Yield: 98%

• I• I

··... 20 Sulamispiste: 86-87°C··· 20 Melting point: 86-87 ° C

; .·. IR (KBr), cm'1: 2926, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123, 840 .···. RMN (CDCI3), δ (ppm): 7,65 (dd, 1H; aromaattinen), 7,25 • · · f (dd, 1 H; aromaattinen), 7,05 (ddd, 1H; aromaattinen), 4,10 (dt, 2H; H-eq-°c-0- »· · · :7: THP), 3,60 (ddd, 2H, Hax-oc-O-THP), 3,35 25 (m, 1H; CH-C=N), 2,10 (sc, 4H; THP); . ·. IR (KBr), cm -1: 2926, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123, 840. ···. RMN (CDCl 3), δ (ppm): 7.65 (dd, 1H; aromatic), 7.25 · · · f (dd, 1H; aromatic), 7.05 (ddd, 1H; aromatic), 4, Δ (dt, 2H; H-eq- .dbd.O-? ·: ·: 7: THP), 3.60 (ddd, 2H, Hax-α-O-THP), 3.35 (m, 1H). ; CH-C = N), 2.10 (sc, 4H; THP)

Alkuaineanalyysi: Ci2Hi2FN02 (MP: 221,23) % laskettu: C 65,15 H 5,47 F 8,59 N 6,33 % saatu: C 65,22 H 5,52 F 8,65 N 6,29 « · · t » * * * » · * 12 110000Elemental Analysis: C 12 H 12 FNO 2 (MP: 221.23)% Calculated: C 65.15 H 5.47 F 8.59 N 6.33% Found: C 65.22 H 5.52 F 8.65 N 6.29. · T »* * *» · * 12 110000

Esimerkki 6 3-(6-Fluoribentso[dlisoksatsol-3-vvlO-5-iodipentan-1-oin (ΧΙΎ=Ι) 5 8,147 g (0,054 mol) natriumjodidia ja 3,3 ml (0,0462 mol) asetyylikloridia lisä tään peräkkäin 3,4 g:aan (0,0154 mol) 6-fluori-3-(tetrahydropyran-4-yyli)bentso- [d]isoksatsolia, joka oli liuotettu 20 ml:aan kuivaa asetonitriiliä. Seosta refluksoi-daan kuivassa typpikehässä 8 tunnin ajan. Reaktioseos jätetään jäähtymään ympäristön lämpötilaan ja sitten kaadetaan 20 g:aan liuosta, jossa on natrium-10 metabisulfiittia 60 ml:ssa vettä. Asetonitriili haihdutetaan tyhjössä ja uutetaan kolme kertaa 50 ml.lla dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 50 ml:lla suolalla kyllästettyä vesiliuosta ja kuivataan vedettömällä natriumsul-faatilla. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja öljymäinen jäännös liuotetaan 20 ml:aan metanolia. 2,13 g (0,0154 mol) vedetöntä kaliumkarbonaattia lisä-15 tään, ja seosta ravistellaan ympäristön lämpötilassa 30 minuutin ajan. 7,8 ml 3N suolahappoa lisätään, metanoli haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös jaetaan veden (20 ml) ja dikloorimetaanin (20 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutetaan kuiviin tyhjös-... sä, jolloin saadaan 3,54 g öljyä, jossa on 3-(6-fluori-bentso-[d]isoksatsol-3-yyli)- 20 5-jodi-pentan-1-oli] (XI, Y=l).Example 6 3- (6-Fluorobenzo [dlisoxazol-3-yl] -5-iodipentan-1-one (ΧΙΎ = Ι)) 8.147 g (0.054 mol) of sodium iodide and 3.3 ml (0.0462 mol) of acetyl chloride are added sequentially. To 3.4 g (0.0154 mol) of 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole dissolved in 20 ml of dry acetonitrile is refluxed in a dry nitrogen atmosphere for 8 hours. The reaction mixture is allowed to cool to ambient temperature and then poured into 20 g of a solution of sodium-10 metabisulphite in 60 ml of water. The acetonitrile is evaporated in vacuo and extracted three times with 50 ml of dichloromethane. The solvent is evaporated in vacuo and the oily residue is dissolved in 20 ml of methanol, 2.13 g (0.0154 mol) of anhydrous potassium carbonate are added and the mixture is shaken at ambient temperature for 30 minutes. , 8 ml 3N hydrochloric acid is added, the methanol is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between water (20 mL) and dichloromethane (20 mL). The organic phase is separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is evaporated to the dry state in a vacuum to give 3.54 g of an oil of 3- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -205. -iodo-pentan-1-ol] (XI, Y = 1).

! t.< Saanto: 66 % • * · •« ·! t. <Yield: 66% • * · • «·

Tuote voidaan puhdistaa pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen heptaa- [ ni/etyyliasetaattia (7:3) eluointiaineena.The product can be purified by column chromatography on silica gel using heptane / ethyl acetate (7: 3) as eluent.

25 IR (KBr, cm'1): 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840 ; RMN (CDCI3), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromaattinen), 7,25 (sss, 1H; aromaatti-• · · .···[ nen), 7,10 (ddd, 1H; aromaattinen), 3,65 (sc, 3H; CH-C=N ia CH?-OH). 3,15 (m, 2H; CH2-I), 2,40 (m, 2H; CH2-CH2-OH), 2,10 (m, 2H; CH?-CH2~I). 1,70 (s, 1H;-OH, deut.) ’;·* 30 Alkuaineanalyysi: C12H13FINO2 (MP: 349,14) % laskettu: 0 41,28 H 3,75 F 5,44 I 36,35 N 4,01 % saatu: C 41,32 H 3,82 F 5,39 I 36,24 N 3,95 ,3 1 1000025 IR (KBr, cm -1): 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840; RMN (CDCl 3), δ (ppm): 7.75 (dd, 1H; aromatic), 7.25 (sss, 1H; aromatic), 7.10 (ddd, 1H; aromatic), 3.65 (sc, 3H; CH-C = N and CH? -OH). 3.15 (m, 2H; CH 2 -I), 2.40 (m, 2H; CH 2 -CH 2 -OH), 2.10 (m, 2H; CH 2 -CH 2 -I). 1.70 (s, 1H; -OH, deut.) '; · * 30 Elemental analysis: C 12 H 13 FINO 2 (MP: 349.14)% calculated: 0 41.28 H 3.75 F 5.44 I 36.35 N 4 , 01% found: C, 41.32; H, 3.82; F, 5.39; I, 36.24; N, 3.95;

Esimerkki 7 2- (6-Fluoribentso[d1isoksatsol-3-vvli)-4-iodipentvvli1:n metanosulfaatti dll. X=l. Y=-Q-SO?-CH.) 5 2 ml (0,0143 mol) trietyyliamiinia ja 1,1 ml (0,0143 mol) metanosulfonyylikloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania lisätään peräkkäin liuokseen, jossa on 3,533 g (0,01 mol) 2-(6-fluori-bentso[d]isoksatsol-3-yyli)-4-jodipentan-1-olia 20 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, joka oli esijäähdytetty 0°C:een. Seosta ravistellaan 0-5°C:ssa tunnin ajan. 20 ml vettä lisätään, se dekantoidaan, ja vesifaasi uute-10 taan kahdesti 20 ml:lla dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään peräkkäin 20 ml:lla 1N suolahappoa ja 20 rnklla suolalla kyllästettyä vesiliuosta. Se kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 3,48 g öljyä, jossa on 2-(6-fluoribentso[d]isoksatsol-3-yyli)-4-jodi-pentyylin metanosulfaattia.Example 7 Methanesulfate of 2- (6-Fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -4-iodo-pentyl dll. X = L. Y = -Q-SO? -CH.) 2 2 ml (0.0143 mol) of triethylamine and 1.1 ml (0.0143 mol) of methanesulfonyl chloride in 10 ml of dichloromethane are successively added to a solution of 3.533 g (0.01). mol) 2- (6-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -4-iodo-pentan-1-ol in 20 ml of dry dichloromethane pre-cooled to 0 ° C. The mixture is shaken at 0-5 for 1 hour. Add 20 ml of water, decant, and extract the aqueous phase twice with 20 ml of dichloromethane. The combined organic phases are washed successively with 20 ml of 1N hydrochloric acid and 20 ml of a saturated aqueous solution. It is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated to give 3.48 g of an oil of 2- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -4-iodo-pentyl methanosulfate.

15 Saanto: 81 % IR (KBr), cm'1: 3090, 2930, 1615, 1350, 1175, 955, 820 RMN (CDCI3), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromaattinen), 7,30 (dd, 1H; aromaattinen), 7,15 (ddd, 1H; aromaattinen), 4,20 (m, 2H; CH2-O3, S-), 3,60 (m, 1H; :·. CH-C=N), 3,15 (m, 2H; CH2-I), 2,95 (s, 3H; CH3-SO3-), 2,35 (sc, 4H; CH9-CH9-I 20 ja CH2-CH2-O3S-) «t • .·. Alkuaineanalyysi: C13H15FINO4S (MP: 426,73) % laskettu: C 36,59 H 3,54 F 4,45 I 29,74 N 3,28 S 7,51 % saatu: C 36,62 H 3,60 F 4,50 129,69 N 3,33 S 7,60 • · » 25 Esimerkki 8 3- {2-i4-(6-Fluoribentsordlisoksatsol-3-vvl0piperidin-1-vvlfletvvlrt-2-metvvli- 6.7.8.9-tetrahvdro-4H-Pvrido-f1.2-alPvrimidin-4-oni3 (I) 30 20 g (0,08 mol) 3-(2-aminoetyyli)-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2- ' *:.: a]pyrimidin-4-onia ja 34,2 g (0,08 mol) 2-(6-fluoribentso[d]isoksatsol-3-yyli)- ' ‘ 4-jodipentyyli]:n metanosulfaattia liuotetaan 300 ml:aan asetonitriiliä. 17 g (0,2 mol) natriumbikarbonaattia lisätään, ja saatua liuosta pidetään kiehumis- 14 110000 pisteessä 6 tunnin ajan. Sitten se jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. 300 ml vettä lisätään, ja suspensiota pidetään 30 minuutin ajan ravistamatta.Yield: 81% IR (KBr), cm -1: 3090, 2930, 1615, 1350, 1175, 955, 820 RMN (CDCl 3), δ (ppm): 7.75 (dd, 1H; aromatic), 7 30 (dd, 1H; aromatic), 7.15 (ddd, 1H; aromatic), 4.20 (m, 2H; CH2-O3, S-), 3.60 (m, 1H;: -. CH-C = N), 3.15 (m, 2H; CH 2 -I), 2.95 (s, 3H; CH 3 -SO 3 -), 2.35 (sc, 4H; CH 9 -CH 9 -I 20 and CH 2 -CH 2 -). O3S-) «t •. ·. Elemental Analysis: C13H15FINO4S (MP: 426.73)% Calculated: C 36.59 H 3.54 F 4.45 I 29.74 N 3.28 S 7.51% Found: C 36.62 H 3.60 F4 , 50 129.69 N 3.33 S 7.60 • · 25 Example 8 3- {2- [4- (6-Fluoro-benzodisoxazole-3-yl] -piperidin-1-yl] -lethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H -Pyrido-1,2-alpha-pyrimidin-4-one 3 (I) 30 g (0.08 mol) of 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2- '*: a] Pyrimidin-4-one and 34.2 g (0.08 mol) of 2- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -1,4'-iodopentyl]: 17 g (0.2 mol) of sodium bicarbonate are added and the resulting solution is kept at reflux for 1100000 hours for 6 hours, then cooled to ambient temperature and the solvent is evaporated in vacuo. hold the suspension for 30 minutes without shaking.

5 Seos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja vaalea okranruskea kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 50°C:ssa. Etanoli uudelleenkiteyte-tään, jolloin saadaan 26,3 g 3-{2-[4-(6-fluoribentso[d]isoksatsol-3-yyli)piperidin-1 -yyli]-etyyli}-2-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onia valkoisena kiinteänä aineena.The mixture is cooled to ambient temperature and the light ocher-brown solid filtered, washed with water and dried at 50 ° C. The ethanol is recrystallized to give 26.3 g of 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-6,7, 8,9-Tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one as a white solid.

10 Saanto: 80 %Yield: 80%

Sulamispiste: 170°CMelting point: 170 ° C

IR (KBr), cm·1: 3060, 2944, 2800, 1650, 1527, 1122 RMN (CDCI3), δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromaattinen), 7,25 (dd, 1H; aromaattinen), 7,05 (ddd, 1H; aromaattinen), 3,95 (t, 2H; CH2 pyridopyrimidiini), 3,15 (se, 15 3H, pyper.), 2,85 (t, 2H; CH2 pyridopyrimidiini), 2,75 (sc, 2H; etyleeni), 2,55 (se, 2H; etyleeni), 2,30 (s, 3H; CH3), 2,10 (sc, 4H, pyper., pyridopyrim.), 1,90 (se, 6H, pyper., pyridopyrim.)IR (KBr), cm -1: 3060, 2944, 2800, 1650, 1527, 1122 RMN (CDCl3), δ (ppm): 7.75 (dd, 1H; aromatic), 7.25 (dd, 1H; aromatic) ), 7.05 (ddd, 1H; aromatic), 3.95 (t, 2H; CH2 pyridopyrimidine), 3.15 (se, 15H, Pyper.), 2.85 (t, 2H; CH2 pyridopyrimidine), 2.75 (sc, 2H; ethylene), 2.55 (s, 2H; ethylene), 2.30 (s, 3H; CH3), 2.10 (sc, 4H, Pyper., Pyridopyrim), 1, 90 (se, 6H, Pyper., Pyridopyrim.)

Alkuaineanalyysi: C23H27FN4Q (MP: 410,49) ·:·. % laskettu: C 67,30 H 6,63 F 4,63 113,65 • · 20 % saatu: C 67,16 H 6,70 F 4,57 113,72 • · • · • · · » · · • * * • * « · » ♦ · • · · · * · · * · * » » # • · « * »· * · > ♦ * * »· · » # · * * » » ·Elemental Analysis: C23H27FN4Q (MP: 410.49) ·: ·. % Calculated: C 67.30 H 6.63 F 4.63 113.65 • · 20% Found: C 67.16 H 6.70 F 4.57 113.72 · · · · * * • * «·» ♦ • • * »# # # # # # # # # # # # # # # # # · * *

Claims (7)

1. Förfarande för framställning av 3-{2-[4-(6-fluor-1,2-benzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on 5 med formeln I 10 ^^n^ch3 kännetecknat av, att 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on med formeln II bringas att reagera med 6-fluorbenzox-15 azolylpentyl med den allmänna formeln III o N-O 20 ch3 p z * · » 11 1,1 ? * f · . ·: \ där Y och Z är lämnande grupper säsom en halogen eller en alkyl- eller en aryl-25 sulfonyloxigrupp, och är sinsemellan likadana eller olika, vid en temperatur av . ·, : 40°C -120°C, vid närvaro av ett polärt eller ett polärt aprotiskt lösningsmedel I ♦ . · *. och en organisk eller oorganisk bas, varefter erhallen produkt separeras genom avdunstning av lösningsmedlet i vacuum före dess isolering genom utfällning i • I · vatten. *·:·* 30A process for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluoro-1,2-benzo [d] isoxazol-3-yl) -piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-6.7 , 8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula I is characterized in that 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6, 7,8,9-Tetrahydro-4H-pyrido- [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula II is reacted with 6-fluorobenzoxazolylpentyl of the general formula III 11 1.1? * f ·. Where Y and Z are leaving groups such as a halogen or an alkyl or an aryl sulfonyloxy group, and are mutually the same or different, at a temperature of. ·,: 40 ° C - 120 ° C, in the presence of a polar or polar aprotic solvent I ♦. · *. and an organic or inorganic base, after which the product obtained is separated by evaporation of the solvent in vacuo prior to its isolation by precipitation in water. * ·: · * 30 •:.: 2. Förfarande enligt patentkrav 1 för framställning av 3-{2-[4-(6-fluor-1,2-benz- * * isoxazol-3-yl)piperidin]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimi-din-4-on, kännetecknat av, att reaktionen utförs i ett polärt lösningsmedel sä- 110000 som i en lägmolekylär alkohol sasom metanol, etanol, isopropanol eller n-buta-nol, hellre i etanol, eller i polära aprotiska lösningsmedel sasom acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, hellre i acetonitril. 5A process according to claim 1 for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluoro-1,2-benz- * * isoxazol-3-yl) piperidine] ethyl} -2-methyl-6 7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one, characterized in that the reaction is carried out in a polar solvent such as in a low molecular weight alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol, more preferably in ethanol, or in polar aprotic solvents such as acetonitrile, Ν, Ν-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, more preferably in acetonitrile. 5 3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2 för framställning av 3-{2-[4-(6-fluor-1,2- benzisoxazol-3-yl)piperidin]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on, kännetecknat av, att reaktionen utförs i närvaro av en organisk bas sasom en tertiär eller heterocyklisk amin, hellre i närvaro av trietylamin, eller i närvaro av en oorganisk bas sasom en hydroxid, en alkalimetallkarbonat 10 eller -bikarbonat eller en blandning av dessa, hellre i närvaro av natriumbikar-bonat.A process according to claim 1 or 2 for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidine] ethyl} -2-methyl-6,7,8,9 -tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] -pyrimidin-4-one, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an organic base such as a tertiary or heterocyclic amine, more preferably in the presence of triethylamine, or in the presence of a inorganic base such as a hydroxide, an alkali metal carbonate or bicarbonate or a mixture thereof, more preferably in the presence of sodium bicarbonate. 4. Förfarande enligt nagot av patentkraven 1 - 3 för framställning av 3-{2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyhdo- 15 [1,2-a]pyrimidin-4-on, kännetecknat av, att reaktionen utförs vid en temperatur mellan 40°C och 120°C, hellre vid ca. 80°C.A process according to any one of claims 1 to 3 for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidine] ethyl} -2-methyl-6,7,8 9-Tetrahydro-4H-pyhdo [1,2-a] pyrimidin-4-one, characterized in that the reaction is carried out at a temperature between 40 ° C and 120 ° C, more preferably at ca. 80 ° C. 5. Förfarande enligt nagot av patentkraven 1 - 4 för framställning av 3-{2-[4-(6- • :·. fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- • · 20 [1,2-a]pyrimidin-4-on, kännetecknat av, att de tva lämnande grupperna Y och • «· • ;·; Z i föreningar med den allmänna formeln III hellre är en jodatom och en metan- • · · .···. sulfonyloxigrupp. • ♦ « · · • · ·5. A process according to any one of claims 1-4 for the preparation of 3- {2- [4- (6- •: fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidine] ethyl} -2-methyl-6 , 7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [1,2-a] pyrimidin-4-one, characterized in that the two leaving groups Y and •; Z in compounds of general formula III is more preferably an iodine atom and a methane. sulphonyloxy group. • ♦ «· · • · · 6. En förening enligt formel II som fungerar som utgangsämne i förfarandet en- 25 ligt patentkrav 1, vilken förening är 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro- : * ·, | 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on. * · _ Λ tA compound of formula II which acts as a starting material in the process according to claim 1, which compound is 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-; 4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-4-one. * · _ Λ t 7. En förening enligt formel III som fungerar som utgangsämne i förfarandet » » » enligt patentkrav 1, vilken förening är 6-fluorbenzoxazolylpentyl, där Y och Z är » · ’ 30 lämnande grupper sasom en halogen eller en alkyl- eller en arylsulfonyloxi- ‘ : ‘ grupp, och är likadana eller olika sinsemellan.A compound of formula III which acts as a starting material in the process of claim 1, which compound is 6-fluorobenzoxazolylpentyl, wherein Y and Z are leaving groups such as a halogen or an alkyl or an arylsulfonyloxy group. : 'group, and are the same or different among themselves.