JP2641879B2 - Preparation of optically active hydantoin derivatives - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法
に係る。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing an optically active hydantoin derivative.

本発明方法により得られるヒダントイン誘導体は医薬
品として、殊に糖尿病合併症の治療剤として有望であ
る。Hydantoin derivatives obtained by the method of the present invention are promising as pharmaceuticals, especially as therapeutic agents for diabetic complications.

（従来の技術） 本発明方法により得られるヒダントイン誘導体は一般
式 （式中Ｘ及びＹは同一又はそれぞれ異なっていて水素、
ハロゲン又はアルキル基を意味し、R₁及びR₂は同一又は
それぞれ異なっていて水素若しくは炭素数１−４のアル
キル基を意味する） にて示される。(Prior Art) The hydantoin derivative obtained by the method of the present invention has a general formula (Wherein X and Y are the same or different and each represents hydrogen,
R ₁ and R ₂ are the same or different and represent hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).

上記のヒダントイン誘導体は本発明者等により開発さ
れたものであり（特願昭61−199924号明細書〔特開昭63
−57588号公報〕参照）、アルドース還元酵素阻害活性
を有しており、従って難治疾患である糖尿病合併症の治
療に有効なものと期待されている。上記の特願昭61−19
9924号明細書（特開昭63−57588号公報）に記載の方法
によれば、このヒダントイン誘導体の合成ルートは下記
の通りである。The above-mentioned hydantoin derivatives have been developed by the present inventors (Japanese Patent Application No. 61-199924 [Japanese Unexamined Patent Application Publication No.
-57588]), and has an aldose reductase inhibitory activity, and is therefore expected to be effective in treating diabetic complications, which are intractable diseases. The above Japanese Patent Application No. 61-19
According to the method described in Japanese Patent No. 9924 (JP-A-63-57588), the synthesis route of this hydantoin derivative is as follows.

（式中Ｙ、R₁及びR₂は前記の意味を有し、ＺはＹと同一
又は異なっていて水素、ハロゲン又はアルキル基を意味
し、Ｍはアルカリ金属原始を意味する） 特願昭61−199924（特開昭63−57588号公報）号明細
書に開示されている上記の合成ルートにおいて、出発原
料として用いられている化合物II′はラセミ体であり、
この方法によれば該ラセミ体（II′）にアルカリ金属シ
アミン化物及び炭酸アンモニウムを作用させてスピロ
［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−
２−カルボン酸誘導体（III′）になしている。この誘
導体（III′）は分子内に２個の不斉炭素原子を有して
おり、従って、２種のジアステレオマー体及びそれらの
各鏡像体の計４種の立体異性体が存在することになる。
しかしながら、これらの生成比は同一ではなく、上記の
反応では一方のジアステレオマー体が優先的に生成さ
れ、その生成比は５対１乃至10対１となる。この場合に
優先的に得られるジアステレオマー体（III′−ａ）は
再結晶等の簡易な操作により容易に単離することがで
き、一方非優先生成異性体であるジアステレオマー体
（III′−ｂ）は再結晶母液から得ることができる。こ
のようにして得られたジアステレオマー体III′−ａ又
はIII′−ｂは、縮合剤の存在下にアミン類と反応させ
ることにより、対応するアミド誘導体（Ｖ−ａ又はＶ−
ｂ）に変ずることができる。得られるアミド誘導体は共
にラセミ体であり、これらは光学活性アルカロイド（例
えばキニンメトヒドロキシド、シンコニンメトヒドロキ
シド等）を用いて光学分割することにより、所望の光学
活性ヒダントイン誘導体（Ｉ′）に導かれている。 (Wherein Y, R ₁ and R ₂ have the above-mentioned meanings, Z is the same as or different from Y and means a hydrogen, halogen or alkyl group, and M means a primitive alkali metal). In the above synthesis route disclosed in the specification of JP-A-199924 (JP-A-63-57588), the compound II ′ used as a starting material is a racemic compound,
According to this method, spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-is reacted with an alkali metal thiamine and ammonium carbonate on the racemic compound (II ').
2-carboxylic acid derivative (III '). This derivative (III ') has two asymmetric carbon atoms in the molecule, and therefore has a total of four stereoisomers, two diastereomers and their respective enantiomers. become.
However, their production ratios are not the same, and one diastereomer is preferentially produced in the above reaction, and the production ratio is 5: 1 to 10: 1. In this case, the diastereomer (III′-a) preferentially obtained can be easily isolated by a simple operation such as recrystallization, while the diastereomer (III) which is a non-preferred isomer '-B) can be obtained from the recrystallization mother liquor. The diastereomer III'-a or III'-b thus obtained is reacted with an amine in the presence of a condensing agent to give the corresponding amide derivative (Va or V-
It can be changed to b). Both of the obtained amide derivatives are racemic, and these are optically resolved using optically active alkaloids (eg, quinine methoxide, cinchonine methoxide, etc.) to give the desired optically active hydantoin derivative (I ′). You are being led.

（発明が解決しようとする問題点及び発明の目的） 上記の特願昭61−199924（特開昭63−57588号公報）
号明細書に記載のヒダントイン誘導体合成方法は、カル
ボン酸体（III′−ａ又はIII′−ｂ）をアミン類と縮合
反応させてアミド誘導体（Ｖ−ａ又はＶ−ｂ）になすた
めに四塩化珪素を用いる点及び上記のカルボン酸体及び
アミド誘導体が共にラセミ体であり、光学活性体を得る
ために分割剤として光学活性アルカロイドを必要として
いる点に問題を有している。何故ならば、四塩化珪素は
分解し易く且つ取り扱いが困難であり、然かも反応に酸
化珪素が生成するので、これを反応系から除去せねばな
らないからであり、又一方分割剤と用いる光学活性アル
カロイドは一般に高価であり且つ分割収率も比較的低く
（10−20％）、従って製造コストの上昇を免れ得ないか
らである。(Problems to be Solved by the Invention and Object of the Invention) The above-mentioned Japanese Patent Application No. 61-199924 (JP-A-63-57588)
The method for synthesizing a hydantoin derivative described in the specification describes a method for condensing a carboxylic acid compound (III′-a or III′-b) with an amine to form an amide derivative (Va or Vb). There is a problem in that silicon chloride is used and that the carboxylic acid derivative and the amide derivative are both racemic and that an optically active alkaloid is required as a resolving agent to obtain an optically active compound. This is because silicon tetrachloride is easily decomposed and difficult to handle, and silicon oxide is generated in the reaction, which must be removed from the reaction system. Alkaloids are generally expensive and have relatively low fractional yields (10-20%), and therefore cannot avoid increased production costs.

従って、本発明の目的は、有用な薬理活性を有してい
る光学活性ヒダントイン誘導体（Ｉ）を容易に且つ経済
的に製造することができ、工業的に適用可能なその製法
を提供することにある。Therefore, an object of the present invention is to provide an optically active hydantoin derivative (I) having a useful pharmacological activity easily and economically, and to provide an industrially applicable production method thereof. is there.

（問題点を解決し、目的を達成する手段及び作用） 本発明によれば、上記の問題点は、一般式 （式中Ｘ及びＹは同一又はそれぞれ異なっていて水素、
ハロゲン又はアルキル基を意味する） にて示され且つ光学活性を有する化合物に、アルカリ金
属シアン化物及び炭酸アンモニウムを作用させ、得られ
る一般式 （式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する） にて示され且つ光学活性を有する化合物と一般式 HOR （式中Ｒは炭素数１−４のアルキル基を意味する） にて示される化合物とを触媒の存在下に反応させ、得ら
れる一般式 （式中Ｘ、Ｙ及びＲは前記の意味を有する）にて示され
且つ光学活性を有する化合物と一般式 （式中R₁及びR₂は同一又はそれぞれ異なっていて水素若
しくは炭素数１−４のアルキル基を意味する） にて示される化合物とを反応させることを特徴とする、
一般式 （式中Ｘ、Ｙ、R₁及びR₂は前記の意味を有する） にて示され且つ光学活性を有するヒダントイン誘導体又
は薬学的に受容し得るそのカチオン塩の製法により解決
されると共に、上記の目的が達成される。(Means and Actions for Solving the Problems and Achieving the Object) According to the present invention, the above problems are represented by the general formula (Wherein X and Y are the same or different and each represents hydrogen,
A compound represented by the general formula (1), which is obtained by reacting an alkali metal cyanide and ammonium carbonate with a compound represented by the formula (Wherein X and Y have the above-mentioned meanings) and a compound having optical activity and a compound represented by the general formula HOR (wherein R represents an alkyl group having 1-4 carbon atoms) Is reacted in the presence of a catalyst to obtain the general formula (Wherein X, Y and R have the above-mentioned meanings), and a compound having optical activity and a general formula (Wherein R ₁ and R ₂ are the same or different and each represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
General formula (Wherein X, Y, R ₁ and R ₂ have the above-mentioned meanings) and are solved by the process for producing an optically active hydantoin derivative or a pharmaceutically acceptable cation salt thereof, Objective is achieved.

即ち、本発明方法においては、化学活性体（II）から
出発して光学活性なカルボン酸体（III）になすが、こ
の場合に特願昭61−199924号（特開昭63−57588号）に
係る発明におけると同様に、一方のジアステレオマーが
優先的に生成し、そのアミド化に際してエステル体（I
V）を経由するために収率の向上がもたらされ、又生成
物がすべて光学活性体であるために光学分割の必要性が
なくなるのである。尚、出発物質としての光学活性体
（II）は特願昭62−84577（特開昭63−250373号公報）
号明細書に記載の方法により容易に且つ高収率を以て合
成することができるので、本発明方法は原理入手の面に
おいても問題を有していない。That is, in the method of the present invention, the optically active carboxylic acid compound (III) is formed starting from the chemically active compound (II). In this case, Japanese Patent Application No. 61-199924 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-57588) As in the invention according to (1), one diastereomer is preferentially formed, and upon amidation thereof, the ester (I
By passing through V), the yield is improved, and the necessity of optical resolution is eliminated because all the products are optically active. Incidentally, the optically active substance (II) as a starting material is disclosed in Japanese Patent Application No. 62-84577 (JP-A-63-250373).
The method of the present invention has no problem in terms of obtaining the principle, because it can be easily synthesized with high yield by the method described in the specification.

次に、本発明方法における各工程について若干具体的
に説明する。Next, each step in the method of the present invention will be described in some detail.

第１工程 この工程において、（＋）体又は（−）体の原料（I
I）を用いることにより、一般式（III）にて示される４
種の立体異性体を合成することができる。即ち、（＋）
体の原理（II）を用いれば、２種の立体異性体（ジアス
テレオマー）の混合物が合成され、この場合に、一方の
異性体が優先的に生成し、他方の異性体との生成比は５
対１乃至10対１となる。優先的に生成する右旋性異性体
（III−ａ）は簡単な操作、例えば再結晶操作により単
離することができ、収率は60％以上である。一方、非優
先的に生成する異性体（マイナー成分の異性体）である
右旋性異性体（III−ｂ）は、上記の再結晶母液から単
離することができる。尚、（−）体の原料（II）を用い
れば、上記と同様にして、優先的に生成する左旋性異性
体（III−ｃ）とマイナー成分の左旋性異性体（III−
ｄ）とが合成される。Step 1 In this step, the raw material (I)
By using I), 4 represented by the general formula (III)
Various stereoisomers can be synthesized. That is, (+)
Using the principle of isomers (II), a mixture of two stereoisomers (diastereomers) is synthesized, in which case one isomer is formed preferentially and the formation ratio with the other isomer Is 5
Pair 1 to 10 to 1. The dextro isomer (III-a) preferentially formed can be isolated by a simple operation, for example, a recrystallization operation, and the yield is 60% or more. On the other hand, the dextrorotatory isomer (III-b), which is a non-preferentially generated isomer (isomer of a minor component), can be isolated from the mother liquor described above. When the raw material (II) of the (-) form is used, the levorotatory isomer (III-c) which is preferentially formed and the levorotatory isomer (III-
d) are synthesized.

この工程において用いられるアルカリ金属シアン化物
としてはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を例
示することができる。反応は、溶媒の存在下に50−150
℃で約４時間乃至２日間実施される。溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、プロノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環式エーテル
類、エチレングリコール、トリエチレングリコール等の
アルキレングリコール類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジエチルホルムアミド等のN,N−ジアルキルア
ミド類、アセチルアミド等の低級アルキルアミド類、水
又はこれらの混合溶媒を用いることができる。Examples of the alkali metal cyanide used in this step include sodium cyanide and potassium cyanide. The reaction is carried out in the presence of a solvent 50-150
C. for about 4 hours to 2 days. Examples of the solvent include lower alcohols such as methanol, ethanol and pronol, cyclic ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, alkylene glycols such as ethylene glycol and triethylene glycol, N, N-dimethylformamide, N, N-diethylformamide and the like. N, N-dialkylamides, lower alkylamides such as acetylamide, water or a mixed solvent thereof can be used.

光学活性体（II）と、金属シアン化物と、炭酸アンモ
ニウムとの混合比（モル比）は1.0:1.2:2.5乃至1:3:8程
度が適当である。反応完了後に水溶液（水以外の溶媒が
用いられた場合には、反応混合物を水にて希釈すること
により調製）を酸性化すれば、ジアステレオマー混合物
が得られる。このジアステレオマー混合物に関して、再
結晶操作を施すことにより優先生成異性体が単一成分
（選択された原料に依存してIII−ａ又はIII−ｃ）とし
て得られ、又この優先生成異性体を濾取した濾液（母
液）から非優先生成異性体（III−ｂ又はIII−ｄ）が得
られる。この場合における優先異性体と非優先異性体と
の生成比は、既述のように、5:1乃至10:1であり、優先
異性体の収率は60％以上となる。The mixing ratio (molar ratio) of the optically active substance (II), metal cyanide and ammonium carbonate is suitably about 1.0: 1.2: 2.5 to 1: 3: 8. After completion of the reaction, the aqueous solution (prepared by diluting the reaction mixture with water, if a solvent other than water is used) is acidified to obtain a diastereomer mixture. By subjecting this diastereomer mixture to a recrystallization operation, the preferred isomer is obtained as a single component (III-a or III-c depending on the selected raw materials), and the preferred isomer is obtained. The non-preferred product isomer (III-b or III-d) is obtained from the filtered filtrate (mother liquor). In this case, the formation ratio between the preferred isomer and the non-preferred isomer is 5: 1 to 10: 1 as described above, and the yield of the preferred isomer is 60% or more.

尚、ここで得られた光学活性体（III−ａ）から光学
活性なエステル誘導体（IV−ａ）を経て合成された右旋
性のアミド誘導体（Ｉ−ａ）が最も高いアルドース還元
酵素阻害活性を有しており、従ってそ原料として（＋）
体のII及びIII−ａは極めて重要である。The dextrorotatory amide derivative (Ia) synthesized from the obtained optically active form (III-a) via the optically active ester derivative (IV-a) has the highest aldose reductase inhibitory activity. And therefore (+)
The body II and III-a are very important.

第２工程 本工程においては、第１工程で得られた光学活性体
（II）のエステル化が行われる。触媒としては酸類、例
えば硫酸、塩酸などの鉱酸、芳香族スルホン酸等の有機
酸、三弗化硼素エーテラート等のルイス酸を例示するこ
とができる。溶媒としては、エステル化に際して用いら
れるアルコール類であることができ、炭素数１−４のア
ルコールが適当である。反応温度及び反応時間に格別の
制限はないが、溶媒の還流温度及び２−24時間に設定す
るのが好ましい。尚、本工程における所望物質の収率は
良好であり、90％以上となるが、更に反応系にベンゼン
又はトルエンを添加し、生成する水を共沸蒸留により系
外に除去しながら反応を行うことにより収率の向上をも
たらすことができる。Second step In this step, the optically active form (II) obtained in the first step is esterified. Examples of the catalyst include acids, for example, mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid, organic acids such as aromatic sulfonic acid, and Lewis acids such as boron trifluoride etherate. As the solvent, alcohols used for esterification can be used, and alcohols having 1 to 4 carbon atoms are suitable. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but are preferably set to the reflux temperature of the solvent and 2 to 24 hours. Although the yield of the desired substance in this step is good and is 90% or more, benzene or toluene is further added to the reaction system, and the reaction is carried out while removing generated water out of the system by azeotropic distillation. This can improve the yield.

第３工程 本工程においては、第２工程で得られた光学活性体
（III）のアミド化が行われる。このアミド化反応は溶
媒の存在下に実施され、該溶媒としてはメタノール、エ
タノール、ｎ−プロノール等の低級アルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等の環式エーテル類、N,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルホルムアミド
等のN,N−ジアルキルアミド類、N,N−ジメチルアセトア
ミド等の低級アルキルアミド類、水又はこれらの混合物
を用いることができる。必要であれば、触媒として塩化
アンモニウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミ
ド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム等を用いること
もできる。反応は０−100℃の間の温度で行われ、所要
時間は２時間乃至２日間である。殊に、反応関与体とし
て低級アミン類が採択される場合には、メタノールを溶
媒とし、触媒を用いず、室温下で反応を実施するのが好
ましく、この場合には90％以上の収率で光学活性を有す
る目的物質（アミド誘導体Ｉ）を得ることができる。Third Step In this step, the optically active form (III) obtained in the second step is amidated. This amidation reaction is carried out in the presence of a solvent, such as methanol, ethanol, lower alcohols such as n-pronol, cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, N, N
-N, N-dialkylamides such as dimethylformamide and N, N-diethylformamide; lower alkylamides such as N, N-dimethylacetamide; water; and mixtures thereof. If necessary, ammonium chloride, sodium methoxide, sodium amide, butyllithium, sodium hydride and the like can be used as a catalyst. The reaction is carried out at a temperature between 0-100 ° C., and takes 2 hours to 2 days. In particular, when a lower amine is used as a reaction participant, it is preferable to carry out the reaction at room temperature using methanol as a solvent without using a catalyst. In this case, the yield is 90% or more. An objective substance (amide derivative I) having optical activity can be obtained.

（実施例） 次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。(Examples) Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples.

実施例１ ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸（III−ａ）及びそのジアス
テレオマー体（III−ｂ） シアン化カリウム43.3g（0.67mol）及び炭酸アンモニ
ウム191g（2.0mol）を水500mlに溶解させ、この溶液に
ｄ−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−2H−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸70.0g（0.33mol）を
添加し、65−70℃において24時間撹拌した後に、更に90
℃において１時間撹拌し、次いで放冷した。Example 1 d-6-Fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxylic acid (III-a) and Diastereomer (III-b) 43.3 g (0.67 mol) of potassium cyanide and 191 g (2.0 mol) of ammonium carbonate are dissolved in 500 ml of water, and d-6-fluoro-3,4-dihydro-4-oxo is added to this solution. −2H−
After adding 70.0 g (0.33 mol) of 1-benzopyran-2-carboxylic acid and stirring at 65-70 ° C for 24 hours, 90
Stirred at C for 1 hour then allowed to cool.

反応混合物に氷水500mlを添加し、これに濃塩酸を滴
下してpHを１に調整した。析出した結晶を濾取すること
により６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオ
キソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダ
ゾリジン］−２−カルボン酸のジアステレオマー混合物
（5:1）を90.3g得た。500 ml of ice water was added to the reaction mixture, and concentrated hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to 1. The precipitated crystals were collected by filtration to give 6-fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxylic acid diamine. 90.3 g of a stereomeric mixture (5: 1) was obtained.

この結晶を水から再結晶させた処、所望の優先生成体
（III−ａ）が57.9g（62.7％）得られた。一方、母液を
処理した処、そのジアステレオマー体（III−ｂ）が得
られた。The crystals were recrystallized from water to give 57.9 g (62.7%) of the desired preferential product (III-a). On the other hand, when the mother liquor was treated, its diastereomer (III-b) was obtained.

III−ａ 融点:146℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 280（M⁺）,262,164¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.16,2.58 （2H,m） 5.27 （1H,dd） 6.90−7.50 （3H,m） 8.47 （1H,br） 11.08 （1H,br） ▲［α］²⁷ _D▼：＋194゜（ｃ＝1.0,メタノール） III−ｂ 融点:215℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 280（M⁺）,236,164¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.33,2.45 （2H,m） 4.72 （1H,dd） 6.70−7.50 （3H,m） 8.95 （1H,br） 11.22 （1H,br） ▲［α］²⁶ _D▼：＋144゜（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例２ １−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸（III−ｃ）及びそのジアス
テレオマー体（III−ｄ） 実施例１に記載の方法と同様にして、但し１−６−フ
ルオロ−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸（250g,1.19mol）を出発原料と
して用いることにより所望の優先生成体（III−ｃ）を2
02g得た（収率:60.7％）。又、母液を処理することによ
り、そのジアステレオマー体（III−ｄ）を得た。III-a Melting point: 146 ° C Mass spectrum (EI / DI) m / z: 280 (M ⁺ ), 262,164 ¹ H-NMR spectrum (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.16,2.58 (2H, m) 5.27 (1H, dd) 6.90-7.50 (3H , m) 8.47 (1H, br) 11.08 (1H, br) ▲ [α] ²⁷ _D ▼: +194＋ (c = 1.0, methanol) III-b Melting point: 215 ° C Mass spectrum (EI / DI) m / z: 280 (M ⁺ ), 236,164 ¹ H-NMR spectrum (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.33,2.45 (2H, m) 4.72 (1H, dd) 6.70-7.50 (3H , m) 8.95 (1H, br) 11.22 (1H, br) ▲ [α] ²⁶ _D ▼: + 144ｃ (c = 1.0, methanol) Example 2 1-6-Fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-Dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxylic acid (III-c) and its diastereomer (III-d) The method described in Example 1 and Similarly, but using 1-6-fluoro-3,4-dihydro-4-oxo-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acid (250 g, 1.19 mol) as the starting material, the desired preferential product ( III-c)
02 g was obtained (yield: 60.7%). The diastereomer (III-d) was obtained by treating the mother liquor.

III−ｃ 融点:145℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 280（M⁺）,262,164¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.16,2.58 （2H,m） 5.25 （1H,dd） 6.90−7.50 （3H,m） 8.45 （1H,br） 11.08 （1H,br） ▲［α］²⁷ _D▼：−193゜（ｃ＝1.0,メタノール） III−ｂ 融点:214℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 280（M⁺）,236,164¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.33,2.45 （2H,m） 4.75 （1H,dd） 6.70−7.50 （3H,m） 8.95 （1H,br） 11.22 （1H,br） ▲［α］²⁷ _D▼：−143゜（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例３ ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸メチルエステル（IV−ａ−
１） 実施例１に記載の方法により得られたｄ−６−フルオ
ロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H
−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−
カルボン酸（III−ａ）35.0g（0.125mol）メタノール15
00mlに溶解させ、この溶液に硫酸30.0ml（0.552mol）を
徐々に滴下した後に、1.5時間還流させた。III-c Melting point: 145 ° C Mass spectrum (EI / DI) m / z: 280 (M ⁺ ), 262,164 ¹ H-NMR spectrum (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.16,2.58 (2H, m) 5.25 (1H, dd) 6.90-7.50 (3H , m) 8.45 (1H, br) 11.08 (1H, br) ▲ [α] ²⁷ _D ▼: -193 ゜ (c = 1.0, methanol) III-b Melting point: 214 ° C Mass spectrum (EI / DI) m / z: 280 (M ⁺ ), 236,164 ¹ H-NMR spectrum (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.33,2.45 (2H, m) 4.75 (1H, dd) 6.70-7.50 (3H , m) 8.95 (1H, br) 11.22 (1H, br) ▲ [α] ²⁷ _D ▼: -143− (c = 1.0, methanol) Example 3 d-6-Fluoro-2,3-dihydro-2 '5,5'-Dioxo-spiro[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxylic acid methyl ester (IV-a-
1) d-6-Fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro [4H] obtained by the method described in Example 1
-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-
Carboxylic acid (III-a) 35.0 g (0.125 mol) methanol 15
Then, 30.0 ml (0.552 mol) of sulfuric acid was gradually added dropwise to this solution, and the mixture was refluxed for 1.5 hours.

一夜放冷した後に、析出した結晶を濾取して所望化合
物を33.6g（91.6％）得た。After allowing to cool overnight, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 33.6 g (91.6%) of a desired compound.

融点:340℃（分解） Massスペクトル（EI/DI）m/z: 294（M⁺）,262¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 1.92−2.85 （2H,m） 3.81 （3H,s） 5.40 （1H,dd） 6.90−7.40 （3H,m） 8.50 （1H,br） 11.12 （br） ▲［α］²⁰ _D▼：＋186゜（ｃ＝1.0,N,N−ジメチルホル
ムアミド） 実施例４ ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（IV−
ａ−２） 実施例１に記載の方法により得られたｄ−６−フルオ
ロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H
−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−
カルボン酸（III−ａ）（5.0g,0.056mol）と、ｎ−プロ
ピルアルコール（20ml,0.268mol）と、ベンゼン（5ml,
0.056mol）と、濃硫酸（0.125ml,2.35mmol）との混合物
を5.0時間還流させた（反応容器にDean−Stark trapを
取り付けて、生成する水を系外に除去しながら反応を継
続させた）。Melting point: 340 ℃ (decomposition) Mass spectrum (EI / DI) m / z : 294 (M +), 262 1 H-NMR spectrum _{(DMSO-d 6) δppm:} 1.92-2.85 (2H, m) 3.81 (3H, s) 5.40 (1H, dd 6.90-7.40 (3H, m) 8.50 (1H, br) 11.12 (br) ▲ [α] ²⁰ _D ▼: +186 ゜ (c = 1.0, N, N-dimethylformamide) Example 4 d-6-fluoro- 2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxylic acid n-propyl ester (IV-
a-2) d-6-Fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro [4H] obtained by the method described in Example 1
-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-
Carboxylic acid (III-a) (5.0 g, 0.056 mol), n-propyl alcohol (20 ml, 0.268 mol) and benzene (5 ml,
A mixture of 0.056 mol) and concentrated sulfuric acid (0.125 ml, 2.35 mmol) was refluxed for 5.0 hours (A Dean-Stark trap was attached to the reaction vessel, and the reaction was continued while removing generated water out of the system). ).

反応溶液を濃縮して半量になし、この濃縮液に酢酸エ
チル100ml及び５％−炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを
添加して酢酸エチル抽出を行った。酢酸エチル層を、無
水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、次いで溶媒を留去さ
せ、得られた残渣に水50mlを添加して１時間撹拌し、析
出した結晶を濾取し、乾燥させて所望化合物を5.60g（9
7.1％）を得た。The reaction solution was concentrated to a half volume, and 100 mL of ethyl acetate and 50 mL of a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the concentrated solution, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, then the solvent was distilled off, 50 ml of water was added to the obtained residue, and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 5.60 of the desired compound. g (9
7.1%).

融点:197−200℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 322（M⁺）,192¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 0.92 （3H,t） 1.68 （2H,sexlet） 2.21,2.63 （2H,m） 4.20 （2H,t） 5.38 （1H,dd） 6.90−7.50 （3H,m） 8.48 （1H,s） 11.10 （1H,s） ▲［α］²⁶ _D▼：＋165゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₅H₁₅FN₂O₅） 計算:C,55.90;H,4.69;N,8.69 実測:C,55.91;H,4.66;N,8.88 実施例５ １−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（IV−
ｃ） 実施例４に記載の方法と同様にして、但し実施例２に
記載の方法により得られた１−６−フルオロ2,3−ジヒ
ドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１−ベンゾ
ピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸（I
II−ｃ）（5.0g,18mmol）を出発原料として用いること
により、所望化合物を5.7g（定量的）得た。Melting point: 197-200 ° C Mass spectrum (EI / DI) m / z : 322 (M +), 192 1 H-NMR spectrum _{(DMSO-d 6) δppm:} 0.92 (3H, t) 1.68 (2H, sexlet) 2.21,2.63 (2H, m ) 4.20 (2H, t) 5.38 (1H, dd) 6.90-7.50 (3H, m) 8.48 (1H, s) 11.10 (1H, s) ▲ [α] ²⁶ _D ▼: +165 ゜ (c = 1.0, methanol) elemental analysis _{(C 15 H 15 FN 2 O} 5) calculated: C, 55.90; H, 4.69 ; N, 8.69 Found: C, 55.91; H, 4.66 ; N, 8.88 example 5 1-6- fluoro-2,3 -Dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxylic acid n-propyl ester (IV-
c) 1-6-Fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro- [4H-] obtained by the method described in Example 2 in a manner analogous to that described in Example 4. 1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxylic acid (I
By using II-c) (5.0 g, 18 mmol) as a starting material, 5.7 g (quantitative) of the desired compound was obtained.

融点:199−201℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 322（M⁺）,192¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 0.92 （3H,t） 1.68 （2H,sexlet） 2.21,2.63 （2H,m） 4.20 （2H,t） 5.38 （1H,dd） 6.90−7.50 （3H,m） 8.50 （1H,brs） 11.10 （1H,brs） ▲［α］²⁶ _D▼：−163゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₅H₁₅FN₂O₅） 計算:C,55.90;H,4.69;N,8.69 実測:C,55.98;H,4.79;N,8.67 実施例６ ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（IV−
ｂ） 実施例４に記載の方法と同様にして、但し実施例１に
記載の方法により得られたｄ−６−フルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１−ベン
ゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸
（III−ｂ）（5.0g,18mmol）を出発原料として用いるこ
とにより、所望化合物を5.7g（定量的）得た。Melting point: 199-201 ℃ Mass spectrum (EI / DI) m / z : 322 (M +), 192 1 H-NMR spectrum _{(DMSO-d 6) δppm:} 0.92 (3H, t) 1.68 (2H, sexlet) 2.21,2.63 (2H, m ) 4.20 (2H, t) 5.38 (1H, dd) 6.90-7.50 (3H, m) 8.50 (1H, brs) 11.10 (1H, brs) ▲ [α] ²⁶ _D ▼: -163 ゜ (c = 1.0, methanol ) elemental analysis _{(C 15 H 15 FN 2 O} 5) calculated: C, 55.90; H, 4.69 ; N, 8.69 Found: C, 55.98; H, 4.79 ; N, 8.67 example 6 d-6- fluoro-2, 3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxylic acid n-propyl ester (IV-
b) In a manner analogous to that described in Example 4, but with d-6-fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro- [4H obtained by the method described in Example 1. 5.7 g (quantitative) of the desired compound was obtained by using -1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxylic acid (III-b) (5.0 g, 18 mmol) as a starting material.

融点:163−164℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 322（M⁺）,192¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 0.92 （3H,t） 1.68 （2H,sexlet） 2.61−2.80 （2H,m） 4.20 （2H,t） 4.73−5.11 （1H,m） 6.87−7.50 （3H,m） 8.93 （1H,br） 11.22 （1H,br） ▲［α］²⁶ _D▼：＋110゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₅H₁₅FN₂O₅） 計算:C,55.90;H,4.69;N,8.69 実測:C,55.80;H,4.68;N,8.72 実施例７ １−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（IV−
ｄ） 実施例４に記載の方法と同様にして、但し実施例２に
記載の方法により得られた１−６−フルオロ2,3−ジヒ
ドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１−ベンゾ
ピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸（I
II−ｄ）（5.0g,18mmol）を出発原料として用いること
により、所望化合物を5.7g（定量的）得た。Melting point: 163-164 ° C Mass spectrum (EI / DI) m / z : 322 (M +), 192 1 H-NMR spectrum _{(DMSO-d 6) δppm:} 0.92 (3H, t) 1.68 (2H, sexlet) 2.61-2.80 (2H, m ) 4.20 (2H, t) 4.73-5.11 (1H, m) 6.87-7.50 (3H, m) 8.93 (1H, br) 11.22 (1H, br) ▲ [α] ²⁶ _D ▼: +110 ゜ (c = 1.0, methanol) elemental analysis _{(C 15 H 15 FN 2 O} 5) calculated: C, 55.90; H, 4.69 ; N, 8.69 Found: C, 55.80; H, 4.68 ; N, 8.72 example 7 1-6- fluoro-2 , 3-Dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxylic acid n-propyl ester (IV-
d) 1-6-Fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro- [4H-] obtained by the method described in Example 2 in a manner analogous to that described in Example 4. 1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxylic acid (I
By using II-d) (5.0 g, 18 mmol) as a starting material, 5.7 g (quantitative) of the desired compound was obtained.

融点:163−164℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 322（M⁺）,192¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 0.92 （3H,t） 1.68 （2H,sexlet） 2.16−2.80 （2H,m） 4.20 （2H,t） 4.73−5.11 （1H,m） 6.87−7.50 （3H,m） 8.93 （1H,br） 11.22 （1H,br） ▲［α］²⁶ _D▼：−111゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₅H₁₅FN₂O₅） 計算:C,55.90;H,4.69;N,8.69 実測:C,55.87;H,4.67;N,8.72 実施例８ ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボキサミド（１−ａ） ａ）実施例４に記載の方法により得られたｄ−６−フル
オロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ［4
H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−
カルボン酸ｎ−プロピルエステル（IV−ａ−２）（1.0
g,3.1mmol）を5.0mlのメタノールに懸濁させ、この懸濁
液に24℃以下の温度において過剰量のアンモニアガスを
導入した。反応混合物を20−24℃において４時間撹拌
し、次いで溶媒を留去させた。得られた残渣に水10mlを
添加して１時間撹拌し、次いで6N−塩酸水溶液を添加し
て酸性化し、生成した結晶を濾取し、乾燥させて所望化
合物を800mg（90.0％）得た。Melting point: 163-164 ° C Mass spectrum (EI / DI) m / z : 322 (M +), 192 1 H-NMR spectrum _{(DMSO-d 6) δppm:} 0.92 (3H, t) 1.68 (2H, sexlet) 2.16-2.80 (2H, m ) 4.20 (2H, t) 4.73-5.11 (1H, m) 6.87-7.50 (3H, m) 8.93 (1H, br) 11.22 (1H, br) ▲ [α] ²⁶ _D ▼: -111 ゜ (c = 1.0 , methanol) elemental analysis _{(C 15 H 15 FN 2 O} 5) calculated: C, 55.90; H, 4.69 ; N, 8.69 Found: C, 55.87; H, 4.67 ; N, 8.72 example 8 d-6- fluoro - 2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxamide (1-a) a) Obtained by the method described in Example 4. D-6-fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro [4
H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-
Carboxylic acid n-propyl ester (IV-a-2) (1.0
g, 3.1 mmol) were suspended in 5.0 ml of methanol, and excess ammonia gas was introduced into the suspension at a temperature of 24 ° C. or lower. The reaction mixture was stirred at 20-24 ° C for 4 hours, then the solvent was evaporated. The obtained residue was added with 10 ml of water and stirred for 1 hour, and then acidified by adding a 6N-hydrochloric acid aqueous solution. The formed crystals were collected by filtration and dried to obtain 800 mg (90.0%) of a desired compound.

融点:290−291℃（分野） Massスペクトル（EI/DI）m/z: 279（M⁺）,192¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.09,2.51 （2H,m） 5.13 （1H,dd） 6.90−7.40 （3H,m） 7.60,7.83 （2H,br） 8.47 （1H,br） 11.05 （1H,br） ▲［α］²⁰ _D▼：＋167゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₂H₁₀FN₃O₄） 計算:C,51.62;H,3.61;N,15.05 実測:C,51.73;H,3.51;N,14.99 ｂ）上記のａ）項に記載の方法と同様にして、但し実施
例３に記載の方法により得られたｄ−６−フルオロ−2,
3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１
−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カル
ボン酸メチルエステル（IV−ａ−１）（30.0g,0.102mo
l）を出発原料として用いることにより所望化合物を20.
7g（72.6％）得た。この化合物の物性値は上記のａ）項
に記載の値と合致した。Melting point: 290-291 ° C (field) Mass spectrum (EI / DI) m / z : 279 (M +), 192 1 H-NMR spectrum _{(DMSO-d 6) δppm:} 2.09,2.51 (2H, m) 5.13 (1H, dd) 6.90-7.40 (3H , m) 7.60,7.83 (2H, br) 8.47 (1H, br) 11.05 (1H, br) ▲ [α] ²⁰ _D ▼: +167 ゜ (c = 1.0, methanol) Elemental analysis (C ₁₂ H ₁₀ FN ₃ O ₄ ) Calculation: C, 51.62; H, 3.61; N, 15.05 Found: C, 51.73; H, 3.51; N, 14.99 b) As in method a) above, but as described in Example 3. D-6-fluoro-2, obtained by the method of
3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro- [4H-1
-Benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxylic acid methyl ester (IV-a-1) (30.0 g, 0.102 mol
By using l) as a starting material, the desired compound is obtained in 20.
7 g (72.6%) were obtained. Physical properties of this compound were consistent with those described in the above item a).

実施例９ １−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボキサミド（Ｉ−ｃ） 実施例8aに記載の方法と同様にして、但し実施例５に
記載の方法により得られた１−６−フルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１−ベン
ゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸
ｎ−プロピルエステル（IV−ｃ）（1.0g,3.1mmol）を出
発原料として用いることにより所望化合物を865mg（定
量的）得た。Example 9 1-6-Fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxamide (Ic) 8a, except that 1-6-fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro- [4H-1-benzopyran obtained by the method described in Example 5 -4,4'-Imidazolidine] -2-carboxylic acid n-propyl ester (IV-c) (1.0 g, 3.1 mmol) was used as a starting material to obtain 865 mg (quantitative) of a desired compound.

融点:290−293℃（分解） Massスペクトル（EI/DI）m/z: 279（M⁺）,192¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.11,2.53 （2H,m） 5.15 （1H,dd） 6.96−7.50 （3H,m） 7.63,7.86 （2H,br） 8.53 （1H,br） 11.05 （1H,br） ▲［α］²⁰ _D▼：−169゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₂H₁₀FN₃O₄） 計算:C,51.62;H,3.61;N,15.05 実測:C,51.69;H,3.52;N,14.99 実施例10 ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボキサミド（Ｉ−ｂ）（IV−ｂのア
ミド化反応） 実施例8aに記載の方法と同様にして、但し実施例６に
記載の方法により得られたｄ−６−フルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１−ベン
ゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸
ｎ−プロピルエステル（IV−ｂ）（1.0g,3.1mmol）を出
発原料として用いることにより所望化合物を814mg（94.
0％）得た。Melting point: 290-293 ℃ (decomposition) Mass spectrum (EI / DI) m / z : 279 (M +), 192 1 H-NMR spectrum _{(DMSO-d 6) δppm:} 2.11,2.53 (2H, m) 5.15 (1H, dd) 6.96-7.50 (3H , m) 7.63,7.86 (2H, br) 8.53 (1H, br) 11.05 (1H, br) ▲ [α] ²⁰ _D ▼: -169 ゜ (c = 1.0, methanol) Elemental analysis (C ₁₂ H ₁₀ FN ₃ O ₄₎ calculated: C, 51.62; H, 3.61 ; N, 15.05 Found: C, 51.69; H, 3.52 ; N, 14.99 example 10 d-6- fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'- Dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxamide (Ib) (amidation reaction of IV-b) Analogously to the method described in Example 8a, except that D-6-Fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro- [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2- obtained by the method described in Example 6. Carboxylic acid n-propyl ester (IV-b) (1.0 g, 3.1 mmol) was used as a starting material. 814 mg (94 of the desired compound by using.
0%).

融点:267−270℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 279（M⁺）,236¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 1.87−2.70 （2H,m） 4.33−4.77 （1H,m） 6.67−7.30 （3H,m） 7.65,7.80 （2H,br） 8.98 （1H,s） 10.20−11.90 （1H,br） ▲［α］²⁶ _D▼：＋117゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₂H₁₀FN₃O₄） 計算:C,51.62;H,3.61;N,15.05 実測:C,51.51;H,3.49;N,14.87 実施例11 １−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−4,4′−イミダゾ
リジン］−２−カルボキサミド（Ｉ−ｄ）（IV−ｄのア
ミド化反応） 実施例8aに記載の方法と同様にして、但し実施例７に
記載の方法により得られた１−６−フルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ−［4H−１−ベン
ゾピラン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸
ｎ−プロピルエステル（IV−ｄ）（1.0g,3.1mmol）を出
発原料として用いることにより所望化合物を831mg（96.
0％）得た。Melting point: 267-270 ℃ Mass spectrum (EI / DI) m / z: 279 (M ⁺ ), 236 ¹ H-NMR spectrum (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.87-2.70 (2H, m) 4.33-4.77 (1H, m) 6.67-7.30 (3H, m) 7.65,7.80 (2H, br) 8.98 (1H, s) 10.20-11.90 (1H, br) ▲ [α] ²⁶ _D ▼: +117 ゜ (c = 1.0, methanol) Elemental analysis (C ₁₂ H ₁₀ FN ₃ O ₄ ) Calculated: C, 51.62; H, 3.61; N, 15.05 Found: C, 51.51; H, 3.49; N, 14.87 Example 11 1-6-Fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-Dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] -2-carboxamide (Id) (amidation reaction of IV-d) In the same manner as described in Example 8a However, 1-6-fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro- [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] obtained by the method described in Example 7 2-Carboxylic acid n-propyl ester (IV-d) (1.0 g, 3.1 mmol) was eluted. 831 mg (96 of the desired compound by using as a raw material.
0%).

融点:267−270℃ Massスペクトル（EI/DI）m/z: 279（M⁺）,236¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 1.87−2.70 （2H,m） 4.33−4.77 （1H,m） 6.67−7.30 （3H,m） 7.65,7.80 （2H,br） 8.98 （1H,s） 10.20−11.90（1H,br） ▲［α］²⁶ _D▼：−119゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析（C₁₂H₁₀FN₃O₄） 計算:C,51.62;H,3.61;N,15.05 実測:C,51.35;H,3.51;N,14.99 （発明の効果） 本発明方法においては、特願昭62−84577号明細書
（特開昭63−250373号公報）に記載の方法により容易に
且つ高収率にて合成することのできる光学活性体（II）
から出発し、この化合物をヒダントイン化し（カルボン
酸体III）、エステル体（IV）を経由させることによ
り、光学活性を有する所望のアミド体（Ｉ）に導く結
果、特願昭61−199924号明細書（特開昭63−57588号公
報）に記載の合成法と比較して、収率が向上すると共
に、不安定な試薬や高価な光学分割剤の必要性を廃する
ことができる。Melting point: 267-270 ℃ Mass spectrum (EI / DI) m / z: 279 (M ⁺ ), 236 ¹ H-NMR spectrum (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.87-2.70 (2H, m) 4.33-4.77 (1H, m) 6.67-7.30 (3H, m) 7.65,7.80 (2H, br) 8.98 (1H, s) 10.20-11.90 (1H, br) ▲ [α] ²⁶ _D ▼: -119 ゜ (c = 1.0, methanol) Elemental analysis (C ₁₂ H ₁₀ FN ₃ O ₄₎ calculated: C, 51.62; H, 3.61 ; N, 15.05 Found: C, 51.35; H, 3.51 ; N, in 14.99 (effect of the invention) the present invention method, Japanese Patent Application No. Sho 62-84577 (II), which can be easily synthesized in high yield by the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-250373.
The compound is converted to a desired amide compound (I) having optical activity by converting the compound into a hydantoin (carboxylic acid compound III) and passing the compound through an ester compound (IV), as described in Japanese Patent Application No. 61-199924. As compared with the synthesis method described in Japanese Patent Application Laid-Open (JP-A-63-57588), the yield can be improved and the need for unstable reagents and expensive optical resolving agents can be eliminated.

尚、本発明方法により得られるヒダントイン誘導体
（Ｉ）の内でアルドース還元酵素阻害活性が最も強く、
従って難治性の糖尿病合併症治療剤として特に有望な化
合物は、現在の処ｄ−６−フルオロ−2,3−ジヒドロ−
２′,5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−
4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド（Ｉ−
ａ）であるが、本発明はその合成法として最適であり、
その工業的生産を可能にするものである。Among the hydantoin derivatives (I) obtained by the method of the present invention, the aldose reductase inhibitory activity is the strongest,
Therefore, a compound that is particularly promising as an agent for treating intractable diabetic complications is the current compound d-6-fluoro-2,3-dihydro-.
2 ', 5'-dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-
4,4'-Imidazolidine] -2-carboxamide (I-
a), the present invention is most suitable as a synthesis method thereof,
It enables its industrial production.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 三浦 健志 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 臼井 敏直 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 福嶋 将人 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 海野 良一 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 山口 卓治 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 澤井 喜一 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Inventor Kenshi Miura 35 Higashi-gaicho, Higashi-ku, Nagoya City, Aichi Prefecture Inside the Sanwa Chemical Research Laboratories (72) Inventor Toshio Usui 35-shi Higashigai-cho, Higashi-ku, Nagoya City, Aichi Prefecture Inside the Sanwa Chemical Research Laboratories (72) Inventor Masato Fukushima 35-Higashi-gaicho, Higashi-ku, Nagoya, Aichi Prefecture Inside the Sanwa Chemical Research Laboratories (72) Ryoichi Umino 35, Higashi-gaicho, Higashi-ku, Nagoya, Aichi Prefecture Inside Sanwa Chemical Laboratory Co., Ltd. (72) Inventor Takuji Yamaguchi 35-Higashi-gaicho-cho, Higashi-ku, Nagoya-shi, Aichi Prefecture Inside Sanwa Chemical Laboratories Co., Ltd. Sanwa Chemical Laboratory Co., Ltd.

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】一般式 （式中Ｘ及びＹは同一又はそれぞれ異なっていて水素、
ハロゲン又はアルキル基を意味する） にて示され且つ光学活性を有する化合物に、アルカリ金
属シアン化物及び炭酸アンモニウムを作用させ、得られ
る一般式 （式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する） にて示され且つ光学活性を有する化合物と一般式 HOR （式中Ｒは炭素数１−４のアルキル基を意味する） にて示される化合物とを触媒の存在下に反応させ、得ら
れる一般式 （式中Ｘ、Ｙ及びＲは前記の意味を有する） にて示され且つ光学活性を有する化合物と一般式 （式中R₁及びR₂は同一又はそれぞれ異なっていて水素若
しくは炭素数１−４のアルキル基を意味する） にて示される化合物とを反応させることを特徴とする、
一般式 （式中Ｘ、Ｙ、R₁及びR₂は前記の意味を有する） にて示され且つ光学活性を有するヒダントイン誘導体又
は薬学的に受容し得るそのカチオン塩の製法。(1) General formula (Wherein X and Y are the same or different and each represents hydrogen,
A compound represented by the general formula (1), which is obtained by reacting an alkali metal cyanide and ammonium carbonate with a compound represented by the formula (Wherein X and Y have the above-mentioned meanings) and a compound having optical activity and a compound represented by the general formula HOR (wherein R represents an alkyl group having 1-4 carbon atoms) Is reacted in the presence of a catalyst to obtain the general formula (Wherein X, Y and R have the above-mentioned meanings), and a compound having optical activity and a general formula (Wherein R ₁ and R ₂ are the same or different and each represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
General formula (Wherein X, Y, R ₁ and R ₂ have the above-mentioned meanings), and a method for producing an optically active hydantoin derivative or a pharmaceutically acceptable cation salt thereof.