SK281752B6 - Method for preparation of 3-{2-[4-(6-fluorine-benzo [d] isoxasol-3-yl)piperidine-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9- tetrahydro-4h-pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-one and intermediates of this method - Google Patents

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol- 3-yl)piperidin-1-yl]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-ónu vzorca (I) reakciou 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-4-ónu vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III), kde značí Y a Z rovnaké alebo navzájom odlišné uvoľňovanie skupiny, ako je halogén alebo C1-6 alkyl alebo fenylsulfonyloxy skupina za prítomnosti rozpúšťadla a zásady. Ďalej sú opísané zlúčeniny vzorca (II) a vzorca (III), kde Z a Y má uvedený význam, ako medziprodukty spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (I).ŕA process for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyridol [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula (I) by the reaction of 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] ] pyrimidin-4-one of formula (II) with a compound of formula (III), wherein Y and Z represent the same or different release of a group such as halogen or a C 1-6 alkyl or phenylsulfonyloxy group in the presence of a solvent and a base. Further described are compounds of formula (II) and formula (III), wherein Z and Y are as defined, as intermediates in a process for the preparation of a compound of formula (I).

Description

Spôsob prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin-1 -yljetyl} -2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu vzorca (1)3- {2- [4- (6-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-yl) -piperidin-1-yl-yl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] 2-a] pyrimidin-4-one of formula (1)

ktorý má farmaceutické využitie kvôli svojím antipsychotickým vlastnostiam.which has pharmaceutical use due to its antipsychotic properties.

Podobne sa vynález týka 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-4-ónu vzorca (II) a zlúčenín všeobecného vzorca (III)Similarly, the invention relates to 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula (II) and compounds of formula (III)

spočíva podľa vynálezu v tom, že sa nechá reagovať 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-4-on vzorca (II) zo zlúčeninou všeobec·according to the invention is to react 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula (II) ) with compound in general ·

ného vzorca (III). of formula (III). w 0 w 0 <> <> J] 1 J] 1 Au Au A/ A / z from (II) (II) (III), (III),

kde znamená Y a Z rovnaké alebo navzájom odlišné uvoľňované skupiny, ako napríklad atóm halogénu alebo alkylovú skupinu alebo arylsulfonyloxyskupinu. Obidve tieto skupiny sú medziproduktmi používanými pri spôsobe podľa vynálezu.wherein Y and Z are the same or different released groups such as halogen or alkyl or arylsulfonyloxy. Both of these groups are intermediates used in the process of the invention.

Zlúčeniny vzorca (II) a všeobecného vzorca (III) súčasne so svojimi prekurzormi nie sú známe zo stavu techniky.The compounds of formula (II) and formula (III) together with their precursors are not known in the art.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Európsky patentový spis číslo EP 196123 opisuje štyri rôzne spôsoby prípravy 3-{2-[4-(6-fluórberzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin-l -yljetyl} -2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu. Tri z týchto spôsobov sú založené na vytváraní systému 2-metyl-6,7,8,9tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-ónu rôznymi kondenzačnými a cyklizačnými procesmi. Štvrtý spôsob je založený na N-alkylácii 6-fluór-3-(4-piperidinyl)benzo[d]izoxazolu napríklad 3-(2-chlóretyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridofl,2-a]pyrimidin-4-ónom s rôznymi uvoľňovanými skupinami.EP 196123 describes four different processes for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl-ethyl} -2-methyl-6,7,8,9 tetrahydro-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidin-4-one. Three of these methods are based on the formation of a 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one system by various condensation and cyclization processes. The fourth method is based on the N-alkylation of 6-fluoro-3- (4-piperidinyl) benzo [d] isoxazole, for example 3- (2-chloroethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridofl , 2-a] pyrimidin-4-one with different release groups.

Španielske patentové spisy číslo 2006888 a 2006889 opisujú spôsob založený na rôznych typoch konečnej cyklizácie izoxazolového kruhu.Spanish Patent Publication Nos. 2006888 and 2006889 disclose a method based on various types of final cyclization of the isoxazole ring.

Konštrukcia N-alkylpiperidínov alebo n-arylpiperidínov, na ktorých je založený spôsob podľa vynálezu, je opísaná v chemickej literatúre reakciou 1,5-dihalogénpentánov s primárnymi aminmi (J. von Braun, Chem. Ber. 37, 3210, 1904: 39, 4351, 1906: 40, 3914 a 3930, 1907; 42, 2048 a 2052, 1909), aj reakciou 1-5-bis-alkylsulfonyloxypentánov alebo 1-5-bis-arylsulfonyloxypentánov s primárnymi aminmi (K. Reynolds, J. Amer. Chem. Soc. 72, str. 1597,1950).The construction of the N-alkylpiperidines or n-arylpiperidines on which the method of the invention is based is described in the chemical literature by reaction of 1,5-dihalopentanes with primary amines (J. von Braun, Chem. Ber. 37, 3210, 1904: 39, 4351 , 1906: 40, 3914 and 3930, 1907; 42, 2048 and 2052, 1909), also by reacting 1-5-bis-alkylsulfonyloxypentanes or 1-5-bis-arylsulfonyloxypentanes with primary amines (K. Reynolds, J. Amer. Chem. Soc., 72, pp. 1597, 1950).

kde značí Y a Z rovnaké alebo navzájom odlišné uvoľňované skupiny, ako napríklad atóm halogénu alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíku alebo fenylsulfonyloxyskupinu za prítomnosti rozpúšťadla a zásady.wherein Y and Z denote the same or different leaving groups, such as a halogen atom or a C 1-6 alkyl group or a phenylsulfonyloxy group in the presence of a solvent and a base.

Reakcia sa uskutočňuje podľa nasledujúcej reakčnej schémyThe reaction is carried out according to the following reaction scheme

Reakcia sa uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou, napríklad metanol, etanol, izopropanol alebo n-butanol, výhodne v etanole alebo v polárnom aprotónovom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril, N, N-dimetylformamid alebo N-metylpyrolidón, ako je napríklad trietylamín alebo za prítomnosti organickej zásady, ako je napríklad alkalický hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan, pri teplote 40 °C až 120 °C, výhodne približne 80 °C. Získaný produkt vzorca (I) sa izoluje osebe známymi spôsobmi a čistí sa prekryštalizovaním.The reaction is carried out in a polar solvent such as a low molecular weight alcohol, for example methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol, preferably ethanol or a polar aprotone solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone. , such as triethylamine or in the presence of an organic base such as an alkali hydroxide, carbonate or bicarbonate, at a temperature of 40 ° C to 120 ° C, preferably about 80 ° C. The product of formula (I) obtained is isolated by methods known per se and purified by recrystallization.

Zlúčeniny vzorca (II) a všeobecného vzorca (III), potrebné na uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu, nie sú dosiaľ z literatúry známe a vynález sa ich rovnako týka.The compounds of formula (II) and general formula (III) necessary for carrying out the process according to the invention are not yet known from the literature and the invention also relates to them.

3-(2-Aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin-4-on vzorca (II) sa môže pripravovať podľa nasledujúcej reakčnej schémy3- (2-Aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2a] pyrimidin-4-one of formula (II) may be prepared according to the following reaction scheme

SK 281752 Β6 oSK 281752 Β6 o

Oxím sa získa zo zlúčeniny vzorca (VIII) reakciou zlúčeniny vzorca (VIII) s hydroxylamínhydrochloridom spôsobmi známymi samými osebe (napríklad podľa „Advanced Organic Chemistry“, J. March, 4. vydanie, str. 406). Zmes (75 : 25) sin a antiizomérov (2,4-difluórferyl)tetrahydropyrán-4-yl)metanónoxímu vzorca (IX) sa izoluje spôsobmi známymi samými osebe a môže sa buď priamo používať v nasledujúcom reakčnom stupni bez predbežného oddeľovania izomérov, alebo sa väčšina sin oxímu môže izolovať stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.The oxime is obtained from the compound of formula (VIII) by reacting the compound of formula (VIII) with hydroxylamine hydrochloride by methods known per se (for example according to "Advanced Organic Chemistry", J. March, 4th edition, p. 406). The mixture of (75: 25) sin and the (2,4-difluorophenyl) tetrahydropyran-4-yl) methanone oxime anti-isomers of formula (IX) is isolated by methods known per se and can either be directly used in the next reaction step without pre-separation of the isomers or most sin oxime can be isolated by silica gel column chromatography.

Postupuje sa podľa nasledujúcej reakčnej schémy:The following reaction scheme is followed:

(Vl) | (^v,0(Vl) ( ^v, 0

O FO F

Reakcia vedúca k nahradeniu atómu chlóru v 3-(2-chlóretyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu vzorca (IV) (japonský patentový spis číslo JP 52005797; J. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29, str. 75 až 97,1977) dibenzylamínom na získanie 3-(2-dibenzylaminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu vzorca (V) sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile, za prítomnosti anorganickej zásady, ako je napríklad alkalický hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan, alebo v prítomnosti organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, pri teplote 50 až 100 °C, výhodne 70 až 90 °C.Reaction to replace the chlorine atom in 3- (2-chloroethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula (IV) (Japanese JP 52005797, J. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29, pp. 75-97, 1977) with dibenzylamine to give 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8, The 9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula (V) is carried out in a suitable solvent, for example acetonitrile, in the presence of an inorganic base such as an alkali hydroxide, carbonate or bicarbonate, or in the presence of an organic base such as triethylamine at a temperature of 50 to 100 ° C, preferably 70 to 90 ° C.

Prídavné sa do reakčnej zmesi môže pridávať ako katalyzátor j odid alkalického kovu.In addition, alkali metal iodide may be added to the reaction mixture as a catalyst.

Hydrogenácia 3-(2-dibenzylaminoetyl)-2-metyl-5,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-ónu vzorca (V) na 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón vzorca (II) sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, etanol, izopropylalkohol alebo v zmesi týchto alkoholov s vodou v rôznych pomeroch, pri teplote 20 až 60 °C, výhodne 45 až 55 °C a pri tlaku 0,1 až 2 MPa, výhodne pri tlaku mierne vyššom, ako je tlak okolia, v prítomnosti paládia na uhlí ako katalyzátora v hmotnostnom množstve 5 až 15 % vzhľadom na hmotnosť východiskovej látky vzorca (V). Zlúčeniny vzorca (V) a (II) sa izolujú spôsobmi známymi samými osebe a nevyžadujú následné čistenie.Hydrogenation of 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl-5,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula (V) to 3- (2-aminoethyl) The 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula (II) is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol or mixtures of these alcohols with water in various proportions, at a temperature of 20 to 60 ° C, preferably 45 to 55 ° C and at a pressure of 0.1 to 2 MPa, preferably at a pressure slightly higher than ambient, in the presence of palladium on carbon such as of catalyst in an amount of 5 to 15% by weight based on the weight of the starting material of formula (V). The compounds of formula (V) and (II) are isolated by methods known per se and do not require subsequent purification.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu získať päťstupňovým spôsobom.Compounds of formula (III) may be obtained in a five-step process.

Nechá sa reagovať 4-tetrahydropyranokarbonyl vzorca (VI) (J. Gibson, J. Chem. Soc., str. 2525, 1930) a 1,3-difluórbenzén vzorca (VII) v prítomnosti bezvodého chloridu hlinitého, čím sa získa Friedelovo-Craftsovo alkylačné činidlo (2,4-difluórfenyl)tetrahydropyrán-4-yl)metanón vzorca (VIII), buď vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, alebo s nadbytkom samotného 1,3-difluórbenzénu, pôsobiaceho ako rozpúšťadlo. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 40 až 85 °C, výhodne pri teplote približne 80 °C. Produkt sa izoluje spôsobom známym samým osebe a čistí sa prekryštalizovaním.The 4-tetrahydropyranocarbonyl of formula (VI) (J. Gibson, J. Chem. Soc., P. 2525, 1930) and 1,3-difluorobenzene of formula (VII) are reacted in the presence of anhydrous aluminum chloride to give a Friedel-Crafts (2,4-difluorophenyl) tetrahydropyran-4-yl) methanone alkylating agent of formula (VIII), either in a suitable solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, or with an excess of 1,3-difluorobenzene alone acting as a solvent . The reaction is carried out at a temperature of 40 to 85 ° C, preferably at about 80 ° C. The product is isolated in a manner known per se and purified by recrystallization.

(Vili)(Vili)

I (^,x?I ( ^{, x} ?

kde Y, Z sú rovnaké alebo navzájom odlišné a znamenajú atóm chlóru, brómu alebo jódu, skupinu CH₃-SO₃- alebo p-CH₃C₆H₄SO₃.wherein Y, Z are the same or different from each other and represent a chlorine, bromine or iodine atom, a CH ₃ -SO ₃ - or p-CH ₃ C ₆ H ₄ SO _{3 group} .

Cyklizácia zmesi oxímov vzorca (IX) alebo príslušného sinizoméru na 6-fluór-3-(tetrahydropyrán-4-yl)benzo[d]izoxazol vzorca (X) sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol a etanol, v prítomnosti zásady, ako je napríklad hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, alebo v tetrahydrofuráne alebo v dioxáne a v prítomnosti hydroxidu alebo alkoxidu alkalického kovu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 50 až 100 °C, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi. Produkt vzorca (X) sa izoluje spôsobmi známymi samými osebe. Musí sa oddeľovať od nereaktívneho izoméru pôvodného oxímu vzorca (IX) stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, ak sa ako východisková látka použila zmes oxímov.The cyclization of a mixture of oximes of formula (IX) or the corresponding sinisomer to 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole of formula (X) is carried out in a suitable solvent such as methanol and ethanol in the presence of a base, such as an alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, or tetrahydrofuran or dioxane and in the presence of an alkali metal hydroxide or alkoxide. The reaction is carried out at a temperature of 50 to 100 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture. The product of formula (X) is isolated by methods known per se. It must be separated from the non-reactive isomer of the parent oxime of formula (IX) by silica gel column chromatography if a mixture of oximes is used as the starting material.

Otváranie tetrahydropyranolového éteru na 6-fluór-3-(tetrahydropyrán-4-yl)benzo[d]izoxazol vzorca (X) sa uskutočňuje s použitím rôznych činidiel podľa povahy skupín symbolu Y a Z, žiaducich v zlúčenine všeobecného vzorca (III). Môže sa použiť napríklad bromid fosforitý v prítomnosti kyseliny bromovodíkovej alebo kyseliny fosforečnej pri teplote 140 °C (P. Volynskii, Izv. Akad. hauk SSSR Ser. Chim. 11, str. 2528, 179, C. A. 92, 128341, 1980) za priameho získania zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (Y = Z = Br). Spracovaním zlúčeniny vzorca (X) buď acetylbromidom v prítomnosti chloridu zinočnatého ako katalyzátora (V. N. Odinov, Chim. Prir. Soedin. 2, str. 272 až 276, 1989) alebo bezvodým bromidom horečnatým v acetanhydride (D. J. Goldsmith, J. Org. Chem. 40, str. 3571, 1975) a následným zmydelnením získaného brómacetátu uhličitanom draselným v metanole za teploty okolia sa získa brómalkohol všeobecného vzorca (XI) (Y =Br). Podobne sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XI) (Y = I) spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (X) acetyljodidom v acetonitrile za teploty spätného toku reakčnej zmesi (A, Oku, Tetrahedron Lett. 23, str. 682, 1982) a zmydelnením jódacetátu získaného ako medziprodukt.The opening of the tetrahydropyranol ether to the 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole of formula (X) is accomplished using various reagents depending on the nature of the Y and Z groups desired in the compound of formula (III). For example, phosphorus tribromide can be used in the presence of hydrobromic acid or phosphoric acid at 140 ° C (P. Volynskii, Izv. Akad. Hauk USSR Ser. Chim. 11, 2528, 179, CA 92, 128341, 1980) in direct to obtain a compound of formula (III) (Y = Z = Br). Treatment of a compound of formula (X) with either acetyl bromide in the presence of zinc chloride as catalyst (VN Odinov, Chim. Prir. Soedin. 2: 272-276, 1989) or anhydrous magnesium bromide in acetic anhydride (DJ Goldsmith, J. Org. Chem. 40, 3571 (1975)) and subsequent saponification of the obtained bromoacetate with potassium carbonate in methanol at ambient temperature affords the bromo alcohol (XI) (Y = Br). Similarly, a compound of formula (XI) (Y = I) is obtained by treating a compound of formula (X) with acetyl iodide in acetonitrile at the reflux temperature of the reaction mixture (A, Oku, Tetrahedron Lett. 23, 682, 1982) and saponifying the iodoacetate obtained. as an intermediate.

Halogénalkoholy všeobecného vzorca (XI) sa premieňajú na dihalogénované produkty všeobecného vzorca (III) spracovaním klasickými alkoholhalogéndehydratačnými činidlami, ako je napríklad tionylchlorid, chlorid fosforitý a chlorid fosforečný, trichlorid-oxid fosforečný alebo bromid fosforitý (napr. „Advanced Organic Chemistry“, J. March, 4. vydanie, str. 433). Podobne spracovaním halogénalkoholov všeobecného vzorca (XI) alkylhalogenidom alebo arylsulfonylovou zlúčeninou, napríklad metánsulfonylchloridom alebo p-toluénsulfonylchloridom sa získa príslušný halogénmetánsulfonát alebo halogén-p-toluénsulfonát všeobecného vzorca (III).The haloalcohols of formula (XI) are converted to the dihalogenated products of formula (III) by treatment with classical alcohol halide dehydrating agents such as thionyl chloride, phosphorus trichloride and phosphorus trichloride, phosphorus trichloride or phosphorus tribromide (e.g., "Advanced Organic Chemistry", J. March, 4th edition, page 433). Similarly, treatment of haloalcohols of formula (XI) with an alkyl halide or arylsulfonyl compound, for example methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride, affords the corresponding halomethanesulfonate or halo-p-toluenesulfonate of formula (III).

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

3-(2-Dibenzylaminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ôn (zlúčenina vzorca (V)) g (0,1666 mol) hydrogenuhličitanu sodného a 24 g (0,1218 mol) dibenzylamínu sa pridá do roztoku 25 g (0,1104 mol) 3-(2-chlóretyl)-2-metyl-6,7,8,6-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu v 125 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom 16 hodín, ochladí sa na teplotu 5 °C a pretrepáva sa 30 minút pri teplote 5 °C. Pevná látka sa suspenduje v 125 ml vody a zmes sa zohrievaním udržiava na teplote 60 °C za pretrepávania jednu hodinu. Suspenzia sa nechá ochladiť na teplotu okolia a pretrepáva sa 30 minút. Pevná látka sa odfiltruje, odsaje a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C, čím sa získa 35,7 g 3-(2-dibenzylaminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-ónu vo forme bielej pevnej látky s výťažkom 84 %. Teplota topenia 110 až 111 °C.3- (2-Dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (compound of formula (V)) g (0.1666 mol) of sodium bicarbonate and 24 g (0.1218 mol) of dibenzylamine are added to a solution of 25 g (0.1104 mol) of 3- (2-chloroethyl) -2-methyl-6,7,8,6-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one in 125 ml of acetonitrile. The reaction mixture was refluxed for 16 hours, cooled to 5 ° C and shaken for 30 minutes at 5 ° C. The solid was suspended in 125 mL of water and the mixture was heated to 60 ° C with shaking for one hour. The suspension is allowed to cool to ambient temperature and shaken for 30 minutes. The solid is filtered off, suctioned off and dried under vacuum at 40 ° C to give 35.7 g of 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [1,2-a] pyrimidin-4-one as a white solid in 84% yield. Mp 110-111 ° C.

IR (KBr) cm¹: 3020, 2980 - 2800, 1655, 1588, 1533, 1444,1188,744, 694.IR (KBr) cm ^-1 : 3020, 2980-2800, 1655, 1588, 1533, 1444, 1118, 744, 694.

RNM (CDC1₃). δ (ppm): 7,40 - 7,15 (sc, 10H; aromat.); 3,80 (t J = 6,2H; CH₂ pyridopyrimidón) 3,65 (s, 4H; CH₂ benzyl); 2,85 (t J = 6, 2H; CH₂ pyridopyrimidón); 2,70, (sc, 2H; CH₂ etylén); 2,60 (sc, 2H; CH₂ etylén) 2,10 (s, 3H; CH₃); 1,90 (sc, 4H; CH₂ pyridopyrimidón).RNM (CDC1 _3). δ (ppm): 7.40-7.15 (sc, 10H; aromatic); 3.80 (t, J = 6.2H, _CH2 pyridopyrimidón) 3.65 (s, 4H, CH ₂ benzyl); 2.85 (t, J = 6, 2H, _CH2 pyridopyrimidón); 2.70 (sc, 2H, CH ₂ of ethylene); 2.60 (sc, 2H, CH ₂ of ethylene) 2.10 (s, 3H, CH _3); 1.90 (sc, 4H; CH ₂ pyridopyrimidone).

Elementárna analýza pre C₂₅H₂₉N₃O (molekulová hmotnosť: 387,53) vypočítané (%): C 77,49 H 7,54 N 10,87 nájdené (%): C 77,36 H 7,59 N 10,77Elemental analysis for C ₂₅ H ₂₉ N ₃ O (MW: 387.53) calculated (%): C 77.49 H 7.54 N 10.87 found (%): C 77.36 H 7.59 N 10 77

Príklad 2Example 2

3-(2-Aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón (zlúčenina vzorca (II))3- (2-Aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one (compound of formula (II))

Do suspenzie 20 g (0,0517 mol) 3-(2-dibenzylaminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[ 1,2-a]pyrimidín-4-ónu v 100 ml etanolu sa vnesú 2 g 10 % paládia na uhlí s obsahom vlhkosti 50 %. Zmes sa hydrogenuje pri teplote 45 až 50 °C až do spotrebovania 2,7 1 vodíka. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu okolia, katalyzátor sa odfiltruje cez decalitr a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, čím sa získa olejovitý zvyšok, ktorý sa prekryštalizuje a spracuje heptánom. Produkt sa vysuší vo vákuu pri teplote okolia za získania 9,3 g 3-(2-amino-etyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-ónu vo forme bielej pevnej látky s výťažkom 88 %. Teplota topenia 126 °C.To a suspension of 20 g (0.0517 mol) of 3- (2-dibenzylaminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one in 100 ml of ethanol are introduced with 2 g of 10% palladium on carbon with a moisture content of 50%. The mixture is hydrogenated at 45-50 ° C until 2.7 liters of hydrogen are consumed. The mixture was allowed to cool to ambient temperature, the catalyst was filtered through decaliter and the solvent was removed in vacuo to give an oily residue which was recrystallized and treated with heptane. The product is dried under vacuum at ambient temperature to give 9.3 g of 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine -4-one as a white solid in 88% yield. Melting point 126 ° C.

IR (KBr) cm’¹: 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194,IR (KBr) cm ^-1 : 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194,

FNM (CDC1₃), δ (ppm): 3,90 (t J = 6; CH₂ pyridopyrimidón); 3,85 (t 1 = 7; CH₂ pyridopyrimidón a CH₂ etylén); 2,70 (t J = 7; 2H; CH₂ etylén); 2,30 (s, 3H; CH₃); 1,90 (sc, 4H; CH₂ pyridopyrimidón); 1,70 (sa, 2H; NH₂ deut.) Elementárna analýza pre CnH,₇N₃O (molekulová hmotnosť 207,28).FNM (CDCl ₃ ), δ (ppm): 3.90 (t J = 6; CH ₂ pyridopyrimidone); 3.85 (t 1 = 7; CH ₂ pyridopyrimidone and CH ₂ ethylene); 2.70 (t, J = 7, 2H, CH ₂ of ethylene); 2.30 (s, 3H, CH _3); 1.90 (sc, 4H, _CH2 pyridopyrimidón); 1.70 (s, 2H; NH ₂ deut.) Elemental analysis for C ₁₁ H ₁₇ N ₃ O (MW 207.28).

vypočítané (%): C 63,74 H 8,27 N 20,27 nájdené (%): C 63,69 H 8,26 N 20,35calculated (%): C 63.74 H 8.27 N 20.27 found (%): C 63.69 H 8.26 N 20.35

Príklad 3 (2,4-Difluórfenyl)-(tetrahydropyrán-4-yl)metanón (zlúčenina vzorca (VIII))Example 3 (2,4-Difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone (compound of formula (VIII))

34,1 g (0,229 mol) 4-tetrahydropyránkarbonylchloridu sa po kvapkách pridáva do pretrepávanej suspenzie 61,3 g (0,460 mol) bezvodého chloridu hlinitého v 113 ml 1,3-difluórbenzénu. Zmes sa verí pod spätným chladičom 20 hodin, nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa vleje do zmesi 500 g ľadu a 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje trikrát vždy 200 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa nasýteným vodným roztokom soli a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa soľ, ktorá vykryštalizuje. Soľ sa prekryštaližuje z heptánu, čím sa získa34.1 g (0.229 mol) of 4-tetrahydropyrancarbonyl chloride are added dropwise to a shaken suspension of 61.3 g (0.460 mol) of anhydrous aluminum chloride in 113 ml of 1,3-difluorobenzene. The mixture was refluxed for 20 hours, allowed to cool to room temperature and poured into a mixture of 500 g of ice and 50 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is extracted three times with 200 ml of dichloromethane each time. The organic phases are combined, washed with a saturated aqueous salt solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo to give a salt which crystallized. The salt was recrystallized from heptane to yield

41,1 g (2,4-difluórfenyl)-(tetrahydropyrán-4-yl)metanónu vo forme bielej pevnej látky s výťažkom 80 %. Teplota topenia 50 až 51 °C.41.1 g of (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone as a white solid in 80% yield. Mp 50-51 ° C.

IR (KBr) cm'¹: 3054, 2964, 2845, 1680, 1605, 1485, 1421,1093.IR (KBr) cm ^-1 : 3054, 2964, 2845, 1680, 1605, 1485, 1421, 1093.

RNM (CDClj) δ (ppm): 7,85 (ddd, 1H; aromat.); 6,80 (m, 2H; aromat.); 4, 05 (dt, 2H, H-eq-a-O-THP); 3,50 (m, 2H; H-ax-a-O-THP); 3,30 (m, 1H; CH-C=O); 1,85 (sc, 4H; THP).RNM (CDCl 3) δ (ppm): 7.85 (ddd, 1H; aromatic); 6.80 (m, 2H, aromatic); 4.0 (dt, 2H, H-eq-α-O-THP); 3.50 (m, 2H; H-ax-α-O-THP); 3.30 (m, 1H; CH - C.dbd.O); 1.85 (sc, 4H, THP).

Elementárna analýza pre Ci₂H₁₂F₂O₂ (molekulová hmotnosť: 226,22) vypočítané (%): C 63,71 H 5,35 N 16,80 nájdené (%): C 63,65 H 5,38 N 16,75H, C ₂ H ₁₂ F ₂ O ₂ (molecular weight: 226.22) Calculated (%): C 63.71 H 5.35 N 16.80 Found (%): C 63.65 H 5.38 N 16.75

Príklad 4 (2,4-Difluórfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl) metanónoxím (zlúčenina vzorca (IX))Example 4 (2,4-Difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone oxime (compound of formula (IX))

Do roztoku 31 g (0,137 mol) (2,4-difluórfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)metanónu v 100 ml etanolu sa pridá 10 g (0,144 mol) hydroxylamínhydrochloridu, rozpusteného v 50 ml vody a 20 ml (0,147 mol) trihydrátu octanu sodného. Získaný roztok sa varí pod spätným chladičom 10 hodín. Zmes sa ochladí a etanol sa odparí vo vákuu. Pridá sa 100 ml vody a získaná suspenzia sa ochladí na teplotu 5 °C a pevná látka sa odfiltruje, premyje sa ľadovou vodou a vysuší pri teplote 40 °C. Získa sa 32,4 g (2,4-difluórfenyl)-(tetrahydropyrán-4-yl)metanónoxímu vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou (3 : 1) sin/anti oxímov s výťažkom 98 %.To a solution of 31 g (0.137 mol) of (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone in 100 ml of ethanol was added 10 g (0.144 mol) of hydroxylamine hydrochloride dissolved in 50 ml of water and 20 ml (0.147 mol). sodium acetate trihydrate. The resulting solution was refluxed for 10 hours. The mixture was cooled and the ethanol was evaporated in vacuo. 100 ml of water are added and the suspension obtained is cooled to 5 ° C and the solid is filtered off, washed with ice water and dried at 40 ° C. 32.4 g of (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone oxime are obtained in the form of a white solid which is a mixture of (3: 1) sin / anti oximes in a yield of 98%.

Žiadaný sin oxím sa oddelí od svojich izomérov chromatografiou na silikagéli s použitím systému činidla heptán/etylacetát (7 :3) ako elučného činidla. Teplota topenia 115 až 116 °C.The desired sin oxime is separated from its isomers by chromatography on silica gel using heptane / ethyl acetate (7: 3) as eluent. Mp 115-116 ° C.

IR (KBr) cm'¹: 3323, 2935, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110,969,845.IR (KBr) cm ^-1 : 3323, 2935, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110, 969, 845.

RNM (CDClj), δ (ppm): 8,10 (s, 1 H; N-OH, deut.); 7,15 (ddd, 1H; aromat.); 6,95 (m, 2H; aromat.); 4,00 (dt, 2H; H-eq-α-Ο-ΊΉΡ); 3,40 (m, 2H; H-ax-a-O-THP); 2,70 (m, 1H; CH-C=O); 1,70 (m, 4H; ΊΉΡ).RNM (CDCl 3), δ (ppm): 8.10 (s, 1H; N-OH, deut.); 7.15 (ddd, 1H, aromatic); 6.95 (m, 2H, aromatic); 4.00 (dt, 2H; H-eq-α-Ο-ΊΉΡ); 3.40 (m, 2H; H-ax-α-O-THP); 2.70 (m, 1H; CH - C.dbd.O); 1.70 (m, 4H, [delta]).

Elementárna analýza pre Ci₂H₁₃NO (molekulová hmotnosť: 241,22) vypočítané. (%): C 59,56 H 5,42 F 13,2 N 5,80 nájdené (%): C 59,61 H 55,43 F 13,19 N 5,82Elemental analysis for C ₁₂ H ₁₃ NO (Molecular Weight: 241.22) calculated. (%): C 59.56 H 5.42 F 13.2 N 5.80 found (%): C 59.61 H 55.43 F 13.19 N 5.82

Príklad 5Example 5

6-Fluór-3-(tetrarydropyran-4-yl)benzo[d]izoxazol (zlúčenina vzorca (X))6-Fluoro-3- (tetrarydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole (compound of formula (X))

Do roztoku 3 g (0,0454 mol) hydroxidu draselného, 85 %, v 100 ml etanolu sa pridá 10 g (0,0415 mol) sin-oxímu (2,4-difluórfenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)metanónu. Zmes sa varí 1 hodinu pod spätným chladičom, ochladí sa na teplotu okolia a rozpúšťadlo sa dosucha odparí. Pridá sa 50 ml vody. Získaná suspenzia sa pretrepáva 15 minút, pevná látka sa odfiltruje a dôkladne premyje vodou. Získaná biela pevná látka sa suší vo vákuu pri teplote 40 °C, čím sa získa 9,0 g 6-fluór-3-(tetrahydropyran-4-yl)benzo[d]izoxazolu s výťažkom 98 %. Teplota topenia 86 až 87 °C.To a solution of 3 g (0.0454 mol) of potassium hydroxide, 85%, in 100 ml of ethanol is added 10 g (0.0415 mol) of sin-oxime (2,4-difluorophenyl) - (tetrahydropyran-4-yl) methanone. The mixture was refluxed for 1 hour, cooled to ambient temperature and the solvent evaporated to dryness. 50 ml of water are added. The suspension obtained is shaken for 15 minutes, the solid is filtered off and washed thoroughly with water. The white solid obtained was dried under vacuum at 40 ° C to give 9.0 g of 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole in 98% yield. Melting point 86-87 ° C.

IR (KBr) cm¹: 2926,2858,1612,1498,1240,1123,840. RNM (CDC1₃) δ (ppm): 7,65 (dd, 1H; aromat.); 7,25 (dd, 1H; aromat.); 7,05 (ddd, 1H; aromat.); 4,10 (dt, 2H; H-eq-α-Ο-ΊΉΡ); 3,60 (ddd, 2H; H-ax-a-O-THP); 3,35 (m, 1H; CH-C=N); 2,10 (m, 4H; ΤΉΡ).IR (KBr) cm ^-1 : 2926,2858,1612,1498,1240,1123,840. RNM (CDCl ₃ ) δ (ppm): 7.65 (dd, 1H; aromatic); 7.25 (dd, 1H, aromatic); 7.05 (ddd, 1H, aromatic); 4.10 (dt, 2H; H-eq-.alpha.); 3.60 (ddd, 2H; H-ax-α-O-THP); 3.35 (m, 1H; CH - C.dbd.N); 2.10 (m, 4H, [delta]).

Elementárna analýza pre C₁₂H₁₂FNO₂ (molekulová hmotnosť: 221,23) vypočítané: (%): C 65,15 H 8,59 F 8,59 N 6,33 nájdené (%): C 65,22 H 8,52 F 8,65 N 6,29Elemental analysis for C ₁₂ H ₁₂ FNO ₂ (Molecular Weight: 221,23) Calculated: (%): C 65.15 H 8.59 F 8.59 N 6.33 Found (%): C 65.22 H 8 .52 F 8.65 N 6.29

Príklad 6Example 6

3-(6-Fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-5-jódpentan-1 -ol-(zlúčenina vzorca (XI), X = 1)3- (6-Fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -5-iodopentan-1-ol (compound of formula (XI), X = 1)

Do roztoku 3,4 g (0,0154 mol) 6-fluór-3-(tetrahydropyran-4-yl)benzo[d]izoxazolu v 20 ml suchého acetonitrilu sa pridá postupne 8,14 g (0,054 mol) jodidu sodného a 3,3 ml (0,0462 mol) acetylchloridu. Zmes sa vari v prostredí suchého dusíka 8 hodín pod spätnými chladičom. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu okolia a vleje sa do 20 g roztoku metahydrogensiričitanu sodného a v 60 ml vody. Acetonitril sa odparí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje trikrát vždy 50 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa 50 ml nasýteného vodného roztoku soli a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a olejovitý zvyšok sa rozpustí v 20 ml metanolu. Pridá sa 2,13 g (0,0154 mol) bezvodého uhličitanu draselného a zmes sa pretrepáva pri teplote okolia 30 minút.To a solution of 3.4 g (0.0154 mol) of 6-fluoro-3- (tetrahydropyran-4-yl) benzo [d] isoxazole in 20 ml of dry acetonitrile was added sequentially 8.14 g (0.054 mol) of sodium iodide and 3 ml. 3 ml (0.0462 mol) acetyl chloride. The mixture was refluxed under dry nitrogen for 8 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and poured into 20 g of sodium metabisulphite solution and 60 ml of water. The acetonitrile is evaporated in vacuo and the residue is extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time. The organic phases are combined, washed with 50 ml of a saturated aqueous salt solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo and the oily residue was dissolved in 20 ml of methanol. Anhydrous potassium carbonate (2.13 g, 0.0154 mol) was added and the mixture was shaken at ambient temperature for 30 minutes.

Pridá sa 7,8 ml 3N kyseliny chlorovodíkovej, metanol sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi 20 ml vody a 20 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa bezvodým síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu dosucha, čím sa získa 3,54 g 3-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-5-jódpentánu-l-olu vo forme oleja (zlúčenina vzorca (XI), X = 1) s výťažkom 66 %.7.8 ml of 3N hydrochloric acid are added, the methanol is evaporated off under vacuum and the residue is partitioned between 20 ml of water and 20 ml of dichloromethane. The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated to dryness in vacuo to give 3.54 g of 3- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -5-iodopentan-1-ol as oil (compound of formula (XI), X = 1) in 66% yield.

Produkt sa môže čistiť stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím systému heptán/etylacetát ako elučného činidla (7:3).The product can be purified by column chromatography on silica gel using heptane / ethyl acetate as eluent (7: 3).

IP (KBr) cm¹: 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120,1050,960,840.IP (KBr) cm ^-1 : 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840.

RNM (CDCI3) δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromat.); 7,25 (sss, 1H; aromat.); 7,10 (ddd, 1H; aromat.); 3,65 (sc, 3H; CH-C=N a CH₂-OH); 3,15 (m, 2H; CH₂-I); 2,40 (m, 2H; CH₂-CH₂-OH) 2,10 (m, 2H; CH₂-CH₂-I); 1,70 (s, 1H; -OH, deut.);RNM (CDCl 3) δ (ppm): 7.75 (dd, 1H; aromatic); 7.25 (sss, 1H; aromatic); 7.10 (ddd, 1H, aromatic); 3.65 (sc, 3H, CH-C-N, and CH ₂ OH); 3.15 (m, 2H, _CH2-I); 2.40 (m, 2H, CH ₂ CH ₂ OH) 2.10 (m, 2H, _CH2-CH2-I); 1.70 (s, 1H; --OH, deut.);

Elementárna analýza pre Ci₂H₁₃FINO₂ (molekulová hmotnosť: 349,14) vypočítané (%): C 41,28 H 3,75 F 5,44 I 36,35 N 4,01 nájdené (%): C 41,32 H 3,82 F 5,39 I 36,24 N 3,95.Elemental analysis for C ₁₂ H ₁₃ FINO ₂ (Molecular Weight: 349.14) calculated (%): C 41.28 H 3.75 F 5.44 I 36.35 N 4.01 found (%): C 41, 32 H 3.82 F 5.39 I 36.24 N 3.95.

Príklad 7Example 7

3-(6-Fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-4-izopentylmetánsulfonát (zlúčenina všeobecného vzorca (III), X = 1, Y = -O-SO₂-CH₃)3- (6-Fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -4-isopentyl methanesulfonate (compound of formula (III), X = 1, Y = -O-SO ₂ -CH ₃ )

Postupne sa pridávajú 2 ml (0,0143 mol) trietylamínu a 1,1 ml (0,0143 mol) metánsulfonylchloridu v 10 ml dichlórmetánu do roztoku 3,533 g (0,01 mol) 3-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-4-jódpentan-l-olu v 20 ml suchého dichlórmetánu vopred ochladeného na teplotu 0 °C. Zmes sa pretrepáva pri teplote 0 až 5 °C 1 hodinu. Pridá sa 20 ml vody, kvapalina sa dekantuje a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú postupne 20 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml nasýteného vodného roztoku soli. Vysušia sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí do sucha, čím sa získa 3,48 g 3-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)4-izopentylmetánsulfonátu vo forme oleja s výťažkom 81 %.2 ml (0.0143 mol) of triethylamine and 1.1 ml (0.0143 mol) of methanesulfonyl chloride in 10 ml of dichloromethane are added sequentially to a solution of 3.533 g (0.01 mol) of 3- (6-fluorobenzo [d] isoxazole-3). 4-iodopentan-1-ol in 20 ml of dry dichloromethane pre-cooled to 0 ° C. The mixture was shaken at 0-5 ° C for 1 hour. 20 ml of water are added, the liquid is decanted and the aqueous phase is extracted twice with 20 ml of dichloromethane. The combined organic phases are washed successively with 20 ml of 1N hydrochloric acid and 20 ml of a saturated aqueous salt solution. Dry over anhydrous sodium sulfate and evaporate the solvent to dryness to give 3.48 g of 3- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) 4-isopentyl methanesulfonate as an oil in 81% yield.

IR (KBr) cm¹: 3090,2930, 1615,1350,1175,955, 820, RNM (CDCI3) δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromat.); 7,30 (dd, 1H; aromat.); 7,15 (ddd, 1H; aromat.); 4,20 (m, 2H; CH₂-O₃S-); 3,60 (m, 1H; CH-C=N); 3,15 (m, 2H; CH₂-J); 2,95 (s, 3H; CH₃-SO₃-); 2,35 (sc, 4H; CH₂-CH₂-J a CH₂-CH₂-O₃S-).IR (KBr) cm ^-1 : 3090.2930, 1615.1350, 1195.955, 820, RNM (CDCl 3) δ (ppm): 7.75 (dd, 1H; arom.); 7.30 (dd, 1H, aromatic); 7.15 (ddd, 1H, aromatic); 4.20 (m, 2H, CH ₂ -O ₃ S-); 3.60 (m, 1H; CH - C.dbd.N); 3.15 (m, 2H, _CH2 -J); 2.95 (s, 3H, CH ₃ -SO ₃ -); 2.35 (sc, 4H, _{CH2 -CH2} -J and _{-CH2 CH2} -O ₃ S-).

Elementárna analýza pre C₁₃H₁₅FINO4 (molekulová hmotnosť 426,73)Elemental analysis for C ₁₃ H ₁₅ FINO4 (MW 426.73)

SK 281752 Β6 vypočítané (%):SK 281752 Β6 calculated (%):

C 36,59 H 3,54 F 4,45 J 29,74 N 3,28 S 7,51 nájdené (%):C 36.59 H 3.54 F 4.45 J 29.74 N 3.28 S 7.51 found (%):

C 36,62 H 3,60 F 4,50 J 29,69 N 3,33 S 7,60C 36.62 H 3.60 F 4.50 J 29.69 N 3.33 S 7.60

Príklad 8Example 8

3-{2-[4-(6-Fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin-l-yl] etyl} 2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-ón (zlúčenina vzorca (I))3- {2- [4- (6-Fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] -a] pyrimidin-4-one (compound of formula (I))

Rozpustí sa 20 g (0,08 mol) 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-ónu a20 g (0.08 mol) of 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one is dissolved and

34,2 g (0,08 mol) 2-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-4-izopentylmetánsulfonátu v 300 ml acetonitrilu. Pridá sa 17 g (0,2 mol) hydrogenuhličitanu sodného a získaný produkt sa zohrievaním udržiava na teplote varu 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Pridá sa 300 ml vody a suspenzia sa zohrievaním udržiava na teplote varu 30 minút bez pretrepávania.34.2 g (0.08 mol) of 2- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -4-isopentyl methanesulfonate in 300 ml of acetonitrile. 17 g (0.2 mol) of sodium bicarbonate are added and the product obtained is heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was evaporated in vacuo. 300 ml of water are added and the suspension is heated to boiling for 30 minutes without shaking.

Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, svetlookrovo sfarbená pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 50 °C. Po prekryštalizovaní z etanolu sa získa 26,3 g 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol3-yl)piperidin-l-yl]etyl}2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu vo forme bielej pevnej látky s výťažkom 80 %. Teplota topenia 170 °C.The reaction mixture was cooled to ambient temperature, the light-colored solid was filtered off, washed with water and dried at 50 ° C. Recrystallization from ethanol gave 26.3 g of 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro -4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one as a white solid in 80% yield. Melting point 170 ° C.

IR (KBr) cm¹: 3060, 2944,2800, 1650, 1527, 1122, RNM (CDClj) δ (ppm): 7,75 (dd, 1H; aromat.); 7,25 (dd, 1H; aromat.); 7,05 (ddd, 1H; aromat.); 3,95 (t, 2H; CH₂ pyridopyrimidín); 3,15 (sc, 3H; pyper); 2,85 (t, 2H; CH₂ pyridopyrimidín); 2,75 (sc, 2H; etylén); 2,55 (sc, 2H; etylén); 2,30 (s, 3H; CH₃); 2,10 (sc, 4H; pyper. pyridopyrim.); 1,90 (sc, 6H; pyper. pyridopyrim.).IR (KBr) cm ^-1 : 3060, 2944,2800, 1650, 1527, 1122, RNM (CDCl 3) δ (ppm): 7.75 (dd, 1H; aromatic); 7.25 (dd, 1H, aromatic); 7.05 (ddd, 1H, aromatic); 3.95 (t, 2H, _CH2 pyridopyrimidine); 3.15 (sc, 3H; pyper); 2.85 (t, 2H, _CH2 pyridopyrimidine); 2.75 (sc, 2H; ethylene); 2.55 (sc, 2H; ethylene); 2.30 (s, 3H, CH _3); 2.10 (sc, 4H; pyperpyridopyrim.); 1.90 (sc, 6H; pyperpyridopyrim.).

Elementárna analýza pre C₂₃H₂₇FN₄O (molekulová hmotnosť: 410,49) vypočítané (%): C 67,30 H 6,63 F 4,63 J 13,65 nájdené (%): C 66,16 H 6,70 F 4,57 J 13,72Elemental analysis for C ₂₃ H ₂₇ FN ₄ O (MW: 410.49) calculated (%): C 67.30 H 6.63 F 4.63 J 13.65 Found (%): C 66.16 H 6 .70 F 4.57 J 13.72

Priemyselná využiteľnosťIndustrial usability

Nový spôsob prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3 -yl)piperidin-1 -yl] etyl} -2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ónu, ktorý má farmaceutické využitie kvôli svojím antipsychotickým vlastnostiam, vychádzajúci z 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-ônu.A novel process for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one having pharmaceutical utility because of its antipsychotic properties, starting from 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-4-ones.

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS

Claims (3)

-[1,2-a] pyrimidin-4-ón vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), kde značí Y a Z rovnaké alebo navzájom odlišné uvoľňované skupiny, ako napríklad atóm halogénu alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíku alebo fenylsulfonyloxyskupinu za prítomnosti rozpúšťadla a zásady.- [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula (II) with a compound of formula (III), wherein Y and Z denote the same or different released groups, such as halogen or C 1 -C 6 -alkyl; or phenylsulfonyloxy in the presence of a solvent and a base. 1. Spôsob prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-4-ónu vzorca (I) n—oProcess for the preparation of 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido- [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula (I) n-o 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako v alkohole s nízkou molekulovou hmotnosťou, ako je napríklad metanol, etanol, izopropanol alebo n-butanol, výhodne v etanole alebo v polárnom aprotónovom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril, N,N-dimetylformamid alebo N-metylpyrolidón, výhodne v acetónitrile.Process according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in a polar solvent such as a low molecular weight alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol, preferably ethanol or a polar aprotone solvent. such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, preferably acetonitrile. 3. Spôsob podľa nároku la 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia uskutočňuje za prítomnosti organickej zásady, ako je terciámy alebo heterocyklický amín, výhodne v trietylamíne alebo za prítomnosti anorganickej zásady, ako je alkalický hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan alebo ich zmes, výhodne za prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného.Process according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an organic base such as a tertiary or heterocyclic amine, preferably in triethylamine or in the presence of an inorganic base such as an alkali hydroxide, carbonate or bicarbonate or a mixture thereof. , preferably in the presence of sodium bicarbonate. 4. Spôsob podľa nároku 1,2a 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia uskutočňuje pri teplote 40 °C až 120 °C, výhodne pri teplote približne 80 °C.Process according to claim 1, 2 and 3, characterized in that the reaction is carried out at a temperature of 40 ° C to 120 ° C, preferably at a temperature of about 80 ° C. 5. Spôsob podľa nároku 1, 2, 3, a 4, v y z n a č u júci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde uvoľňovanými skupinami symbolu Y a Z sú výhodne atóm jódu a metánsulfonyloxyskupina.A process according to claims 1, 2, 3, and 4, characterized in that a compound of formula (III) is reacted, wherein the liberated groups Y and Z are preferably iodine and methanesulfonyloxy. 6. 3 -(2-Aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-ón vzorca (II) o6. 3- (2-Aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula (II) o ako medziprodukt spôsobu prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]ety}-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-ónu vzorca (I) podľa nároku 1 až 5.as an intermediate of the method of preparation 3- {2- [4- (6-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one of formula (I) according to claims 1 to 5. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) kde značí Y a Z rovnaké alebo navzájom odlišné uvoľňované skupiny, ako napríklad atóm halogénu alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíku alebo fenylsulfonyloxyskupinu, ako medziprodukt spôsobu prípravy 3-{2-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]etyl}-2-metyl-6,7,8,9-tctrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidm-4-ónu vzorca (I) podľa nároku 1 až 5.A compound of formula (III) wherein Y and Z are the same or different liberated groups, such as halogen or C 1 -C 6 -alkyl or phenylsulfonyloxy, as an intermediate of the method of preparation 3- {2- [4- (6) fluoro-benzyl [d] isoxazol-3-yl) -piperidin-l-yl] -ethyl} -2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidin-4- of the formula (I) according to claims 1 to 5. vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovaťcharacterized in that it is allowed to react 3-(2-aminoetyl)-2-metyl-6,7,8,9-tatrahydro-4H-pyrido-3- (2-aminoethyl) -2-methyl-6,7,8,9-Tetrahydro-4 H -pyrido